Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Aspecte privind diagnosticarea si evolutia leucemiei cu celule paroase. Metode clasice si moderne

INTRODUCERE

Descoperit relativ recent i recunoscut ca o entitate de sine stttoare abia n 1971, leucemia cu celule proase suscit i astzi un interes deosebit. Aflat la rscruce ntre leucemiile acute i leucemiile cronice, asupra leucemiei cu celule proase planeaz nc ntrebri care i caut rspunsul n ceea ce privete ncadrarea bolii etiologia, celula care prolifereaz, tratamentul cel mai potrivit pentru a crete supravieuirea. Tabloul clinic, dar mai ales cel paraclinic, (celule proase cu aspect att de particular vizibile cel mai bine la microscopul electronic cu contrast de faz; fosfataza acid tartrat rezistent, imunofenotiparea) permit astzi un diagnostic cert al leucemiei cu celule proase. n evoluia cronic a bolii exist riscul apariiei unui al doilea neoplasm, al sngerrilor dar mai ales riscul unor infecii severe potenial letale. Mijloacele terapeutice extrem de diverse de-a lungul timpului au cuprins splenectomia, chimioterapia, iradierea, glucocorticoizii, transplantul de mduv osoas iar mai nou INTERFERONUL. Exist numeroase studii privind eficiena acestui preparat n tratamentul leucemiei cu celule proase iar rezultatele de pn acum sunt ncurajatoare.

Pagina 1 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Partea teoretic

Pagina 2 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Definiie. Leucemia cu celule proase este o form rar de limfoproliferare cronic malign caracterizat prin splenomegalie, pancitopenie, infiltrarea mduvei osoase, creterea susceptibilitii la infecii i limfocite cu citoplasm palid, abundent i cu prelungiri. Istoric. n 1923, EWALD descrie o boal pe care o numete leukemia reticuloendotheliosis. Dou caracteristici sunt considerate distinctive: o splin foarte mare i o cretere a celulelor mononucleare cu numeroase proiecii citoplasmatice. Numeroase rapoarte ale unor boli care preau nrudite au aprut publicate sub titluri ca: Leucemie cu celule proase; Reticuloz histocitar medular; Reticuloz hemoragic familial; Reticuloz; Reticuloendotelioz aleucemic; Reticuloendotelioz; Boal neoplazic limforeticular; Leucemie reticulolimfocitar cronic. Leucemia cu celule proase a fost considerat o boal rar de ctre BOURONCLE i colaboratorii si care au publicat n 1958, 26 de cazuri. Abia n 1971 YAN i colaboratorii si o prezentau ca pe o boal distins de celelalte boli prin coloraia celulei cu fosfataza acid tartrat rezistent (TRAP). Termenul de hairy cell a fost sugerat de SCHRECK i DONELLY n 1966 datorit aspectului celulelor mononucleare proliferate care prezint nite prelungiri citoplasmatice dnd aspectul firelor de pr. De atunci a nceput s fie mai des recunoscut. Se estimeaz c reprezint 2% din totalul leucemiilor. ETIOLOGIE Etiologia este necunoscut. Dei se asociaz uneori cu expunerea la radiaii totui studiile pe aceast tem nu au adus rezultate convingtoare.

Pagina 3 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Studiile cu anticorpi monoclonali i rearanjamente de gene n cazul celulelor din leucemia cu celule proase au artat c aproape toate au antigene CD20 i CD19 dar mai puin CD21. Celulele leucemice reacioneaz adesea cu anticorpi PCA-1 care detecteaz un antigen prezent n stadiile iniiale ale diferenierii plasmocitelor, dar nu au anticorpi PC 1 care detecteaz un antigen ce apare mai trziu. Aceasta, ca i prezena imunoglobulinelor de suprafa sugereaz c celulele din leucemia cu celule proase sunt limfocite B n stadii intermediare sau tardive sau preplasmocite. Civa anticorpi au fost gsii crescui n celule proase, cel mai prezent fiind anti HCL-3 (CD11C). Antigenul recunoscut de aceti anticorpi este prezent n celulele proase ale tuturor pacienilor cu leucemie cu celule proase dar de asemenea i n monocite i neutrofile i ocazional n alte boli limfoproliferative. n plus, receptorii pentru interleukina 2 (Tac) care sunt cel mai adesea asociai cu LT active au fost evideniate n cele mai multe celule proase. n general nu este un singur anticorp care s identifice un antigen unic n leucemia cu celule proase dar, n mod sigur, folosirea unei combinaii de anticorpi monoclonali poate fi caracteristic. O explicaie a acestei diversiti fenotipice ar fi c leziunea este la nivelul celulei stem i natura acestei injurii genetice favorizeaz maturarea limfocitelor B i mai puin a altor linii celulare. Evidenierea unei diseritropoeze i unor anomalii de agregare plachetar asociate cu leucemia cu celule proase, de asemenea poate fi explicat printr-o leziune la nivelul celulei stem pluripotente. Iniial celulele tumorale sunt limitate la pulpa roie splenic ocupnd foliculei i zonelor celulelor T. Alte organe limfoide secundare n afar de splin nu sunt afectate, dar celulele proase infiltreaz masiv mduva osoas i cei mai muli pacieni se prezint cu simptome de insuficien medular complicate prin hipersplenism. Leucemia se dezvolt secundar, ca un eveniment tardiv. Celulele tumorale din splin, mduv, snge sunt limfoide monocucleare avnd nite filamente fine pe suprafa, de unde i numele bolii, alternnd cu nite procese pseudopode.

Pagina 4 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Aceste limfocite proase de asemenea au o serie de caracteristici diagnostice care pot distinge leucemia cu celule proase de alte leucemii sau limfoame cu celule B. Aceste caracteristici sunt:

Pagina 5 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

izoenzima 5 a fosfatazei acide tartrat rezistente (TRAP) lamelele ribozomale agregate n citoplasm vizibile cu microscopul electronic. numeroi receptori C3b pe suprafa. receptori pentru poriunea Fc a IgG. expresia frecvent a imunoglobinelor monoclonale de suprafa. EPIDEMIOLOGIE Vrsta medie a pacienilor este de 53 de ani. Raportul pe sexe este Brbai:Femei=5:1. Boala este rar la copii. Nu s-au identificat factori toxici ocupaionali sau predilecie genetic pentru aceast boal. SUPRAVIEUIREA Leucemia cu celule proase este o boal cronic. Cei mai muli pacieni triesc minim 5 ani din momentul diagnosticului i 35-40% supravieuiesc peste 10 ani. 30-40% din pacienii netratai mor n 2-3 ani de la diagnosticare, dar n cei 2 ani de la supravieuire au o via normal i sufer de cteva complicaii. n rare cazuri boala se reduce spontan.

Pagina 6 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

120

80

40

0 0 2 4 6 8 10

speranta de viata normala Nr. de ani de la debutul bolii

supravietuirea la bolnavii netratati

(dup TURNER A. i K JELDSBERG)

PATOGENIE Controverse legate de originea i gradul de difereniere a celulelor n leucemia cu celule proase exist de foarte mult timp. Evidenierea localizrii genelor corespunztoare lanurilor H i L imunoglobulinice i ARNm a indicat faptul c n leucemia cu celule proase celulele care prolifereaz sunt de tip LB. Corespunztor genotipului celulei B, toate cazurile expun HLA-DR i antigene asociate LB. n plus, i neateptat, toate cazurile demonstreaz factor de activare pentru limfocitul T (Tac) pentru celulele leucemice care reacioneaz cu anticorpi monoclonali anti Tac ce recunosc componente p53-57 a antigenului, receptorul IL-2 asociat cu exprimarea IL2 pe celule T activate. Celulele proase sunt hibrizi fenotipici. Prezena antigenilor Tac (IL-2 receptor) pe celule neoplazice ce posed markeri de LB i sunt capabile de rearanjareaa genelor imunoglobulinice i sinteza imunoglobulinelor monoclonale de membran crete posibilitatea ca celule proase s fie hibrizi fenotipici. Acest bifenotip nenatural a fost postulat fie s reflecte transformarea asociat cu exprimarea malign a IL-2, fie s indice faptul c clona malign a ngheat ntr-un stadiu de

Pagina 7 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

tranziie din maturarea limfocitelor B n care factorul de cretere al celulelor T, IL 2, poate fi exprimat. Confuzia legat de dubla origine a celulelor proase este creat de faptul c unele cazuri ce prezint caractere hibride T-B n acord cu markerii de suprafa iniiali studiai mai trziu au fluctuaii inexplicabile n care are loc ablaia uneia sau chiar a ambelor linii de markeri. n ciuda acestor ambiguiti fenotipice se subliniaz c cele mai multe celule neoplazice proase au fenotip de limfocit B, exprim un singur tip de lan L i analiza citogenetic a evideniat anomalii cromozomiale cele mai multe implicnd cromozomii 14, 12, 7 i 22 n ordine descresctoare. Variante de celul T: n foarte rare cazuri, leucemia cu celule proase tipic clinic i morfologic demonstreaz o variant de fenotip celular. Este notabil n aceste situaii legtura cu retrovirusul uman de tip HTLV-II (human I cell lymphotropic virus II) care a fost izolat dintr-o variant de celule T provenind de la 2 pacieni cu leucemie cu celule proase. Acest lucru crete posibilitatea ca populaia dens de receptori IL-2 pe celule proase tip B s implice n patogenia lor un virus similar care s justifice i varianta fenotipic hibrid. Peste 12 pacieni cu leucemie cu celule proase varianta T au fost raportai, iar caracteristicile clinice (incluznd predominana masculin, vrsta de debut, splenomegalia cu adenopatie minim, modificrile sanguine, rspunsul la splenectomie) au fost identice cu forma clasic de leucemie cu celule B. Originea celulelor T a fost certificat prin identificarea markerilor de suprafa incluznd receptorii pentru hematiile de oaie. La aproximativ 1/3 din pacieni cu celule T fenotipul este dual, B i T, s exprim att rozete eritrocitare ct i Ig de suprafa. Markerii pe suprafaa celulei hibride cresc i scad. Progresia spre fenotipul T este n general semn de mbuntire n timp ce ntoarcerea brusc la rozet, Ig de suprafa arat o deteriorare clinic. Numai 2 cazuri de leucemie cu celule proase tip T i cu infecie HTLV-II au fost raportate.

Pagina 8 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

CARACTERISTICILE IMUNOLOGICE ALE CELULELOR PROASE n ciuda varietii i complexitii celulelor proase i a probabilitii ca celulele proase s fie hibrid, dominana caracteristicilor de celul B apare n peste 90% cazuri. ntr-adevr, celulele neoplazice probabil sunt arestate ntr-un stadiu de maturitate mai avansat dect n leucemia limfocitar cronic i exprim multiple fenotipuri imunologice. n 1/3-1/2 din cazuri, celulele leucemice exprim numai IgG cu predominana lanurilor K. n restul cazurilor celulele proase exprim 2, 3 sau 4 lanuri grele dar un singur lan uor (monoclonal). Spre deosebire de leucemia limfocitar cronic, celulele nule i IgG mpreun reprezint mai puin de 10% din cazuri, n timp ce paraproteinele monoclonale se gsesc n ser la 10% din pacienii cu spectrul cel mai matur al LB. Acest spectru fenotipic larg indic faptul c expansiunea clonelor este blocat n diferite stadii ale dezvoltrii producnd o ierarhizare a fenotipurilor i un grad de difereniere mai mare dect n leucemia limfocitar cronic. Dei este evident diversitatea imunologic a liniilor celulare, subgrupurile de leucemie proas clasificate pe baza markerilor de suprafa nu prezint diferene statistice de supravieuire. Numai cazurile care exprim lanurile monoclonale asociate cu lanuri grele au o durat de supravieuire mult sczut. CELULA PROAS Descrierea manifestrilor clinice ale leucemiei cu celule proase trebuie prefaat de descrierea structurii celulelor proase care sunt unice i reprezint cea mai important caracteristic a bolii. Identificarea acestor celule proase constituie cheia diagnosticului. Microscopia optic reprezint pasul iniial n diagnostic. Se examineaz un frotiu de snge pe care se observ celule cu procese citoplasmatice fine, delicate, zburlite. Heterogenitatea nuclear este n general mult mai evident pe seciune de mduv sau splin dect pe frotiu de snge, dar printre diferite conformaii sunt nuclei cu aspect reniform sau n boab de cafea, clivai sau bilobai. Proporia ntre citoplasm i nucleu variaz de la pacient la pacient.

Pagina 9 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Pagina 10 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Dei rar, este necesar, confirmarea tinctorial a diagnosticului celular ce poate fi obinut prin demonstrarea activitii fosfatazei acide tartrat rezistente, datorit prezenei izoenzimei 5 n lizozom, vezicule i aparatul Golgi. Exist i 5% din cazuri care sunt negative pentru fosfataza acid. Microscopie electronic i cu contrast de faz Prelungirile citoplasmatice ale celulelor proase sunt mult mai evidente la microscopia electronic. Flageli fini celulari apar ca n imaginea de mai jos obinut prin microscopie electronic.

Pagina 11 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Microscopie electronic la un pacient cu leucemie cu celule proase Dup TURNER A. i K JELDSBERG CR: Leucemia cu celule proase Medicin 57: 477, 1978.

Pagina 12 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Spre deosebire de nucleii din imaginea anterioar, cei mai muli pacieni au nucleii clivai. n 50% din cazuri, microscopia electronic evideniaz nite incluzii citoplasmatice, aa numitele complexe ribozomale lamelare care sunt formate dintr-un halou cilindric, n jur baghete de membrane paralele ntre care, ca ntr-un sandwich sunt ribozomii. Pe seciune transversal, ribozomii sunt dispui n cercuri concentrice. La microscopia optic aceste incluzii apar sub form de baghete. Complexele ribozomi lamele sunt sugestive pentru diagnosticul de leucemie cu celule proase, dar structuri identice sau similare apar i n cteva tipuri de leucemii i limfoame.

Examinarea microscopul electronic cu contrast de faz ofer cea mai bun imagine a celulei proase. Dup GOLOMB HM: Leucemie cu celule proase Studii a 8 cazuri prin scanare la microscopul electronic BT J HAEMATOL 29:455 , 1975

la

Pagina 13 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

DIAGNOSTICUL CLINIC. Pacienii cu leucemie cu celule proase prezint o simptomatologie datorat splenomegaliei, pancitopeniei, infeciilor i vasculitei. Muli pacieni sunt ns asimptomatici, diagnosticul punndu-se la un control de rutin al sngelui. Manifestrile generale constau n: fatigabilitate, senzaie de slbiciune, scdere n greutate, dureri abdominale, senzaie de plenitudine. SPLENOMEGALIA apare invariabil i adesea este cel mai important semn al bolii. n unele cazuri dimensiunile splinei sunt att de importante nct determin tulburri de ordin mecanic, produce durere, disconfort, senzaie de saietate precoce i sindrom de hipersplenism intensificnd caracteristicile pancitopeniei. Infarctele splenice, unele dureroase, altele silenioase, sunt comune dar riscul de ruptur splenic este mai mic dect n alte situaii cu splenomegalie gigant. Greutatea splinei la autopsie variaz ntre 0,5 Kg i 5 Kg (n medie 2 Kg). HEPATOMEGALIA la debut este neobinuit, dei microscopic se evideniaz adesea infiltrarea spaiului portal cu celule proase. ADENOPATIA. n stadiile iniiale ale bolii, adenopatia este evident numai la 20% din pacienii cu leucemie cu celule proase, i implicarea ganglionar rmne limitat. Ulterior, pe parcursul dezvoltrii leucemiei, poate apare adenopatie voluminoas sau hilar, abdominal, periferic. Celulele proase pot eventual s infiltreze zonele T din ganglionii limfatici i s penetreze ulterior capsula. Implicarea ganglionar poate induce reacii fibroblastic i hemangioame simulnd sarcomul KAPOSI. Aproximativ 30% din pacienii cu leucemie cu celule proase asociaz manifestri de vasculit (eritem nodos, noduli cutanai i chiar afectare visceral ca n panarterita nodoas).

Pagina 14 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Leucemie cu celule proase: ganglion limfatic

Pagina 15 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

PARAPROTEINEMIA Stadiul n care este blocat maturarea limfocitelor B n leucemia cu celule proase este mai difereniat dect leucemia limfatic cronic, dar mai puin difereniat dect n macroglobulenemia WALDENSTROM i mielomul multiplu. Prin urmare nu este surprinztor n leucemia cu celule proase s apar uneori paraproteinemie monoclonal corelat cu excreia de lanuri uoare monoclonale. Aceast asociere a suscitat un interes deosebit deoarece att n leucemia cu celule proase ct i n mielom celula este un limfocit B. LEZIUNILE OSTEOLITICE Rar pacienii cu leucemie cu celule proase pot dezvolta leziuni osteolitice asemntoare celor din mielomul multiplu. Mult mai rar apare un sindrom cu leucemie cu celule proase, leziuni osteolitice, paraproteinemie, iar n cteva cazuri a fost raportat chiar coexistena leucemiei cu celule proase cu mielomul multiplu. n cteva cazuri leucemia cu celule proase a dezvoltat crioglobulinemie mixt. Cei mai muli pacieni cu leucemie cu celule proase i leziuni osteolitice necomplicate cu mielom multiplu, au fost splenectomizai nainte s apar manifestrile osoase. De aici s-a tras concluzia c prevenirea recirculrii celulelor osoase n splin prin extirparea acestui organ care este situsul preferenial pentru celule tumorale mai mature, secretorii, duce la aglomerarea acestor celule la nivelul mduvei osoase. Spaiile medulare sunt afectate prin dispunerea celulelor proase n special la nivelul capului i colului femural, vertebrelor i craniului. Extinderea acestor leziuni este extrem de dureroas, iar eroziunea cortical poate precipita manifestrile patologice. Leziunile litice ale capului femural pot duce la necroz aseptic. (vezi figura de mai jos). Radiografia oldului drept evideniaz leziuni litice pe partea lateral a capului i colului femural (sgeile mici) i la nivelul osului iliac drept (sgeat mare). Exist i leziuni adiionale la nivelul acetabulului.

Pagina 16 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Tomografia capului femural drept evideniaz o zon extins de necroz aseptic (vezi sgeile).

Dup QUESADA JR. : Afectarea osoas n leucemia cu celule proase. (Am. J. Med. 74: 228, 1983)

Pagina 17 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Durerile osoase diminueaz progresiv sub iradiere local. De asemenea este ncetinit progresiunea infiltrrii. Fracturile compresive necesit ns tratament chirurgical. O ameliorare rapid temporar a durerii osoase poate fi obinut prin administrarea de PREDNISON. Apariia leziunilor osteolitice n leucemia cu celule proase nu presupune obligatoriu un prognostic prost, cteva cazuri cu astfel de complicaii supravieuind muli ani. IMPLICAREA ORGANELOR NON-HEMATOPOIETICE Evoluia cronic a leucemiei cu celule proase este agravat de apariia unor complicaii, cele mai importante fiind infeciile i tumorile maligne secundare. Celulele proase infiltreaz invariabil splina, ficatul, mduva, adesea implic nodulii limfatici i se extinde de la medular la corticala osoas. n afar de aceste structuri mai exist cteva organe i esuturi cu risc de a fi infiltrate. Complicaiile neurologice apar la 5% din pacieni, dar cele mai serioase leziuni neurologice sunt cauzate de infecii i mai rar de invazia corpilor vertebrali i compresia radicular. Celulele proase invadeaz foarte rar direct sistemul nervos central. AFECTAREA CUTANAT Infiltrarea cutanat de ctre celulele proase apare n 10% din cazuri, cel mai frecvent sub forma unui rash maculopapular nepruriginos. Unii pacieni dezvolt pe toat suprafaa corpului o erupie eritematos maculopapular. Diagnosticul pozitiv i diagnosticul diferenial cu dermatita medicamentoas se face pe baza biopsiei din aria tegumentar implicat. Examinarea la microscopul electronic a unei seciuni colorat cu hematoxilin eozin relev o epiderm intact, un derm superficial neafectat iar, subjacent un derm infiltrat de celule limfoidale avnd caracteristicile celulelor proase. Leziunile cutanate dispar gradat dup cteva sptmni de la splenectomie fr s mai necesite radioterapie. Principalele manifestri clinice din leucemia cu celule proase au fost sistematizate i comparate n dou studii ale lui GOLOMB i BOURONCLE.

Pagina 18 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Nr. pacieni Raport brbai: femei Vrsta Limite Medie Sngerri Slbiciune, fatigalitate Simptome Infecii % Disconfort abdominal Limfadenopatie Splenomegalie Semne % Hepatomegalie Anemie Leucocitoz Leucopenie Trombocitopenie Anomalii hematologice % (sub 50000/mm3) Celule proase prezente Peste 10% Peste 50 %

GOLOMB 71 3,7:1 22-79 55 34 38 24 38 83 (peste 5 cm sub rebord 60%) 19 82 18 57 82 39 91 66 18

BOURONCLE 82 4,4:1 22-76 55 9 51 17 14 23 93 (sub ombilic)

87 17 41 84 35 98 83 35

DIAGNOSTICUL PARACLINIC

ANALIZA SNGELUI EXAMINAREA MDUVEI MICROSCOPIE ELECTRONIC HISTOCHIMIA CELULELOR PROASE ASPECTUL HISTOPATOLOGIC AL SPLINEI PARAPROTEINEMIA FLOW CITOMETRIA

Pagina 19 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

A. Analiza sngelui. Prezena, structura, caracteristicile imunologice ale celulelor proase au fost discutate anterior. n momentul diagnosticrii, 60-70% din pacieni prezint pancitopenie. Aproximativ 50% prezint leucocite sub 3000/mm3, trombocitele sunt sczute la 2/3 din pacieni, iar hemoglobina sub 12 g/dl apare la 80% din pacieni. Anemia n general este moderat, normocitar sau uor macrocitar. Leucocitele sunt n limite normale la 30% din pacieni i n exces la 20% din cazuri, dei o cretere important peste 25000/mm3 este o raritate. Tabloul clinic al acestor pacieni este prezentat n tabelul de mai jos. PACIENI CU LEUCEMIE CU CELULE PROASE NETRATAI Leucocite Nr leucocite/mm3 Sub 3000 3000-5000 5000-10000 10000-25000 Peste 25000 Trombocite Nr trombocite/mm3 Sub 25000 25000-50000 50000-100000 100000-200000 Peste 200000 Hemoglobin g/dl % 3-5,9 6-8,9 9-11 12-14,9 15 pacieni 7 32 43 11 7

% pacieni 45 17 17 19 2

% pacieni 7 14 36 39 4

Dup GOLOMB: Ann Intern Med 89: 677-683, 1978

Pagina 20 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Procentul de celule proase variaz ntre 0-20% la pacienii leucopenici i majoritatea la pacienii cu leucocite peste 10000/mm3. Patogenia pancitopeniei progresive care apare n leucemia cu celule proase nu este pe deplin elucidat. Exist studii care iau n considerare ipoteza scderii hematopoezei n leucemia cu celule proase datorit scderii factorului de cretere. Un studiu din Austria, publicat n 1996 de ctre SCHWARTZMEIER a investigat producia de factor stimulator de cretere a coloniilor granulocitare, factor stimulator al macrofagelor, IL3, IL6, factorul de necroz tumoral la 8 pacieni cu leucemie cu celule proase. Rezultatele au fost comparate cu donatori sntoi. Cele mai severe modificri s-au evideniat la IL6. Incubaia celulelor mononucleare periferice mpreun cu INTERFERONUL a dus la creterea semnificativ a IL6 la pacienii cu leucemie cu celule proase dar nu i la donatorii sntoi. Aceast cretere a fost observat n celulele leucemice pozitive pentru CD19 i CD11C. Concluzia studiului a fost c pacienii cu leucemie cu celule proase au un aport inadecvat de factor de cretere hematopoietici. De asemenea s-a observat c INTERFERONULpoate induce producerea IL6 n monocitele pacienilor cu leucemie cu celule proase. Acest studiu susine observaiile clinice potrivit crora INTERFERONUL conduce la reconstituirea hematopoezei.

Pagina 21 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

A.DEPLEIA MONOCITAR O caracteristic constant i important este monocitopenia profund cu nivele care variaz ntre 1-80 celule/mm3 la cei mai muli pacieni (media fiind 70) i rar depind 100 celule/mm3 comparativ cu valorile normale care sunt de 200-900 monocite/mm3 (media 440). Monocitopenia este persistent i reflect un deficit sistemic: reducerea sau absena rspunsului la inflamaie, depleia monocitelor la nivelul ganglionilor, splinei, mduvei. Monocitopenia va duce la scderea imunitii celulare care este caracteristic leucemiei cu celule proase i explic vulnerabilitatea la infecii. Reducerea masei celulare leucemice prin chimioterapie sau splenectomie are n general mici efecte pe nivelul de monocite.

Pagina 22 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

B. EXAMINAREA MDUVEI Funcia aspiraie este neconcludent la majoritatea pacienilor datorit fibrozei reticulinice. Biopsia este recomandat la cei la care se suspicioneaz diagnosticul de leucemie cu celule proase. Mduva este invadat la toi pacienii de ctre celule proase. n 25% din cazuri esutul hematopoietic este complet invadat iar n 75% din cazuri sunt mase de celule proase, insule de esut hematopoietic i celule grsoase.

Leucemie cu celule proase: mduv osoas Celule proase cu incluzii azurofile

Pagina 23 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Coloraia PAS a aceluiai frotiu Granulaii fine tipice celulelor proase

Natura proas a celulelor tumorale este mai puin evident pe mduv dect pe frotiu de snge. n momentul diagnosticrii de cele mai multe ori mduva este hipercelular dar au fost raportate i cazuri de mduv hipocelular care mimeaz anemia aplastic. Raportul mieloid: eritroid n general este mai mic dect 1 i exist insule de eritropoiez unde predomin precursorii eritroizi. Hematopoieza poate fi redus cantitativ cnd celulele proase invadeaz mduva. Plasmocitele i mastocitele sunt uneori numeroase. C. MICROSCOPIA ELECTRONIC cu contrast de faz reprezint cea mai bun metod prin care pot fi puse n eviden caracterele celulelor proase i a fost discutat pe larg anterior. D. HISTOCHIMIA CELULELOR PROASE La majoritatea pacienilor exist celule proase pozitive pentru fosfataza acid tartrat rezistent. YAN i colaboratorii si sugerau c ar fi specific pentru leucemia cu celule proase. Studii ulterioare au artat c dei este un test foarte util, nu este specific. KATAYAMA i YANG modific acest test astfel nct s-i creasc sensibilitatea i s reduc rezultatele fals pozitive.

Pagina 24 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Aceasta PAS.

nu

reprezint

ns

singura

coloraie diagnostic pentru celula proas. Se mai practic coloraia SUDAN sau reacia

Pagina 25 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Nu toate leucemiile cu celule proase au ns aspectul clasic descris anterior. Exist i celule atipice ca cele din figurile de mai jos.

Coloraia Romanowsky arat nucleii centrali, nucleolii mult mai evideni, iar prelungirile citoplasmatice mai grosolane.

Pagina 26 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Coloraia negru de Sudan arat trei celule proase negative, dou neutrofile i dou monocite cu granulaii pozitive mprtiate.

Fosfataza acid arat o polaritate marcat fa de celulele proase tipice.

Pagina 27 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

E. ASPECTUL HISTOPATOLOGIC AL SPLINEI Aspectul histopatologic al splinei este uor diferit de alte leucemii sau limfoame. Pulpa roie este invadat de celule limfoide, cu nuclei dinai i clivai i sunt inute la distan una de alta datorit prelungirilor citoplasmatice zburlite, astfel nct sunt mai puin nghesuite dect n celelalte leucemii sau limfoame. Distensia pulpei roii prin acumularea masiv de celule proase produce atrofia pulpei albe prin presiune i rupturi la nivelul sinusurilor care permit hematiilor i leucocitelor s scape formnd lacuri sau pseudosinusuri.

Pseudosinusurile sunt limitate de celulele proase i nu de celulele endoteliale. Splin la un pacient cu leucemie cu celule proase. O mare variabilitate a tipului de nuclei i o tendin a citoplasmei de a forma prelungiri i de a se fragmenta. G. FLOW - CITOMETRIA Flow citometria este o nou tehnic promitoare n diagnosticul hemopatiilor maligne.

Pagina 28 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Celulele tumorale tipice din linia B exprim antigenele CD19, CD20, CD22, CD79. Ele au imunglobuline de suprafa, cu restricie de lanuri uoare. Toate lanurile grele au fost descrise dar, n special, IgM sau IgM i IgD. Celulele proase sunt frecvent CD25 i tipic dar nu ntotdeauna, CD5-, CD10-, i CD23-. CD11c i CD22 sunt intens exprimate. CD25 este moderat exprimat. Antigenul limfocitar CD103 pare a fi cel mai important marker, deoarece difereniaz leucemia cu celule proase de alte tipuri de leucemie. Epitopul CD103 pare s fie membrul unei familii de integrine, care de asemenea se exprim pe celule T asociate i pe unele limfocite activate. Flow citometria este de asemenea utilizat pentru detectarea unei boli minime reziduale n mduva osoas, cu o sensibilitate de 1%. Imunohistochimia este de asemenea sensibil n detectarea bolii minime reziduale. Pn n prezent nu este ns foarte clar dac markeri menionai pot cu adevrat s disting leucemia cu celule proase de variante de leucemii cu celule proase sau de limfoame. Cele mai multe studii se refer la cazuri cu CD25-. Distincia este foarte important pentru c cele mai multe variante de leucemie cu celule proase nu rspund foarte bine la terapia leucemiei cu celule proase tipice. Unele din medicamentele foarte eficiente n terapia leucemiei cu celule proase, este CLADRIBINE (2-CHLORODEOXYADENOSINE). Una din complicaiile acestui tratament este supresia prelungit a limfocitelor CD4 care pot fi monitorizate prin flow citometrie. Folosind flow citometria bicolor sensibilitatea crete la sub 1% celule proase n circulaie. Unii markeri sunt reprezentai de coexistena CD103 i CD22, expresie intens i uniform a CD11c cu CD19, i expresie moderat intens a CD25 cu CD19. Expresia CD11c este de 30 de ori mai intens n leucemia cu celule proase dect n leucemia limfatic cronic, iar expresia CD25 este de 6 ori mai intens dect n leucemia limfatic cronic. n concluzie, coexpresia CD103 i CD22 este cea mai specific pentru leucemia cu celule proase.

Pagina 29 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

DIAGNOSTICUL DIFERENIAL Descoperit trziu i recunoscut ca o entitate aparte, leucemia cu celule proase pune i n prezent mari probleme de diagnostic diferenial. Coexistena pancitopeniei splenomegalie forma cea mai frecvent de prezentare a leucemiei cu celule proase apare n 5% din cazurile de pacieni cu limfoame maligne, 15% din cazurile de metaplazie mieloid i adesea n boala Waldenstrom. Prezena splenomegaliei impune o serie de diagnostice prefereniale. I. INFECII: Acute sau subacute: tifos, abcese, mononucleoz infecioas endocardit bacterian subacut. Cronice tuberculoz, sifilis malarie, schistosomiaz leishmanioz, tripanozomiaz histoplasmoz, echinococoz II. NEOPLAZII Leucemii: leucemia granulocitar cronic leucemia limfatic cronic Limfoame: limfomul malign non HODGKINIAN limfomul malign HODKINIAN Policitemia vera Metaplazia mieloid Histiocitoza X Reticuloendotelioz malign Metastaze III. BOLI INFLAMATORII Artrita reumatoid (sindromul FELTY) Sarcoidoza
Pagina 30 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Lupus eritematos sistemic IV. BOLI HEMOLITICE Ereditare: talasemie, hemoglobinopatie C, sferocitoz, elitocitoz Dobndite: imune (idiopatice sau postmedicamentoase) anemii hemolitice V. DEFICIENE Deficit de fier, anemie pernicioas VI. TEZAURISMOZE Boala GAUCHER Boala NIEMANN PICK Amiloidoz VII. HIPERTENSIUNE VENOAS SPLENIC Ciroz, tromboz venoas splenic i portal Splenomegalie congestiv VIII. IDIOPATIC Hipersplenism prezent sau absent

Pagina 31 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Printre bolile cu splenomegalie gigant (grad 3) care este frecvent ntlnit n leucemia cu celule proase se numr i:

Leucemia granulocitar cronic Mielofibroza cu metaplazie mieloid Boala GAUCHER Boala NIEMANN PICK Talasemia major COOLEY Malaria cronic Leishmanioz Sifilis congenital Obstrucia venei porte

Pagina 32 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Tot n diagnosticul diferenial intr i metaplazia mieloid deoarece fibroza mduvei osoase apare i n leucemia cu celule proase. Analiza atent citologic i histochimic a sngelui , mduvei i uneori a splinei, ca i unele diferene clinice i de laborator, permit un diagnostic corect. n metaplazia mieloid simptomatologia este similar celei din leucemia cu celule proase. Apar de asemenea splenomegalia, fibroza mduvei osoase, dar hematiile sunt cu anizocitoz, poikilocitoz, hematii n pictur i lipsesc celulele proase att de caracteristice leucemiile cu acelai nume. Puini pacieni cu leucemie cu celule proase i limfocitoz trebuie difereniai de leucemia limfocitar cronic limfom cu implicarea mduvei i sngelui i alte boli asemntoare. Argumentele pentru leucemia granulocitar cronic sunt reprezentate prin leucocitoza important cu predominana segmentatelor i bazofilelor; fosfataza alcalin sczut sau absent; hipercelularitatea mduvei; prezena cromozomului PHILADELPHIA. Datele care deriv din analizele morfologice i histochimice sunt cele mai importante pentru diagnosticul diferenial. Rar, pacienii pot mima anemia aplastic cu pancitopenie sever i aplazia mduvei. Prezena splenomegaliei va pune sub semnul ntrebrii existena anemiei aplastice. Analiza atent a sngelui i mduvei vor aduce elementele de diagnostic diferenial care va fi confirmat de histologia splinei. Se pot meniona i afeciuni nehematologice care se nsoesc de splenomegalie i pancitopenie cum ar fi hepatopatiile cronice, splenomegalice, cu hipersplenism hematologic, bolile cu mecanism autoimun (lupus eritematos), unele anemii hemolitice.

Pagina 33 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

MANIFESTRILE DIN LEUCEMIA CU CELULE PROASE I ALTE BOLI SIMILARE LEUCEMIA CU CELULE PROASE LEUCEMIE LIMFATIC CRONIC 4:1 75 90% 5% Parcelar/difuz Pulp roie 5000 + + + MDAG Moderat 1,5 : 1 > 50% 70% Nodular/difuz interstiial Pulp roie alb 112000 + + MD slab LEUCEMIE PRELIMFOCITAR CU CELULE B 1,5 : 1 > 90% 30% Nodular/difuz interstiial Pulp alb roie 175000 + MD puternic 2:1 80% 25% Nodular/difuz interstiial Pulp alb roie 17000 + + MDAG moderat LIMFOM SPLENIC

VARIA

LEUCE

CELUL

Femei galie palpabil opatie palpabil mduv

PROA 4:1 > 90% < 50% Parcelar

pe mm3 CD5 CD11c CD19 CD25 Ig

otip

Pulp ro 88000 + + G

Moderat

Pagina 34 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

TRATAMENTUL Tratamentul propriu zis al leucemiei cu celule proase este indicat la pacienii cu pancitopenie, infecii recurente, splenomegalie simptomatic, complicaii autoimune sau progresie a bolii. Cei mai muli pacieni au pancitopenie i splenomegalie . Dac pacienii nu se confrunt cu una din cele dou probleme, n general nu se aplic un tratament hazardat. Aproximativ 15% din pacienii cu leucemie cu celule proase au splenomegalie minim, un procent redus de celule proase n snge (n medie 7%) i sunt lipsii de simptomele neutropeniei (nivelul mediu de neutrofile 1000/mm3). Aceti pacieni care au o vrst mai naintat dect vrsta medie din cazurile tipice de boal, au o speran de viat aproape normal i vor fi urmrii cu atenie, fr o terapie agresiv. SPLENECTOMIA Iniial s-a considerat c deoarece hipersplenismul contribuie la pancitopenie, cea mai eficient terapie la pacienii simptomatici este splenectomia. Splina mrit sechestreaz mai multe celule dect o splin cu dimensiuni similare din alte boli limfo sau mieloproliferative. Splenectomia era indicat la pacienii cu pancitopenie, splenomegalie tumoral, hemoragii secundare trombocitopeniei, infecii repetate atribuite neutropeniei, dependen de transfuzii, infarcte splenice. Splenectomia este o urgen la pacienii cu hematom splenic sau ruptur splenic. La un timp dup splenectomie ns, progresia bolii ducea la pancitopenie recurent i la creterea celulelor proase n snge. Rolul splenectomiei la pacienii cu splin mic este incert. Actualmente, splenectomia este aplicat rar, n situaii n care citopenia amenin viaa i este necesar o corectare imediat.

Pagina 35 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Mijloacele terapeutice n leucemia cu celule proase constau n: splenectomie chimioterapie leucaferez androgeni iradiere glucocorticoizi INTERFERON transplant de mduv

Pagina 36 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Tratamentul dup splenectomie: Dei splenectomia este unul din mijloacele terapeutice preferate, aproximativ 40% din pacienii cu leucemie cu celule proase nregistreaz o progresie a bolii manifestat fie prin pancitopenie fie prin transformarea ntr-o leucemie acut. CLORAMBUCILUL n doze mici (4 mg p.o. zilnic) a fost ales pentru aceti pacieni, dei trebuie administrat cu foarte mari precauii, datorit rezervelor medulare reduse. Dei mbuntete supravieuirea i diminu morbiditatea nu crete semnificativ nivelul de neutrofile postsplenectomie, ceea ce constituie un impediment major, avnd n vedere faptul c mortalitatea n aceast boal se datoreaz n 60% din cazuri infeciilor. Chimioterapia agresiv la pacienii cu boal agresiv: Chimioterapia intensiv poate produce mai mult ru dect bine n cazul leucemiei cu celule proase, dar n unele cazuri selecionate care nu au rspuns la CLORAMBUCIL, se poate ncerca o chimioterapie mai agresiv. La pacienii tineri poate induce remisiunea. Datorit efectului mielosupresiv mai puin important se poate ncerca combinaia VINBLASTIN + BLEOMYCIN sau CICLOFOSFAMID. LEUCAFEREZA Leucafereza seriat poate induce o remisiune temporar la unii pacieni cu leucemie cu celule proase n faz acut, dar nu poate fi aplicat n cazuri de leucopenie.

ANDROGENII Terapia cu androgeni n leucemia cu celule proase a adus rezultate accidentale, dar beneficii mai importante s-au nregistrat n cazul administrrii de OXYMETHOLONE (150 mg zilnic) sau FLUOXYMESTERONE (30 mg zilnic) la pacieni splenectomizai cu progresie necontrolat a bolii. RADIOTERAPIA: Doze mici de radiaii pe splin (300 600 razi n 6 12 fraciuni n 1-2 sptmni) produc remisiune la muli pacieni, dar recderile apar la 3-6 luni, necesitnd repetarea curei.

Pagina 37 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Celulele proase sunt uor radiosensibile, iar iradierea splenic este aleas n situaia unor splenomegalii manifeste dar cu risc operator. GLUCOCORTICOIZII: Glucocorticoizii se pare c nu au efect citolitic pe celulele proase i chiar pot contribui la complicaii infecioase. Ei sunt administrai totui n cure scurte pentru controlul manifestrilor de vasculit sau alte boli asociate leucemiei cu celule proase, dar nu sunt indicai ca terapie de prim alegere. ACTUALMENTE, trei medicamente sunt considerate foarte active n inducerea remisiunii: 2-DEOXYCOFORMYCIN (PENTOSTATIN) DCF 2-CHLORODEOXYADENOSINE (2 CDA) INTERFERONUL alfa PENTOSTATINUL: Produsul microbian PENTOSTATIN este un inhibitor potent al adenozin deaminazei care pare s fie foarte activ n inducerea remisiunii n cazul unor leucemii cu celule proase avansate. Cele mai bune rezultate au fost obinute cu doze mici de 4 mg DEOXYCOFORMYCIN iv sptmnal i cu efecte minime. Rspunsul complet este atins n aproximativ 4 luni. Rspunsul hematologic este atins n dou luni, aproximativ, iar reducerea celulelor proase n mduv se face cu 50-95%. n afar de reducerea celulelor proase din mduv se reduce i nivelul monocitopeniei. Dei pacienii pot avea recdere medular, remisiunea poate avea o durat medie de 6 luni. Un studiu efectuat n perioada 1989 1996 pe 49 de pacieni cu leucemie cu celule proase (unul avnd o variant de leucemie cu celule proase) tratai cu PENTOSTATIN a adus rezultate pozitive. Vrsta medie a pacienilor tratai a fost de 59 ani. Repartiia pe sexe a fost brbai : femei = 41: 8.
Pagina 38 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

17 pacieni nu au primit tratament anterior; 31 pacieni au primit tratament anterior cu INTERFERON un pacient a primit tratament anterior INTERFERON + PENTOSTATIN Toi au primit 4 mg / m2/ 2 sptmni n medie 12 cicluri (4-18). Au rspuns 98% 22 pacieni (45%) rspuns complet 18 pacieni (37%) rspuns bun (mduva infiltrat sub 5%) 8 pacieni (16%) rspuns parial 1 pacient a murit

Pagina 39 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Rspunsul complet i rspunsul bun au fost de 29% la cei netratai anterior comparativ cu 38% la cei tratai anterior. Dup 26 luni n medie, 5 au fcut recderi ntre 12 i 60 luni. 3 pacieni au fost retratai cu PENTOSTATIN i au supravieuit 2 pacieni au fost retratai dar au decedat prin progresia bolii Rata deceselor n general a fost de 10% (5/49) : 2 prin progresia bolii 1 prin limfom non HODGKINIAN care a aprut dup 3 luni de rspuns bun 1 prin complicaii cardiace dup 35 luni doar unul a murit dup aciunea toxic a PENTOSTATINULUI care a determinat aplazia medular. ntre curele 2-4 de PENTOSTATIN acest pacient a prezentat citopenie i au sczut leucocitele, interpretndu-se ca leucemie cu celule proase persistent. El a murit dup transplant de mduv osoas. Acest pacient avea variant de leucemie cu celule proase. Alte reacii adverse majore: febr 12 pacieni zoster 4 pacieni grea, vrsturi 14 pacieni anemie 9 pacieni leucopenie 20 pacieni trombocitopenie 5 pacieni La trei pacieni au aprut tumori secundare (1 limfom malign non HODGKINIAN, 1 cancer piele, 1 cancer pulmonar). Rata de supravieuire fr acuze a fost identic pentru cei cu rspuns complet i cei cu rspuns bun. Rata de supravieuire n medie pentru 90% din pacieni a fost de 32 luni (limite de 393 luni). Aceasta confirm att remisiunea bun, ct i durabilitatea ei cu PENTOSTATIN n leucemia cu celule proase tipic. Dei este att de activ, PENTOSTATINUL, efectele sale de citopenie i imunosupresie trebuie atent monitorizate. 2-CHLORODEOXYADENOSINE (2-CDA)

Pagina 40 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Este un important agent nou. Se apreciaz c rata rspunsurilor este de 80%, iar recderile foarte rare. Aflat deocamdat n experiment, cnd va fi aprobat de U.S.FOOD and DRUG ADMINISTRATION va fi probabil tratamentul de ales. INTERFERONUL alfa n 10 20% din cazuri, pacienii cu leucemie cu celule proase nu rspundeau satisfctor la splenectomie, iar la 1/3 din cazuri care rspundeau la CLORAMBUCIL administrat n doze mici zilnic, nu se puteau menine neutrofilele n limite de siguran (> 500 celule/mm3). Pacienii cu boal progresiv hematologic care nu rspund la chimioterapie pot primi intramuscular sau subcutanat injecii cu INTERFERON (leucocitar) parial purificat n doze de 3- 6 mil. U.I. zilnic sau de trei ori pe sptmn cu un rspuns excelent n cele mai multe din cazuri sau o remisiune parial n unele situaii. mbuntirea este rapid i neacompaniat de reacii adverse semnificative. C -INTERFERONUL este un agent eficient n aceast form impur este confirmat de succesul n inducerea unei remisiuni complete n cazuri de leucemie cu celule proase prin administrarea subcutanat de -INTERFERON uman recombinat n doze de 2-10 mil. U.I. zilnic sau de 3 ori pe sptmn. Exemple de preparate de INTERFERON sunt: INTRON A WELLFERON ROFERON A. Peste 90% din pacienii tratai cronic cu INTERFERON recombinat administrat parenteral ca prim linie de terapie au o normalizare a tabloului hematologic n aproximativ 6 luni, dar eliminarea celulelor proase din mduv i corectarea fibrozei reticulinice necesit aproximativ 1 an de tratament. Utilizarea INTERFERONULUI n tratamentul leucemiei cu celule proase nu este ns absolut lipsit de riscuri. Preparatul trebuie administrat sub supravegherea atent a unui medic specialist cu experien n controlul indicaiei respective. Pacienii trebuie informai nu numai despre beneficiile terapiei, ci i despre faptul c vor suferi probabil reacii adverse.

Pagina 41 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

n cazul existenei de disfuncii uoare renale, hepatice, medulare, este necesar monitorizarea atent a funciei acestora. Este recomandat monitorizarea periodic neuropsihic a tuturor pacienilor, iar n cazul apariiei unui comportament suicidar va fi ntrerupt tratamentul. O atenie deosebit trebuie acordat pacienilor cu supresie medular sever la care este necesar efectuarea de examene hematologice periodice, existnd riscul unor infecii sau hemoragii. La pacienii crora li s-a fcut un transplant (de exemplu transplant de mduv osoas) imunosupresia terapeutic poate fi slbit datorit efectului imunostimulator al INTERFERONULUI. Folosirea INTERFERONULUI a fost arareori asociat cu exacerbarea fenomenelor din psoriazis. Manifestrile clinice ale bolilor autoimune n cursul tratamentului cu INTERFERON se constat mai frecvent la subiecii predispui la boli autoimune. Fenomene autoimune ca de exemplu vasculita, artitra, anemia hemolitic, disfunciile tiroidiene i sindromul de lupus eritematos au fost observate n cazuri rare la pacienii care beneficiaz de tratament cu INTERFERON Utilizarea INTERFERONULUI la copii nu este recomandat, deoarece inocuitatea i eficiena la copii nu au fost nc bine stabilite. Nu se tie dac preparatul se elimin prin lapte. Este preferabil s fie administrat cu pruden n sarcin deoarece dei nu s-au pus n eviden efecte teratogene nu poate fi exclus o influen negativ asupra ftului. REACII ADVERSE: Dintre reaciile adverse mai importante ale INTERFERONULUI amintim: simptome generale pseudogripale: astenie, febr, frison, scderea apetitului, cefalee, artralgii. Aceste efecte sunt cupate de administrarea de PARACETAMOL simultan i tind s se diminueze la continuarea terapiei sau la reducerea dozei. Totui, continuarea terapiei poate duce la letargie, slbiciune, fatigabilitate. tulburri digestive: 2/3 acuz anorexie, acuz grea. Vom, tulburri de gust, uscciunea gurii, scdere n greutate, diaree, dureri abdominale de intensitate mic sau moderat au fost mai rar semnalate. Izolat au fost raportate cazuri de constipaie, flatulen, hipermotilitate sau pirozis. Rar a fost modificat funcia hepatic - lucru evideniat mai ales de creterea bilirubinei i a transaminazelor.
Pagina 42 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

sistem nervos central : ameeli, vertij, tulburri de vedere, tulburri de memorie, depresie, somnolen, confuzie mental, tulburri de comportament. Foarte rar au fost semnalate comportamentul suicidal, convulsiile, manifestri cerebrovasculare, parestezii, neuropatie, tremor, prurit. Tegumente i mucoase: exacerbri ale herpesului labial, rash, prurit, uscciunea tegumentelor i mucoaselor, rinoree, epistaxis. Cderea prului: uoar sau moderat i reversibil la oprirea tratamentului Sistemul hematopoietic: 1/3 din pacieni au prezentat o leucopenie tranzitorie care de regul nu a necesitat reducerea dozei n cazul pacienilor fr aplazie medular, trombocitopenia a fost observat foarte rar. n cazul pacienilor cu aplazie medular ns, trombocitopenia i scderea valorilor hemoglobinei au fost mult mai frecvent semnalate. Revenirea la valorile iniiale ale parametrilor hematologici sever afectai s-a realizat n general dup 7-10 zile de la oprirea tratamentului cu INTERFERON. Contraindicaiile INTERFERONULUI sunt reprezentate de hipersensibilitatea n antecedente la INTERFERON, afectarea sever preexistent cardiac hepatic cronic cu ciroz sever decompensat, hepatita cronic tratat de curnd cu ageni imunosupresori incluznd tratamentul de scurt durat cu corticoizi. Pacienii tratai mai puin de 1 an au recderi, dar pacienii care primesc n continuare terapie au civa ani buni de remisiune. Interferonul pare a preveni cel mai bine recderile. Utilitatea pe termen lung pentru controlul unei astfel de boli cronice capricioase este influenat de supravieuire, raportul cost-eficien, apariia reaciilor adverse. Un studiu care i propunea evaluarea eficienei tratamentului cu INTERFERON n leucemia cu celule proase a cuprins 125 de pacieni care au primit cte 2 mil. U.I. de INTERFERON subcutanat de trei ori pe sptmn. 98 de pacieni, reprezentnd 78%, au avut un rspuns parial definit ca normalizare hematologic pe cele trei linii celulare asociat cu scderea celulelor proase n mduv. 9 pacieni (7%) au avut un rspuns minim incluznd o mbuntire numai sub aspect hematologic. 5 pacieni (4%) au avut chiar rspuns complet, adic eradicarea virtual a celulelor proase din mduv. Numai 13 pacieni (11%) nu au rspuns.

Pagina 43 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Sistarea tratamentului cu INTERFERON dup 12 luni de tratament nu a dus la o deteriorare rapid hematologic. Dup 5 ani de tratament din 107 pacieni, 48 au atins un rspuns complet, 38 un rspuns parial, 17 un rspuns minor i numai 2 nu au rspuns la tratament. 62% din pacienii care au ntrerupt tratamentul au avut recderi. Totui, toi au rspuns dup 3 luni sau mai mult la terapie de reinducie. Anticorpi neutralizani au aprut la unii pacieni tratai cu INTERFERON 2a iar la o parte din acetia titrul important de anticorpi , a redus rspunsul la tratament. Aceti anticorpi neutralizani nu au aprut la pacienii aflai sub tratament cu INTERFERON 2b. Toxicitatea la doze minime de INTERFERON a fost redus. Majoritatea pacienilor au prezentat un sindrom pseudogripal. Mult mai rar au avut modificrile bilirubinei, transaminazelor, fosfatazei alcaline. Studii privind durata de supravieuire a pacienilor cu leucemie cu celule proase aflai sub tratament cu INTERFERON au adus o valoare medie de 75 luni (variind ntre 62 78 luni). INTERFERONUL s-a dovedit un excelent tratament paleativ pentru cei mai muli pacieni cu leucemie cu celule proase. Este indicat att pentru inducerea remisiunii ct mai ales pentru meninerea acesteia. Dei nu exist nc suficient experien n ceea ce privete terapia cu INTERFERON i mai exist nc multe semne de ntrebare privind acest preparat, rezultatele de pn acum sunt ncurajatoare. TRANSPLANTUL DE MDUV OSOAS Nici un agent terapeutic sau program descris pn acum nu poate eradica clona de celule maligne iar tratamentele nu pot dect s fie paleative prin eliminarea celulelor proase. La cei mai muli pacieni, boala progreseaz foarte lent dac nu apar complicaii infecioase. La unii pacieni relativ tineri ns, boala este att de agresiv, cu pancitopenie care pune viaa n pericol, cu complicaii infecioase inevitabile nct recurgerea la un transplant medular este justificat dac exist donatori histocompatibili. Puini pacieni au fost tratai prin transplant de mduv singenic de la frate geamn urmat de chimioterapie i radioterapie fracionat. Consecutiv aceti pacieni au avut o refacere rapid a funciei mduvei i o remisiune complet lipsit de infecii sau de complicaii toxice induse de tratament pe o perioad de 6 ani indicnd o aparent vindecare.
Pagina 44 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Dac exist un donator geamn de mduv disponibil, practic fiecare pacient peste 50 ani va deveni candidat la un transplant de mduv n situaia n care leucemia i pune viaa n pericol deoarece mortalitatea prin complicaiile datorate unui transplant de la un frate geamn este sub 15% fa de stadiile avansate ale bolii.

Pagina 45 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

COMPLICAII Pacienii cu leucemie cu celule proase arareori mor prin progresia bolii n special dac tratamentul antineoplazic este corect. De cele mai multe ori decesul survine n urma unor infecii sau tumori secundare. COMPLICAIILE INFECIOASE: Pacienii cu leucemie cu celule proase care dezvolt o infecie documentat pe culturi, cel mai adesea cu germeni piogeni sau flor mixt au un prognostic extrem de prost comparativ cu pacienii neinfectai.

n graficul ce mai sus sunt reprezentai pacieni cu leucemie cu celule proase, 40 fr infecii, 47 cu infecii. (Dup GOLOMB An J Hematom 16: 393 , 1984)

Pagina 46 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

% s u p r a v ie tu ir e a

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 lu n i. 48 60 72 84 96 108 120 132 144

12

24

36

_ _ _ _

_ _ _ _

_ _ _ _

__ __ __ __

N E IN F E C T A T I IN F E C T IE G E R M E N I N O N P IO G E N I IN F E C T IE G E R M E N I P IO G E N I A M B E L E IN F E C T II

Pagina 47 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Contrar ateptrilor nici numrul de neutrofile iniial i nici cel de monocite nu se coreleaz cu prognosticul. Infeciile cu germeni gram pozitivi i gram negativi sunt aproape la fel de frecvente, iar infeciile cu mycoplasme atipice sau fungi oportuniste sunt comune acestei boli. Cele mai frecvente sunt bacteriemiile i pneumoniile cu germeni ca: Legionella, Escherichie coli, Pseudomonos aeruginosa, Stafilococul auriu, Pneumocystis cariiny, Aspergillus, Nocardia, bacilul Koch, mycobacterii atipice. Dei au nivel funcional de anticorpi virus neutralizani dependeni de complement, muli pacieni sunt infectai cu virusul EPSTEIN-BARR. La aceti pacieni cu celule proase tip B, celulele leucemice posed receptori pentru virusul E.BARR, iar prevalena infeciilor cu acest germene este demonstrat prin nivelul crescut de anticorpi, antigenul nuclear i antigenul capsidei virale. Infecia cronic cu virus E.BARR reflect o deficien n imunitatea celular i n activitatea NK i celule B normale i nu celulele proase sunt rezervorul de virus care se perpetueaz. Studii ale aprrii pacienilor cu leucemie cu celule proase au dovedit o ntrziere n rspunsul la antigen, o absen a anticorpilor citotoxici celular dependeni i un nivel foarte sczut de aderen a monocitelor n snge. Msuri de corectare a rspunsului imun mediat celular care este deficitar, incluznd administrarea de INTERFERON par s mbunteasc foarte mult prognosticul acestor pacieni. TUMORILE SECUNDARE: Aa cum am amintit deja, leucemia ce celule proase i are n general originea ntr-o celul B care se afl ntre leucemia limfatic cronic i mielom pe schema de difereniere a celulei B. Astfel apariia paraproteinemiei ntr-o leucemie cu celule proase i rara coexisten cu mielomul multiplu preau iniial rspunsul biclonal la un fenomen oncogenic cu un precursor comun celula B. Suportul pentru idea c tumorile maligne secundare tind s rezulte ca o expresie alterat a celulei stem a aceleiai linii este observarea evoluiei sindromului SEZARY n cursul evoluiei leucemiei cu celule proase, varianta cu celule T. Celulele Sezary sunt limfocite neoplazice incompetente din celule T ancestrale care infiltreaz pielea pacienilor cu mycosis fungoides i circul prin snge n varianta leucemic a bolii cu celule T.

Pagina 48 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Aceast nlocuire a celulelor proase cu celule leucemice Sezary reprezint un shift genetic n expresia clonei neoplazice originale. Oricum, creterea frecvenei tumorilor secundare n leucemia limfatic cronic, mielomul multiplu i leucemie cu celule proase implic o serie de localizri i tipuri de celule. Tumori secundare invazive nelegate de familia celular B sau T apar n peste 10% din cazurile de leucemie cu celule proase. Unele tumori secundare reprezint efectul carcinogen al agenilor alchilani sau iradierii, dar frecvena crescut la pacienii netratai pare a fi cauzat de o aprare sczut a gazdei, cum este i n cazul sarcomului KAPOSI care este o tumor frecvent n leucemia cu celule proase. Un studiu realizat n Canada i propunea s determine riscul relativ al pacienilor cu leucemie cu celule proase de a face un al doilea cancer fa de populaia general. Au fost urmrite, de asemenea, efectele tratamentului precum i distribuia cancerelor. ntre anii 1976-1996 au fost diagnosticai i tratai 117 pacieni cu leucemie cu celule proase. Distribuia pe sexe a fost de 90 brbai : 27 femei. Vrsta medie este 53 de ani. Au fost urmrii 68 de luni. Tratamentele urmate au fost: splenectomie pentru 23 de pacieni; INTERFERON pentru 65 de pacieni; DEOXICOFORMYCIN pentru 24 pacieni; CLADRIBINE (2-Chlorodeoxyadenosine) pentru 67 pacieni; 36 de pacieni (30,7%) au avut neuplasm secundar; 6 pacieni (5,1%) au avut dou sau mai multe neoplasme. n total au fost 44 de tumori. n majoritatea cazurilor, tumorile secundare au fost diagnosticate dup leucemia cu celule proase, n medie la 28 de luni. 25 de pacieni (21,3%) au avut diagnosticat tumora dup leucemie 3 pacieni (2,6%) au fost diagnosticate simultan 14 pacieni (12%) au avut diagnosticat tumora naintea leucemiei. Rata relativ a tumorilor maligne a fost de 2,91 la femei i 1,65 la brbai, comparativ cu grupul de control similar ca vrst i sex.
Pagina 49 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Nu s-au observat un exces important al cancerelor la aceti pacieni. Totui, un risc mai mare a existat pentru mieloame (riscul relativ = 13) i pentru limfoame (riscul relativ = 8,7). 20 de pacieni au decedat: 6 datorit leucemiei; 10 secundar neoplaziilor; 4 cauze nelegate de acestea. Aceti pacieni par a avea un risc mai crescut de a face o a doua neoplazie. Acest risc este mai degrab legat de povara leucemiei dect de predispoziia genetic sau efectele tratamentului.

EVOLUIE I PROGNOSTIC Dei modalitile de tratament sunt continuu mbuntite, totui mortalitatea rmne ridicat. Evoluia ca boal cronic este lent, dar complicaii de tipul infeciilor i neoplaziilor asociate pot reduce cu mult rata de supravieuire.

Pagina 50 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Partea special

Pagina 51 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

A.SCOPUL LUCRRII: Studiul pe care l-am realizat n cadrul Clinicii de Hematologiei Colea a cuprins pacienii cu o hemopatie malign rar leucemia cu celule proase. Au fost urmrii 8 pacieni pe baza foilor de observaie, spitalizai n perioada 19971999. Principalele probleme abordate au constat n: 1) PROBLEME DE DIAGNOSTIC: repartiia pe sex i vrst a pacienilor modalitile de debut particularitile clinice ale lotului studiat semne i simptome diagnostice date paraclinice de diagnostic complicaiile aprute pe parcursul evoluiei bolii 2) PROBLEME DE TRATAMENT principii n alegerea tratamentului i metode de tratament utilizate apariia complicaiilor datorate tratamentului durata de supravieuire

Pagina 52 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

B. MATERIAL I METODE I. Materialul de studiu a fost reprezentat de un lot de 8 cazuri de leucemie cu celule proase diagnosticate prin metode clinice i paraclinice i tratate cu INTERFERON, internate n Clinica de Hematologie a Spitalului Colea sau aflate n urmrire, n perioada ianuarie 1997 august 1999. Lotul a cuprins 6 cazuri de brbai i 2 cazuri de femei (raport B:F=6:1). II. Metoda de studiu Studiul realizat este de tip retrospectiv, const n raportarea unei serii de cazuri i s-a bazat pe foile de observaiei ale pacienilor. Pentru urmrirea fiecrui pacient din lot a fost creat o fi de studii care a cuprins: date de identitate date privind debutul bolii date privind starea pacientului la internare (semne i simptome) date de laborator date privind tratamentul complicaiile aprute i bolile asociate date privind evoluia bolii. Un rezumat al acestor foi de observaie este redat n cele ce urmeaz.

Pagina 53 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

CAZ 1. I.O. 40 ani, masculin DIAGNOSTIC Leucemie cu celule proase Stare septic. Plag infectat mna stng deget 2 DEBUT Mai, 1997. Evoluie 2 ani MOD: splenomegalie important VSH mult crescut Anemie sever Febr CLINIC Paloare Adenopatie laterocervical ganglioni 0,5-1 cm, elastici, mobili, nedureroi, ficat cu marginea inferioar la 1-2 cm sub rebord Splin tumoral la debut PARACLINIC anemie sever: Hb=6,5 g/dl Leucopenie cu limfocitoz leucocite 2000/mm3 - limfocite 59,7% VSH = 115 mm/h Activitate protrombinic 43% (normal 70-100%) FROTIU DE SNGE PERIFERIC limfocite mari, megalocite, rulouri, polimorfism Limfocite cu prelungiri 2% Trombocite n grupe mici MDUV Limfocite cu prelungiri citoplasmatice 82% COMPLICAII sau BOLI ASOCIATE infecii TRATAMENT INTRON Fr splenectomie EVOLUIE favorabil, remisiune

Pagina 54 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

CAZ 2. B.R. 48 ani, feminin DIAGNOSTIC Leucemie cu celule proase DEBUT Februarie, 1998. Evoluie 1 ani MOD: dureri la nivelul hipocondrului drept i stng Pancitopenie Splenomegalie Focare de liz vizibile pe radiografie DIAGNOSTICARE: snge periferic i mduv CLINIC Tegumente palide Ficat la 1 cm sub rebord Splin 15-16 cm diametru longitudinal Febr 390C PARACLINIC anemie sever: Hb=5,6 g/dl Leucopenie cu limfocitoz leucocite 2900/mm3 - limfocite 53% VSH = 140 mm/h Electroforeza proteinelor: hiperproteinemie 8,8 g/100ml hipergamaglobulinemie 50% fosfataza alcalin 264 UI/ml sideremie 199 mcg/100 ml FROTIU DE SNGE PERIFERIC dismorfism eritrocitar, schizocite, policromatofilie Tendine la rulouri Limfocite plasmocitare Limfocite cu citoplasma vacuolizat, rulouri MDUV Limfocite cu prelungiri citoplasmatice 62% COMPLICAII Lize osoase, infecii repetate TRATAMENT INTRON AREDIA Fr splenectomie EVOLUIE nefavorabil, deces n august 1999 cu seciune medular i complicaii septice

Pagina 55 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

CAZ 3. P.S. 76 ani, masculin DIAGNOSTIC Leucemie cu celule proase Fractur col femural drept Escar coccigian Adenom de prostat Cardiopatie ischemic cronic DEBUT Decembrie, 1998. Evoluie 9 luni MOD: fractur col femural accidental, traumatic Pancitopenie: leucocite=1200/mm3 Hb=8,9 g/dl. Tr=78.000/mm3 trombocite VSH normal DIAGNOSTICARE: mduva osoas prezint celule proase, fosfataza acid tartrat rezistent. CLINIC paloare Splina i ficatul de dimensiuni normale PARACLINIC Anemie uoar: Hb=9 g/dl Leucopenie cu limfocitoz 1300/mm3 Trombopenie 100.000/mm3 VSH normal FROTIU DE SNGE PERIFERIC anizocitoz eritrocitar, rare schizocite, policromatofilie Neutrofile cu granulaii toxice 2% limfocite cu citoplasma etalat trombocite n grupe mici fosfataza acid tartrat rezistent prezent MDUV Flow- citometrie caracteristic COMPLICAII sau BOLI ASOCIATE fractur de col femural Adenom de prostat TRATAMENT INTRON substituie antibiotic
Pagina 56 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

protez de old adenectomie EVOLUIE favorabil sub tratament

Pagina 57 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Flow-citometria

Pagina 58 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

CAZ 4. N.I. 68 ani, masculin DIAGNOSTIC Leucemie cu celule proase Hematom bra drept Litiaz vezicular Sechele toraco-pleuro-pulmonare post-TBC DEBUT August, 1997. Evoluie 2 ani MOD: anemie sever Sindrom febril Splenomegalie tumoral DIAGNOSTICARE: snge periferic i mduv CLINIC paloare 380C splenomegalie 16-17 cm diametru longitudinal tumefacie, eritem, cldur local, sensibilitate la locul injectrii n braul drept PARACLINIC anemie medie: Hemoglobulin 7,3 g/dl Leucocite normale 7200/mm3 Trombopenie 60.000/mm3 VSH mult crescut 150 mm/h Sideremie 25 mcg/100 ml FROTIU DE SNGE PERIFERIC rulouri, anizocitoz, eritrocitoz Polimorfism limfocitar important Limfocite cu prelungiri citoplasmatice 61% care sub tratament scad la 2% - acelai aspect medular COMPLICAII hematom bra drept TRATAMENT INTRON , actualmente n remisiune EVOLUIE rspuns favorabil, fr splenectomie

Pagina 59 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

CAZ 5. C.V. 50 ani, masculin DIAGNOSTIC Leucemie cu celule proase Hipertensiune arterial DEBUT August, 1995. Evoluie 4 ani MOD: sindrom febril prelungit Splenomegalie (suspiciune de abces splenic) - splenectomizat Anemie sever Astenie DIAGNOSTICARE: frotiu snge periferic i mduv. CLINIC Adenopatie submandibular, 1 cm, bilateral, mobili, nedureroi Telangiectazie la nivelul feei PARACLINIC anemie uoar: Hb=8,7 g/dl Leucocite normale sau sczute 7000-3600/mm3 VSH normal 8mm/h FROTIU DE SNGE PERIFERIC hematii micro i macrocite, poikilocitoz, corpi Jolly, schizocite Limfocite mari, cu prelungiri 2%, polimorfe, rar nucleate COMPLICAII Hipertensiune arterial secundar stadiu II TRATAMENT INTERFERON Splenectomizat anterior diagnosticului, fiind suspectat de abces splenic EVOLUIE favorabil, remisiune

Pagina 60 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

CAZ 6. T.T. 45 ani, feminin DIAGNOSTIC Leucemie cu celule proase DEBUT 1996. Evoluie 3 ani MOD: anemie Fr splenomegalie DIAGNOSTICARE: biopsie osoas medulogram, Fosfataz acid tartrat rezistent CLINIC paloare Echimoze la traumatisme PARACLINIC Anemie uoar: Hb=6 g/dl Leucopenie3000/mm3 cu limfocitoz 75% Trombopenie 80.000/mm3 VSH =110 mm/h FROTIU DE SNGE PERIFERIC limfocite cu citoplasm imprecis delimitat, cu nucleul mare i cromatina fin (snge i mduv) TRATAMENT INTERFERON substituie antibiotic protez de old adenectomie EVOLUIE favorabil , remisiune sub tratament

Pagina 61 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

CAZ 7. L.G. 61 ani, masculin DIAGNOSTIC Leucemie cu celule proase DEBUT Februarie, 1995. Evoluie 4 ani MOD: febr Anemie Dureri abdominale DIAGNOSTICARE: snge periferic i mduv. PARACLINIC anemie uoar: Hb=6 g/dl Leucopenie2600/mm3 Trombopenie 60.000/mm3 VSH =90 mm/h FROTIU DE SNGE PERIFERIC rulouri, anizocitoz, eritrocitoz Polimorfism limfocitar important Limfocite cu prelungiri citoplasmatice MDUV Limfocite cu prelungiri citoplasmatice COMPLICAII Infecii TRATAMENT INTERFERON Fr splenectomie EVOLUIE Favorabil sub tratament

Pagina 62 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

CAZ 8. G.D. 70 ani, masculin DIAGNOSTIC Leucemie cu celule proase DEBUT Octombrie, 1997. Evoluie 1 ani MOD: astenie fizic remarcat Inapeten Scdere n greutate DIAGNOSTICARE: mduva cu peste 40-50% celule proase Activitate protrombinic 50% Splenomegalie VSH= 92 mm/h. CLINIC Paloare Epistaxis nar dreapt Splenomegalie 14 cm lungime Ficat palpabil la 3 cm sub rebord PARACLINIC Anemie medie: Hb=8 g/dl Leucopenie sever 750/mm3 cu limfocitoz 88% Trombopenie 15.000/mm3 VSH normal=11 mm/h Activitate protrombinic 50% FROTIU DE SNGE PERIFERIC rare schizocite, rulouri eritrocitare Limfocite polimorfe Trombocite izolate, foarte rare MDUV Celule proase 40-50% COMPLICAII Infecii repetate Hemoragii - epistaxis TRATAMENT INTERFERON EVOLUIE Nefavorabil. Deces

Pagina 63 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

REZULTATE OBINUTE

Repartiia pe sexe a pacienilor cu leucemie cu celule proase este urmtoarea: brbai: 6 cazuri (75%) femei: 2 cazuri (25%) Raportul brbai:femei=3:1

Repartitia pe sexe a pacientilor cu leucemie cu celule paroase

25%

75% Barbati Femei

Se observ o predominan net a pacienilor de sex masculin.

Pagina 64 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Repartiia pe vrste a artat urmtoarea configuraie: sub 40 ani: nici un pacient 40-49 ani: 3 pacieni 50-59 ani: 1 pacient 60-69 ani: 2 pacieni peste 70 ani: 2 pacieni.

Repartitia pe vrste a pacientilor cu leucemie cu celule paroase

25%

37%

25%

13%

40-49 ani

50-59 ani

60-69 ani

peste 70 ani

Boala apare dup vrsta de 40 de ani, cele mai multe cazuri aprnd ntre 60 i 75 de ani.

Pagina 65 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Principalele complicaii care au aprut n cursul evoluiei leucemiei au fost: infecii: 4 pacieni hemoragii: 3 pacieni complicaii osoase: 2 pacieni HTA: 1 pacient.

PRINCIPALELE COMPLICATII CARE AU APARUT IN CURSUL EVOLUTIEI LEUCEMIEI 4 4 3.5 3 3 2.5 2 2 1.5 1 1 0.5 0 Infectii Hemoragie Complicatii osoase HTA

Pagina 66 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Principalele modaliti de debut clinic sunt subliniate n graficul de mai jos:

Principalele modalitati de debut clinic la pacientii cu leucemie cu celule paroase

Dureri abdominale

25%

Astenie

25%

Splenomegalie

37.50%

Febra

50%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

Pagina 67 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Modalitile principale de debut paraclinic sunt subliniate n graficul de mai jos:

Modalitatile principale de debut paraclinic la pacientii cu leucemie cu celule paroase

70.00% 60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% 10.00% 0.00%

62.50%

25%

25% 12.50%

Anemie

Pancitopenie

VSH crescut

Liza osoasa

Conform cu prezentrile acestei boli n literatura de specialitate, principalele modaliti de debut clinic i paraclinic sunt reprezentate de febr, anemie, splenomegalie.

Pagina 68 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Modificrile examenului clinic n ordinea frecvenei manifestrilor clinice sunt subliniate n graficul de mai jos: Tipurile de hemoleucogram ntlnite la pacienii cu leucemie cu celule proase sunt

Modificarile examenului clinic n ordinea frecventei manifestarilor clinice

Febra Adenopatie Manifestari hemoragipare Hepatomegalie Splenomegalie Paloare 0% 20%

25% 25% 37.50% 50% 50% 75% 40% 60% 80%

subliniate mai jos:

Pagina 69 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

TIPURILE DE HEMOLEUCOGRAMA INTALNITE LA PACIENTII CU LEUCEMIE CU CELULE PAROASE

70.00% 60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% 10.00% 0.00%

62.50%

37.50%

12.50%

12.50%

Pancitopenie

Anemie

Leucopenie

Trombopenie

Principalele manifestri clinici i paraclinici sunt reprezentate de paloare, pancitopenie, splenomegalie.

Pagina 70 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Supravieuirea n medie a fost de 2 ani. Cea mai lung perioad de supravieuire a fost de 4 ani. Cea mai scurt perioad de supravieuire a fost de 3 luni. Distribuia perioadelor de supravieuire a fost urmtoarea: 4 ani: 2 pacieni 3 ani: 1 pacient 2 ani: 2 pacieni ani: 2 pacieni 1 an: 1 pacient.

Distributia cazurilor cu leucemie cu celule paroase n functie de durata minima de supravietuire

2 1.5 1 0.5 0 4 ani 3 ani 2 ani 1/2 ani 1 an 1 1 2 2 2

Pagina 71 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Tratamentul urmat de aceti pacieni a fost urmtorul: numai INTERFERON aplicat n cazul a 5 pacieni. INTERFERON i splenectomie practicat unui pacient. INTERFERON asociat cu AREDIA pentru un pacient. Tratament complet cuprinznd INTERFERON + substituie + protez de old + antibiotic + adenectomie n cazul unui singur pacient.

Tratamentul urmat de pacientii cu leucemie cu celule paroase

5 5 4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 Interferon Interferon + splenectomie Interferon + Aredia Tratament complex 1 1 1

TRATAMENT

Modalitatea de selecionare a pacienilor : Criteriul de selecie a pacienilor care au urmat tratament cu INTERFERON a fost reprezentat de indicaia acestui preparat n terapia leucemiei cu celule proase. Pacienii au fost n prealabil testai asupra sensibilitii la INTEFERON. Acesta a fost administrat indiferent de vrsta pacienilor.
Pagina 72 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

Modul de administrare a INTERFERONULUI: S-a utilizat INTERFERON -2b sub form de preparat INTRON A (mai rar ROFERON) n flacoane de 3.000.000. U.I. , n administrarea subcutanat de trei ori pe sptmn dup testarea intradermic i cu PARACETAMOL. Durata tratamentului: Durata tratamentului a fost n medie de 6 luni 1 an i uneori chiar peste. Nu au aprut reacii adverse majore care s necesite ntreruperea acestui tip de tratament. Rspunsul la tratament a fost favorabil ilustrat de 6 remisiuni complete din 8 cazuri.

Pagina 73 din 74

Vizitati www.tocilar.ro ! Arhiva online cu diplome, cursuri si referate postate de utilizatori.

CONCLUZII Lucrarea const ntr-un studiu clinic retrospectiv bazat pe date rezultnd din foile de observaie ale celor 8 pacieni care au fost internai n Clinica de Hematologie Colea n ultimii 2 ani cu diagnosticul de leucemie cu celule proase i care au primit tratament cu INTERFERON. n urma acestui studiu se constat: O predominan net a sexului masculin n rndul acestor pacieni, raportul brbai: femei fiind 3:1. Vrsta la care se ncadreaz cei mai muli dintre pacieni 40-50 ani (3 din 8 pacieni). Nici unul nu are o vrst sub 40 ani. Modalitatea de debut cea mai frecvent a fost cu anemie i sindrom febril. Un singur caz a avut VSH n limite normale. Modalitatea de diagnostic a constat n examinarea sngelui i a mduvei la microscopul optic i cu contrast de faz completat n unele cazuri cu fosfataz acid tartrat rezistent i flow citometrie. Evoluia pacienilor sub tratament cu INTERFERON a fost n general favorabil (6 din 8 cazuri) i numai doi au decedat prin complicaii septice. Din pacienii luai n studiu unul a fost splenectomizat, fiind suspicionat de abces splenic. Fiind o boal rar i o perioad de studiu destul de scurt numrul de pacieni cuprini n studiu este mic, rezultatele obinute neputnd fi generalizate. Pacienii avnd diagnosticul de leucemie cu celule proase au nregistrat o evoluie favorabil sub INTERFERON, practic ca unic terapie.

Pagina 74 din 74