ANEMII HEMOLITICE INTRACORPUSCULARE

Curs
HEMOGLOBINE ANORMALE

A n om a lii s tru ctu ra le S in tez a d ez ec h ilib ra ta a la n tu rilor d e g lo b in a

A n o m a lii fu n c tio n ale S IN D R O A M E TA L A S E M IC E
H E M O G L O B IN O P A TII

h em oliz a c ron ica

in s tab ilita te c u p re c ip ita rea in trac elu la ra
m od ific a rea afin itatii p tr. oxig e n
fen otip ta las e m ic a s oc iat
DISTRIBUTIA GEOGRAFICA
• Hb S:Africa Ecuatoriala si de Est, Asia de
Sud-Est, Arabia si Sudul Turciei, nordul
Mediteranei( Sicilia, Cipru, Grecia); rasa
neagra, jamaicani;
• Hb C:Africa de Vest;
• HbE:Asia de SE
• Talasemii: bazinul Mediteranei, Asia,
India, Africa;
CONTROLUL GENETIC AL SINTEZEI DE
HEMOGLOBINA

• Hb adult : mixtura heterogena de proteine ,

cu componenta majora HbA si ~ 2,5-
3,5%HbA2;
• HbA()2; HbA2()2: HbF ()2;
• intrauterin: Hb embrionare(Gower 1, 2,
Portland): switch 1:/ ;HbF;
• post-partum :switch 2:HbA + HbA2;
MODIFICARI GENETICE IN
HEMOGLOBINELE ANORMALE
• MUTATII PUNCTIFORME:substituirea unei baze
azotate in secventa ce codifica un aminoacid
din structura unui lant
globinicHbS(GluVal);
1. Tranzitie:schimbarea cu o baza azotata de
acelasi tip;
2. Transversie:baza purinicapirimidinica;
3. Elongarea lanturilor de globina:baza mutata
transforma codonul STOP in codon SENS;
MODIFICARI GENETICE IN
HEMOGLOBINELE ANORMALE
• DELETII SI INSERTII : 1 sau 2 baze
deletate sau inserate schimba grupajul
si sensul codonilor din avallant
nefunctional prin eroare de citire;
• CROSSING-OVER: EGAL /INEGAL;
schimb de secvente de ADN intre
cromozomi;
MODELE DE TRANSMITERE GENETICA

H E TE R O G E N ITA TE G E N O TIP IC A
d eletii g en ic e, m u tatii tran s c rip tion ale,
p os ttran s c rip tion ale s i tran s lation ale

H E TE R O G E N ITA TE F E N O TIP IC A
TRANSMITERE AUTOSOMAL
CODOMINANT
• Simptomele apar la heterozigoti
pattern dominant;
• Simptomele apar la homozigoti 
pattern recesiv( siclemia);
• Dublu heterozigot: doua gene ptr. doua
Hb anormale diferite(HbS/HbC);
CONSECINTELE ANOMALIILOR
STRUCTURALE

AFECTAREA FUNCTIEI HEMOGLOBINEI

tip ul si lo cul le ziu nii
afectarea punctelo r structurale cheie (le garea hemulu i,
structura tertia ra, buzunarul hemulu i)

scaderea solu bilitatii precip it are, polim eriz are, agregare hemoglo bin e in stabile modific area afin itatii ptr oxig en asocie rea fenotip ulu i tala semic
Hemoglobine normale

• Fat : HbF ( αγ)2

• Nou- nascut : 60-80% HbF + HbA1(αβ)2

• ADULT; 98,5 %HbA1+ HbA2(αδ)2

• Lantul α: 2 gene pe cr. 16

• Lantul β : 1 gena pe cr.11
• Lantul γ : 2 gene pe cr.11

Normal : Σ lanturilor α = Σ lanturilor non α

TALASEMII

• GRUP de afectiuni eritrocitare mostenite, cu anomalii cantitative

de productie a lanturilor de globina.
• Cauza: gena muta, inhibata, deletata, defect posttranscriere.
• Consecinta : productie dezechilibrata de lanturi globinice
eritropoeza ineficace
hemoliza
↓
Anemie hipocroma, microcitara, normo/hipersideremica
Splenomegalie
Hiperplazie SE in MO
Expansiunea MO in oase, ficat, splina si alte teritorii

Clasificare :α β δ talasemii
BETA TALASEMII

• RASPINDIRE IN BAZINUL MEDITERANEEAN

• ABSENTA TOTALA(βº) a productiei de lant beta sau

PARTIALA(β+), cu nivel compensator crecut de HbA2, HbF.

• Clasificare clinica:
- Forma severa, homozigota, majora( boala Cooley)
- Forma intermedia
- Forma minora, heterozigota sau purtatorul de tara.
Boala Cooley

• Tulburarile apar la >6 luni post partum

• Paloare, icter
• Retard de crestere si dezvoltare staturoponderala
• Tulburari de alimentatie
• Tulburari digestive
• Infectii, febra
• Hepatosplenomegalie
• Anomalii ale dentitiei, scheletului( craniu in turn, bose frontale
proeminente, facies mongoloid)
• Hiperpigmentarea pielii
• Tulburari endocrine, pubertate tardiva
• Hemocromatoza cu leziuni organice ( cord, ficat, pancreas).
Fenotip de beta talasemie majora ( boala Cooley)
Modificari scheletale in boala Cooley( craniu in perie)
Date biologice

• Anemie hipocroma ,microcitara severa(Hb = 3-5 g/dl) cu

anizopoikilocitoza marcata( picaturi, tinte), anulocite, eritroblasti.

• Ret ~ 1-2 %

• Hiperplazie SE in MO, cu Ebl bazofili, carenta de folati

• Hemosiderina medulara , feritina , sideremia crescute

• VEM, CHEM scazute

• Ef Hb: scaderea HbA1, cresterea HbA2(> 3,5%),F(>1,7%)

TRATAMENT

• TRANSFUZII CU MER LA 3-4 SAPTAMINI, CU Hb TINTA DE 12-13

G/DL, ASOCIATE CU CHELATOR DE FIER(DESFERAL)

• AC. FOLIC
• DRENOR BILIAR

• SPLENECTOMIE( hipersplenism, tulburari mecanice, necesar

transfuzional mare) cu vaccinare antipneumococica anterior

• Allotransplant ( prima copilarie, fara tare organice, tratament

chelator)

• Sfat genetic, dg. prenatal

Beta talasemia minora

• ASIMPTOMATICI SAU DISCRET ICTERICI

• BOLTA OGIVALA

• SPLENOMEGALIE GRD.I/II

• ANEMIE 10-11 g/dl

• Frotiu cu microcitoza, hipocromie, putine picaturi, carenta de folati.
• Dg. Poate fi mascat de deficitul de fier concomitent
• EF Hb cu HbA2>3,5 %

• TRATAMENT conservator
• Ef Hb la partener
SICLEMIA

• Afectiune genetica caracterizata prin anomalie in structura lantului

beta al globinei datorat unei mutatii punctiforme ce duce la
substitutia acidului glutamic cu valina in pozitia β6 – HbS
• Consecinte: anemie+ hemoliza+ crize vasoocluzive precipitate de
hipoxie
• Cauza; siclizarea(polimerizarea deoxiHbS in E cu formarea de tactoizi ce
obliga E sa ia forma de secera) initial reversibila, apoi ireversibila.
• Aparitie: hipoxie( venula postcapilara) , infectii, inflamatii,
deshidratare, temperaturi extreme.
Tulburari ; alterari membranare, alterarea reologiei E, a pompelor
ionice si energetice
↓
Scurtarea duratei de viata E
Hemoliza intra/ extravasculara
Aspecte clinice

• Debut > S 10-12 postpartum

• Splenomegalie dupa L6 si hipo/asplenie dupa 2 ani( autosplenectomie)
• Deces prin sepsis(<3 ani cu pneumococ, >3 ani Gram-)
• Osteomielite
• Crize vasoocluzive in extremitati prin sludge
• Sdr dureros toracic acut,
• Accidente cerebrale
• Crize dureroase abdominale
• Necroza papilara renala
• Fibroza pulmonara, HTP
• Retinita proliferativa
• Ulcere maleolare
• Osteoporoza, fracturi spontane
• Hemocromatoza miocardica
SICLEMIA
• ANEMIE
• CRIZE VASOOCLUZIVE
• HEMOLIZA
• SICLIZAREA= polimerizarea deoxiHbS in E 
fibre ce induc forma de secera =reversibila;
• favorizata de hipoxie, temperaturi,
[HbS]20,8 g/dl;
• alterari membranare si reologice eritrocitare
•ALTERARI MEMBRANARE

• REVERSIBILE : afectarea pompei ATP/Na-K ,

cresterea Ca in citosol;
• IREVERSIBILE: 5-50% ISC :deshidratate(VEM
si CHEM); anomalii citoscheletale; oxidarea
proteinelor cu desprindere de
microvezicule ,decuplarea citoscheletului de
stratul lipidic, expunerea fosfatidil serinelor
electronegative si amorsarea coagularii,
alterarea pompelor ATP
ALTERARI REOLOGICE
• VASCOZITATE INTRAERITROCITARA SI
PLASMATICA MARE
• RIGIDIZAREA MEMBRANEI
• ALTERAREA DEFORMABILITATII
• ADEZIUNE Es LA ENDOTELIUL
VASCULAR(injurie endoteliala mediata prin
interactiune cu :trombospondina, fibronectina,
factor von Willebrand, fibrinogen-amorsarea
coagularii)
PATOGENEZA HEMOLIZEI

Hemoliza intravasculara:liza Es mediata de

complement, scurgeri de Hb in timpul
siclizarii ,fragmentarea membranei E;

Hemoliza extravasculara: fagocitoza Es cu defecte

de membrana (Mf), mediere IgG +C3;
PATOGENEZA CRIZELOR
VASOOCLUZIVE
• Factori determinanti:
• Factori precipitanti:
• 1.polimerizarea HbS
• 1.infectie
• 2.deformabilitate E
• 2.inflamatie(TNF,
• 3.vascozitate E PG)
• 4.%ISC • 3.deshidratare
• 5.vasoconstrictia • 4.temperaturi
• 6.adeziune Es la extreme
endoteliu
CRIZE VASOOCLUZIVE

• Atacuri recurente dureroase cu debut

brutal in schelet, torace , abdomen prin
obstructii in microcirculatie si modificari
minime ale valorilor hematologice
• precipitate de infectii , deshidratare
racirea pielii, efort fizic si emotional ,
sarcina
• Sindromul mana-picior/dactilita
• Crize dureroase la nivelul oaselor lungi(periostite ,
necroze aseptice)
• Crize dureroase abdominale(microinfarcte viscerale
si mezenterice)
• Sindromul dureros toracic acut(copii 2-4 ani cu
febra , tahipnee, durere toracica si infiltrate
pulmonare+scaderea brusca a Hb, L-oza si Tr-oza)
• Priapism
• Accidente cerebrale
CRIZE HEMATOLOGICE

Exacerbarea anemiei nelegata de criza

vasoocluziva
• Criza aplastica
• Criza de sechestrare splenica(deces rapid prin
soc hipovolemic;incidenta max.la 6 l)
• Criza hemolitica
• Criza megaloblastica(oprire eritropoiezei prin
depletia rezervelor de folati)
INFECTII

• Factori favorizanti:hiposplenia, nivele  IgM,

afectarea caii alterne a complementului.
• Infectii cu Pneumococ <3 ani
• Sepsis cu Gram - >5 ani
• Osteomielite cu Stafilococ si Salmonella
• Profilaxie: vaccinare antipneumococica,
Penicilina po
Afectarea cronica a organelor si sistemelor
• Hipostaturalitate, hipogonadism, subponderali
• Osteoporoza ,fracturi spontane,necroze aseptice,
osteomielite, artrite septice
• Retard mental, tulburari de vorbire, anomalii
comportamentale
• Hemocromatoza miocardica, ICC, cardiomiopatii
• Hipertensiune pulmonara, fibroza
• Hepatomegalie, ciroza, hemocromatoza, litiaza biliara
• Hipostenurie, hematurie,IRC, necroza papilara
• Retinita proliferativa , hemoragii
• Ulcere maleolare
Date biologice

• Anemie normocroma, normocitara

• Test de siclizare cu metabisulfit de sodiu

• Ef HB cu evidentierea HbS(>60%)

• Sideremie normala
Tratamentul

• Exsanguinotransfuzie in urgenta

• Hiperoxigenare

• Splenectomie de necesitate( controversat)

• Antalgice

• Corectarea acidozei, deshidratarii

• Allogrefa de CSH

• Stimularea productiei de HbF( tiocianati, azacitidina, Hydreea)