Fiziopatologie Curs

Anomalii neuroendocrine din Insuficienta Cardiaca Stanga

I. Stimularea simpato-adrenergica excesiva

II. Sistemul Renina - Angiotensina - Aldosteron

Sistem care, de asemenea, in ICS este puternic si constant activat.

Activarea secretiei renale de renina se face in primul rand prin scaderea fluxului sanguin renal in
arteriolele aferente ca urmare a reducerii debitului sistemic - consecinta IVS - dar si ca urmare a
vasoconstrictieei adrenergice intense care afecteaza din plin teritoriul renal. In plus, stimularea
adrenergica activeaza in mod direct aparatul juxtaglomerular care produce renina prin intermediul
receptorilor beta-adrenergici pe care ii detine acest aparat J-G. Acest exces de renina intervine in
transformarea marita a AT plasmatic mai intai in AT I, iar apoi sub actiunea enzimei de conversie a
AT (care se gaseste in general la nivelul endoteliilor vasculare, dar in special la nivelul celor din
circulatia pulmonara), AT I este convertita in AT II.

In ICS nivelul de AT II este ridicat in primul rand pe aceasta cale - pe calea sistemului Renina si a
Enzimei de Conversie, dar in ICS o cantitate suplimentara de AT II se produce si pe o cale
independenta de Renina si de Enzima de Conversie. Astfel, in rinichi exista o enzima numita
tonina capabila sa transforme direct Angiotensinogenul plasmatic in Angiotensina II. Nu se
cunoaste de ce, dar activitatea acestei tonine din rinichi este crescuta in ICS. Se realizeaza o
productie suplimentara de AT II.
In plus, si la nivelul peretilor arterelor coronare exista doua enzime:
- Kimaza cardiaca
- CAGE (Chimostatin Angiotensin Generating Enzyme)
Acestea transofrma si ele direct Angiotensinogenul plasmatic in AT II. La fel ca si in cazul toninei,
nu se stie de ce, dar in ICS aceste enzime au o activitate crescuta. Asadar, si nivelul
intramiocardic de AT II va fi mare.

Unul din principalele efecte ale AT II este efectul vasoconstrictor. Astfel, AT II participa alaturi de
catecolamine la vasoconstrictia sistemica din ICS si, prin aceasta, are initial un efect benefic
pentru ca prin V-C se neutralizeaza acea tendinta de scadere a TA determi nata de scadeea
debitului sistemic, iar un alt efect benefic - V-C la nivelul arteriolelor este la inceput un factor
benefic pentru ca mentine presiunea de perfuzie tisulara in conditiile in care debitul sistemic este
mai mic. Este exact ca o tasnitoare care nu are forta - astuparea orificiului face ca jetul sa se
inalte.
In timp, insa, aceasta V-C din sectorul arterial intervine in cresterea rezistentei arteriale. Mai mult
decat atat, AT II, avand si receptori pe celulele musculare vasculare, stimuleaza hipertrofia acestei
tunici - rezistentele arteriale cresc suplimentar.
La nivelul cordului, nivelul de AT II este si mai mare - la inceput are un efect benefic deoarece
stimuleaza contractilitatea miocardica, stimuleaza ca si noradrenalina, hipertrofia miocardului (ca
mecanism compensator), dar are si efecte negative la nivel miocardic. Astfel, asupra coronarelor,
favorizeaza vasoconstrictia. In cantitate mare, progresiv, poate sa activeze apoptoza
cardiomiocitelor. Poate creste riscul la aritmii care cresc necesarul de O2 - scade eficienta
contractiei.
Alte efecte ale AT II:
Intervine in mentinerea stimularii directe a centrilor vegetativi simpato-adrenergici.
Stimuleaza in mod diret secretia de ADH independent de stimulii presionali si de volum care
regleaza in mod obisnuit secretia de ADH.

Se ajunge la o importanta retentie hidrosalina in ICS care, printre alte efecte nedorite, produce si
acel edem al peretilor arteriali care cresc si mai mult rezistenta arteriala periferica. Aceasta este
un factor nociv pentru ca suprasolicita suplimentar activitatea VS deja insuficient.
La nivel renal, pe langa stimularea reabsorbtiei de H2O si Na prin intermediul aldosteronului si
ADH, Angiotensina are si un efect benefic: Mentine in timp o presiune de filtrare satisfacatoare in
coinditiile in care aceasta presiune tinde sa scada si sa afecteze filtrarea din cauza debitului
sistemic mic si din cauza V-C renale. Ea detine mai mai multi receptorri pe arteriola eferenta decat
pe cea aferenta, iar V-C predominanta a arteriolei eferente face sa creascapresiunea in amonte si
sa se permita o filtrare acceptabila chiar si in conditiile unui debit sistemic mic.

III. Hormonul AntiDiuretic (ADH)

Are si el un nivel crescut in ICS din doua motive:

A. Baro si Volum - receptorii sinocarotidieni si aortici semnalizeaza eronat - desi TA se
restabileste, volumul efectiv circulant se restabileste, acesti mecano-receptori trimit informatii
eronate mai departe catre SNC adrenergic si catre nucleii hipotalamici SO si PV care produc
ADH din cauza rigiditatii peretilor arteriali.
Sinteza si secretia de ADH este in continuare marita!
B. Nivelul crescut de AT II care are proprietatea de a stimula in mod direct, independent de
stimulii volemici si presionali nucleii SO si PV care produc ADH.

ADH intervine intr-o importanta retentie hidrosalina. Initial intervine ca mecanism compensator,
dar cand devine excesiva, va avea numeroase efecte defavorabile.
Nivelul mare de ADH concura alaturi de alte substante vasoconstrictoare (NA, AT II, Endotelina)
la vasoconstrictia generala din ICS care,pri ncresterea rezistentelor arteriale, grabeste
decompensarea VS prin suprasolicitarea presionala.

IV. Peptidele Natriuretice

PN sunt substante de tip peptidic cu doua proprietati:

- Efect V-D, dar in special pe arterele mici - arteriole.
- Efect de favorizare a eliminarii renale de Na, implicit si de H2O prin mecanism osmotic.
Efectul natriuretic se face prin inhibarea partiala a mecanismului de reabsorbtie tubulara a ionului
de Na.

Exista mai multe tipuri de peptide natriuretice.

1. Peptidul/Factorul Natriuretic Atrial - ANP/ANF care este sintetizat in special in niste celule
granulare prezente printre cardiomiocitele atriale, dar si ventriculare.
2. Peptidul Natriuretic de tip B (Brain - BNP), dar este produs si la nivel cerebral, si la nivel atrial.
3. Peptidul Natriuretic de tip C ( C nu vine de la nimic) - este produs in special in miocardul
ventricular
Stimulul penttru producerea acestor peptide este distensia peretilor ventriculari. La nivelul
membranei acestor celule grannulare exista niste mecanoreceptori care pot sesiza distensia
peretilor. In ICS, datorita volumului telediastolic ventricular, in urma scaderii ejectiei, se produce
o distensie mai mare decat in mod normal a peretilor ventriculari ce stimuleaza secretia acestor
peptide natriuretice.

Se asteapta niste efecte benefice: Producand arteriolo-dilatatie, aceste peptide s-ar opune
vasoconstrictiei excesive, deci s-ar opune unei cresteri exagerat de mari a rezistentei arteriale. PN
se opun acestor efecte V-C atat prin actiune directa - fixare pe receptori vasculari, dar si indirect -
inhiba partial efectele V-C ale NA, AT II, ADH, Endotelinei.
De asemenea, ar trebui sa aiba un efect benefic si prin faptul ca maresc natriureza, deci se opun
intr-o masura apreciabila acelei retentii hidrosaline exagerate.

In realitate, desi descarcarea de PN in ICS este mai mare decat in mod normal, efectele benefice
nu se fac resimtite in masura dorita.
1. Nivelul compusilor antagonici acestor peptide - NA, ADH, etc - este cu mult mai mare decat
nivelul de PN si acestea din urma nu pot contracara acceptabil efectele nedorite ale acestor
vasoconstrictori.
2. Distensia prelungita cronica a peretilor ventriculari in ICS duce cu timpul la o scadere a
sensibilitatii acelor receptori de distensie incat acestia, cu toate ca vor comanda o secretie crescuta
de PN, dar cantitatea nu este suficienta. Sensibilitatea s-a pierdut si nu mai transmit semnale
suficient de intese pentru inducerea efectelor.
3. Fie din cauza nivelului crescut initial de PN, treptat prin fenomenul de Down-Regulation scade
numarul de receptori vasculari si renali. Nu isi mai pot face efectele.
4. Fie din cauza unui miocard insufucient care incepe sa secrete niste PN intr-o forma biologic
inactiva.

V. Disfunctia endoteliala din IC

In ICS apare o disfunctie endoteliala care conduce la cresterea si mai accentuata a rezistentelor
arteriale vasculare si prin aceasta grabeste prin suprasolicitare presionala a VS decompensarea
acestui Ventricul.
Endoteliul joaca un rol foarte important in reglarea tonusului vascular. Endoteliul produce si
factori vasodilatatori, dintre care cel mai impportant este Monoxidul de Nitrogen (NO) si alti
factori pe care ii sintetizeaza: Factori vasoconstrictori, di ncare cel mai important este Endotelina -
cel mai puternic V-C natural, de 4 ori mai puternic decat NA sau AT II.
In mod normal este un echilibru intre NO si Endotelina, astfel incat tonusul vascular se mentine
normal.
In ICS se produce o disfunctie endoteliala in defavoarea factorilor vasodilatatori, sau in favoarea
factorilor vasoconstrictori. Se produce o crestere suplimentara a rezistentei arteriale periferice.

1. Scaderea productiei endoteliale de NO

Aceasta se poate explica prin doua mecanisme:
- Scaderea sintezei enzimei care controleaza sinteza NO: NO-sintaza. In mod normal, cand forta
fluxului sanguin este buna, celulele endoteliale percep acest flux normal prin faptul ca si aceste
celule endoteliale mentin pe membrana lor o serie de mecano-transductori. Acestia transmit in
citoplasma niste semnale care stimuleaza la randul lor o serie de factoori transcriptiionali care
patrund in nuclei si activeaza gena pentru NO-sintaza. Gena fiind foarte activa, implicit NO-
sintaza se va produce in cantitate normala, buna, iar sinteza de NO va fi buna.
In ICS, insa, datorita scaderii debitului sistemic, scade si forta fluxului sanguin. Atunci lucrurule
se inverseaza: Mecano-transductorii nu mai induc semnale transcriptionale, iar in final va scadea
productia de NO.
- Scaderea activarii NO-sintazei: In mod normal, de la aceimecano-transuctori care percep o forta
buna a fluxului sanguin pleaca si semnale catre o protein-kinaza din citoplasma care, la randul ei,
prin fosforilare, activeaza NO-sintaza.
Cand scade forma mecanica a fluxului sanguin in ICS,mecano-transductorii nu mai trimit semanle
activatorii, iar in final, activarea NO-sintazei devine deficitae, implicit si productia de NO.

2. Cresterea degradarii NO produs.

NO se degradeaza accentuat datorita cresteriii productiei in peretii vascuulari a unor radicali liberi
de oxigen - anionul superoxid. (-OO-).
In peretii vasculari, in special cei arteriali - celulele din tunica musculara, exista o NADPH-
oxidaza responsabila de productia acestui anion superoxid, care este stimulata intens in ICS de
catre nivelul mare de AT II. Celulele muscualre netede vasculare au si ele receptori pentru AT II.
NADPH-oxidaza produce anion superoxid in exces. Acesta, in combinatie cu NO, il degradeaza
sau formeaza un compus foarte nocid - radicalul peroxinitrit (-ONOO-) care mai este si citotoxic.
Poate produce leziuni locale endoteliale.

3. Cresterea productiei de factori vasoconstrictori

In special secretia de Endotelina. (Cel mai potent factor V-C natural)
In mod normal, sinteza si secretia de endotelina este dependenta tot de acei mecano-trannsductori
endoteliali. Dar, mecanismul este opus celui privind secretia de NO in sensul ca in conditiile unui
flux sanguin normal. In acest caz, de la acei mecano-transductori, pleaca semnale tot catre niste
ffactori transcriptionali specifici pentru endotelina care patrund in nucleu si inhiba in mare masura
gena pentru endotelina. In aceste conditii de flux normal, productia de endotelina este minima.
Invers, in ICS, cand scade debitul sistemic si forma mecanca a fluxului este mica, de la acei
mecanoreceptori endoteliali nu mai pleaca suficient de multe impulsuri catre acei factori
transcriptionali inhibitori. Gena endotelinei, scapand deaceasta inhibitie se va activa si va fi
responsabila de o sinteza crescuta de endoteline. Prin efectul vasoconstrictor, endotelina intervine
in redresarea tensiunii, mentinerea presiunii de perfuzie in tesuturi. In timp, excesul de endotelina
va avea si importante efecte negative.
In ICS, cresterea productiei de endotelina se mai datoreaza si nivelului crescut de noradrenalina
(NA), AT II si ADH, factori care au receptori specifici si pe celulele endoteliale, iar prin fixarea
pe acesti receptori comanda o sintteza crescuta suplimentara de endotelina.
Pe langa efectul V-C, si endotelina ca substanta hormonala stimuleaza hipertroofia tunicii
musculare arteriale. Cresterea de rezistenta arteriala devine mai mare pe langa V-C. Se stimuleaza
si hipertrofia ventriculara. Aceasta intervine la inceput ca mecanism compensator, dar pe masura
ce devine excesiva va avea efecte negative.
Un alt efect nedorit al Endotelinei: Favorizeaza V-C in teritoriul coronaria, accentuand deficitul
energetic al miocardului!
Favorizeaza de asemenea aparitia tulburarilor de ritm.
In timp, ca si Na si AT II, endotelina favorizeaaza fenomenul de apoptoza a cardiomiocitelor.
Nivelele mari de Endotelina intretin in mod direct, independent de stimulii volemici, activarea
centrilor vegetativi simpato-adrenergici!

Anomalliile metabolismului hidrosalin din Insuficienta Cardiaca Stanga

In ICS se produce o importanta retentie renala de apa si sodiu. Aceasta functioneaza la inceput ca
mecanism compensator pentru ca prin retentia crescuta de apa si sodiu la nivel renal creste
intoarcerea venoasa catre inima, umplerea diastolica a fi mai buna, si, implicit, si ejectia se va
imbunatati. In timp, insa, aceasta retentie crescuta va produce efecte nedorite:
Va determina o suprasolicitare de volum a VS. In plus, cand apare hipervolemia in contextul V-C
generale, TA creste si apare si o suprasolicitare de presiune pentru VS.
Un alt efect nedorit: Favorizeaza aparitia edemelor sistemice. In cazul IVS, poate aparea si EPA!
Creste presiunea hidrostatica in teritoriile capilare, inclusiv pulmonare.
Favorizeaza si cresterea rezistentei arteriale!
Retentia crescuta de H2O si Na din ICS are doua mecanisme importante:
1. Anomaliile AT II, Aldosteronului, ADH, dar si a PN care nu sunt in cantitate suficient de mare.
2. Anomaliile de hemodinamica intrarenala. Astfel, datorita scaderii fluxului intrarenal prin
scaderea debitului sistemic si prin V-C intrarenala apare o tendinta marcata de scadere a presiunii
de filtrare, asadar a RGF. Cu toata aceasta tensinda, un timp rinichiul poate asigura o filtrare
acceptabila, adica o epurare satisfacatoare a sangelui prin cresterea fractiei de filtrare.
Fractia de filtrare = Filtratul Glomerular / Fluxul plasmatic renal pe minut * 100.
Fractia de Filtrare = Ce procent din fluxul plasmatic care iriga rinichiul este filtrat ca urina
primara. Valoarea ei normala este de 20%.
In ICS, fluxul flasmatic scade! Asadar, fractia tinde sa creasca, mai ales ca Filtrarea Glomerulara
este mentinuta buna deoarece factorii hormonali precum AT II, NA si Endotelina au o densitate de
receptori proprii mai mare pe arteriola eferenta decat pe cea aferenta. V-C predominanta a
arteriolei eferente face sa crreasca presiunea in amonte la nivelul capsulei Bowmann, iar filtrarea
se produce relativ normal. Asadar, in primele faze de ICS, Fractia de Filtrare creste. Rinichiul
perfuzat asigura o filtrare normmala.
Totusi, daca un procent mai mare de apa din fluxul plasmatiic renal este filtrat in unitatea de timp
(pe minut) ca urina primara, concentratia de proteine din capilarele post-glomerulare creste!
Creste presiunea coloid-osmotica face sa traga inapoi toata apa filtrata, deci nu se elimina appa, ci
se retine! Exista retentie de apa!
Exista si o alta tulburare: Toate substantele V-C - NA, ADH, etc - produc o V-C predominant in
corticala rrenala, astfel ca in rinichi sangele este redistribuit din corticala in medulara. Din nastere,
nefronii din zona medulara sunt mult mai mari, au ansa Henle mult mai lunga, deci au in mod
normal o capacitate de absorbtie mult mai mare decat nefronii corticali. Indirect, irigarea lor
suplimentara duce la absorbtia de Na si H2O.

*Legat de aceasta retentie hidrosalina crescuta:

Mecanismele edemelor din Insuficienta Cardiaca Stanga

1. Cresterea presiunii hidrostatice in retelele capilare sistemice, dar si pulmonare. Aceasta crestere
a presiunii hidrostatice favorizeaza extraavazarea lichidului in interstitu si aparitia edemului. In
EPA acest mecanism este ajutat prin staza venoasa retrograda din spatele Ventriculului insuficient.
In cazul ICD, cresterea presiunii hidrostatice in teritoriul sistemice se datoreaza stazei venoase in
spatele VD. In acest ccaz, retentia hidrosalina nu este semnificativa.
2. Scaderea presiunii coloid-osmotice a plasmei.
Aceasta rupe echilibrul dintre presiunea hidrostatica si cea colid-osmotica la nivelul retelelor
capilare. Se va favoriza extravazarea linchidului
In ICS, este mai mult un mecanism auxiliar. Presiunea coloid-osmotica scade din cauza
hemodilutiei proteinelor in urma retentiei hidrosaline.
In ICD, veche, cu staza venoasa prelungita care se complica pana la urma cu ciroza cardiaca,
scaderea presiunii coloid-osmotice se datoreaza scaderii capacitatii ficatului de a mai produce
proteine cuefect coloid-osmotic, ca in orice cirroza.
3. Scaderea drenajului limfatic al apei interstitial.
O parte din apa interrstitiala care nu participa la sschimburile hidrice este drenata de capilarele
limfatice si ajunge in sistemul venos central.
In ICD se favorizeaza extravazarea lihcidului din cauza faptului ca limfa din canalul toracic se
deverseaza mult ami greu in sistemul venos central deoarece aici este o presiune crescuta datorita
unei staze venoase retrograde din spatele ventriculului insuficient.