Relatia intre alcool si Boala Cardiovasculara

Caz clinic :

Anamneza: Barbat in varsta de 41 ani s-a prezentat la camera de garda pentru dispnee debutata in
urma cu cateva zile si care s-a agravat in acest interval de timp pana la senzatie de sufocare. Alte acuze a
sunt: palpitatii, oboseala, tuse cronica. Pacientul neaga repetarea in trecut a acestor simptome precum
si istoricul de orice boala cronica, inclusiv cardiaca. Neaga istoricul familial de boala cardiovasculara. Nu
este fumator dar consuma cronic etanol- estimat la 6 sticle de bere/zi timp de peste 10 ani.
Examen obiectiv: PA 110/70 mmHg, AV 105 bpm, RR 26resp/min. Edeme gambiere bilateral. La
ausultatia cardiaca s-au idetificat suflu sistolic de regurgitare mitrala si tricuspidiana. Auscultatie
pulmonara: crepitatii bibazilare.
Examen paraclinic: HLC- leucocitoza 14.700/mmc, BNP- 700pg/mL, Rx: cardiomegalie, EKG: tahicardie
sinusala, hipertrofie VS, Eco cord: diskinezie, AD, AS, VD dilatate, VS hipertrofic, E/A>4

(disfunctidiastolica), disfunctie sistolica a VS cu FE= 30%

Diagnostic: cardiomiopatie alcoolica cu episod acut de insuficienta cardiaca congestiva, nonischemica.

Tratament specific IC: diuretic- Furosemid 2x 40 mg, inhibitori ECA -Lisinopril 1x 2,5 mg,
beta1blocanti- Bisoprolol 1x 2,5mg.

Discutie pe seama investigatiilor paraclinice: Pacientul prezinta atat reducerea functiei sistolice,
estimata prin FE(normal FE>55%), cat si reducerea functiei diastolice, exprimata prin raportul E(umplere
diastolica)/A(umplere activa in SA)(normal E/A=0,75-1,25). In urma scaderii debitului cardiac in cordul
drept, creste presiunea retrograda hidrostatica in periferie fapt ce determina aparitia edemelor cardiace
prin mecanism de congestie venoasa, dar si afectarea hepatica cu staza venoasa(congestie). Initial
hepatocitele pot prezenta incarcare lipidica sau se atrofiaza, dar cu timpul se fibrozeaza in totalitate si
apare ciroza. De asemenea, descriem si afectarea pulmonara-plamanul cardiac de staza care explica
dispneea si gradul de hipoxie. O mai mica cantitate de sange ajunge sa se oxigeneze in alveole si de
asemenea, in contextul disfunctiei sistolice VS, scade VB si sangele stagneaza in plaman, instalandu-se
edemul pulmonar acut si cronic, acesta asociindu-se cu fibrozarea parenchimului. Palpitatiile se
obiectiveaza la EKG prin tulburarile de ritm, tahicardii, care au ca si substrat intinderea excesiva a
cardiomiocitelor din peretele ventricular in urma cresterii VTD sau/si fibrozarea miocardului.
 Definitie: cardiomiopatiile sunt boli care afecteaza primar miocardul. Uneori poate f incriminata
ingestia croica de alcool, desi cel mai frecvent apare familial, prin mutatii in genele care codifica
proteinele sarcomerului ceea ce duce la scaderea contractilitatii. In cardiomiopatia dilatativa, este
afectata functia sistolica (FE<30%), ventriculul stang dilatat si cu peretele subtiat, secundar apare
insucicenta mitrala prin dilatare de inel, atriile dilatate cu fibrilatii. Simptomele obisnuite sunt
intoleranta la effort, dispnee, sistemice de tipul distensie abdominala, edeme periferice.

Metabolismul alcoolului etilic: in urma ingestiei, se absorbe usor la nivel intestinal, ajunge in sange.
Nu s-a identificat pana in momentul actual un receptor specific prin care sa isi medieze efectele. Alcoolul
etilic este metabolizat enzimatic in aldehida si apoi acid acetic de 2 enzime(alcooldehidrogenaza si
aldehid dehidrogenaza) care au coenzima NAD/NADP, rezultand NADH/NADPH. Aceste enzime sunt
localizate atat in citoplasma cat si in mitocondrie, in asociere cu enzimele citocromului CYP2E1.

Metabolismul alcoolului etilic este unul oxidativ astfel incat este de asteptat ca acesta sa aibe indirect
un efect prooxidant. Insa, s-a dovedit ca un consum scazut-moderat de alcool are efect benefic. In ceea
ce priveste efectele asupra celulelor endoteliale (inclusiv la nivel coronarian), s-a dovedit ca creste
expresia nitric oxid sintazei care genereaza NO( factorul de relaxare derivat din endoteliu) care
difuzeaza din intima in medie si determina vasodilatatie prin mecanism GMPc astfel incat atenueaza
ischemia si imbunatatesc functia sistolica si diastolica postinfarct, avand astfel efect cardioprotector prin
vasodilatatie. Aldehid dehidrogenaza 2 mitocondriala din endoteliu are in sine efect anti-oxidant,
prevenind acumularea radicalor liberi. S-a observat scaderea incidentei simptomelor depresive,
perceptia mai corcta asupra starii sanatate si reducerea nivelurilor de markeri inflamatori sg ca
pentraxina sau proendotelina Cterminala. De asemenea, creste HDLc si scade LDLc avand efect
antiaterogen. Un alt efect pozitiv al alcoolului este preconditionare ischemica: utila in atenuarea
leziunilor datorate ischemiei urmata de reperfuzie. (creste rezistenta CM la ischemie si micsoreaza
zonele de infart).

Cantitatea de etanol ingerata care se asociaza cu distrofia tesutului cardiac in cardiomiopatia

dilatativa este aproximata la 80g alcool/zi (sau 7-15 drinks/day; 1 drink=350ml bere sau 150 ml vin) timp
de cel putin 5 ani.

Ingestia cronica e alcool induce se inscrie intre etiologiile noninfectioase ale cardiomiopatiei
dilatative, acesta avend efect toxic asupra fibrelor striate. Histologic se observa fibroza si leziuni atrofice
ale cardiomiocitelor, compensator altele sunt hipertrofiate(ex actiunea mitogena miocardica a
angiotensinei 2, a carui nivel este crescut de etanol indirect, prin actiunea reninei). Scaderea
contractilitatii sarcomerelor prin leziunile oxidative produse de etanol initial creste presarcina, si prin
mecanism Frank Starling este mentinut normal debitul cardiac(datorita alungirii sarcomerelor la
valoarea ideala unde numarul de punti acto-miozinice este maxim). Cresterea peste masura a presiunii si
volumului telediastolic, depaseste mentinerea debitului cardiac prin autoreglarea Frank Starling si scade
volumul bataie. in plus, datorita relaxarii ineficiente si perturbarilor de excitabilitate secundare fibrozei
se instaleaza si disfunctia diastolica care afecteaza umplerea ventriculara. De asemenea, este afectat si
consumul de oxigen in urma subtierii peretelui miocardic: conform legii Laplace, tensiunea parietala este
invers proportionala cu grosimea peretelui deci scaderea grosimii duce la cresterea tensiunii in perete
ceea ce impiedica perfuzia prin coronare si creste postsarcina.
Mecanisme moleculare prin care etanolul isi exercita efectul toxic:
 via ANG 2(etanolul in cantitati mari stimuleaza eliberarea de renina de la nivel
hepatic, se formeaza angiotensina II= vasoconstrictor endogen care activeaza
receptorul AT1. In plus, AT1stimuleaza NADPHoxidaza membranara care genereaza
anionul superoxid. Sistemul R-AG 2 in sine stimuleaza eliberarea de catecolamine
care via receptor alfa1 au efect vasoconstrictor tegument, mucoase, viscere.
 via aldehida acetica, in metabolismul cu aldehid dehidrogenaza 2 si CYP2E1
 via acizi grasi si esteri etilici ai acizilor grasi

Efectele moleculare ale consumului cronic de alcool(in endoteliu si cardiomiocit)

 stresul oxidativ, generarea de radicali liberi. In patogeneza acesteia s-au incadrat 3 procese:
metabolismul alcoolului-producerea de aldehia acetica cu actiune toxica, modificarea
enzimelor si substratelor antioxidante( aldehia acetica scade transportul glutationului din
citosol in mitocondrie si scade nivelul si activitatea enzimelor antioxidante –
peroxiredoxina,proteina antioxidanta, glutation transferaza) si activarea/modificarea
sistemelor neurohormonal (creste catecolaminele circulante).

SRO se produc la nivel membranar unde este localizata NADPH oxidoreductaza cu cele 2 subunitati
membranare- alfa si beta si 3 subunitati citosolice-p40, p47,p67, care genereaza anionul superoxid. Sub
actiunea SOD(anion superoxid + proton) este generata apa oxigenata(HOOH),iar in reactia Fenton(HOOH
+ fe2+) este generat radicalul hidroxil. Mieloperoxidaza lizozomala(HOOH+clor) genereaza radicalul
hipoclorit. Toti acesti compusi sunt extrem de reactivi, instabili, si produc leziuni celulare de tipul oxidarii
proteinelor, alterarii acizilor nucleici, peroxidarii lipidelor, modificari conformationale. SRO se
caracterizeaza prin dualitate functionala: In concentratii mici, sunt molecule semnal care intervin in
homeostazia celulara, dar in concentratii mari devin toxici celulari si distrug ireversibil structuri.
Efectele SRO: -proapoptotic, creste expresia proteineinelor proapoptotice. Apoptoza poate fi mediata si
prin mecanism mitocondrial-mitocondriile patologice pot sa activeze apoptoza pe calea citocromului C si
a caspazei 3. Consecinta este pierderea masei si subtierea peretelui miocardic.

-Mitocondria este atat o sursa de generare a SRO( din lantul transportori de electroni) cat
si o victima a acestora. SRO altreaza structuri membranare cum sunt proteine prin oxidare sau
fosfolipidele introducand grupe peroxi ceea ce determina modificarea permeabilitatii si scaderea ATP
celular. Datorita scaderii cantitatii de echivalenti reducatori NAD, NADP este afectatata metabolismului
celular- enzimele din ciclul Krebs- izocitratdehigrogenaza, alfa cetoglutarat dehodrogenaza care folosesc
NAD precum si fosforilarea oxidativa(complexul 1=NADH oxidorexuctaza).

-Alterarea proteinelor citosolice: proteinele sarcomerice denaturate, scadrea capacitatii

miozinei de a forma punti cu actina, scaderea sensiblitatii troponinei C la Ca fapte ce scad forta
musculara. ATPazele nu mai au substrat de fosforoliza – inhibarea Na/K ATP azei determina acumularea
de Na intracelular care inhiba indirect activitatea schimbatorului Na/Ca, cu acumularea Ca intracelular.
De asemenea, inhiba ATPaza Ca (PMCa)-prin depletie de Mg, si ATPaza Ca reticul sarcoplasmic (SERCA)
promovand cresterea Ca intracelular. Acesta intra in mitocondrie prin mCU(mitoch Ca uniporter) si
declaseaza eliberarea citocromului C si apoptoza.
Alterarea NOS endoteliale scade prodcerea de NO(vasodilatator), acesta poate reactiona cu anionul
superoxid cu producerea radicalului peroxinitrit. Creste raspunsul vascular la vasoconstrictie atat prin
scaderea NO cat si cresterea unor vasoconstrictori endogeni de tipul AT2, endotelina, Nadr.

-Alterarea ireversibila a acizilor nucleici, nucleari si mitocondriali.

 Modificari in metabolismul proteinelor. Cresterea catabolismului proteic este mediata de

ubicuitin ligaze(atrogin 1, muscle ring finger 1-specifice cardiomiocit). Scaderea sintezei este
mediata prin scaderea exprimarii mTOR(mammalian target of rapamycin)= kinaza care
regleaza si cresterea si proliferarea celulara.In plus, a fost observata si autofagia mediata de
eliberarea enzimelor lizozomale care distrug macromoleculele celulare(marker de autofagie-
TNFalfa, Microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3 (LC3)). Toate aceste procese
duc la atrofia musculara cu subtierea peretelui ventricular si dilatarea cavitatilor.

 Mecansime mediate de acizii grasi:

Esterii etilici ai acizilor grasi(FAEE) se formeaza prin metabilismul nonoxidativ al etanolului(esterificarea

alcoolului cu acizii grasi), iar actiunea lor degenerativa este folosita terapeutic in prezent in ablatia
miocardica cu alcool cu scopul de a controla aritmiile.
Ingestia cronica de etanol induce modificari in metabolismul si transportul acizilor grasi, in sensul
acumularii de trigliceride intracelular. S-a observat cresterea expresiei unor gene implicate in transportul
acizilor grasi cu catena lunga (gena cd36- FAT fatty acid translocase), sau sinteza trigliceridelor. FAEE se
leaga de mitocondrie si afecteaza functia acesteia.