Relatia intre alcool si Boala Cardiovasculara

Caz clinic :

Anamneza: Barbat in varsta de 41 ani s-a prezentat la camera de garda pentru dispnee debutata in
urma cu cateva zile si care s-a agravat in acest interval de timp pana la senzatie de sufocare. Alte acuze
sunt: palpitatii, oboseala, tuse cronica. Pacientul neaga repetarea in trecut a acestor simptome precum
si istoricul de orice boala cronica, inclusiv cardiaca. Neaga istoricul familial de boala cardiovasculara. Nu
este fumator dar consuma cronic etanol- estimat la 6 sticle de bere/zi timp de peste 10 ani.
Examen obiectiv: PA 110/70 mmHg, AV 105 bpm, RR 26resp/min. Edeme gambiere bilateral. La
ausultatia cardiaca s-au idetificat suflu sistolic de regurgitare mitrala si tricuspidiana. Auscultatie
pulmonara: crepitatii bibazilare.
Examen paraclinic: HLC- leucocitoza 14.700/mmc, BNP- 700pg/mL, Rx: cardiomegalie, EKG: tahicardie
sinusala, hipertrofie VS, Eco cord: diskinezie; AD, AS, VD dilatate; VS hipertrofic; E/A>4

(disfunctidiastolica), disfunctie sistolica a VS cu FE= 30%

Diagnostic: cardiomiopatie alcoolica cu episod acut de insuficienta cardiaca congestiva, nonischemica.

Tratament specific IC: diuretic- Furosemid 2x 40 mg, inhibitori ECA -Lisinopril 1x 2,5 mg,
beta1blocanti- Bisoprolol 1x 2,5mg.

Discutie pe seama investigatiilor paraclinice: Pacientul prezinta atat reducerea functiei sistolice,
estimata prin FE(normal FE>55%), cat si reducerea functiei diastolice, exprimata prin raportul E(umplere
diastolica)/A(umplere activa in SA)(normal E/A=0,75-1,25). In urma scaderii debitului cardiac in cordul
drept, creste presiunea retrograda hidrostatica in periferie fapt ce determina aparitia edemelor cardiace
prin mecanism de congestie venoasa. afectarea pulmonara-plamanul cardiac de staza care explica
dispneea si gradul de hipoxie. In contextul disfunctiei sistolice VS, scade VB si sangele stagneaza in
plaman, instalandu-se edemul pulmonar acut si cronic, acesta asociindu-se cu fibrozarea parenchimului,
ingrosarea membranei alveolo-capilare si impiedicarea hematozei. Palpitatiile se obiectiveaza la EKG
prin tulburarile de ritm, tahicardii, care au ca si substrat intinderea excesiva a cardiomiocitelor din
peretele ventricular in urma cresterii VTD sau/si fibrozarea miocardului.

Definitie: cardiomiopatiile sunt boli care afecteaza primar miocardul. Uneori poate f incriminata
ingestia croica de alcool, desi cel mai frecvent apare familial, prin mutatii in genele care codifica
proteinele sarcomerului ceea ce duce la scaderea contractilitatii. In cardiomiopatia dilatativa, este
afectata functia sistolica (FE<30%), ventriculul stang dilatat si cu peretele subtiat, secundar apare
insucicenta mitrala prin dilatare de inel, atriile dilatate cu fibrilatii. Simptomele obisnuite sunt
intoleranta la effort, dispnee, sistemice de tipul distensie abdominala, edeme periferice.

Metabolismul alcoolului etilic: in urma ingestiei, se absorbe usor la nivel intestinal, ajunge in sange.
Nu s-a identificat pana in momentul actual un receptor specific prin care sa isi medieze efectele. Alcoolul
etilic este metabolizat enzimatic in aldehida si apoi acid acetic de 2 enzime(alcooldehidrogenaza ADH
1,2,3 si aldehid dehidrogenaza) care au coenzima NAD/NADP, rezultand NADH/NADPH. Aceste enzime
sunt localizate atat in citoplasma cat si in mitocondrie, in asociere cu enzimele citocromului CYP2E1.
Cele mai active sunt in ficat, insa exista si in mucoasa gastrica. Alcoolul induce enzimatic enzimele
citocromului, de aceea unele medicamente(paracetamolul) sunt periculoase concomitent cu etanolul.
Aldehid-dehidrogenaza sufera un proces de down regulation in conditiile unui abuz de alcool, ce
reprezinta un factor agravant al acumularii de aldehida acetica.

Metabolismul alcoolului etilic este unul oxidativ astfel incat este de asteptat ca acesta sa aibe indirect
un efect prooxidant. Insa, s-a dovedit ca un consum scazut-moderat de alcool are efect benefic. In ceea
ce priveste efectele asupra celulelor endoteliale (inclusiv la nivel coronarian), s-a dovedit ca creste
expresia nitric oxid sintazei care genereaza NO( factorul de relaxare derivat din endoteliu) care
difuzeaza din intima in medie si determina vasodilatatie prin mecanism GMPc astfel incat atenueaza
ischemia si imbunatatesc functia sistolica si diastolica postinfarct, avand astfel efect cardioprotector prin
vasodilatatie. Aldehid dehidrogenaza 2 mitocondriala din endoteliu are in sine efect anti-oxidant,
prevenind acumularea radicalor liberi. S-a observat scaderea incidentei simptomelor depresive,
perceptia mai corcta asupra starii sanatate si reducerea nivelurilor de markeri inflamatori sangvini ca
pentraxina sau proendotelina Cterminala. De asemenea, creste HDLc si scade LDLc avand efect
antiaterogen. Un alt efect pozitiv al alcoolului este preconditionare ischemica: utila in atenuarea
leziunilor datorate ischemiei urmata de reperfuzie. (creste rezistenta CM la ischemie si micsoreaza
zonele de infart).

Cantitatea de etanol ingerata care se asociaza cu distrofia tesutului cardiac in cardiomiopatia

dilatativa este aproximata la 80g alcool/zi (sau 7-15 drinks/day; 1 drink=350ml bere sau 150 ml vin) timp
de cel putin 5 ani.

Ingestia cronica e alcool se inscrie intre etiologiile noninfectioase ale cardiomiopatiei dilatative,
acesta avand efect toxic asupra fibrelor striate. Histologic se observa fibroza si leziuni atrofice ale
cardiomiocitelor, compensator altele sunt hipertrofiate(actiunea mitogena miocardica a angiotensinei 2,
a carui nivel este crescut de etanol indirect, prin actiunea reninei). Scaderea contractilitatii sarcomerelor
prin leziunile oxidative produse de etanol initial creste presarcina, si prin mecanism Frank Starling este
mentinut normal debitul cardiac(datorita alungirii sarcomerelor la valoarea ideala unde numarul de
punti acto-miozinice este maxim). Cresterea peste masura a presiunii si volumului telediastolic,
depaseste mentinerea debitului cardiac prin autoreglarea Frank Starling si scade volumul bataie. in plus,
datorita relaxarii ineficiente si perturbarilor de excitabilitate secundare fibrozei se instaleaza si disfunctia
diastolica care afecteaza umplerea ventriculara. De asemenea, este afectat si consumul de oxigen in
urma subtierii peretelui miocardic: conform legii Laplace, tensiunea parietala este invers proportionala
cu grosimea peretelui deci scaderea grosimii duce la cresterea tensiunii in perete ceea ce impiedica
perfuzia prin coronare si creste postsarcina.

Mecanisme moleculare prin care etanolul isi exercita efectul toxic:

 via ANG 2(etanolul in cantitati mari stimuleaza eliberarea de renina de la nivel renal,
se formeaza angiotensina II= vasoconstrictor endogen care activeaza receptorul
AT1. In plus, AT1stimuleaza NADPHoxidaza membranara care genereaza anionul
superoxid. Sistemul R-AG 2 in sine stimuleaza eliberarea de catecolamine care via
receptor alfa1 au efect vasoconstrictor tegument, mucoase, viscere.
 via aldehida acetica, in metabolismul oxidativ cu aldehid dehidrogenaza 2 si CYP2E1
 via acizi grasi si esteri etilici ai acizilor grasi
Efectele moleculare ale consumului cronic de alcool(in endoteliu si cardiomiocit)

 stresul oxidativ, generarea de radicali liberi. In patogeneza acesteia s-au incadrat 3 procese:
metabolismul alcoolului-producerea de aldehia acetica cu actiune toxica, efectul alcoolului
asupra enzimelor si substratelor antioxidante( scade transportul glutationului din citosol in
mitocondrie si scade nivelul si activitatea enzimelor antioxidante – peroxiredoxina,proteina
antioxidanta, glutation transferaza) si activarea/modificarea sistemelor neurohormonal
(creste catecolaminele circulante).

SRO se produc la nivel membranar unde este localizata NADPH oxidoreductaza cu cele 2 subunitati
membranare- alfa si beta si 3 subunitati citosolice-p40, p47,p67, care genereaza anionul superoxid. Sub
actiunea SOD(anion superoxid + proton) este generata apa oxigenata(HOOH),iar in reactia Fenton(HOOH
+ fe2+) este generat radicalul hidroxil. Mieloperoxidaza lizozomala(HOOH+clor) genereaza radicalul
hipoclorit. Toti acesti compusi sunt extrem de reactivi, instabili, si produc leziuni celulare de tipul oxidarii
proteinelor, alterarii acizilor nucleici, peroxidarii lipidelor, modificari conformationale. SRO se
caracterizeaza prin dualitate functionala: In concentratii mici, sunt molecule semnal care intervin in
homeostazia celulara, dar in concentratii mari devin toxici celulari si distrug ireversibil structuri.

Efectele SRO: -proapoptotic, creste expresia proteineinelor proapoptotice. Apoptoza poate fi mediata si
prin mecanism mitocondrial-mitocondriile patologice pot sa activeze apoptoza pe calea citocromului C si
a caspazei 3. Consecinta este pierderea masei si subtierea peretelui miocardic.

-Mitocondria este atat o sursa de generare a SRO( din lantul transportori de electroni) cat
si o victima a acestora. SRO altreaza structuri membranare cum sunt proteine prin oxidare sau
fosfolipidele introducand grupe peroxi ceea ce determina modificarea permeabilitatii si scaderea ATP
celular. Datorita scaderii cantitatii de echivalenti reducatori NAD, NADP este afectatata metabolismului
celular- enzimele din ciclul Krebs- izocitratdehigrogenaza, alfa cetoglutarat dehodrogenaza care folosesc
NAD precum si fosforilarea oxidativa(complexul 1=NADH oxidorexuctaza). NADH mult inhiba ciclul Krebs,
iar acetilCoa formata ia calea cetogenezei, detterminand cetoacidoza si hiperuricemie secundara(acidul
uric se elimina in competitie cu betahidroxibutiratul)

-Alterarea proteinelor citosolice: proteinele sarcomerice denaturate, scadrea capacitatii

miozinei de a forma punti cu actina, scaderea sensiblitatii troponinei C la Ca fapte ce scad forta
musculara. ATPazele nu mai au substrat de fosforoliza – inhibarea Na/K ATP azei determina acumularea
de Na intracelular care inhiba indirect activitatea schimbatorului Na/Ca, cu acumularea Ca intracelular.
De asemenea, inhiba ATPaza Ca (PMCA)-prin depletie de Mg, si ATPaza Ca reticul sarcoplasmic (SERCA)
promovand cresterea Ca intracelular. Acesta intra in mitocondrie prin mCU(mitoch Ca uniporter) si
declaseaza eliberarea citocromului C si apoptoza.

Alterarea NOS endoteliale scade prodcerea de NO(vasodilatator), acesta poate reactiona cu anionul
superoxid cu producerea radicalului peroxinitrit. Creste raspunsul vascular la vasoconstrictie atat prin
scaderea NO cat si cresterea unor vasoconstrictori endogeni de tipul AT2, endotelina, Nadr.

-Alterarea ireversibila a acizilor nucleici, nucleari si mitocondriali.

 Modificari in metabolismul proteinelor. Cresterea catabolismului proteic este mediata de

ubicuitin ligaze(atrogin 1, muscle ring finger 1-specifice cardiomiocit). Scaderea sintezei este
mediata prin scaderea exprimarii mTOR(mammalian target of rapamycin)= kinaza care
regleaza si cresterea si proliferarea celulara.In plus, a fost observata si autofagia mediata de
eliberarea enzimelor lizozomale care distrug macromoleculele celulare(marker de autofagie-
TNFalfa, Microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3 (LC3)). Toate aceste procese
duc la atrofia musculara cu subtierea peretelui ventricular si dilatarea cavitatilor.

 Mecansime mediate de acizii grasi:

Esterii etilici ai acizilor grasi(FAEE) se formeaza prin metabilismul nonoxidativ al etanolului(esterificarea

alcoolului cu acizii grasi), iar actiunea lor degenerativa este folosita terapeutic in prezent in ablatia
miocardica cu alcool cu scopul de a controla aritmiile.
Ingestia cronica de etanol induce modificari in metabolismul si transportul acizilor grasi, in sensul
acumularii de trigliceride intracelular. S-a observat cresterea expresiei unor gene implicate in transportul
acizilor grasi cu catena lunga (gena cd36- FAT fatty acid translocase), sau sinteza trigliceridelor. FAEE se
leaga de mitocondrie si afecteaza functia acesteia.

Efectele sistemice ale dilatarii cordului:

Scaderea acuta a debitului cardiac determina activarea centrilor cardioacceleratori si vasomotori de la

nivelul SNC prin actiunea hipotensiunii asupra baroreceptorilor. Astfel se activeaza SNV simpatic cu
cresterea frecventei cardiace, presiunii arteriale(mecanisme preponderent beta1),
vasoconstrictie(mediata alfa1). Desi aceste modificari pot mentine debitul cardiac adecvat, in congestia
excesiva a cordului, mecanismele de reglare(atat extrinseci-SNV cat si intrinseci-heterometrica Frank
Starling) sunt depasite. Catecolaminele au efect aritmogen, promoveaza ischemia miocardica,
hipertrofia miocardica, apoptoza, diferite semnalizari precum down reglarea receptorilor beta1.

Hipotensiunea stimuleaza si eliberarea de renina de la nivelul celulelor juxta-glomerulare renale,

crescand nivelul plasmatic de angiotensina. AT II isi exercita efectele prin 2 tipuri de receptori cuplati cu
proteina G: AT1 R si AT2 R. AT1R este exprimat in peretele vascular, rinichi, suprarenala, plamani, creier
si activarea lor determina vasoconstrictie. AT2R este exprimat in miocard si are efect vasodilatator,
antiproliferativ, antioxidant, antiinflamator. AT II stimuleaza eliberarea de catecolamine de la nivel MSR
si eliberarea de aldosteron din CSR. Aldosteron si ADH scad excretia urinara de apa si Na, determinand
secretie inadecvata ADH. AT II mai are efect modelator asupra miocardului, determinand hipertrofie si
apoptoza.

Alungirea peretelui cardiac stimuleaza eliberarea de peptide natriuretice precum PNA (de la nivel atrial)
si PNB (de la nivel ventricular) cu efect de cresterea diurezei, natriurezei si vasodilatatie.

Consumul cronic de alcool se asociaza clasic cu AFLD-alcoholic fatty liver desease, sub actiunea toxica a
aldehidei, cu aceleasi efecte asupra hepatocitului: fibrozare, alterarea fluiditatii mitocondriale, inhibarea
betaoxidarii acizilor grasi, depletia apararii antioxidante. Se instaleaza ciroza hepatica care in sine
determina modificari adaptative ale cordului, initial cu hipertrofie pentru mentinerea debitului cardiac,
apoi cardiomiopatia cu dilatarea caviatilor si scaderea DC. Invers, insuficienta cardiaca dreapta provoaca
staza la nivelul capilarelor sinusoide si venei centrolobulare cu leziuni distrofice ale celulelor. Dpdv
histopatologic, ficatul din congestia venoasa trece printr-un stadiu initial in care sunt comprimante
hepatocitele din centrul lobulului hepatic; apoi stadiul intermedar de ficat in cocarda/muscad in care
hepatocitele pericentrolobulare sunt necrozate, mediolobulare(Noel) cu picaturi lipidice(statoza), cele
periferice sunt indemne; staza avansata cu aspectul intervertit-raman viabile doar hepatocitele
periferice; ultimul stadiu este de fibrozare = ciroza cardiaca-prolifereaza tesutul conjunctiv.
Comprimarea venelor hepatice prin scleroza parenchimului duce la hipertensiune portala, cu
urmatoarele consecinte: splenomegalie, edematierea mucoasei intestinale si afectarea absorbtiei,
deschiderea anastomozelor portocave esofagiene cu varice esofagiene sau abdominale cu aspectul
caracteristic de cap de meduza. Distrugerea hepatocitelor determina disporteinemie care conduce la
edeme hepatice, ascita prin scaderea presiunii oncotice. Si insuficienta cardiaca provoaca edeme, dar
acestea sunt prin mecanism de staza venoasa.

Relatia intre insuficienta cardiaca dr si insuicienta renala: Similar cu patologia hepatica, la nivel renal se
produce congestia capilarelor glomerulare si peritubulare cu aspectul de rinichi mare pestrit. Sangele
extravazeaza in spatiul peritubular si celulele tubulare prezinta leziuni distrofice, pana la necroza.
Hipoxia generata este amplificata prin scaderea debitului cardiac si in artera renala, datorita scaderii
FEVS. Astfel, pentru mentinerea RFG in limite normale se elibereaza renina-angiotensina cu efect
vasoconstrictor, astfel se creeaza un cerc vicios intre hipoxia de la nivel renal care determina eliberare
de AT II, consecutiv catecolamine care agraveaza patologia cardiaca, scazand si mai mult performanta
cardiaca.

Concluzie: Consumul cronic de alcool reprezinta unul dintre factorii de risc in dezvoltarea
cardiomiopatiei dilatative.Fiziopatologia si patogeneza in care este incriminat alcoolul este relativ
controversata, insa este demostrata participarea stresului oxidativ, precum si activarea axei RAA.
Diagnosticul precoce si abstinenta totala reprezinta factori de prognostic favorabil, precum si gradul
scazut de afectare a tesutului cardiac. Tratamentul se suprapune peste cel al insuficientei cardiace.
Studiile viitoare ar trebui sa se concretizeze in implemetarea unor programe de screening care sa vizeze
consumatorii cronici de alcool bazat pe disfunctia asimptomatica a VS.
Bibliografie:

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5513687/
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6103621/
 https://isainsmedis.id/index.php/ism/article/view/437
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553848/
 https://casereports.bmj.com/content/2013/bcr-2013-201449
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4038773/
 Curs fiziologie aplicata- Corelatii fiziologie si patologice intre sistemul cardiovascular si functiile
renala si hepatica