SINDROMUL HEPATORENAL

Definitie
SHR este o form de insuficien renal potenial reversibil n care
vasoconstricia renal marcat nsoit de scderea fluxului sanguin renal i a
ratei de filtrare glomerular (asemntor cu insuficiena prerenal), nu
rspunde la msurile de repleie volemic, dei nu este vorba nici de necroz
tubular acut i nici de alt gen de afectare renal intrinsec sesizabil
histopatologic.
SHR este o form specific de nefropatie vasomotorie caracterizat prin oligurie
prerenal sever, sodiu urinar sczut ( 10 mEq/l) i azotemie progresiv creatinin seric peste 1,5 mg/dl sau clearance-ul creatininei sub 40 ml/min.
Rinichii sunt normali structural i cel puin n prima parte a evoluiei funcia
tubular este normal. Evoluia necontrolat terapeutic a sindromului va conduce
la necroz tubular acut, moment n care diagnosticul diferenial este mai dificil
Diagnosticul diferenial al SHR cu alte forme de insuficien renal n ciroz
Criterii de
diagnostic
diferenial

Insuficiena
prerenal

Sindromul
hepato-renal

Necroza
tubular acut

Na urinar (mEq/l) < 10

< 10

> 30

Fracia de excreie < 1

a sodiului

<1

>1

Osmolalitate
>1
urinar/plasmatic

>1

<1

Rspunsul la
expansiune
volemic

Nu

Nu

Da

Noile criterii de diagnostic a SHR conform International Ascites Club

CRITERII MAJORE = toate sunt necesare pentru a pune diagnosticul
1. Ciroz cu ascit
2. Creatinina seric > 1,5 mg/dl sau clearance la creatinina < 40ml/min

3. Absena ameliorrii nivelului creatininei serice (scdere sub 1,5 mg/dl sau cresterea
clearance-ului la creatinina >40mL/min) dup cel puin dou zile de la ntreruperea
diureticului i repleie volemic cu albumin. Doza recomandat
de albumin este de 1 g/kgc/zi, maximum 100 g/zi
4. Absena ocului
5. Fr tratament curent sau recent cu droguri nefrotoxice
6. Absena unei boli renale parenhimatoase indicat de proteinurie > 500 mg/zi i/sau
ecografie renal anormal
CRITERII MINORE = nu sunt absolut necesare pentru diagnostic, dar
prezenta lor sustin diagnosticul
1. Diureza < 500ml/zi
2. Sodiu urinar < 10 mEg/l
3. Osmolaritate urinara crescuta
4. Microhematurie (< 50 eritrocite/cmp)
5. Sodiu plasmatic < 130mEg/l
SHR tip 1
forma acut a SHR n care insuficiena renal apare spontan la pacienii cu boal
hepatic sever i este rapid progresiv:
creatinina seric ajunge la > 2,5 mg/dl i
clearance-ul la creatinin < 20 ml/min n mai puin de 2 sptmni.
Prognosticul este sever, cu mortalitate peste 80% n 2 sptmni i 90% la 3
luni prin insuficien hepatic i renal sau hemoragie din varice esofagiene.
Ameliorarea funciei hepatice din insuficiena hepatic acut, hepatita alcoolic
sau din cadrul decompensrii cirozei poate conduce la recuperarea spontan a
funciei renale.
SHR tip 2
Apare la pacienii cu ascit rezistent la diuretice.
Insuficiena renal apare lent, n cteva luni, este moderat (creatinin seric 1,252,5 mg/dl), iar prognosticul este asemntor cu tipul 1, dar dup o perioad de
cteva luni de evoluie (aprox. 4-6 luni).
Mecanismele fiziopatologice sunt comune.
Deseori factorii precipitani rmn necunoscui
Fiziopatologie
Rinichii sunt normali funcional n prima parte a evoluiei sindromului, funcia
tubular intact fiind reflectat n retenia de sodiu i oligurie- dac rinichiul este
transplantat la un pacient cu insuficien renal avansat i ficat sntos va
funciona normal.

 Exista mai multe teorii, dar ipoteza vasodilataiei periferice arteriale este teoria
cel mai mult acceptat n prezent.
A.Tulburarile hemodinamice
Vasodilataia sistemic este tulburarea hemodinamic predominant n
hipertensiunea portal i insuficiena hepatic acut.
Vasodilataia crete fluxul sanguin regional predominant n circulaia
splanhnic crete compensator frecventa cardiaca (circulaie hiperdinamic).
Progresia bolii hepatice cu accentuarea hipertensiunii portale i a insuficienei
hepatice nu mai permite o adaptare corespunztoare a rspunsului compensator
cardiac la scderea volumului sanguin eficient sczut secundar vasodilataiei
splanhnice. Reducerea extrem a volumului sanguin eficient conduce la o
vasoconstricie extrem ceea ce determin apariia SHR n fazele avansate ale
bolii hepatice.
n acest fel se explic de ce un factor precipitant precum infecia agraveaz
hipovolemia relativ, intensific rspunsul vasoconstrictor renal i precipit SHR.
La pacienii cu ascit masiv creterea presiunii intraabdominale scade fluxul
sanguin renal, dar sindromul a fost observat i la pacienii fr ascit important.
Deteriorarea funciei renale la un pacient cu boal hepatic pare s se datoreze
unor nefrotoxine necunoscute care nu sunt metabolizate i eliminate de ctre
ficat.
Reactivitatea vascular este sczut n ciroz n special n circulaia splanhnic,
dar i n patul vascular muscular sau cutanat, la aceasta adugnduse aciunea
unor mediatori vasodilatatori precum oxidul nitric, monoxidul de carbon,
prostaciclina, glucagonul, opioizii endogeni sau alterarea activrii canalelor de
potasiu.
Oxidul nitric:
- sintetizat de celulele endoteliale i celulele musculare netede vasculare
- determin vasodilataie ca rspuns la nivelul crescut de endotoxine circulante
prezent la pacienii cu ciroz.
In conditiile unei inflamatii: oxidul nitric este produs local la nivelul tubului
contort proximal sub aciunea citokinelor inflamatorii, cum ar fi TNF-. n
celulele tubului contort proximal, sub aciunea citokinelor inflamatorii, inclusiv a
TNF-, se produce oxid nitric. Oxidul nitric s-a demonstrat c duce la supresia
transportului tubului proximal prin inhibarea Na+/K+-ATP-azei i pierderea
sodiului prin urin.
- Se va stabili prin studii ulterioare n ce proporie acest mecanism este responsabil de
apariia SHR.

 Endotoxemia
- crescut din ciroz se datoreaz probabil translocaiei bacteriene i unturilor portosistemice.
- Nivelul crescut de endotoxine:
crete sinteza de oxid nitric i
rspuns inflamator citokinele circulante (TNF, Il-6) vasodilatatoare la nivelul
circulaiei splanhnice.
Prostaciclina
- vasodilatator sistemic ale crui nivele plasmatice sunt crescute n ciroza decompensat.

 Glucagonul:
- hormon de asemenea crescut n ciroz,
- are efect vasodilatator prin mai multe mecanisme:
- desensibilizeaz circulaia mezenteric la:
efectul catecolaminelor i
angiotensinei II,
crete nivelul de AMPc intracelular i
acioneaz astfel sinergic cu endotoxinele pentru creterea sintezei de NO
n celulele musculare netede vasculare.

 Canalele de potasiu:
- activate pot determina vasodilataie prin hiperpolarizarea celulei musculare netede
vasculare.
- Factori activatori n ciroz sunt hipoxia, prostaciclinele, neuropeptidele sau oxidul
nitric.
- Mecanismul exact de activare nu este cunoscut i nici care din cele trei tipuri de canale
de potasiu este implicat (ATP dependent, voltaj dependent sau calciu dependent).
B.Mecanismele vasoconstrictoare
Odat cu agravarea suferinei hepatice circulaia hiperdinamic nu mai este eficient n
compensarea scderii volumului sanguin efectiv. Intervenia mecanismelor
vasoconstrictoare (sistemul nervos simpatic, sistemul renin-angiotensin-aldosteron i
vasopresina) va avea consecine ce dau caracteristicile bolii hepatice severe:
retenia de sodiu cu ascit,
retenia de ap cu hiponatremie i
vasoconstricie renal sever asociat cu SHR.

 Sistemul nervos simpatic:

- este activat rapid i intens la pacienii cu SHR, catecolaminele determinnd
vasoconstricie renal.
- Exist o corelaie strns ntre creterea presiunii portale i activitatea simpatic la nivel
renal, vasoconstricia arteriolei aferente glomerulare determinnd scderea ratei de
filtrare glomerular.
Mecanism: Presiunea arterial medie scade de obicei la 60-65 mm Hg i se activeaz
reflex sistemul nervos simpatic. Rinichiul nu se poate adapta ntruct mecanismele de
autoreglare a circulaiei renale sunt funcionale doar la presiuni arteriale medii peste 7075 mm Hg. Curba autoreglatorie a rinchiului este deviat la dreapta, fluxul sanguin
renal fiind mult mai dependent de variaiile presiunii sanguine sistemice. n aceste
condiii, tensiunea arterial medie sczut este considerat un predictor al
supravieuirii pacienilor cu ciroz i ascit. Inervaia hepato-renal reprezint astfel
un element important, dar nu determinant, n apariia SHR.
Mediatori vasoactivi umorali i renali. Doar vasoconstricia simpatic nu poate
justifica apariia SHR. Glomerulii renali sunt structuri dinamice asupra crora
celulele mezangiale pot aciona prin contracie. Sub aciunea unor mediatori
vasoactivi care au i efect direct pe circulaia renal (endoteline, leukotriene,
tromboxan A2, prostaglandina F2) celulele mezangiale rspund prin
contracie i scad coeficientul de ultrafiltrare capilar glomerular.
1. Endotelina 1 (ET-1) este un potent vasoconstrictor renal i de asemenea un agonist
potent pentru contracia celulelor mezangiale. ET-1 este prezent n concentraii
plasmatice crescute n SHR (producia local renal este important), mecanismul de
stimulare a sintezei fiind neclar.
2. Leukotrienele C4 i D4 au aciuni similare renale cu ET-1. n SHR sunt sintetizate
sistemic i probabil renal n cantiti crescute ca rspuns la endotoxemie, activarea
complementului sau citokine.
3. Tromboxanul A2 este stimulat de ischemia renal, are efect constrictor vascular i
mezangial renal, dar se pare c excreia renal de Tx B2 se coreleaz mai bine cu gradul
de severitate al afectrii hepatice.
4. Prostaglandina F2 sintetizat n cantitate mare n SHR prin peroxidarea lipidic este
un potent vasoconstrictor renal.
C.Alte mecanisme de protectie renala
Sistemul renin-angiotensin-aldosteron (SRAA) este activat la pacienii cu
ciroz i ascit pentru a compensa statusul hipovolemic, dar n SHR activarea
angiotensinei II protejeaz funcia renal prin vasoconstricia selectiv a
arteriolei glomerulare eferente. n acest fel, dei fluxul sanguin renal este sczut
(aciunea sistemului nervos simpatic i al reninei), rata de filtrare glomerular este
prezervat prin creterea fraciei de filtrare.

Utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie n aceast situaie determin

hipotensiune sistemic i scderea filtratului glomerular.
Hormonul antidiuretic (vasopresina) este crescut ca rspuns la creterea activitii
simpatice i va determina retenie non-osmotic de ap prin stimularea receptorilor V2
de la nivelul ductelor colectoare din medulara renal (dei sodiul plasmatic este constant
sczut). Activarea receptorilor vasopresinei V1 determin vasoconstricie preferenial
splanhnic i mai puin renal.
Prostaglandina E2 i prostaciclina sunt crescute n bolile hepatice, probabil secundar
creterii vasoconstrictoarelor plasmatice care determin ischemie renal. Pacienii cu
ciroz i ascit fr insuficien renal au producie crescut de factori vasoconstrictori
asociat cu o cretere de prostaglandine vasodilatatoare, n timp ce n SHR sinteza
acestor prostaglandine este redus. Administrarea de inhibitori de ciclooxigenaz
(AINS) afecteaz funcia renal la pacienii cu ciroz pentru c este interferat sinteza de
prostaglandine vasodilatatoare, efect reversibil la ntreruperea acestora.

Factori precipitanti implicati in tip 1

a) infecia bacterian, n special peritonita bacterian spontan,

Peritonita bacterian spontan este cauza infecioas cea mai frecvent, dar orice
tip de infecie poate fi considerat factor precipitant al SHR.
Factorii de risc pentru dezvoltarea disfunciei renale secundar infeciei sunt
considerai:
severitatea infeciei,
absena rspunsului la antibioterapie
Apariia infeciei la un pacient cu SHR tip 2 poate precipita un SHR tip 1, ceea ce
se explic printr-o deteriorare suplimentar a disfunciei hemodinamice (circulaie
splanhnic, renal, debit cardiac).
b) Sepsis necroz tubular acut ischemic
c) paracenteza cu volume mari fr substituie plasmatic corespunztoare,
d) hemoragia gastro-intestinal
e) hepatita alcoolic
f) chirurgie la pacientul cu hepatit cronic (n special ciroz)
g) icterul obstructiv sever
n icterul obstructiv sever (bilirubin total > 8 mg/dl) cu insuficien hepatic.
Srurile biliare leag endotoxinele din intestin, absena lor permind accesul
endotoxinelor n circulaia portal. Endotoxinele ajung n circulaia sistemic
datorit incapacitii funcionale a celulelor Kupffer i prin intermediul unturilor
porto-sistemice. La nivelul rinichiului endotoxinele induc vasoconstricie renal
cu activarea intens a reteniei tubulare de sare i ap.
Necroza tubular acut poate complica insuficiena hepatic independent sau
concomitent cu SHR ntruct endotoxinele au i efecte nefrotoxice directe.
h) Ascita n tensiune exacerbeaz disfuncia renal prin creterea presiunii n venele
renale i afectarea consecutiv a filtrrii glomerulare.
i) Hemoragia masiv din varicele esofagiene nsoit de oc hemoragic este una din
numeroasele injurii care pot induce necroz tubular acut ischemic. Mai mult,
SHR necontrolat terapeutic poate evolua spre necroz tubular acut de cauz
ischemic
Prevenirea SHR
Identificarea rapid a infeciei i antibioterapia adecvat a sczut rata
mortalitii n peritonita bacterian spontan de la 50% la aprox. 18-20%. Infecia
bacterian, prezent la aprox. 50% din pacienii cu hemoragie variceal, este o
cauz important de disfuncie renal la pacientul cu ciroz.
La pacienii cu ciroz i SHR se recomand paracenteza cu scopul evalurii
precoce a prezenei peritonitei bacteriene spontane.
Profilaxia antibiotic se recomand n dou situaii clinice:
hemoragia din varicele esofagiene i
antecedente de peritonit bacterian spontan.

Expansiunea volemic cu albumin uman n scopul prevenirii SHR se va face i n

cazul paracentezei cu volume mari peste 5 l (8 g/litrul de lichid de ascit evacuat)
- paracentez < 5l cu ascit necomplicat dup paracentez se administreaz coloid
osmotice sistemice, fra a fi nevoie de albumin
- paracentez mai mult de 5l, dup terminarea paracentezei, se administreaz o singur
dat albumin ( n aceast situaie coloid osmoticele au risc de stimulare a sistemului
RAA i de afectare renal). Doza de albumin este de 8g/lde ascit (adic 100ml
albumin 20% pentru 3l ascit)
Utilizarea judicioas a diureticelor (efectul nefrotoxic apare la aprox. 20-50% din
pacienii cu ascit) nseamn utilizarea dozelor minime eficiente care s evite ca diureza
s depeasc ritmul de reabsorbie al ascitei i s se ajung la hipovolemie. Se va
utiliza cea mai mic doz eficient ntruct SHR poate fi precipitat prin aciunea direct
renal a drogului sau prin crearea unui dezechilibru volemic (diureza depete rata de
absorbie a lichidului de ascit).
Alegerea diureticului se poate face n funcie de concentraia sodiului urinar sau seric.
- se ncepe ntotdeauna cu spironolacton ( doza iniial:100mg/zi i se poate crete pn
la 400mg/zi)
- dac nu apare efectul scontat se poate asocia Furosemid: se ncepe cu 40mg i se poate
ajunge la 160/zi.
Na seric = 126-135 mEq/l + creatinin seric normal: continu diureticul fr
restricie de ap
Na seric = 121-125 mEq/l + creatinin seric normal: administrarea diureticului
este controversat
Na seric = 121-125 mEq/l + creatinin seric crescut (>1,5 mg/dl sau > 1,2 mg/dl
dar n cretere): STOP diuretic + adaugare de cristaloide/coloide (max
1000ml/24h)
Na seric < 120 mEq/l: STOP diuretic + adaugare de cristaloide/coloide (max
1000ml/24h); se evit creterea sodiului seric mai rapid de 12mEq/24h datorit
riscului de demielinizare pontin.
Ciroza avansat cu ascit refractar la terapia diuretic se complic n aprox. 20% din
cazuri cu sindrom hepato-renal, mortalitatea la 1 an fiind de aprox. 50%. Diagnosticul de
ascit refractar la diuretice semnaleaz conturarea viitoarei posibile complicaii care
este SHR, International Ascites Club definind astfel aceast situaie terapeutic:
Ascit rezistent la diuretice: ascita care nu poate fi mobilizat (n decurs de 1
sptmn sau pierdere ponderala a 200g/zi timp de 4 zile) cu restricie sodic (50
mEq/zi) i tratament diuretic intensiv (spironolacton 400 mg/zi plus furosemid 160
mg/zi), sau care se reface precoce dup acest tratament
Ascita netratabil cu diuretice: ascita care nu poate fi tratat sau nu poate fi
prevenit recurena datorit dezvoltrii unor complicaii legate de terapia diuretic, care
nu permit utilizarea unui dozaj eficient (hiponatremie, hipopotasemie, disfuncie renal,
encefalopatie hepatic).

n general cauza cea mai frecvent de rezisten la diuretice este aportul

de sodiu prea mare, dar n condiii de restricie sodic se vor lua n considerare i alte
cauze: agravarea funciei hepatice, peritonita bacterian spontan, utilizarea de AINS sau
aminoglicozide. n aceste condiii opiunile terapeutice permise sunt paracenteza cu
volume mari, cel mai vechi i frecvent tratament, sau alte opiuni cu rezultate mai puin
satisfctoare (TIPS, unt porto-sistemic chirurgical, unt peritoneo-venos, filtrarea i
reinfuzia lichidului de ascit).
Tratamentul SRH
1. Optimizarea tensiunii arteriale:
repleie volemic, albumin
vasoconstrictoare sistemice: terlipresin (analog de vasopresin), octreotid (analog
de somatostatin) i midodrin (agonist alfa-adrenergic)
octreotid + midodrin
albumin 10-15 zile + octreotid/midodrin
2. Administrarea de vasodilatatoare renale directe: misoprostol, antagoniti de
endoteline,
N-acetilcistein sunt necesare studii ulterioare
3. Suportul artificial hepato-renal: ultrafiltrare continu, dializ hepatic (MARS,
Prometheus) numai n cazurile n care sunt posibile regenerarea hepatic sau
transplantul hepatic
4. TIPS (Transjugular intrahepatic portosystemic shunt )ca punte spre transplant hepatic
necesit studii ulterioare
5. Transplantul hepatic sau transplantul combinat de ficat i rinichi