1.

Efectele alcoolului pe PA:

 Consum moderat-scazut initial cresc imbunatatesc functia endoteliala; cresc expresia de NOS c
cresterea functiei protective a NO
 Consum crescut zilnic (>29 nM pt 6 luni) s-a asociat cu scaderea expresie NOS, crestere sintezei
endoteliale de compusi vasoconstrictori (prostaglandine, prostaciclina), crestte responsivitatea
la agonisti alfa1 adr. Creste riscul de HTA.
 Unele studii (Di Geraro,2012) arata ca functia endoteliala este afectata la subiectii cu istoric de
abuz alcool, chiar daca in prezent nu mai consuma.
 Mecanisme moleculare de inducere a HTA: creste sinteza de SRO(stres oxidativ) cu scaderea
protectiei antioxidante(substraturi antioxidante –glutation, enzime antioxidante- catalaza,
superoxid dismutaza). SRO cresc pe seama cresterii NADPH echivalentilor reducatori. Scade
activitatea NOS.
2. Efectele alcoolului in boala coronariana:
 Abordare genetica: purtatorii de alela A a genei ADHazei 1Brs cnsuma mai putin alcool si au risc
mai scazut de boala coronariana si AVC ischemic
 1-2 drinks/zi se asociaza cu efect cardioprotector (cu exceptia Sud Africanilor), nu are efect sau
reduce riscul AVC
 Alcoolicii au risc mai mare de AVC hemoragic.
 Aceasta se datoreaza mediatorilor vasoconstrictori generati de endoteliu, inclusiv in inelul
aortic, in urma stresului oxidativ cat si distructiei tisulare la nivel cardiac.
 Prin alterarea proteinelor citosolice se produce scaderea contractilitatii miocardului care are ca
si substrat scaderea capacitatii miozinei de a forma punti cu actina, precum si alterarea
structurala a proteinelor miofibrilare. De asemenea, nu mai au subtrat de fosforoliza pompele
ATP azice- SERCA, PMCA astfel incat rezulta modificari ale concentratiei intracelulare Ca si este
scazuta sensiblitatea troponinei C la Ca fapt ce scade forta musculara.
3. Efectele in insuficienta cardiaca: efectul daunator raportat la cantitate nu e liniar(larson 2015,
cooper 2000): consumul moderat-scazut (2 drinks/zi) scade progresia insuf cardiace la pac. La
indivizii sanatosi 1 drink/zi riscul de a dezvolta IC este cel mai scazut comparativ cu 2 drinks/zi
sau chiar 2 drinks/saptamana. In ceea ce priveste consumul de vin, indivizii care consuma mai
mult de 1-3 pahare/zi nu asociaza evenimente fatale dar s-a observat scaderea incidentei
simptomelor depresive, perceptia mai corcta asupra starii sanatate si reducerea nivelurilor de
markeri inflamatori sg ca pentraxina sau proendotelina Cterminala.
4. Verigi prin care alcoolul isi mediaza efectele- factorii de risc CV(profilul lipidic, CIM thickness, RI)
-factori hemostatici( fibrinogen, plachete)
- inflamatie
- mecanism ischemie-reperfuzie
Factori de risc: consum moderat de alcool determina cresterea HDL 2c, scaderea CIMT,
cresterea sensibilitatii la insulina
Factori hemostatici; consum moderat de alcool (rimm 1999-30g alcool/zi) asociat cu scaderea cu
aprox 7mg/dl a fibrinogenului plasmatic si scaderea agregarii si activarii trombocitare intr-un
sens protctor antitrombozei. Cresterea aportului de alcool are efect protrombotic –
 trombocitoza de rebound prin mecanins imun dupa un episod de binge drinking. De asemena s-
au inregistrat si efecte de scadere a functiei trombocitare prin cresterea timpilor de coagulare la
pacientii etilici cronici.
Inflamatie: relatie liniara- cresterea aportului determin stres oxidativ. Acesta reprez o veriga a
cardiomiopatiei alcoolice.
Preconditionare ischemica: utila in atenuarea leziunilor datorate ischemiei urmata de reperfuzie.
(creste rezistenta CM la ischemie si micsoreaza zonele de infart). In faza de reperfuzie se
gerereaza SRO care altereaza strcturile celulare (lipidele, prot membranare, RE, mitocondrie cu
cresterea Ca intracelular si declansarea apoptozei. Un mecanism protector impotriva declansarii
apoptozei pe calea mitocondriala este activarea de catre alcool a Pkazei C izoenzima epsilon
care impiedica deschiderea porului mitocondrial.
5. Efectele intracelulare CM ale alcoolului mediate de SRO(stresul oxidativ indus de alcool care
prvoaca boala cardio-vasculara):
 Apoptoza, pierderea masei tisulare. S-a observat cresterea cantitatii de prot BAX inductoare a
apoptozei dar si BCL, proteina anti-apoptotica la subiectii animali si umani tratati cronic cu
etanol.
 Afectarea RE- determina disfunctie sistolica, prin scaderea contractilitatii datorita alterarii in
homeostazia Ca, cu hipertrofie
 Afectarea mitoch- datorita scaderii cantitatii de echivalenti reducatori NAD, NADPH este
afectatata fosforilarea oxidativa, respiratia celulara aeroba, si scaderea cantitatii de ATP. Cateva
consecinte: afectarea functiei ATP azelor cu modificarea Vm mb celulare, mb mitocondriale;
specific cel musculare- scaderea capacitatii miozinei de a forma punti contractile cu actine,
scadrea preluarii Ca citoplasmatic la sf contractiei in reticul sarcoplasmic. Afectarea
metabolismului celular- enzimele din ciclul Krebs- izocitratdehigrogenaza, alfa cetoglutarat
dehodrogenaza care folosesc NAD.
 Consecintele scaderii ATP asupra metabolismului proteic: scade sinteza de proteine mediata
prin scaderea sctivitatii mTOR(mamalian/mechanistic target of rapamycin; cresterea degradarii
proteice prin stimularea autofagiei este mediata tot prin scaderea mTOR (mTOR este un reglator
al cresterii si proliferarii celulare, influentand si sinteza proteica. in mod normal, activarea lui
mTOR determina inhibarea autofagiei, iar alcoolul scade exprimarea mTOR. Alta varianta prin
care scade disponibilul de proteine este prin afectarea enzimelor care regleaza degradarea
proteinelor- ubiquitine ligazelor.
 Afectarea miozin ATP azei si a contractilitatii miocardului, scaderea sensibilitatii miozinei la Ca
 Afectarea actinei
 Acumulare de AG in organite- ingestia cronica de etanol induce modificari in metabolismul si
transportul acizilor grasi. In 1983 a fost aratata pentru prima oara asocierea dintre consumul
cronic de etanol si cresterea esterolor etilici ai acizilor grasi (FAEE) intracardiomiocitari.
Mecanismul lor citotoxic este realizat prin cresterea expresiei de transportori ai AG cu catena
lunga si de enzime implicate in lipogeneza(sinteza TG).
 Markeri ai stresului oxidativ: 3 nitrotirozina, grupe carbonil pe proteine, diene conjugate.
Rolul de pro-oxidant al alcoolului este dovedit de admistrarea in modele experimentale a subst
cu efect mimentic antioxidant (SOD mimentic) ceea care au rol protector cu atenuarea leziunilor
celulare si a inflamatiei. Alte studii cu animale transgenice/modificate genetic carora li s-a
administrat etanol mai multe saptamani (din 2012 si 2014) au aratat ca lipsa receptorului pentru
angiotensina AT1-KO cat si supraexpresia genei pentri IGF1 au avut efect benefic cu mentinerea
normala a nimvelului de enzime antioxidante.

Caz clinic :

Anamneza: Barbat in varsta de 41 ani s-a prezentat la camera de garda pentru dispnee debutata in
urma cu cateva zile si care s-a agravat in acest interval de timp pana la senzatie de sufocare. Alte
acuze ale pacientului sunt: palpitatii, oboseala, tuse cronica. Pacientul neaga repetarea in trecut a
acestor acuze precum si istoricul de orice boala cronica, inclusiv cardiaca. neaga istoricul familial de
boala cardiovasculara. Nu este fumator dar consuma cronic etanol- estimat la 6 sticle de bere/zi
timp de peste 10 ani.

Examen obiectiv: PA 110/70 mmHg, AV 105 bpm, RR 26resp/min. Edeme gambiere bilateral. La
ausultatia cardiaca s-au idetificat suflu sistolic de regurgitare mitrala si tricuspidiana. Auscultatie
pulmonara: crepitatii bibazilare.

Examen paraclinic: HLC- leucocitoza 14.700/mmc, BNP- 700pg/mL,

Rx: cardiomegalie, EKG: tahicardie sinusala, hipertrofie VS, Eco cord: diskinezie, AD, AS, VD dilatate,
VS hipertrofic, E/A>4 (disfunctie diastolica), disfunctie sistolica a VS cu FE= 30%.

Diagnostic: cardiomiopatie alcoolica cu episod acut de insuficienta cardiaca congestiva,

nonischemica.

Tratament specific IC: diuretic- Furosemid 2x 40 mg, inhibitori ECA -Lisinopril 1x 2,5 mg,
beta1blocanti- Bisoprolol 1x 2,5mg.

Discutie pe seama investigatiilor paraclinice: Pacientul prezinta atat reducerea functiei sistolice,
estimata prin FE(normal FE>55%), cat si reducerea functiei diastolice, exprimata prin raportul
E(umplere diastolica)/A(umplere activa in SA)(normal E/A=0,75-1,25). In urma scaderii debitului
cardiac in cordul drept, creste presiunea retrograda hidrostatica in periferie fapt ce determina
aparitia edemelor, dar si afectarea hepatica cu staza venoasa(congestie). Initial hepatocitele pot
prezenta incarcare lipidica sau se atrofiaza, dar cu timpul se fibrozeaza in totalitate si apare ciroza.
De asemenea, descriem si afectarea pulmonara-plamanul cardiac de staza care explica dispneea si
gradul de hipoxie. O mai mica cantitate de sange ajunge sa se oxigeneze in alveole si de asemenea,
in contextul disfunctiei sistolice VS, scade VB si sangele stagneaza in plaman, instalandu-se edemul
pulmonar acut si cronic, acesta asociindu-se cu fibrozarea parenchimului. Palpitatiile se obiectiveaza
la EKG prin tulburarile de ritm, tahicardii, care au ca si substrat intinderea excesiva a
 cardiomiocitelor din peretele ventricular in urma cresterii VTD sau/si alta ipoteza ar fi fibrozarea
miocardului.

Definitie: cardiomiopatiile sunt boli care afecteaza primar miocardul. Uneori poate f
incriminata ingestia croica de alcool, desi cel mai frecvent apare familial, prin mutatii in genele care
codifica proteinele sarcomerului ceea ce duce la scaderea contractilitatii. In cardiomiopatia
dilatativa, este afectata functia sistolica (FE<30%), ventriculul stang dilatat si cu peretele subtiat,
secundar apare insucicenta mitrala prin dilatare de inel, atriile dilatate cu fibrilatii. Simptomele
obisnuite sunt intoleranta la effort, dispnee, sistemice de tipul distensie abdominala, edeme
periferice.

Metabolismul alcoolului etilic: in urma ingestiei, se absorbe usor la nivel intestinal, ajunge in sange. Nu s-
a identificat pana in momentul actual un receptor specific prin care sa isi medieze efectele. Alcoolul etilic
este metabolizat enzimatic in aldehida si apoi acid acetic de 2 enzime(alcooldehidrogenaza si aldehid
dehidrogenaza) care au coenzima NAD/NADP, rezultand NADH/NADPH. Aceste enzime sunt localizate
atat in citoplasma cat si in mitocondrie, in asociere cu enzimele citocromului CYP2E1.

Metabolismul alcoolului etilic este unul oxidativ astfel incat este de asteptat ca acesta sa aibe
indirect un efect prooxidant. Insa, s-a dovedit ca un consum scazut-moderat de alcool are efect
benefic. In ceea ce priveste efectele asupra celulelor endoteliale (inclusiv la nivel coronarian), s-a
dovedit ca creste expresia nitric oxid sintazei care genereaza NO( factorul de relaxare derivat din
endoteliu) care difuzeaza din intima in medie si determina vasodilatatie prin mecanism GMPc astfel
incat atenueaza ischemia si imbunatatesc functia sistolica si diastolica postinfarct, avand astfel efect
cardioprotector prin vasodilatatie. Aldehid dehidrogenaza 2 mitocondriala din endoteliu are in sine
efect anti-oxidant, prevenind acumularea radicalor liberi. S-a observat scaderea incidentei
simptomelor depresive, perceptia mai corcta asupra starii sanatate si reducerea nivelurilor de
markeri inflamatori sg ca pentraxina sau proendotelina Cterminala. De asemenea, creste HDLc si
scade LDLc avand efect antiaterogen.

Cantitatea de etanol ingerata care se asociaza cu distrofia tesutului cardiac in cardiomiopatia

dilatativa este aproximata la 80g alcool/zi (sau 7-15 drinks/day; 1 drink=350ml bere sau 150 ml vin)
timp de cel putin 5 ani.

Ingestia cronica e alcool induce se inscrie intre etiologiile noninfectioase ale cardiomiopatiei
dilatative, acesta avend efect toxic asupra fibrelor striate. Histologic se observa fibroza si leziuni
atrofice ale cardiomiocitelor, compensator altele sunt hipertrofiate(ex actiunea mitogena
miocardica a angiotensinei 2). Scaderea contractilitatii sarcomerelor prin leziunile oxidative produse
de etanol initial creste presarcina, si prin mecanism Frank Starling este mentinut normal debitul
cardiac(datorita alungirii sarcomerelor la valoarea ideala unde numarul de punti acto-miozinice este
maxim). Cresterea peste masura a presiunii si volumului telediastolic, depaseste mentinerea
debitului cardiac prin autoreglarea Frank Starling si scade volumul bataie. in plus, datorita relaxarii
ineficiente si perturbarilor de excitabilitate secundare fibrozei se instaleaza si disfunctia diastolica
care afecteaza umplerea ventriculara. De asemenea, este afectat si consumul de oxigen in urma
 subtierii peretelui miocardic: conform legii Laplace, tensiunea parietala este invers proportionala cu
grosimea peretelui deci scaderea grosimii duce la cresterea tensiunii in perete ceea ce impiedica
perfuzia prin coronare si creste postsarcina.

Mecanisme moleculare prin care etanolul isi exercita efectul toxic:

 via ANG 2(etanolul in cantitati mari stimuleaza eliberarea de renina de la nivel
hepatic, se formeaza angiotensina II= vasoconstrictor endogen care activeaza
receptorul AT1. In plus, AT1stimuleaza NADPHoxidaza membranara care genereaza
anionul superoxid. Sistemul R-AG 2 in sine stimuleaza eliberarea de catecolamine
care via receptor alfa1 au efect vasoconstrictor tegument, mucoase, viscere.
 via aldehida acetica, in metabolismul cu aldehid dehidrogenaza 2 si CYP2E1
 via acizi grasi si esteri etilici ai acizilor grasi

Efectele moleculare ale consumului cronic de alcool(in endoteliu si cardiomiocit)

 stresul oxidativ, generarea de radicali liberi. In patogeneza acesteia s-au incadrat 3 procese:
metabolismul alcoolului-producerea de aldehia acetica cu actiune toxica, modificarea
enzimelor si substratelor antioxidante( aldehia acetica scade transportul glutationului din
citosol in mitocondrie si scade nivelul si activitatea enzimelor antioxidante –
peroxiredoxina,proteina antioxidanta, glutation transferaza) si activarea/modificarea
sistemelor neurohormonal (creste catecolaminele circulante).

SRO se produc la nivel membranar unde este localizata NADPH oxidoreductaza cu cele 2 subunitati
membranare- alfa si beta si 3 subunitati citosolice-p40, p47,p67, care genereaza anionul superoxid. Sub
actiunea SOD este generata apa oxigenata,iar in reactia Fenton este generat radicalul hidroxil.
Mieloperoxidaza lizozomala genereaza radicalul hipoclorit. Toti acesti compusi sunt extrem de reactivi,
instabili, si produc leziuni celulare de tipul oxidarii proteinelor, alterarii acizilor nucleici, peroxidarii
lipidelor, modificari conformationale.

Efectele SRO: -proapoptotic, creste expresia proteineinelor proapoptotice. Apoptoza poate fi mediata si
prin mecanism mitocondrial-mitocondriile patologice pot sa activeze apoptoza pe calea citocromului C si
a caspazei 3. Consecinta este pierderea masei si subtierea peretelui miocardic.

-Mitocondria este atat o sursa de generare a SRO( din lantul transportori de electroni) cat
si o victima a acestora. SRO altreaza structuri membranare cum sunt proteine prin oxidare sau
fosfolipidele introducand grupe peroxi ceea ce determina modificarea permeabilitatii si scaderea ATP
celular. Datorita scaderii cantitatii de echivalenti reducatori NAD, NADP este afectatata metabolismului
celular- enzimele din ciclul Krebs- izocitratdehigrogenaza, alfa cetoglutarat dehodrogenaza care folosesc
NAD precum si fosforilarea oxidativa(complexul 1=NADH oxidorexuctaza).

Alterarea proteinelor citosolice: proteinele sarcomerice denaturate, scadrea capacitatii miozinei de a

forma punti cu actina, scaderea sensiblitatii troponinei C la Ca fapte ce scad forta musculara. ATPazele
nu mai au substrat de fosforoliza – inhibarea Na/K ATP azei determina acumularea de Na intracelular
care inhiba indirect activitatea schimbatorului Na/Ca, cu acumularea Ca intracelular. De asemenea,
inhiba ATPaza Ca (PMCa)-prin depletie de Mg promovand cresterea Ca care are efect toxic.

Alterarea NOS endoteliale scade prodcerea de NO(vasodilatator), acesta poate reactiona cu anionul
superoxid cu producerea radicalului peroxinitrit. Creste raspunsul vascular la vasoconstrictie atat prin
scaderea NO cat si cresterea unor vasoconstrictori endogeni de tipul AT2, endotelina, Nadr.

 Modificari in metabolismul proteinelor. Cresterea catabolismului proteic este mediata de

ubicuitin ligaze(atrogin 1, muscle ring finger 1-specifice cardiomiocit). Scaderea sintezei este
mediata prin scaderea exprimarii mTOR(mammalian target of rapamycin)= kinaza care
regleaza si cresterea si proliferarea celulara.In plus, a fost observata si autofagia mediata de
eliberarea enzimelor lizozomale care distrug macromoleculele celulare(marker de autofagie-
TNFalfa, Microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3 (LC3)). Toate aceste procese dc
la atrofia musculara cu subtierea peretelui ventricular si dilatarea cavitatilor.

 Mecansime mediate de acizii grasi:

Esterii etilici ai acizilor grasi(FAEE) se formeaza prin metabilismul nonoxidativ al etanolului(esterificarea

alcoolului cu acizii grasi), iar actiunea lor degenerativa este folosita in prezent in ablatia miocardica cu
alcool cu scopul de a controla aritmiile.

Ingestia cronica de etanol induce modificari in metabolismul si transportul acizilor grasi, in sensul
acumularii de trigliceride intracelular. S-a observat cresterea expresiei unor gene implicate in transportul
acizilor grasi cu catena lunga (gena cd36- FAT fatty acid translocase), sau sinteza trigliceridelor. FAEE se
leaga de mitocondrie si afecteaza functia acesteia.