ANEMIILE HEMOLITICE

AUTOIMUNE

DR. TATIC AURELIA

 Hemoliza
indepartarea eritrocitelor
din circulatie
Hemoliza fiziologica
indepartarea eritrocitelor
imbatranite (cu varsta peste
120 de zile) din circulatie
hemoliza extravasculara
(intratisulara) in splina
Hemoliza patologica
actioneaza asupra tuturor
eritrocitelor aflate in
circulatie  distrugere
prematura a unui numar
crescut de eritrocite
Hemoliza patologica
 scurtarea duratei de viata a eritrocitelor
cresterea compensatorie a productiei de
eritrocite de catre maduva osoasa
hiperplazia seriei eritrocitare
cresterea numarului de reticulocite.

Hemoliza compensata = distructie cronica

compensata in totalitate de productia de
eritrocite

Hemoliza decompensata = distructia este mai

mare decat productia de eritrocite→anemie
 Hemoliza

Hemoliza extravasculara Hemoliza intravasculara

(h.e.v.)
macrofage tisulare (splina,
ficat)
Plasma icterica (BI ↑)
Urini hipercrome
( urobilinogen urinar ↑)
(h.i.v.)
Hemoglobinemia –plasma roz
Hemoglobinurie- urina rubinie
hemosiderinurie
Hemoliza intravasculara (h.i.v.)

- liza eritrocitelor in circulatie si eliberarea Hb direct in plasma

- Hb libera disociaza in dimeri  care vor fi eliminati din circulatie
prin doua mecanisme:
1) legarea de proteine transportoare: haptoglobina
hemopexina
serumalbumina
2) eliminarea renala
 Haptoglobina (Hp)

- se leaga specific de globina

- prima proteina care intra in actiune

- titrul plasmatic 50-200 mg/dl

- complexul Hp- este eliminat in ficat

- scaderea titrului haptoglobinei este indicatorul cel mai fidel al hemolizei

intravasculare ( al aparitiei Hb in circulatie)

-  liberi in plasma  coloratia roz a plasmei

Hemopexina( Hpx) si serumalbumina

 se ataseaza specific pe hem

 moleculele de  care nu se leaga de Hp sufera un proces de

oxidare a Fe ( Fe 3+) si dezasamblare in methem si globina

 methemul se combina cu  Hpx ficatBI ( capacitatea de

legare 50- 100mg/dl)

 serumalbumina  methemalbumina

(bruna)

 albumina nu poate transfera methemul in hepatocit si persista in

circulatie pana la aparitia altor molecule de Hpx
Eliminarea renala a dimerilor :

  filtru glomerular  resorbiti de celulele epiteliale din

tubii proximali unde sunt degradatiFe ramane la acest
nivel

 celulele epiteliale din stratul superficial, prin descuamare,

ajung in urina finala si in sedimentul urinar

( hemosiderina urinara , coloratia Perls)

Puseu unic de h.i.v.

- Hb este decelata in plasma si urina cateva ore

- scaderea haptoglobinei dureaza cateva zile

- hemosiderina urinara dureaza cateva

saptamaniindicator valoros al h.i.v. cronic

- h.i.v brusca , masiva  mecanismul de resorbtie este

depasit Hb in urina finala urina rubinie
(hemoglobinurie)carenta martiala
 ANEMII HEMOLITICE
(AH)

AH INTRACORPUSCULARE AH EXTRACORPUSCULARE
(EREDITARE) (DOBANDITE)
 AH INTRACORPUSCULARE
(EREDITARE)

DEFECT DE MEMBRANA DEFECTE METABOLICE:

SFEROCITOZA EREDITARA DEFICIT DE
STOMATOCITOZA EREDITARA PIRUVAT KINAZA
GLUCOZO-6-
FOSFAT DEHIDROGENAZA

DEFECTE DE HEMOGLOBINA:
DEFECTE DE SINTAZA –TALASEMIE
HEMOGLOBINE ANORMALE
( Hb S, Hb C, Hb INSTABILE)
CLASIFICAREA ANEMIILOR HEMOLITICE
EXTRACORPUSCULARE:

I. PRIN ANTICORPI:
ALLOANTICORPI:
- posttransfuzional
- boala hemolitica a nou-nascutului
AUTOANTICORPI:
- anemii hemolitice autoimune ( AHAI ): cu anticorpi la cald
si la rece , idiopatice si secundare
CLASIFICAREA ANEMIILOR HEMOLITICE
EXTRACORPUSCULARE (II):
II. PRIN AGENTI INFECTIOSI: malarie,
toxoplasma, Clostridiu Welchii
III. PRIN MEDICAMENTE
IV. PRIN AGENTI CHIMICI: Pb, Cu, Zn, As,
V. PRIN AGENTI FIZICI: arsuri intinse, radiatii
ionizante
VI. PRIN FACTORI TRAUMATICI: proteze
valvulare, CID, SHU, PTT, hemoglobinuria de
mars
VII. HIPERSPLENISM
DIAGNOSTICUL DE ANEMIE HEMOLITICA:

Semne si simptome nespecifice:

subicter
hemoliza necompesata- anemie: paloare, astenie, ameteli,
acufene, palpitatii, dispnee
Confirmarea hemolizei: 1) cresterea BI
2) cresterea urobilinogenului urinar
3) reticulocitoza
4) hiperplazie eritroblastica a MO
precizarea mecanismului hemolizei

- plasma roz in h.i.v./icterica in h.e.v

- urina galben inchis ( urobilinogen ) in h.e.v. / rubinie in
h.i.v.
Diferentierea de alte tipuri de anemie:

- anemie+ Ret, fara BI = hemoragie

- anemie+ Ret+tablou leuco-eritroblastic: infectie severa,

invadarea maduvei cu celule neoplazice, mielofibroza

- anemie+ BI +Ret= eritropoieza ineficienta(liza

intramedulara a Ebl)
Inspectia frotiului de sange periferic
AHAI anemie normocroma, macrocitara (deficit de folati)
Hipocromia - hemoglobinopatie
- asocierea carentei de fier accidental sau h.i.v.
Eritrocite in semn de tras la tinta: -talasemii, hemoglobinopatii
Sferocitoza: SE
AHAI
hemoliza indusa de medicamente
hipersplenism
arsuri intinse
hipofosfatemie
Schizocitoza - h.i.v.
- AHM : CID, PTT, SHU, HTA maligna, cancere
diseminate, eclampsie, hemangioame diseminate,
purtatori de valve metalice sau proteze vasculare
Frotiu de sange periferic
ANEMII HEMOLITICE IMUNE

Formarea allo-Ac= raspuns imun normal fata de antigene

straine

Formarea auto-Ac= stare de boala, se produc Ac impotriva

Ag Er proprii. Hemolizeaza atat asupra Ag Er proprii, cat
si Er izocompatibile (randament scazut al transfuziilor)
ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE (AHAI)
Atasarea auto-anticorpului ( auto-Ac) pe antigene (Ag) ale
membranei eritrocitare initierea hemolizei

AHAI CU ANTICORPI LA CALD auto-ac Ig G, anti-

Ee, h.e.v in macrofagele splenice, fara activare de C’

AHAI CU ANTICORPI LA RECE

-doua tipuri de auto-Ac
Boala cu aglutinine la rece (BAR) auto-Ac Ig M anti
Ii, h.e.v, activarea C’ (C’3b)
Hemoglobinuria paraxistica a frigore (HPF)
auto-Ac bifazici Donath- Landsteiner de tip Ig G, anti
P, activarea C’h.i.v. a eritrocitelor
AHAI
AHAI CU AC. LA CALD
AHAI IDIOPATICE 50%
AHAI SECUNDARE 50%
Boli cu substrat autoimun:
boli de colagen, miastenia,
rectocolita hemoragica,
tiroidita, anemia Biermer
Neoplasme limfoide:
LLC, LMNH, MM, LH
Alte tumori: Chist dermoid de
ovar, cancer de ovar, cecal,
renal, mamar
Infectii:
CMV, MI, hepatita, varicela,
gripa
Medicamente:
-metl dopa, levodopa,
AHAI CU ANTICORPI LA
RECE
AHAI IDIOPATICE 10%
AHAI SECUNDARE 90%:
Boli cu substrat autoimun:
LED
Neoplasme limfoide:
LLC LMNH , MW
Alte tumori:
Cancer pulmonar, colonic,
ovarian, sarcom Kaposi
Infectii:
CMV, MI, hepatita, varicela,
gripa, Mycoplasma
pneumonie, HIV, spirocheta,
tripanosoma
Testul Coombs
Testul Coombs direct:
- anti-ser preparat la animal
imunizat cu Ig umane ( ser
uman total/ Ig purificate Ig
G, Ig M, Ig A ) sau cu
fractiuni ale C’
- Er invelite in Ac. + “ anti ser
“ preparat la un animal
imunizat

Testul Coombs indirect:

- incubarea serului
bolnavului cu Er normale
compatibile (fixarea pasiva)
Ac+AgEr
efectuarea testului Coombs
Epidemiologie

 incidenta-1/100000 adulti, 0,2/100000 copii

 mai putin frecventa decat PTI

 F>B
 50-70% idiopatice
 acp la cald- frecventa 87%
 acp la rece- frecventa 13%
AHAI CU ANTICORPI LA CALD

Clinic:
- semnele bolii de baza

- debut insidios triada: anemie, subicter, urini hipercrome

- rar debut exlploziv: hipertermie, adinamie, dispnee,

paloare, icter, +/- hemoglobinurie( infectie virala)

- hemoliza declansata de stres: interventii chirurgicale,

sarcina, suprasolicitare psihica

- 1/3 din cazuri splenomegalie

 AHAI CU ANTICORPI LA CALD
(2)
Examene de laborator:
 Hemograma : - anemie+ reticulocitoza

 Frotiul de sange periferic:

eritrocite policromatofile : reticulocite
modificari eritrocitare: microsferocite
macrocitoza, granulocite hipersegmentate (deficit de folati)
microsferocite
 Markeri biochimici ai hemolizei : BI, LDH, urobilinogenurie

 Examenul de maduva este obligatoriu:

- hiperplazia seriei eritrocitare,
- infiltrare limfoida - moderata ( dereglare imuna)
- pronuntata ( boala limfoproliferativa )
AHAI
AHAI cu LLC
AHAI cu PTI –sdr Evans
Auto-ac la cald :

- auto-ac IgG
- au specificitate anti Rh (E/e)
- nu activeaza C’
- Ag Er (Rh E/e ) + Ig G macrofagele splenice prin rec
Fch.e.v.
- 1 Mcf ingera 4-5 Er , Er care scapa in circulatie 
microsferocite
- Ig G are doua brate scurte nu produc aglutinarea Er
( Ac incompleti)
 AHAI CU ANTICORPI LA CALD (3)

Confirmarea mecanismului imun testul COOMBS =

element cheie de diagnostic

- ser antiglobulinic total (polispecific) +

- ser monospecific IgG+ (Ac IgG fixati pe eritrocite):

TCI + 80% auto-Ac liberi de plasma (%  in circulatie de

molecule de auto-Ac)

IgG  specificitate pentru Ac anti Rh e, mai rar E;

exceptional alte specificitati
AHAI CU ANTICORPI LA CALD

Tratament:
- Acid folic

- forme minore – blocarea mecanismului hemolizei

- tintele tratamentului macrofagele – supresia
receptorilor de pe macrofage: - corticosteroizi
- Danazol
- Ig i.v.
limfocitele producatoare de Ac:
- corticosteroizi
- Ciclofosfomida
- Azatioprina
Prednison

- doza de atac: 1–2 mg / kg/zi  raspunsuri promte in 5-7

zile in 80% din cazuri  ameliorare clinica, cresterea
Hb.

- dozele se mentin 3-4 saptamani  remisiune

 scaderea lenta a dozelor cu 5-10 mg / saptamana pana la
10-15 mg in lunile 3-4.

- remisiunile sunt durabile in cca. 1/5 din cazuri.

Splenectomia:

- elimina fizic Mcf responsabile de clearance-ul

eritrocitelor invelite in auto-Ac si un esantion
larg de limfocite imunocompetente

- vaccin antipneumococic, antimeningococic

Terapia imunosupresiva:

 efect inhibitor pe sistemul imun (lf. B si T)

 indicatii: boala refractara la splenectomie,
corticoterapie, contraindicatii ale splenectomiei
CFA:
- 50mg/kg/zi 54 zile- remisiuni durabile la 66% din
pacienti
- 2mg/kg/zi-3 luni
Clorambucilul:
Azathioprina
6-MP
Efecte adverse:
 supresie medulara

 disfunctie ovariana

 inhibitia spermatogenezei

 fibroza vezicii urinare

 LAM
Rituximab (anti CD 20)
- AHAI asociata cu limfoproliferare B

- induce moarte celulara prin liza dependenta de complement

- toxicitate celulara dependenta de anticorpi

- fagocitoza dependenta de anticorpi mediata de receptori Fc, complement si

fosfatidil-serine

- efect acp direct al CD 20 -inhibitia proliferarii

- apoptoza si sensibilizarea la chimioterapie

- remisiune in 1 sapt- 3 luni

- trialuri –folosirea inainte de splenectomie

- efecte adv severe: pneumonia Pneumocistis caninii, pneumonia cu varicela

 BOALA CU AGLUTININE LA RECE

Clinic:
-acumularea auto-Ac in plasma determina
tulburari de vascozitate si curgerea sangelui

-vaso-ocluzie in teritoriile expuse la frig

-parestezii, acrocianoza, modificari severe

tegumentare, sindrom Raynaud-like, modificari
trofice tegumentare ( aspect cadaveric, necroza)
BAR –fenomen Raynaud
 Auto ac la rece de tip Ig M
- sunt Ac. completi- aglutinarea Er

- interactioneaza cu Ag de grup sanguin Ii la temperaturi

scazute ( aglutinine la rece) si activeaza C’pe calea clasica

- la temperaturi mai ridicate Ig M se desprinde de pe

suprafata Er , dar raman moleculele de C’ care se activeaza
din ce in ce mai mult odata cu crestera temperaturii

- amplitudinea termica= temperatura la care Ig M se

desprinde de pe Er ( 20C)
Auto ac Ig M (2)

Ag Er(Ii) +Ig M activarea C’ incompleta



Er invelite in C’3b imunoaderenta pe rec. specifici de pe

celulele fagocitice Kupffer
Examene de laborator

1) semne de hemoliza
anemie (microsferocite)
 Ret
 BI
urobilinogenurie
2) autoaglutinarea in eprubeta sau pe lama la temperatura camerei
3) aglutinarea constanta la 4C in mediu salin
4) titruri ridicate de aglutinine la rece in ser si determinarea
amplitudinii termice
5)TCD pozitiv cu ser polivalent si cu ser monospecific a-C’ 3d
HEMOLIZA LA RECE
frotiu de sange periferic
HEMOLIZA LA RECE
frotiu de sange periferic
 Tratament:
formele primare:
- repaus in atmosfera calda
- imunosupresie :- Ciclofosfamida 100-200mg/zi p.o.
- - Clorambucil 2-4mg/zi
- Anticorpi monoclonali anti CD 20 – Rituximab (375mg/mp/sapt)
- Plasmafereza
- Prednisonul nu este eficace (nu influenteaza activitatea celulelor
Kupffer)
- transfuziile trebuie evitate – risc de agravare a hemolizei
(eritrocitele transfuzate nu sunt “invelite” in C3d  vor fi rapid
hemolizate).
- se efectueaza teste de compatibilitate la 37C, administrare de
cantitati mici care vor fi incalzite.
HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA A FRIGORE (HPF)

- 1-2% din AHAI

- forme clinice:

primare – foarte rare

secundare: apar - la copii dupa viroze (rujeola, oreion,

varicela, mononucleoza infectioasa)

- dupa sifilis secundar sau tertiar

- crize de hemoglobinurie declansate de expunerea la frig

 HPF
- auto-Ac IgG anti P bifazici “Donath-Landsteiner”
la rece IgG+ C’+Eritrocit
La cald auto-Ac se detaseaza de pe eritrocite, dar raman moleculele
activate de C’  cascada activarii  atacul de hemoliza
intravasculara
- TCD pozitiv cu ser anti C’
Testul pentru Ac bifazici Donath-Landsteiner +
- serul bolnavului se incubeaza la gheata 60’ cu eritrocite
normale in prezenta C’
- dupa incalzirea probei la 37C se produce hemoliza

Tratament:
- tratamentul bolii de baza + incalzirea bolnavului
- transfuzii cu eritrocite spalate
 ANEMII HEMOLITICE PRODUSE PRIN ALLOANTICORPI

1. hemoliza posttransfuzionala
2. boala hemolitica a nou-nascutului
1.Hemoliza posttransfuzionala
Alloanticorpii
- interactionaeaza cu Ag eritrocitare “de grup sangvin”, cel mai
frecvent sistemul AB0, Rh.
- apar in organismele lipsite de Ag respective, la un contact al
organismului cu Ag respectiv.
- in natura exista substante (alimente, bacterii) ce contin
determinanti antigenici comuni cu ai eritrocitelor din sistemul AB0
 imunizare “naturala” a organsmului
- grup A  Ac anti B
- grup B  Ac anti A
- grup 0  Ac anti AB
- grup AB  -
 Hemoliza post-transfuzionala

- in sistemul Rh Ag sunt exprimate numai pe eritrocite, in mod

normal nu exista Ac anti antigene ale sistemului Rh

- incompatibilitatea transfuzionala in sistemul Rh necesita

imunizare anti Rh, apare la a doua expunere a organismului la Ag
respective

- reactiile in sistemul Rh sunt mai usoare si mai lente: hipotermie /

febra, frisoane

- Ac de tip IgG  hemoliza la nivelul macrofagelor splenice

- incompatibilitatea transfuzionala in sistemul ABO apare la primul
contact al organismului cu Ag respective

- incompatibilitartea in sistemul AB0 este cea mai grava / mediata de

alloAc tip IgM  evenimente intravasculare severe:
aglutinare
hemoliza
CID
 aglutinare activata de C’
- debut brusc cu stare de anxietate extrema, lombalgii,
hemoglobinurie, TA, febra, afectare renala (anurie), soc.
Hemoliza posttransfuzionala

Tratament: oprirea transfuziei,

combaterea socului si a CID, asigurarea
diurezei osmotice.
- corticoterapie
- antipiretice
- hidratare + manitol  dializa renala
 2. Incompatibilitatea feto-materna = boala hemolitica a nou-
nascutului (BHNN)

- eritrocitele fetale exprima Ag eritrocitare mostenite de la

tata, care lipsesc din repertoriul antigenic al mamei
- trecerea eritrocitelor fetale prin placenta in sangele
mamei  inducerea sintezei de Ac izoimuni la mama
- procesul incepe in luna a-III-a de gestatie, se amplifica in
timpul travaliului (mai ales in timpul manevrelor
obstetricale)
- cele mai frecvente imunizari apar in sistemul AB0 (2/3
din cazuri) si Rh (in special D care este foarte imunogen),
dar si in alte sisteme ( Kell, Kidd, Duffy)
- imunizarea anti A sau anti B apare exclusiv la mame de
grup 0
 BHNN

imunizarea anti Rh apare la mame Rh negativ dupa sarcini cu feti Rh

pozitiv
- primii nascuti nu fac aceasta boala hemolitica
- dupa fiecare sarcina cu feti Rh pozitiv mama se imunizeaza tot
mai intens, iar urmatorii copii fac boala hemolitica din ce in ce mai
grava
- formele grave determina moartea intrauterina a fetilor cu aspect
de anasarca (hidrops fetal)
-
- la nastere fetii pot fi aparent normal, apoi apare
icterul foarte intens (hemoliza + deficienta
fiziologica a glicuronoconjugarii bilirubinei in
ficat)
- insuficienta cardiaca
- encefalopatie prin impregnare cu bilirubina a
nucleilor cerebrali – tipat continuu, convulsii,
opistotonus
- tulburari respiratorii
 sechele neurologice permanente
- diagnostic – testul Coombs
BHNN
Eritroblastoza fetala – Incompatibilitate in
incompatibilitate in sistemul ABO
sistemul Rh D
 BHNN

Tratament:
- exsangvinotransfuzie cu sange Rh negative

- albumina umana i.v. care atrage bilirubina din tesuturi

- profilaxia serologica a izoimunizarii mamei Rh negative – Ig umana

anti Rh dupa prima nastere

- nastere cezariana - daca titrul de Ac la gravida este mare

 ANEMII HEMOLITICE PRODUSE DE MEDICAMENTE

1) Mecanismul haptenic( tip penicilinic ):

Medicamentul + elemente ale membranei eritrocitare= complexe
haptenice

Ac anti-medicament( Ig G) invelesc eritrocitele h.e.v.

Ac evidentiati prin testul Coombs indirect cu eritrocite preincubate

cu medicamentul respectiv

Medicamente: cefalosporine, peniciline, ampicilina, carbenicilina

 ANEMII HEMOLITICE PRODUSE DE MEDICAMENTE
2) Mecanism prin comlexe imune ( spectatorul inocent)

Medicamentul + proteinele plasmatice =conjugate imunogene care se

ataseaza pe eritrocit

Ac anti medicament de tip Ig M fixatori de C’

- eritrocitele sunt “spectatori inocenti”

hemoliza mediata de C’ h.i.v. daca activarea C’ este completa

h.e.v. mediata de C’3b

testul Coombs este pozitiv cu ser anti-C’

Medicamente: chinina, chinidina, sulfonamide, rifampicina

ANEMII HEMOLITICE PRODUSE DE MEDICAMENTE

3) Mecanism autoimun:

Mediat de dereglarea supresiei clonelor B autoreactive

AutoAC Ig G anti Rh (e)

Testul Coombs direct anti Ig G pozitiv la 15% din bolnavii

tratati cu metil dopa, dar numai 1-3% fac AHAI usoara

Medicamente: meti dopa, levo dopa, hidantoina

Hemoliza indusa de medicamente inceteaza la

intreruperea medicamentului