ANEMIILE HEMOLITICE INTRACORPUSCULARE

DR. ANA MANUELA CRISAN

CLINICA DE HEMATOLOGIE SI TRANSPLANT
MEDULAR
INSTITUTUL CLINIC FUNDENI
 DEFINITIA ANEMIILOR HEMOLITICE

= grup heterogen de anemii care sunt

rezultatul distructiei eritrocitare
premature crescute si pot fi
rezultatul mediului intravascular
sau eritrocitelor defectuoase

-severitatea depinde de:

1. rata de distructie si
2. capacitatea medulara de creștere
a producției eritroide
 TIPURILE DE HEMOLIZA

1. Fiziologica → indepartarea eritrocitelor senescente (120 zile) prin eritro-

fagocitoza in macrofagele splenice din coordoanele pulpei rosii si din
maduva osoasa

2. Patologica →scurtarea duratei de viata a eritrocitelor < 120 zile

-nedepasirea capacitatii de compensare medulara (regenerare) →hemoliza

compensata

-depasirea capacitatii de compensare medulara→ anemie hemolitica

 CLASIFICAREA ANEMIILOR HEMOLITICE

-in funcție de locul de distructie a eritrocitelor:

• extravascular

• intravascular

-in funcție de cauza distructiei eritrocitelor:

• extracorpusculara (elementele anormale din patul vascular care “ataca”
eritrocitele)

• intracorpusculara (defecte ale eritrocitelor: anormalii membranare,

tulburari metabolice, boli ale hemoglobinei)
 DISTRUCTIA ERITROCITELOR

• Extravascular:
-eritrocitele sunt fagocitate de celulele SRE
-membrana eritrocitara va fi distrusa,
-hemoglobina va fi degradata in CO (plaman), bilirubina (conjugarea si
excretia in ficat) si Fe (legat de transferina, se va intoarce in maduva
osoasa)

• Intravascular:
-hemoglobina libera se leagă de haptoglobina sau hemopexina sau va fi
convertita in methemalbumina.

-aceste proteine sunt eliminate in ficat unde hemul este degradat pentru
recuperarea Fe si producerea bilirubinei.
HEMOLIZA INTRAVASCULARA

• rara
• eritrocitele sunt lizate in
circulație si eliberează conținutul
in plasma

Consecinte:
• Anemie
• Haptoglobina serica scăzuta
• Hemoglobinemia
• Hemoglobinuria
• Hemosiderina in urina
• LDH crescut
HEMOLIZA EXTRAVASCULARA

• eritrocitele sunt ingerate de

macrofagele din ficat, splina si
maduva osoasa
• O cantitate mica de hemoglobina
poate sa apara in circulatie!!!

• Consecinte:
• Anemia
• Haptoglobina serica scăzuta
• Hemoglobina in plasma normala
• LDH crescut
EVALUAREA DE LABORATOR A HEMOLIZEI
Extravasculara Intravasculara

1. HEMATOLOGIC:

Frotiul de sange periferic policromatofilie policromatofilie

Reticulocite ↑ ↑

Examenul medular hiperplazie eritroida hiperplazie eritroida

2. PLASMA SAU SER:

Bilirubina neconjugata neconjugata

Haptoglobina serica scazuta/ absenta absenta

Hemoglobina in plasma normala ↑↑

Lactat dehidrogenaza (LDH) ↑↑ ↑↑

3. Urina

Bilirubina 0 0

Hemosiderina 0 +

Hemoglobina 0 +
CLASIFICAREA ANEMIILOR HEMOLITICE
EXTRACORPUSCULARE
(DOBANDITE)

I) Prin anticorpi:
1.alloatc: reactii posttransfuzionale, boala hemolitica a NN
2.autoatc: AHAI cu atc la cald si rece

II) Agenti infectiosi: Malaria, Bartoneloza, Clostridium welchii

III) Medicamente: adsorbtia medicamentului (Penicilina), neoatg sau CI (Chinidina/ Stibofen),

autoimun (Metil-dopa)

IV) Agenti chimici: Pb, Cu

V) Agenti fizici: arsuri, radiatii ionizante

VI) Factori traumatici: proteze valvulare, DIC, TTP, UHS, hemoglobinuria de mars

VII) Hipersplenism
CLASIFICAREA ANEMIILOR HEMOLITICE
INTRACORPUSCULARE (EREDITARE/ DOBANDITE)

I) Defecte de membrana:
1.sferocitoza ereditara
2. eliptocitoza ereditara
3. piropoikilocitoza ereditara
4. stomatocitoza ereditara
5. HPN
II) Defecte enzimatice (enzimopatii)
1. Enzime ale glicolizei anaerobe: -piruvat-kinaza
-hexokinaza
-fosfo-fructokinaza
-aldolaza
2. Enzime ale metabolismului glutationului: -glutation-reductaza
-glutation-peroxidaza
-glutation-sintetaza
3. Enzime ale suntului pentozelor: G-6-PDH
III) Defecte ale globinei:
1. anomalii structurale: -hemoglobinopatii: S, C, D, E
-anemii hemolitice cu Hb instabile (Koln, Zurich)
-hemoglobinoze (Boston, Hyde Park)
2. sindroame talasemice
3. stari dublu heterozigote: S/ Tal, S/ C, S/ D, C/Tal
 MANIFESTARILE CLINICE ALE HEMOLIZEI

-icter sclerotegumentar,
-paloare sclero-tegumentara diferite grade de severitate
-bolta ogivala (talasemii) ,
-anomalii scheletale (talasemii),
-hepato-splenomegalie,
-litiaza biliara,
-ulcere perimaleolare (siclemia)
 DATELE DE LABORATOR

1.Distructia eritrocitelor:
-scurtarea duratei de viata a eritrocitelor,
-BI crescuta,
-LDH crescut,
-anemie,
--semnele hemolizei intravasculare.
2. Accelerarea eritropoiezei:
-reticulocitoza,
-macrocite policromatofile,
-eritroblasti pe frotiu,
-hiperplazie SE in MO,
- leuco-trombocitoza.
 DATELE DE LABORATOR

3. Semnale morfologice:
anomalii de forma ale eritrocitelor (SFEROCITE, TINTE, PICATURI,
OVALOCITE, HEMATII IN SECERA);
-incluziuni intraeritrocitare (corpi Heinz, Jolly).

4. Teste speciale:
- Fragilitatea osmotica (rezistenta globulara)= deplasarea la stg. a curbei in
sferocitoza;

-Autohemoliza (VN = 2-3%) corectata prin adaos de glucoza;

-Dozari enzimatice, electroforeza proteinelor membranare.

-Electroforeza de Hb (Hb A2 > 3,5% in talasemii).

 COMPLICATII

1. Criza aplastica (parvovirus B19): prodrom pseudogripal, rash maculo-papular,

tulburari digestive, febra, disparitia icterului, pancitopenie, reticulopenie si MO
acelulara.

2. Criza hemolitica (infectie, sarcina, operatii): accentuarea icterului, anemiere

brutala, splenomegalie dureroasa, dureri abdominale, soc hipovolemic,
reticulocitoza, hiperplazie marcata SE in MO, tablou leucoeritroblastic in SP.

3. Criza megaloblastica: anemie cu macrocitoza, hipersegmentarea nucleului

granulocitelor, eritropoieza ineficienta de tip megaloblastic.

4. Hemocromatoza: complicatie tardiva cu afectarea cordului, ficatului, hipofizei,

pancreasului, gonadelor.
 TRATAMENTUL

Atacul hemolitic acut: Splenectomia:

• inlaturarea /tratamentul cauzei, • hipersplenism hematologic,
• substitutie volemica • atacuri hemolitice recurente,
• MER • necesar transfuzional crescut

Hemoliza cronica: Criza aplastica:

• Acid folic, • tratamentul cauzei,
• drenor biliar. • simptomatice,
• substitutie,
• Ig iv.
 STRUCTURA HEMOGLOBINEI

Hemoglobina este tetramer format din 4

grupari heminice (hem) si globina.
-Hem- nucleu tetrapirolic cu un atom de Fe2+
-Globina (grupare proteica) – 4 lanturi
polipeptidice 2 alfa si 2 beta sau 2
beta-like(γ,δ)
-lantul de alpha globina este alcatuit din141
aminoacizi iar lantul de beta
globina din 146 aminoacizi
-fiecare lanț de globina conține o molecula de
hem
-1 molecula Hb transporta 4 molecule oxigen
 HEMOGLOBINELE NORMALE

• Fat : HbF ( αγ)2

• Nou- nascut : 60-80% Hb F + HbA (αβ)2

• ADULT: 98,5 % Hb A+ Hb A2(αδ)2

• Lantul α: 2 gene pe cr. 16

• Lantul β : 1 gena pe cr.11
• Lantul γ : 2 gene pe cr.11

Normal : Σ lanturilor α = Σ lanturilor non- α

APARITIA SI SCHIMBAREA HEMOGLOBINELOR
SINTEZA HEMOGLOBINEI
 HEMOGLOBINELE LA ADULTII NORMALI

% Hb
Hemoglobina Structura

Hb A α 2β2 >96%

Hb A2 α 2 δ2 ~2.5%

Hb F α 2γ 2 <1%
 SFEROCITOZA EREDITARA

Prevalenta si genetica:
-cea mai comuna forma de anemie hemolitica ereditara;
-transmitere autozomal dominanta (80%), restul autozomal recesiva sau
mutație spontana

Patognomonic: microsferocitul, determinat de reducerea suprafetei

membranei prin slabirea interactiunilor proteina- proteina care leaga
scheletul de dublul strat lipidic si caracterizat printr-o fragilitate osmotica
anormala in vitro
 PATOGENIA SFEROCITOZEI EREDITARE

Defecte membranare:
1. gradul deficitului spectrinei
2. deficitul combinat al spectrinei cu al ankirinei
3. deficienta proteinei 3
4. deficienta proteinei 4.2
-reducerea deformabilitatii eritrocitului duce la limitarea capacitatii de a
strabate sinusoidele splenice⇢ sechestrare⇢ distructie

Consecinte:
-cresterea fragilitatii osmotice
-aparitia hemolizei extravasculare la nivelul splinei.
TABLOUL CLINIC AL SFEROCITOZEI EREDITARE

% Hb Incubatie
Forma clinica Retic FSP Fragilitate Continut
osmotica spectrina

- N 1-3 N N Crescuta 100

Asimptomatica putin

20-30 11-15 3-8 Cateva N/crescuta Crescuta 80-100

Usoara sferocite

60-75 8-12 >8 Sferocitoza Crescuta Crescuta 50-80

Moderata moderata

5-10 <6 >10 Sferocitoza si Crescuta Crescuta 20-55

Severa poikilocitoza
 TRASATURI LE DE LABORATOR

-anemie cu MCV=N/ ⇣ cu MCHC ⇡ si

reticulocitoza= 5- 20%

-FSP: sferocite >20%,

-fragilitate osmotica ⇡ in solutii saline

-semnele carentei de folati,

-MO: hiperplazie eritroida (normoblastii=

25-60% din celulele nucleate)
MEDULOGRAMA: hiperplazie eritroida
(normoblastii= 25-60% din celulele nucleate)
 TESTUL DE FRAGILITATE OSMOTICA

-masoara rezistenta eritrocitelor la hemoliza atunci

când sunt expuse la diluții crescătoare de soluții
saline.

-cu cat hemoliza apare mai repede cu atât celulele au

o fragilitate osmotica mai mare.

-testul este mai sensibil in detectarea SE daca testul

de fragilitate osmotica este efectuat dupa
incubarea eritrocitelor 18-24 ore in conditii
sterile la 37°C.

-hemoliza celulelor din SE poate fi completa la

concentratii la care celulele normale nu sunt/
puțin hemolizate

-frecvent, unii pacienți SE au rezultat normal la testul

de fragilitate osmotica dar dupa incubare la
37°C, rezultatul este anormal
 DIAGNOSTIC

-istoric familial de splenectomie si/sau colecistectomie înainte de 40 ani

-semne si simptome asociate cu starile hemolitice cronice (paloare, icter

intermitent, splenomegalie)

-paraclinic:
• anemie minima sau absenta,
• reticulocitoza,
• sferocite pe frotiu periferic,
• creșterea fragilității osmotice
 COMPLICATII

1. Criza aplastica/hemolitica/ megaloblastica

2.Formarea de calculi biliari (pigmentari): 40-80% din adulți

3. Heteropia maduvei osoase in pelvisul renal sau de-a lungul coloanei

vertebrale (dg diferențial cu tumorile maligne)

4.Hemosideroza si multiple anomalii endocrine determinate de creșterea

feritinei posttransfuzional

5.Ulceratii cronice la nivelul picioarelor

 TRATAMENTUL

1. tratament suportiv
2. splenectomia
3. tratamentul complicatiilor

- Nou- născuții cu icter sever →fototerapie sau exanguino-transfuzie

- crize aplastice →transfuzii de masa eritrocitara, aport de acid folic

(1mg/zi)

- crize hemolitice → splenectomie (crize hemolitice frecvente care necesita

transfuzii repetate sau copiilor cu deficit de crestere asociate sferocitozei)

- folosirea de antiagregante plachetare

HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA (HPN)

-boala dobindita clonala a CSH prin injurie toxica, chimica sau fizica

- mutație somatica (punctiforma) a genei PIGA (phosphotidyl-inositol glycan

class A) de pe cromomozul X si afectează celulele progenitoare mieloide.
-celulele rezultate din clona anormala sunt deficitare in proteinele de suprafata
care in mod normal se ataseaza pe membrana celulara prin grupari
glycosyl-phosphatidyl-inositol (GPI).
-principalele proteine care lipsesc sunt cunoscute ca proteine de suprafata
reglatoare complement: decay accelerating factor (DAF)= CD55 si
membrane inhibitor of reactive lysis (MIRL)=CD59, interactioneaza cu
proteinele complementului si interfera cu complexul de proteine de atac al
complementului
-deficitul de CD59 este responsabil de hemoliza si implicat in riscul de
tromboza
HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA (HPN)

-triada: hemoliza intravasculara, tromboza si hematopoieza deprimata

-termenul de “nocturna” se refera la faptul ca hemoliza este declansata de

acidoza din timpul somnului si activarea complementului care hemolizeaza
eritrocitele anormale

-hemoliza are loc de-a lungul zilei si nu este paroxistica

-urina concentrata din timpul noptii creeaza aspectul dramatic al urinii.

FACTORII DECLANSATORI AI CRIZEI

-scaderea Ph sanguin

-menstruatia

-sarcina

-feroterapia IV

-infectiile

-interventiile chirurgicale

-vaccinarile
 TABLOUL CLINIC IN HPN

-clasic: atacuri de hemoliza intravasculara si Hb-urie care apar noaptea

in timpul somnului, iar in dimineata urmatoare apare aspectul anormal
al urinei

-frecvent: hemoliza intravasculara cronica punctata de episoade

ocazionale de Hb-urie asociate cu infectie sau stress neobisnuit

-forme atipice: diagnosticul poate fi intirziat in lipsa asocierii semnelor

de hemoliza cu:
-hemosiderinurie
-pancitopenie
-deficit de Fe
 HEMOLIZA

-hemoglobinuria/hemosiderinuria.
-hemoliza intravasculara:
• reticulocitoza
• LDH crescut
• haptoglobina serica scazuta
• in absenta hepato-splenomegaliei
-anemia hemolitica cu severitate variabila:
• proportia de celule anormale,
• gradul de activare a complementului (infectii virale sau bacteriene).
-maduva osoasa: predominenta seriei eritroide cu scaderea depozitelor de Fe
-poate fi precipitata de administrarea Fe la un pacient cu deficit de Fe datorita
numarului mare de celule sensibile la complement eliberate concomitent in
circulatie
 TROMBOZA

- datorate creșterii agregării plachetare, creșterea expresiei de factor

tisular si fibrinolizei defectuoase

• Venei hepatice (sdr Budd-Chiari)

icter,
durere abdominala,
hepatomegalie,
 ascita

• Venei abdominale – poate duce la infarctizarea intestinala.

• Venelor cerebrale – afectarea venei sagitale duce la papiledem si

pseudo-tumor cerebri.
 CITOPENIILE

-hematopoieza deficitara:

-se prezinta cu anemie in ciuda prezentei hiperplaziei eritroide cu

reticulocitoza suboptimala.

-neutropenia si trombocitopenia apar in maduva hipoplastica.

 TESTELE DE LABORATOR

Testul Ham= demonstrarea lizarii eritrocitelor după activarea

complementului in mediul acid

-test specific dar nu foarte sensibil

-celulele HPN sunt incubate in tuburi separate cu ser proaspăt acidifiat (0.5
mL), ser neacidifiat si ser acidifiat încălzit.

-liza este determinata de densitatea optica a supernatantului după incubare

1 ora si adăugarea a 4mL NaCl.

-Test pozitiv >1% liza in serul acidifiat.

 TESTELE DE LABORATOR

Testul cu sucroza (Hartmann si Jenkins)=legaturi ionice diminuate in ser

prin adăugarea unei soluții izoosmotice de sucroza care activează calea
clasica: moleculele de sucroza intra in eritrocite prin defecte si produc liza
osmotica
-mai puțin specific dar mai sensibil
-test pozitiv > 5% liza

Analiza flow- cytometrica: CD 59 negativ ( produs al genei PIG-A= MIRL)

si CD 55 (DAF)

Acetil-colinesteraza= 0
HEMOGLOBINURIA
 ETAPELE DIAGNOSTICULUI IN HPN

1. recunoasterea hemolizei cronice:

-anemie macrocitara/ microcitara hipocroma
-fragmentarea eritrocitara
-eritrocite nucleate
-policromatofilie
-reticulocitoza relativa

2. evidentierea semnelor de hemoliza intravasculara

3. testele specifice: Ham si sucroza

4. examenul imunofenotipic: absenta CD55 (DAF) si CD 59 (MIRL)

DIAGNOSTICUL TREBUIE AVUT IN VEDERE IN
URMATOARELE SITUATII:

1. anemie hemolitica fara o cauza evidenta

2. carenta de Fe fara etiologie clara

3. orice pancitopenie insotita de hemoliza indiferent de celularitatea

medulara

4. la pacientii cu tromboze repetate, cefalee sau episoade dureroase

abdominale si lombare inexplicabile

5.la pacientii cu episoade hemolitice posttransfuzionale fara semne de

izoimunizare
 EVOLUTIE: IMPREVIZIBILA

-dezvoltarea altor mielopatii clonale pot afecta negativ prognosticul:

-MDS

-MPN (MFI, CML si PV)

-CLL

-eritro-leucemia (AML6)
 TRATAMENTUL HPN

• CRIZA:
--oprirea cauzei,
-substitutie cu eritrocite spalate,
-anticoagulant (LMWH) ,
-folati
• CRONIC:
-folati,
-feroterapie orala precedata de transfuzii ptr scaderea reticulocitozei( ret. sunt
mai sensibile la liza complement mediata)
• ECULIZUMAB= anticorp monoclonal umanizat, directionat împotriva
fracțiunii C5 a complementului
• CURATIV: allogrefa de CSH.
 HEMOGLOBINELE ANORMALE

CLASIFICARE:

1. Anomalii structurale (hemoglobinopatii): hemoliza cronica continua, Hb

instabile care precipita intracelular, cu afinitate modificata pt O2.

2. Anomalii cantitative (sdr talasemice): dezechilibre de sinteza intre

lanturile de Hb

CAUZE:
- mutatii punctiforme
- deletii, insertii
- crossing- over inegal
 DEFINITIA HEMOGLOBINOPATIILOR

=rezultatul mutațiilor moștenite in lanțurile alpha sau beta ale globinei,

substituția, additia sau deletia unuia sau mai multor aminoacizi in lanțul
globinei (ex: HbS, HbC, HbE, HbD, HbO, etc…) → anomalie calitativa a
sintezei globinei
-au fost identificate peste 1000 mutații:
– majoritatea, benigne si descoperite incidental
– mutatiile patogenice pot determina:
• schimbari in proprietatile fizice (siclizare, cristalizare)
• instabilitatea globinei (formarea corpilor Heinz)
• alterarea afinității pentru oxigen
 DEFINITIA TALASEMIEI

= rezultatul unei mutații moștenite in genele globinei care conduce la

anomalii cantitative a sintezei globinei.

-sindroame in care rata de sinteza a lanțului de globina este redusa:

– beta talasemia – reducerea sintezei lanțului beta

– alpha talasemia – reducerea sintezei lanțului alpha
 DOUA GRUPE PRINCIPALE DE SINDROAME
TALASEMICE

• Alpha Talasemia

• Beta Talasemia: persoana cu aceasta patologie are 2 gene mutante

 GENETICA SINDROAMELOR TALASEMICE

• Hemoglobina adulta este alcătuita din 2 lanțuri alpha si 2 lanțuri beta.

• Alpha -talasemia este determinata de deletie genica pe când Beta- talasemia

este cauzata de mutații.

• determina anemii microcitare hipocrome de severitate variabila.

49
 TALASEMIA VERSUS DEFICITUL DE FIER

• RBC in • RBC in feriprivie=scăzut

talasemie=normal/crescut
• MCV < 70 fl • MCV > 70 fl
• RDW=normal • RDW >17
 ALPHA TALASEMIA

-exista o gama larga de expresii clinice

-dificil de clasificat datorita multitudinii de asocieri genetice posibile

-absenta lanțurilor alpha va duce la creșterea producției lanțurilor gamma in

timpul vieții fetale si lanțurilor beta după naștere

- severitatea bolii depinde de numarul de gene afectate

-duce la apariția moleculelor precum Hemoglobina Bart (γ 4) sau Hemoglobina

H (β4), care sunt molecule stabile dar fiziologic ineficiente
 SIMBOLISTICA DIN ALFA TALASEMIE

indica diziunea dintre genele mostenite de la ambii parinti: /(/):

(normal)
-orice individ poarta 2 gene  pe fiecare cromozom 16 adica in total 4 gene.

(-): indica deletia genica: -/

-+ Talasemia (deletia unei gene) cu 3 gene functionale si denumita  tal 2.

(-): indica deletie genica: --/

-0 Talasemia (deletia a doua gene) pe acelasi cromozom cu 2 gene
functionale si denumita  tal 1
 ALPHA TALASEMIA

-cel mai probabil mecanism este deletia genei alpha datorata imperecherii
omogene intre α1 si α2 si recombinare si avand ca rezultat pierderea genei α.
-defectele in alpha globina afecteaza formarea hemoglobinelor fetala si adulta
ducand la afectare intrauterina si postnatala
-este determinata de deletia unei sau mai multor (max 4) gene de alpha globina de
pe cromozomul 16.
-severitatea bolii depinde de numarul de gene alpha deletate
-absenta lanturilor α va duce la cresterea/excesul de lanturi g in timpul vietii
intrauterine si excesul de lanturi β mai tarziu
-determina formarea de hemoglobine precum Hb Bart's (g4) sau HbH (β4) care
sunt nefunctionale.
-identic cu β talasemia, excesul de lanturi de globina determina problema.
 ALPHA TALASEMIA

Fenotip Genotip Frotiu sange periferic

Normal / normal

Stare de purtator -/ microcitoza usoara

Forma minora -/- microcitoza usoara

sau
--/
Boala Hemoglobinei H --/- anemie hemolitica
severa
Hemoglobina Bart (Hydrops --/-- anemie hemolitica
Fetalis) severa
 STATUSUL DE PURTATOR SILENTIOS

-deletia unei gene alpha, raminand 3 gene alpha funcționale

-raportul lanțurilor Alpha/Beta este aproape normal.

-nu sunt prezente anomalii hematologice

-nu exista metode de laborator sigure pentru diagnostic; trebuie efectuata harta
genetica

-se observa MCV la limita inferioara a normalului (78-80 fL).

 ALPHA TALASEMIA MINORA

-determinata de absenta a doua gene alpha

-poate fi homozigota (-a/-a) sau heterozigota (--/aa)

-apare anemia microcitara hipocroma-forma usoara

-MCV= 70-75 fL.

-poate fi confundata cu anemia prin deficit de fier

-desi cantitati mici de hemoglobina Bart (γ4) pot fi prezente la nastere, aceasta
hemoglobina nu este prezenta la adulti.
 HEMOGLOBINA H

-a doua cea mai severa forma de alpha talasemie

-determinata de prezenta unei singure gene producătoare de lanțuri alpha (--/-a)

-determina acumularea in exces a lanțurilor gamma sau beta.

-la naștere, au 10-40% hemoglobina Bart (γ4), treptat înlocuita cu Hemoglobina H

(β4), adultii avand 30-50% Hb H.

γ4 β4
 HEMOGLOBINA H

-au o durata de viata normala; totusi, infectiile, sarcina, expunere la medicatie

oxidativa poate declansa criza hemolitica

-RBCs sunt hipocrome microcitare cu poikilocitoza marcata si numeroase celule

in semn de tras la tinta

-Hb H este sensibila la oxidare, precipita in vivo si formeaza corpii Heinz din
hemoglobina denaturata

- când sunt colorate cu albastru briliant de cresyl, celulele au aspect de crosa de

golf
 SINDROMUL BART

-cea mai severa forma fiind incompatibila cu viata in care nu exista gene
funcționale pentru lanturile alpha (--/--)
-copiii cu hydrops fetalis prezinta acumulare de fluid seros in țesuturi ca rezultat
al anemiei severe
-hepato-splenomegalie si cardiomegalie
-fatul moare in utero sau imediat după naștere
-la naștere, se observa anemie severa hipocroma microcitara cu numeroase
NRBCs.
-sarcinile sunt riscante pentru mama datorita riscului crescut de toxemie si
hemoragie severa postpartum
-Hemoglobina Bart are afinitate crescuta pentru oxigen si nu poate transporta
oxigenul la tesuturi.

-predomina Hemoglobina Bart împreuna cu Hemoglobina Portland si urme de

Hemoglobina H.
 COMPARATIE INTRE ALPHA TALASEMII

Genotip Hb A Hb Bart Hb H

Normal 97-98% 0 0

Purtător silențios 96-98% 0-2% 0

Alpha Talasemia 85-95% 5-10% 0

Minora
Hemoglobina H scăzuta 25-40% 2-40%

Hydrops Fetalis 0 80% (cu 20% Hb 0-20%

Portland)
 ALPHA TALASEMIA CU Hb S

-alpha talasemia se poate asocia cu hemoglobina S.

-este frecventa in populatiile cu descendent african.

-asimptomatici.

-au mai putina Hb S decât cei cu tara de siclemie si nivel crescut de Hb F.

 BETA TALASEMIILE

-β talasemiile sunt boli cu transmitere autozomala a sintezei de β globina.

-sunt cele mai importante tipuri de talasemie deoarece sunt frecvente si duc la
anemie severa la cei homozigoti sau heterozigoti compusi (compusi= cand
se combina cu alte hemoglobinopatii sau talasemii)

-se caracterizeaza prin ABSENTA TOTALA (βº) a productiei de lant beta sau
PARTIALA (β+), cu nivel compensator crecut de HbA2 si HbF.

-raspandire in bazinul mediteraneean: Grecia, Cipru, Italia, Palestina, Liban.

 BETA TALASEMIILE

-la majoritatea, structura globinei este normala dar rata de productie este
redusa datorita reducerii transcriptiei AND-ului, procesarii anormale a
ARNm sau reducerii transcriptiei ARNm avand ca rezultat scaderea
productiei de Hb A (A=Adult).
-sunt determinate de mutatii ale genei β de pe cromozomul 11, dar pot sa apara
si deletii.
-exista sute de mutatii posibile in gena β globinei astfel ca tabloul clinic poate
fi foarte variabil la debut (prezentarea poate fi diferita intre pacienti in
functie de tipul mutatiei).

-tabloul este rezultatul excesului de lanturi alpha care nu au partener pentru

combinare (lanturile beta).
TIPARUL DE TRANSMITERE
 DEFECTELE MOLECULARE IN BETA TALASEMII

-defectele moleculare determina absenta sau reducerea variabila a productiei

de lanturi β (in functie de tipul de mutatie).
-sinteza de lanturi α este normala si astfel apare excesul de lanturi alpha
libere; in absenta lanturilor β, aceste lanturi α sunt instabile si precipita in
precursorii eritrocitari cu aparitia unor incluziuni intracelulare mari care
interfera cu maturarea eritrocitelor.
-aceste elemente precursoare eritroide sunt distruse intramedular printr-un
proces denumit eritropoieza ineficienta.
-eritrocitele care scapa acestui proces, se matureaza, intra in circulatie si sunt
retinute de catre macrofagele splenice unde vor fi distruse prematur
(hemoliza) .
-precipitarea excesului de lanturi α are efecte asupra proteinelor membranare
si stratului lipidic, facand aceste celule rigide si cu durata de viata redusa.
 MECANISMUL ANEMIEI DIN BETA TALASEMII

-anemia este rezultatul a 2 componente principale:

– distructiei precursorilor eritrocitari prin eritropoieza inefecienta
(intramedulara)
– distructiei eritrocitelor mature prin hemoliza extravasculara in
SRE (splina)
-al treilea component care ar putea contribui la severitatea anemiei este
splenomegalia care agraveaza anemia prin:
(1) cresterea sechestrarii
(2) crestera volumului plasmatic datorat splenomegaliei (dilutional)
-eritropoieza extramedulara poate sa apara si sa accentueaza splenomegalia,
iar frotiul de sange periferic poate evidentia prezenta de eritrocite in
lacrima si eritrocite nucleate (NRBCs).
FIZIOPTALOGIA IN BETA- TALASEMII
 SINDROAMELE CLASICE DE BETA-TALASEMIE

-statusul de purtător silentios – cea mai ușoara forma de beta talasemie

-beta talasemia minora – boala heterozigota caracterizata de anemia hemolitica

hipocroma microcitara- forma ușoara

-beta talasemia intermedia – cu severitate intre forma minora si majora.

-beta talasemia majora – boala homozigota determinind anemie hemolitica

severa dependenta transfuzional
STATUSUL DE PURTATOR SILENTIOS DE β-
TALASEMIE

-exista multiple mutații beta heterogene care produc doar o scădere ușoara a
producției de lanțuri beta

-raportul intre lanțurile beta/alpha este aproape normal si nu exista anomalii

hematologice

-nivelul de Hb A2 este normal

 BETA TALASEMIA MINORA

-determinata de mutații heterogene (de la un parinte) care afectează sinteza beta

globinei

-productia de lanturi β (deci de Hb A) este mai redusa decat la starea de purtator

-se prezintă ca anemie hipocroma microcitara -forma usoara cu Hb= 10-13 g/dL
si RBC normal/ușor crescut

- anemie hemolitica asimptomatica cu excepția situațiilor precum sarcina,

infecțiile sau deficitul de acid folic.
 BETA TALASEMIA MINORA

-EF de Hb: nivel de Hb A2 crescut (3.5-8.0%) si Hb F normal/ crescut

-Molecular: au o gena beta normala si o gena beta mutanta

-Nu necesita tratament

-Trebuie diferențiata de anemia feripriva

 BETA TALASEMIA INTERMEDIA

-pacientii sunt capabili sa mentina hemoglobina ≥7 g/dL fara transfuzii.

-expresia clinica intre forma minora si majora

-poate fi heterozigota pentru mutatii care determina o scadere usoara a productiei

de lanturi beta sau homozigota determinind o reducere importanta a
productiei de lanturi beta

-cresterea producției de Hb A2 si Hb F

-FSP: similar cu talasemia minora.

 BETA TALASEMIA INTERMEDIA

-simptome determinate de anemie, icter, spleno-hepatomegalie

-nivel crescut de bilirubina

-anemia se accentueaza in cadrul infectiilor, sarcinii sau deficitului de acid folic

-anemia poate deveni dependenta transfuzional la adulti

-hemocromatoza apare ca rezultat al absorbției gastrointestinale crescute a Fe

-ating perioada de adult ca supraviețuire

 BETA TALASEMIA MAJORA= ANEMIA COOLEY

-depistata in timpul copilariei (la >6 luni postpartum)

-caracterizata de anemie microcitara hipocroma severa cu Hb=2-8 g/dL,

MCV=50- 60 fl, Retic=2-8%, IP< 2

-FSP: anizocitoza si poikilocitoza (celule in semn de tras la ținta, eliptocite si

punctații bazofile)

-EF de P: majoritatea hemoglobinei prezente= Hb F cu usoara crestere a Hb A 2

-anemia severa determina modificari scheletale datorita expansiunii spațiului

medular prin eritropoieza accentuata (eritropoietina serica crescuta).
 BETA TALASEMIA MAJORA

– retard de crestere si dezvoltare staturoponderala

– paloare, grade variabile de icter,
– cresterea abdomenului prin hepatosplenomegalie
– tulburari de alimentatie
– tulburari digestive
– anomalii ale dentitiei, scheletului (craniu in turn, bose frontale
proeminente, facies mongoloid)
– hiperpigmentarea pielii
– tulburari endocrine, pubertate tardiva
– hemocromatoza cu leziuni organice ( cord, ficat, pancreas)
 ANEMIA COOLEY

Fenotip de beta talasemie majora Craniul in perie

-necesarul transfuzional periodic apare la 1 an si continua de-a lungul vietii

-necesarul transfuzional periodic determina aparitia hemocromatozei

transfuzionale care poate evolua cu boala cardiaca, ciroza hepatica si
deficiente endocrine.

-durata de viata fara transfuzii regulate sub 10 ani, cu transfuzii regulate fara
chelatori de fier sub 25 ani iar cu transfuzii regulate si chelatori = 40 ani

-riscurile transfuzarii continue:

– supraincarcare cu fier
– alloimmunizare
– boli cu transmitere prin transfuzii (hepatite, HIV).
 COMPARATIA DINTRE BETA- TALASEMII

Parametru Minora Intermedia Majora

Hb 10-13 6-10 2-8
MCV (fl) 60-78 50-70 50-60
MCH (pg) 28-32 22-28 16-22
RDW normal crescut crescut
Microcitoza/hipocromie usoara moderata severa
Policromazie usoara moderata marcata
Anizocitoza fara moderata marcata
Poikilocitoza fara moderata marcata
Celule in semn de tras la tinta prezente prezente prezente
 COMPARATIA DINTRE BETA- TALASEMII

GENOTIP Hb A Hb A2 Hb F

NORMAL Normal Normal Normal

PURTATOR Normal Normal Normal

SILENTIOS

MINORA ↓ Normal/↑ Normal/↑

INTERMEDIA ↓ Normal/↑ ↑

MAJORA ↓ ↑ ↑
DIAGNOSTICUL DE TALASEMIE
 DIAGNOSTICUL DE LABORATOR AL TALASEMIILOR

IMPORTANT: istoricul personal si familial; descendenta etnica este importanta.

-examenul fizic:
– paloarea indica anemia
– icterul indica hemoliza
– splenomegalia datorata pool-ului de celule anormale
– anomalii scheletale in special in beta talasemia majora.
 HEMOGRAMA CU FORMULA LEUCOCITARA

-scaderea Hb, Hct, MCV,MCH si MCHC= N/scazut care descriu tiparul

microcitic hipocrom

- RBC= N/crescut si RDW= N

-scaderea MCV este observata mai frecvent in comparatie cu scaderea Hb si Hct

-RBC crescut cu scăderea marcata a MCV diferentiaza talasemia de anemia

feripriva

-poikilocitoza usoara-medie; in formele severe, celule in tinta si elipocite;

policromazia, punctatii bazofile si NRBCs.
 NUMARUL DE RETICULOCITE

- de obicei, crescut;
- gradul cresterii depinde de severitatea talasemia.
 FRAGILITATEA OSMOTICA

-RBC au fragilitate osmotica scazuta

-nu este necesara pentru diagnosticul talasemiei; este o metoda ieftina pentru
screening-ul purtatorilor.
 COLORAREA CU ALBASTRU BRILIANT DE CRESYL

-incubarea cu albastru briliant de cresyl determina precipitarea Hemoglobinei H.

-determina aspectul caracteristic de incluziuni: crosa de golf al RBCs=incluziuni

mai mici decat corpii Heinz si distribuite omogen in celula
 ELECTROFOREZA HEMOGLOBINEI

-importanta in diagnosticul si diferentierea diferitelor forme de talasemie.

-poate diferentia Hb A, Hb A2 si Hb F dar poate detecta prezenta hemoglobinelor

anormale: Hemoglobina Lepore, Hemoglobin Bart sau Hemoglobina Constant
Spring.

-ajuta la detectarea asocierilor de talasemia si hemoglobinopatiilor.

-EF de Hb: scaderea HbA1, cresterea HbA2 (> 50%), F(>1,7%)

ELECTROFOREZA CAPILARA
REZULTATE ELECTROFOREZA CAPILARA
ELECTROFOREZA ALCALINA SI ACIDA IN GEL
• electroforeza la pH 8.4
(alcalina) si pH 6.2 (acida) in
gel de agaroza

• lenta, laborioasa si nesigura de

a cuantifica concentrații mici
de variante de Hb (ex Hb A2,
Hb H si Hb Barts)

• precizia si acuratetea
cuantificării Hb A2 este redusa,
comparativ cu HPLC
 CUANTIFICAREA HEMOGLOBINEI PRIN HPLC

-cresterea Hb A2 detecteaza purtătorul heterozigot de beta talasemia

-variatiile in expresia genei din talasemii determina producerea unor cantitati

diferite de Hb A2

-poate determina cantitativ nivelul de Hb F

 CROMATOGRAME NORMALE

A F
 TESTELE DE BIOCHIMIE

-bilirubina indirecta crescuta in formele majora si intermedia

-evaluarea rezervelor de fier, capacitatea totala de legare a fierului si feritina

sunt importante in diferentierea talasemiei de deficitul de fier

92
 ALTE TESTE NESPECIFICE

-Hiperplazie SE in MO, cu Ebl bazofili, carenta de folati

-Hemosiderina medulara , feritina, sideremia crescute

 ANALIZA MOLECULARA
Alpha -Talasemia
– multiplex PCR
– Secventierea in lantul de alpha globina

Beta -Talasemia
– secventierea in lantul de beta-globina; sensibiliitate clinica de 97% in
functie de etnicitate
– testarea del/dup in beta-globina prin PCR multiplex
DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL AL ANEMIILOR
MICROCITARE HIPOCROME

RDW Sideremia TIBC Feritina FEP

Deficitul de fier ↑ ↓ ↑ ↓ ↑
Alpha Tal Normal Normala Normala Normala Normal
Beta Tal Normal Normala Normala Normala Normal
Anemia din boala Normal ↓ ↓ ↑ ↑
cronica
Anemia ↑ ↑ Normala ↑ ↓
sideroblastica

Intoxicatia cu Pb Normal Normala Normala Normala ↑

 TRATAMENTUL IN FORMELE MINORE

• ASIMPTOMATICI SAU DISCRET ICTERICI

• BOLTA OGIVALA

• SPLENOMEGALIE -rareori

• TRATAMENT conservator

• EF DE Hb la partener
 TRATAMENTUL IN FORMELE MAJORE

• TRANSFUZII CU MER LA 3-4 SAPTAMINI,

• CHELATOR DE FIER (DESFERAL),

• AC. FOLIC,

• DRENOR BILIAR,

• SPLENECTOMIE ( hipersplenism, tulburari mecanice, necesar transfuzional mare)

• ALLOTRANSPLANT DE CELULE STEM HEMATOPOIETICE in prima

copilarie

• Sfat genetic, dg. prenatal

ALTE TALASEMII DETERMINATE DE DEFECTE IN
GENELE BETA-GLOBINEI

1. Delta Beta Talasemia

2. Hemoglobina Lepore

3. Persistenta ereditara a Hemoglobinei fetale (HPFH)

 SICLEMIA

- este o maladie ereditară autozomal recesivă caracterizată printr-o formă

anormală a hematiilor, forma de seceră în loc de forma de disc biconcav.

-această formă scade flexibilitatea hematiilor cu risc crescut de complicații.

-apare mai frecvent in regiunile tropicale si subtropicale unde malaria este

comună.

-o treime din populația din Africa prezintă gena.

-Hb SS ~ 60%, iar Hb SC si Hb S-thal ~ 40%

 MODIFICARILE MOLECULARE IN SICLEMIE

• substitutia acidului glutamic cu valina in pozitia β6 a

lantului de beta-globina

• asocierea a 2 lanțuri de α-globină cu două lanțuri mutante

de β-globină rezultă în formarea hemoglobinei Hb S care
în condiții de oxigen scăzut, polimerizează.

• polimerii determină eritrocitul sa devină rigid, să-și

modifice forma și provoacă leziuni structurale in
membrana eritrocitului, ducând la hemoliză si episoade
vaso-oclusive, precum și la ischemia țesuturilor.
 FIZIOPATOLOGIA SICLEMIEI

-Hb S este un tetramer de hemoglobina cu solubilitate redusa atunci când este

deoxigenat

-polimerul cu aspect de fibra elongata ca o frânghie formeaza aspectul clasic

care scade deformabilitatea celulei

-modificarile sunt corelate cu structura membranei eritrocitare, afectând

controlul volumului celular si crescând aderenta la endoteliul vascular

-fenomenele vaso-ocluzive si hemoliza sunt trasaturile clinice principale ale

siclemiei
 GENOTIPURI COMUNE IN SICLEMIE

 Purtator de tara siclemica (Hb AS)

-persoana poarta gena pentru siclemie (Hb S) si pentru hemoglobina normala
(Hb A)

-Hb S ≤40% din hemoglobina totala; asimptomatici

-celulele nu se deformeaza atunci cand sunt deoxigenate

 Siclemia (Hb SS)

-homozigotie pentru Hb S; majoritatea/ toata Hb A este inlocuita cu Hb S

-cea mai frecventa si severa forma

-apar complicatii
 GENOTIPURI COMUNE IN SICLEMIE

 Boala Hb SC
-heterozigot compus pentru genele de Hb S si Hb C

 Boala Hb SE
-heterozigot compus pentru genele de Hb S si Hb E

 Boala HbS-β-talasemia
-heterozigot compus pentru gena de HbS si gena pentru β 0- sau β+-talasemia
 TABLOUL CLINIC IN SICLEMIE

-manifestari:
- severe la pacientii homozigoti pentru Hb SS,
- intermediare in boala hemoglobinei SC (Hb SC)
- benigna pentru cei cu heterozigotie pentru Hb S

-pacientii cu forma homozigota sunt anemici si au multiple episoade dureroase

de-a lungul vietii

-simptomele si semnele clinice ale bolii apar la vârsta tanara

PREVALENTA SIMPTOMELOR IN FUNCTIE DE
VARSTA

• la 6 luni - 6%
• la 12 luni - 32%
• la 2 ani - 61%
• la 6 ani - 92%
• la 8 ani - 96%
 TRASATURILE CLINICE IN SICLEMIE

-toți pacienții prezintă aceeași

mutație dar penetranța și
severitatea complicațiilor
specifice determinate de HbS
mutantă.
-simptomele apar la câteva luni după
naștere, din cauza predominanței
hemoglobinei F în organismul
nou-născutului.
-simptomele încep să apară odată cu
debutul sintezei masive de lanțuri
β modificate pentru producția de
Hb S.
 TRASATURILE CLINICE IN SICLEMIE

-crize vaso-ocluzive: sunt rezultatul blocarii circulației la nivelul vaselor mici

ceea ce duce la dureri de intensitate mare.

• creier: accident vascular cerebral ischemic;

• splină: infarct splenic;

• plămâni: pneumonie, hipertensiune pulmonară;

• rinichi: nefropatii până la insuficiență renală;

• oase: osteonecroză avasculară

MANIFESTARILE CLINICE IN PRIMA DECADA DE VIATA

 dactilia
 priaprism
 infectii severe amenintatoare de viata
 sindromul toracic acut
 sechestrarea splenica
 AVC
 crize dureroase
MANIFESTRILE CLINICE LA ADULTUL TANAR SI DUPA:

 retinopatie
 ulcere gambiere
 litiaza veziculei biliare
 insuficienta cronica de organ care duce la vasculopatie pulmonara
 deteriorarea functiei pulmonare
 insuficienta renala
 efectele tardive ale bolii cerebrovasculare
COMPLICATIILE SICLEMIEI
 HEMOGRAMA IN SICLEMIE

• Hb= 5-9 g/dL

• Ht= 17-29%
• MCV normal/crescut
• Numarul de reticulocite= crescut dar
poate varia in functie de nivelul de
baza al hemolizei
• Frotiul de sange periferic celule in
semn de tras la tinta, celule elongate
si eritrocite siclemice caracteristice
• Nr de leucocite= 12.000-20.000
cells/mm3 cu predominenta
neutrofilelor
• Nr de trombocite crescut
 TESTE ADDITIONALE

• sideremie normala

• hiperbilirubinemie neconjugata

• LDH crescut

• creatinina serica crescuta

• Haptoglobina serica scazuta

• deficit de folat si fier

 TESTUL DE SICLIZARE

– Hb S deoxigenata este insolubila intr-o

solutie buffer fosfata si formează o
suspensie turbida
– Hemoglobina A normala si alte
hemoglobine ramin in solutie
– Nu poate diferentia intre siclemie (S/S)
si tara siclemica (A/S)
 ELECTROFOREZA DE HEMOGLOBINA

-diferentiaza indivizii homozigoti de cei heterozigoti

-stabileste diagnosticul prin demonstarea unei singure benzi de Hb S (in Hb

SS) sau HbS cu alta hemoglobina mutanta in heterozigotii compusi.

-pacientii homozigoti prezinta HbSS= 80-90%, HbF= 2-20% si HbA2= 2-4%.

-purtatorii prezinta HbSS= 35-40% si HbA= 60-65%.

-daca Hb S si Hb C sunt prezente in cantitati egale, diagnosticul este de boala

Hb SC.

-metoda nu este sigura la pacientii care au primit recent transfuzii.

 DIAGNOSTICUL DE SICLEMIE

Electroforeza de Hb
HPLC
 ANEMIA SEVERA ACUTA

-scaderea brusca a haptoglobinei serice

-pacientii se prezinta cu paloare, slabiciune si letargie

-evenimentele fatale sunt frecvente

-consecinta a crizei de sechestrare splenica, crizei aplastice sau hemolitice

 CRIZA DE SECHESTRARE SPLENICA

-fenomen vaso-ocluziv splenic ceea ce produce:

→scaderea hemoglobinei,
→ reticulocitoza si
→ progresia splenomegaliei.

-creste riscul de soc hipovolemic cu mortalitate= 10-15%

-recurenta= 50% dintre supravietuitori.

 CRIZA APLASTICA

-oprirea eritropoiezei cu scaderea hemoglobinei si absenta reticulocitelor.

-asociata cu infectii Parvovirus B19, EBV, Streptococcus si Salmonella.

-reticulocitele apar in 2-14 zile.

 CRIZA HEMOLITICA

-accentuarea brusca a anemiei si reticulocitozei.

-cauza= necunoscuta.

-rara
 CRIZELE DUREROASE ACUTE

-precipitate de: frig, infectii, deshidratare, stress, menstra, hipoxemia,

consumul de alcool sau fara cauza identificata

-pot afecta orice zona dar mai frecvent lombar, torace, extremitati si abdomen

-dureaza 2-7 zile.

 SINDROMUL TORACIC ACUT

-datorat pneumoniei, infarctului prin tromboza in situ si fenomenului embolic

prin embolism grasos si infarct medular.

-manifestari: durere toracica, infiltrate la CXR si febra.

-tratament: O2-terapie, antibiotice si exchange- transfuzii pentru a reduce

HbS sub 30%.
 TRATAMENTUL SICLEMIEI

• tratamentul crizelor vaso-oclusive: analgezice (inclusiv opiacee) și

concentrație crescută de oxigen;

• evitarea factorilor declanșatori ai crizelor (altitudine mare, vreme rece,

infecții, deshidratare);

• suplimente cu acid folic;

• tratamentul preventiv al infecțiilor pneumococice și meningococice;

• transfuzii de sânge în anemii severe.

• stimularea productiei de Hb F (tiocianati, Azacitidina, Hydreea)

 TRATAMENTUL DURERII

-narcotice: Morfina

-Oxid nitric inhalat

-anticoagulare cu INR-tinta= 1.5

 TRATAMENTUL INFECTIEI

-profilactic in sindromul febril: Ceftriaxona

-in sindromul toracic acut: Cefuroxim & Eritromicina.

-in osteomielita: atb cu spectru pentru Salmonella si Staf pina la rezultatul

culturilor.
 TRANSFUZIILE

-criza aplastica
-sindromul toracic acut sau sepsis
-perioperativ

• simpla vs exchange
• Nu creste Hgb > 10 g/dl !!!

-complicatii:
• alloimunizare
• hemocromatoza
• infectii
 HYDROXYUREA

-creste producția de hemoglobina F.

-reduce durata medie a crizei cu 50%,

-reduce rata de sindrom toracic acut si necesarul transfuzional.

-reduce riscul de mortalitate cu 40%.

-creste ușor riscul de AML

 PROGNOSTICUL IN SICLEMIE

-varsta mediana la deces in SCD= 42 ani (barbati) si 48 ani (femei)

-varsta mediana la deces in Hb SC= 60 ani (barbati) si 68 ani (femei)

 CAUZELE DECESULUI

1. infectiile - 48%
2. AVC - 10%
3. complicatiile tratamentului - 7 %
4. sechestrare splenica - 7 %
5. tromboembolism - 5%
6. insuficienta renala - 4 %
7. hipertensiunea pulmonara - 3 %
 VIITORUL IN SICLEMIE

-terapia genica

-cresterea expresiei de Hb F

-repararea ADN-ului

-transplantul de celule stem hematopoietice