Neuroendocrinologie

Hipotalamusul
Patologia vasopresinei
Diabetul insipid
Insuficienta hipofizara

Corin Badiu, 2015

 NeuroEndocrinologie
Sistem nervos

Sistem citokine Sistem

imun endocrin
 Proprietati

Comune Specifice

Potentiale de actiune Amploarea raspunsului

Secretie Latenta
Mediatori (Peptide) Durata
Receptori Reglaj
 Neurosecretie

Neurohormoni Neuromodulatori
Sistemul port hipotalamo-hipofizar

Gr. Popa and U. Fielding, Lancet, 238, 1930

 Hipotalamus
= sub talamus

Localizat inferior de talamus, portiunea majora a diencefalului ventral

Regleaza procese metabolice si activitati ale SNV

Leaga sistemul nervos de sistemul endocrin via glanda pituitara, prin
sinteza si secretia neurohormonilor, (liberine si statine).

Neuronii care secreta GnRH sunt conectati cu sistemul limbic, care este
implicat primar in controlul emotiilor si activitatii sexuale.
Hipotalamusul controleaza temperatura, foamea, setea si ritmul circadian.
Hipotalamusul este conectat cu SNC, formatiunea reticulata, sistemul
limbic (amigdala, septum, banda diagonala Broca, bulbul olfactiv) si
cortexul cerebral).
Martin, Reichlin, 1987
 Functii
Responsiv la:
Lumina: lungimea zilei si fotoperioada pentru a genera ritmurile circadian
si sezonier
Olfactie: stimuli, inclusiv feromoni (parfumuri)
Steroizi: gonadali si corticosteroizi
Informatii vegetative periferice : cardiovascular, stomac, tract reproductiv
SN Autonom
Stimuli hormonali: leptina, ghrelin, angiotensina, insulina, hormoni
adenohipofizari, citokine, glicemie, osmolaritate etc.
Stress
Microrganisme: prin cresterea temperaturii, resetand termostatul.
Nuclei hipotalamici

Medial Area Lateral Area

Anterior Anterior
Medial preoptic nucleus Lateral preoptic nucleus
Supraoptic nucleus Lateral nucleus
Paraventricular nucleus Part of supraoptic nucleus
Anterior nucleus
Suprachiasmatic nucleus Tuberal
Tuberal Lateral nucleus
Dorsomedial nucleus Lateral tuberal nuclei
Ventromedial nucleus Posterior
Arcuate nucleus Lateral nucleus
Posterior
Mammillary nuclei (part of
mammillary bodies)
Posterior nucleus
 Neurohormonii
Corticotropin-releasing hormone (CRH)
Dopamina
Gonadotropin-releasing hormone (GnRH)
Growth hormone releasing hormone (GHRH)
Somatostatin
Thyrotropin-releasing hormone (TRH)
Oxytocin
Antidiuretic Hormone (Vasopresina, ADH)
Median Eminence

Organ circumventricular
Ependimal: tight J.
Tanicitele (T4T3)

Intermediar: VP&OT axons

Extern: capilare fenestrate

 INTRACRINE Semnalizare
chimica /
Hormonala
AUTOCRINE

PARACRINE

ENDOCRINE

NEUROENDOCRINE
Control genetic

Biosinteza

Transport axonal
Slide Source:
www.obesityonline.org
 Neuroendocrinologia aportului alimentar
Trunchiul cerebral - tinta pentru semnale de satietate periferice

Area Postrema:
part of dorsal vagal complex
chemoreceptive (no BBB)
site of neural integration
bi-directional projections to the
GI tract (via vagal afferents
Hypothalamus
and efferents)
ARC
bi-directional projections to the
hypothalamus, amygdala and
other regions

NTS/AP

Vag Spinal
CCK nerves

GI tract
Amylin+ peptide intestinale
GhrelinPYY Leptin
Insulin

Modified from Marx, Science 2003 February 7; 299: 846-849. (in News) Slide Source:
www.obesityonline.org
Reglarea aportului alimentar
Creier Factori externi
Emotii
Tipul de alimente
Semnale centrale Comportament alimentar
Factori de mediu
Stimuleaza Inhiba
NPY Orexin-A -MSH CART
AGRP dynorphin CRH/UCN NE
galanin GLP-I 5-HT

Semnale periferice Organe periferice

Glucoza
CCK, GLP-1,
Tract GI
Apo-A-IV
Aferente vagale
Aport de
Insulina alimente
+ Ghrelina
Tesut
Leptina
adipos
+ Cortizol
Suprarenale Slide Source:
www.obesityonline.org
Slide Source:
www.obesityonline.org
Complicatiile medicale ale obezitatii
Hipertensiune
Afectiuni pulmonare intracraniana idiopatica
Apneea obstructiva
de somn AVC
Sindrom de hipoventilatie
Cataracta
Hepatopatia steatozica Boala coronariana
non-alcoolica
Diabet
steatoza
steatohepatita Dislipidemie
ciroza Hipertensiune arteriala

Litiaza biliara Pancreatita

Anomalii ginecologice Cancer

Tulburari de CM san, uter, col, colon, esofag,
infertilitate pancreas, rinichi, prostata
Sindromul ovarelor polichistice

Osteoartrita
Flebita
Afectiuni cutanate Staza venoasa
Guta Slide Source:
www.obesityonline.org
Tulburarile alimentatiei

Anorexia nervosa
Teama intensa de castig ponderal
Imagine corporeala distorsionata
Refuzul de a mentine greutatea corporala
minima recomandata
Amenoree secundara
1% din femeile tinere sunt afectate
95% - femei

Slide Source:
www.obesityonline.org
Tulburarile alimentatiei

Bulimia nervosa
Episoade repetate de apetit exagerat
urmate de inducerea varsaturilor
Acest comportament apare de 2-3 ori /
sapt, 3 luni
Simptomele pot apare independent de
anorexie
1-2% din tinerele femei sunt afectate
95% -femei
Slide Source:
www.obesityonline.org
Cai neurale implicate in homeostazia osmotica

Sete

Antidiureza Osmoreceptori
 Setea si balanta apei
2%Crestere 10% Scadere
Osmolaritatea LEC Volum circulant

Osmoreceptori CNS Baroreceptori

Descarca ADH Angiotensina II

Sete
Antidiureza
Apetit de Na Stimuli

Conservarea apei Aport de apa

Volum circulant
ANP&BNP ANP&BNP
Osmolaritate LEC
Reeves et al, 1998
Neuroimagistica setei
Zece subiecti au efectuat PET-CT si o
evaluare psihologica a setei (Denton et al.,
PNAS, 96, 5304-5309, 1999)
 Structura hormonilor neurohipofizari
Oxytocin-like peptides Vasopressin-like peptides
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly (NH2) Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly (NH2)
Oxytocine Vasopressine
* * * * * * * Ile *
Mesotocine * * * * * * * Lis *
* * * Ser * * * Ile * Lisine-vasopressine
Isotocine
* * * Ser * * * Glu * * Phe * * * * * * *
Glumitocine Phenipressine
* * * * * * * Val *
Valitocine * * Ile * * * * * *
* * * Asn * * * * * Vasotocine
Aspargtocine
 Receptor V1a
TM II
TM IV TM III

TM V TM VII TM I

TM VI
Noyau paraventriculaire
Noyau supraoptique
Neurohypophyse de rat -ME
 Hipotalamus

Vasopresina Oxitocina

Rinichi Uter

Muschi neted Sin

AH Gonade
Ficat ? AH

Suprarenale ?Adipocite

Creier Creier
Sindroame poliuro-polidipsice
Hipotalamus
Sete
Polidipsie psihogena

Absenta AVP

Vasopresinaza

AVP Rinichi:
rezistenta la AVP
insuficienta renala
 IRM normal

Lechan RM. Neuroendocrinology of Pituitary Hormone Regulation. Endocrinology and Metabolism Clinics 16:475-501, 1987
 Diabet insipid: Deficitul de AVP
Deteriorarea hipotalamusului (site-ul de sinteza AVP), tijei pituitare
(transportul AVP) sau a retrohipofizei (site-ul de stocare AVP), va duce la
o boala cunoscut sub numele de diabet insipid central.
Muli dintre aceti pacieni nu au hipersemnal in T1 in lobul posterior al
hipofizei pe imagistica RMN a creierului.
 Diabet Insipid

Caracteristici clinice sunt rezultatul deficientei de AVP

Excreia unor volume mari de urin (poliurie)
Excreia de urin diluat (OSM <200 mOsm/L)
Cresterea osmolaritatii plasmei (i Na+ seric)
Stimularea setei (polidipsie)
Craniofaringiom
 Infiltrat hipotalamic
Sarcoidoza Tumora de tija
Histiocitoza Germinom
Metastaza Agenti patogeni
 Diabet Insipid
Cele mai multe cazuri de diabet insipid central sunt datorate
unor leziuni care implica zona hipotalamusului i n jurul bazei
ventriculului trei.

Deoarece pacienii cu diabet insipid devin simptomatici numai

la o reducere de 80-85% din celulele AVP, leziunea trebuie s
fie suficient de mare.
 Nivelurile AVP la pacienii cu DI Central

Pe msur ce crete osmolalitatea

plasmatic, AVP se ridic la
subiecii normali, dar rmne
sczut la pacienii cu deficit de
AVP complet sau parial.
 Diagnosticul Diabetului Insipid
Determinai dac pacientul are un rspuns adecvat la deshidratare, care
provoac att
Hiperosmolalitate
Hipovolemie
Ambele ar trebui s stimuleze o cretere a AVP

Testul de privare de ap permite diagnosticul

Cnd pacientul a pierdut 2-3% din greutatea totala a corpului i
dou urini consecutive difer n osmolalitate cu <10%, este
obinut o proba de sange pentru sodiu si osmolalitate
plasmatica (rar se dozeaza ADH).
 Raspunsul la Deshidratare

Pacienii cu diabet insipid complet hipotalamic, in momentul

de deshidratare maxim vor avea:

o osmolalitatea urinar <200 mOsm

o osmolalitatea serica crescuta (> 295)
(au un nivel sczut de AVP)
creterea osmolaritii in urin cu mai mult de 50% dac este
administrat exogen AVP
 Tratament
Diabet Insipid
DDAVP (Desamino-D-Arginine Vasopressin)-
10-20 mg 1-3 /zi instilatii nazale
Per os , DDAVP cp 0,2 mg , 1 cp la 8-12 ore
SLG: 120- 240 mg 1-3/zi
IM/SC la 1/10 din doza.
Etiologie !!!
 Hipernatremia
Na+> 145 mEq/L
Hipodipsie primara, DI (central sau nefrogen)

Diureza osmotica (DZ dezechilibrat)

Neurologic: astenie, stare confuzionala, convulsii, deficit focal.

Trat: Desmopresina 10 mg intranazal sau

0.12 mg x 3/zi slg (Minirin Melt)
aport hidric po sau 5% glucoza: 1-2 L
 Hiponatremia
Neurologic:
greata,
edem cerebral,
cefalee,
obnubilare, coma

Semnele afectiunii de baza (Addison, hipopituitarism, SIADH)

Scadere Na+ hTa

Rapiditatea instalarii hNa+
Na+ < 120 mEq/L: risc vital
 Hiponatremia - tratament
Etiologic
SIADH: Restrictie hidrica Antagonist Rec V2 AVP = Vaptan

Substitutie corticoida (HHC Fludrocortizon, 2 x 0.1 mg/zi)

Substitutie tiroidiana: LT4 in doze de la 25 la 100 mg/zi, sub

protectie antiagreganta

Cresterea capitalului de Na: < 10-15 mEq / 24h

Solutii fiziologice sau saline hipertone 0.5 - 2 L/zi

Creste> 15mEq/zi Risc de mielinoza pontina (sdr de

demielinizare osmotica), mai sever in hNa+ cronica
 Reglarea i explorarea hipofizei
Hipofiza: anatomie funcional
Tipuri celulare i implicaii funcionale
Comunicarea hipotalamo hipofizar
Axa de cretere: reglare i explorare funcional
Axa tiroidian: reglare i explorare funcional
Axa suprarenal: reglare i explorare funcional
Axa gonadic: reglare i explorare funcional
Explorarea: farmacologic / fiziologic ?

Concluzii
 Cell types in pars distalis
Cell Type Secretory Products Cell Population %

Somatotroph Growth hormone 50

Lactotroph Prolactin 15

Corticotroph Adrenocorticotropic hormone 15

Thyrotroph Thyroid stimulating hormone 10

Gonadotroph Luteinizing hormone- 10

Follicle-stimulating hormone
Substances Cell Types
Peptides:
Activin B, inhibin, follistatin F, G
Aldosterone-stimulating factor UN
Angiotensin II (angiotensinogen, angiotensin I-converting enzyme, cathepsin B, renin) C,G,L, S
Atrial naturetic peptide G
Corticotropin-releasing hormone-binding protein C
Dynorphin G
Galanin L, S,T
GAWK (chromogranin B) G
Growth hormone-releasing hormone UN
Histidyl proline diketopiperazine UN
Motilin S
Neuromedin B T
Neuromedin U C
Neuropeptide Y T
Neurotensin UN
Protein 7B2 G, T
Somatostatin 28 UN
Substance P (Substance K) G,L,T
Thyrotropin-releasing hormone G, L,S,T
Vasoactive intestinal poltpeptide G,L,T
Growth factors:
Basic fibroblast growth factor C,F
Chondrocyte growth factor UN
Epidermal growth factor G,T
Insulin-like growth factor I S,F
Nerve growth factor UN
Pituitary cytotropic factor UN
Transforming growth factor alpha L,S,G
Vascular endothelial growth factor F
Cytokines:
Interleukin-I beta T
Interleukin-6 F
Leukemia inhibitory factor C,F
Neurotransmitters:
Acetylcholine C,L
Nitric oxide F
C-corticotroph: F -Folliculostellate cell; G-gonadotroph; L-Lactotroph;
S-somatotroph, T -thyrotroph; UN-unknown.
 Insuficiena adenohipofizara
Deficit de RH
Afectarea sintezei adenohipofizare
Transportul i metabolismul hormonilor
Resisten la aciunea hormonilor

1. Invaziv (Ad hip, CRF, meta) 5. Infecioas (TBC, micoze)

2. Infiltrativ (Hist, Sarc, Hemocr.) 6. Impact traumatic (sect. tija)

3. Infarct (apoplexie AH, Sheehan) 7. Imunologic (hipofizita)
4. Iatrogen (Op, Rxt) 8. Izolat (Kallman sau pluritropa)
9. Idiopatic
 Tumori hipofizare (Prolactinom)
Amenoree-galactoree
Efect de mas (SChO, obstructie nazal)
Hipopituitarism
PRL: 5700 ng/ml
Metastaze hipofizare
Hipoplazia hipofizar
 Sheehan

FSH=nd, T3=102 ng/dL, T4= 3 mg%, cortisol=12 mg%

Reglarea Axei GH
GHRH (44) SMS (14)
GH
IGF1
GHRP
Ghrelin
Insulin Tolerance Test
0.1/0.15 UI/Kgc, i.v.
Obese: 0,3 UI/Kgc

Contraindicate
Epileptic seizures
Severe heart ischemia
 Oral Glucose Tolerance Test

Acromegaly:
positive & differential
diagnosis
Diabetes Mellitus

Oral glucose 75g

GH peak level > 1 mg/L
IGF-1 : variation with age & sex
Reglarea Axei Gonadice
GnRH
LH & FSH
Prolactina
Testosteron /E2, Pg
Inhibina /activina
 Controlul sintezei LH i FSH de ctre GnRh

GnRH este eliberat in sistemul

port hipotalamo- hipofizar,
pornind din eminena median i
legnd vascular adeno-hipofiza.

Eliberarea este pulsatil tonic, Hypothalamic

iniial nocturn, apoi i diurn, Hypophyseal
ulterior apare o descrcare major, Portal System
pre-ovulatorie.
Eliberarea tonic provine din MBA, Gonadotrophs
cea pre-ovulatorie din AHPO
Pulsatile LH Pattern in Human
 Pulsatility in gonadal axis

Pulsatile hormones: Mix & Measure

 androgeni
testosteron plasma
precursor - colesterol
acetate

Hipofiza

LH FSH

Leydig cells Sertoli cells

germ line cells

 Stadiile dezvoltarii pubertare
(Tanner)

Stage 1 Stage 1: Prepubertal, no pubic hair growth

Stage 2: Testes grow; scrotal skin
becomes redder and coarser;
Stage 2 sparse and fine hair develops at
base of penis
Stage 3: Penis lengthens with small
increase in diameter; scrotal skin
Stage 3
reddens, thickens and crinkles,
pubic hair thicker and coarser
Stage 4: Penis and testes continue to
Stage 4 grow; pubic hair coarser, darker
and more curly
Stage 5: Penis at adult size; pubic hair
Stage 5 covers symphysis pubis and
extends to inner thighs
Reglarea Axei Tiroidiene
TRH
TSH
T4 / T3
Type II deiodinase
Leptina
TR, TRH R, TSH R
Test la TRH

400 mg i.v. TRH

TSH se msoar la
fiecare 30 min, 3 h
Reglarea Axei CSR
CRH / VP
ACTH
Cortisol
Leptina
Citokine
GR, CRHR, V1b, ACTH R,
Procesarea proteolitica a proopiomelanocortinei (POMC)

g-MSH ACTH b-Lipotropin

a-MSH CLIP g-Lipotropin b-Endorphin

b-MSH Met-enkephalin
Secretia ACTH este episodica, pulsatila si determina un nivel adecvat
de cortizol
Insulin Tolerance Test
0.1/0.15 UI/Kgc, i.v.
Obezi: 0,3 UI/Kgc

Contraindicate
Comitialitate
Boal cardiac ischemic
 Testul scurt de Stimulare cu ACTH
Cortisol (mg%)

250 mg ACTH i.v.

 Precauii n evaluarea hipopituitarismului

Obezitate (GH, cortizol n ITT)

Diabet zaharat (valori GH>, IGF1<)
Insuf. Renala cronica (GH, PRL, TSH, FSH, LH, CLU>)
Anorexia nervoasa i caexie (GH>; E2/T<, cort>)
Hipercorticism endo sau exogen (TSH, FSH, LH<)
Depresie (cortizol>, TSH<)
 Neuroradiologie
Radiografia de sa turceasc
 Neuroradiologie
Tomografia computerizat
 Hipopituitarism si Mortalitatea
Prematura
Cerebrovasculara, Cardiovasculara, Respiratorie

Cresc factorii de risc cardiovascular

anomalii in profilul lipidic ( adip. viscerala), metabolism
disfunctie endoteliala
Hipopituitarism complet / partial substituit
Substitutie fiziologica? Ce? Cand? Cu ce riscuri?
Tratamentul cauzei cu efect pe mortalitate
Chirurgie, Radioterapie pt. tumori hipofizare/ de reg selara
 Tratament etiologic

Profilaxie (Sheehan)
Chimioterapie specifica (BRC, Cab, SMSa)
Chirurgie
Radioterapie (, poate induce hPit)
 Tratament substitutiv
Principii:
Ordinea (axa vitala!)
Administram Hh. gl. inta
Rata secreiei, ritm
CSR Cortizon acetat (20-30 mg) sau Pdn, alternnd
cu ACTHa (+ sinteza Androgeni, Cortizol i trofic)
Tiroidian (T4, T3, 100 mg/zi); rhTSH (n KK tir)
Gonadic: (E2/Pg);
Fertilitate: (FSHa, LHa) diferit la fa de
GH (opional, costuri)
 CONCLUZII
Evaluarea bazala pentru hormonii cu secreie cvasiconstanta.

Evaluare dinamica pentru hormoni cu ritm, sau secreie pulsatil.

Teste de inhibiie pentru sindroame de hipersecretie.

Teste de stimulare pentru deficit hormonal.

Integrarea rezultatelor clinice, biochimice, imagistice.

Tineti cont de : hormoni, transport, metabolizare,

receptori, interferente de reglare (feed-back nespecific).