Acromegalia

Akenathon
dinastia XVIII 1350 b.c.
Muzeul de egiptologie
Berlin
Acromegalia

 1886 – Pierre Marie

 « acromegalie »
 1912 – Cushing
 The pituitary body and its disorders
 1927 – Smith
 Hipofizectomie experimentală
 1972 - Daughaday
 «somatomedină»
Acromegalia Factori stimulatori
Factori inhibitori
Fiziologici
Somn, activitate fizică Fiziologici
Stress: fizic şi emoţional Hierglicemia postprandială
Hiperaminoacidemia, hipoglicemia GHRH Creşterea acizilor graşi liberi
SS
+ -
Farmacologici
Hipoglicemia insulin –indusă Hormoni
Hormoni: GRH, ACTH, MSH, GH somatostatina
vasopresina, estrogeni IGF-1
Neurotransmiţători Glucocorticoizi, progesteron
agonişti -adrenergici: clonidina Neurotransmiţători
-blocante: propranolol antagonişti -adrenergici :
agonişti dopamină: bromocriptina, fentolamina - -agonişti:
levoDOPA, apomorphina isoproterenol
agonişti GABA : muscinol, antagonişti de serotonină:
Infuzie de potasiu IGF1 methysergina,
Pirogeni: endotoxina pseudomonas antagonişti dopamină:
fenothiazine
Patologici:
Infometarea, dieta hipoproteică
Anorexia nervosa Patologici
Producere ectopică de GRH Obezitatea
IRC In acromegalie: dopamina
In acromegalie: TRH şi GnRH Hipo & hipertiroidism
Acromegalia
IGF-1
 Leagă minim 2 receptori
 Rc IGF1 – afinitate mai mare
 Rc insulina – 0,1 din potenţa
insulinei
 Dimeri Rc IGF1-insulina
 receptor de tip tyrosine kinase –
adiţionare fosfat la mol tirozina
 Efecte
 Creştere
 Imbătrânire?
 Utilizare in terapie
 Mecasermin (Increlex)
 Nanism Laron
 Diabet
 Scleroza amiotrofica laterala
Acromegalia
Ghrelina

 Peptid de 28 a.a. activ sub formă octanoil

 Secretat de stomac, intestin, pancreas,
hipotalamo-hipofiza, rinichi
 Substanţă orexigenă
 Ligand natural receptor GHS-R1a
 regăsit în SNC
 şi organe endocrine: tiroida, CSR, pancreas
Acromegalia

Somatostatina şiocterotid
Acromegalia
Somatostatina
acțiuni biologice
Actioneaza asupra Inhibă secreția Alte acțiuni
Hipofiza GH
TSH
Tract gastro- Gastrina Inhibă
intestinal Secretina •golirea vezicii
GIP biliare
Enteroglucagon •golirea gastrică
VIP •absorbția intestinală
Acid gastric •fluxul sanguin
Enzime pancreatica gastro-intestinal
Pancreas Insulina
Glucagon
Acromegalia

Epidemiologie
Varsta medie a diagnosticului
 Incidenţa (Harris, 1988)
 3-4/milion barbati
 Prevalenţa numar femei
28
 40-50/milion
 Pondere 24

 20-30% din adenoame 20

hipofizare
16
 Vârsta medie a debutului
12
 32 ani
 Vârsta medie a 8

diagnosticului 4
 42 ani 0
<20 20-29 30-39 40-49 50-59 >60
varsta (ani)
Acromegalia

Factori prognostici
valori medii ale diferitelor grupe
decedaţi complicaţii complicaţii p
majore minore
Vârsta la momentul 46,7 46,5 36 < 0,001
diagnosticului
Durata înainte de 10 8 5 < 0,001
diagnostic (ani)
Durata acromegaliei 20,6 21,1 17,1 ns
(ani)
GH iniţial (mUI/l) 191 15 92 < 0,05
GH final (mUI/l) 66 10 8 < 0,001

Rajasoorya, 1994
Acromegalia

 Harvey Cushing,  Primul pacient

1869-1939 acromegal al lui
Cushing

Harvey Cushing
1869-1939
Acromegalia

Acromegalia - cauze

 adenom GH >95%
 pur GH 60%
- dens granulat (30%) - slab granulat (30%)
 creştere rapidă
 creştere lentă
 apariţie la tineri, evoluţie floridă
 apariţie la vîrsta mijlocie

 monomorf cu celule stem acidofile (25%)

 celula stem Gh / PRL
 invazive, cresc rapid
 simptome dominante: hiper PRL

 monomorf somatomamotrop (10%)

 mixt GH şi PRL
 plurihormonale
 orice combinaţie de GH, PRL, TSH, ACTH, su (50%)
Acromegalia

Acromegalia - cauze

 secreţie ectopică (paraneoplazică)

 GH
 carcinoid(60%) – bronşic, digestiv
 tumori pancreatice (21%)

 carcinom bronşic cu celule mici (7%)

 tumori suprarenale (corticale, feocromocitom) (3%)

 CMT (rar)

 GH-RH (rar)
 cancer
endometrial, cancer de sân, cancer
pancreas
Acromegalia

Acromegalia - cauze

 hipersecretie hipotalamica de GH-RH <1%

 Tumori hipotalamice
 hamartoame, gangliocitoame, glioame
 determină hiperplazie hipofizară, greu de
diferenţiat de adenom
 Tumorihipofizare ectopice
 Sd.McCune-Albright

 MEN

 Acromegalia familială
Acromegalia
PATOGENIE
 mutaţie somatică a proteinei Gs
 mutaţie punctuală în două situsuri critice
 Arg201 – ribozilarea adenozin difosfat
 Gly227 – domeniu de legare a guanozin trifosfat al Gs

 blocarea activităţii guanozin trifosfatazei

 activarea constitutivă a adenilat ciclazei
 PTTG (pituitary tumor transforming gene)
activatoare, supraexprimată în tumorile secretante
de GH, corelată cu dimensiunea şi invazivitatea
tumorii
 Inactivarea MENIN tumor suppressor gene –
11q13
 Pierderea heterozigoţiei în crs. 11q13, distinctă
faţă de menină (acromegalia familială)
Acromegalia

Efectele GH
IGF-1 dependente IGF-1 independente
(indirecte) (directe)
Efecte promotoare ale Efecte anti-insulinice
creşterii (diabetogene)
Stimulează: Rezistenţa insulinică în
Sinteza proteică ţesuturile periferice
Transportul amino-acizilor Hiperinsulinism

Masa musculară Lipoliza

Creşterea cartilajelor Cetogeneza

Creşterea osoasă Hiperglicemia

Sinteza ADN, ARN Retenţia hidro-sodată

Proliferearea celulară
Acromegalia
Manifestari clinice

SIDROM SINDROM SINDROM

DISMORFIC ENDOCRINO- TUMORAL
METABOLIC HIPOFIZAR
Acromegalia

ACROMEGALIA SINDROMUL DISMORFIC

Semne de debut :
 artralgii

 cefalee

 amenoree-galactoree la femei sau

infertilitate – impotența la bărbat
 proliferarea țesuturilor moi la nivelul
extremităților şi corpului
Acromegalia

Instalare
insidioasă
Acromegalia

SINDROMUL DISMORFIC

Semnele sunt determinate

 creşterea oaselor scurte şi ingroşarea
celor lungi
 creşterea tesuturilor moi şi acumularea
de țesut dermic care se corelează cu
nivelul IGF-1 mai bine decât cu GH
 stimularea creşterii cartilagiilor

 stimularea creşterii țesutului

conjunctiv din toate organele
Acromegalia
Manifestãri ale excesului de GH
Litiaza renala 11%
Cardiomegalie 16%
Hipertensiune 24%
Acanthosis nigricans 29%
Gusa 32%
Hirsutism 33%
Papiloame 45%
Fotofobia 46%
Dureri osoase 69%
Parestezii 70%
Crestere in greutate 73%
Astenie/fatigabilitate 87%
Hiperhidroza 88%
Crestere tesuturi moi 100%
Crestere extremitati 100%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Acromegalia

Manifestari ale excesului de GH

Manifestari endocrine %
Hiperinsulinism 70
Intoleranţa la glucoză 50
Menstre neregulate, amenoree 60
Reducerea libidoului şi a potenţei 46
Hipotiroidie 13
Galactoree 13
Ginecomastie 8
Insuficienţă suprarenală 4
Manifestari locale
Lărgirea şeii turcesti 90
Cefalee 65
Tulburări de cîmp vizual 20
Acromegalia

Sindrom tumoral hipofizar

cefalee
Acromegalia

Sindrom
tumoral
hipofizar
Acromegalia
Acromegalia
Acromegalia

creşterea Macroglosie
extremitatilor
Acromegalia
Acromegalia
 Anomalii endocrine şi
Acromegalia

metabolice
LABORATOR
 creşterea GH >10 ng/mL +/- PRL
 creşterea IGF-1

 hiperglicemie, intoleranță la glucoză

 hiperinsulinemie
 creşterea calciuriei – litiază renală
 creşterea FAlc, excreției de OH-prolina
(turn–over osos crescut)
 creşterea AGL
Acromegalia

Anomalii secretorii
TESTE de confirmare a diagnosticului

 anularea ritmului de secreţie GH

 HGPO nu supresează GH
 TRH poate stimula GH paradoxal
 Gn-RH poate stimula GH paradoxal
 în unele cazuri testul la bromocriptină este
pozitiv
Acromegalia

Diagnostic paraclinic

2 « ţinte » biologice
 GH
 valoare nedetectabilă pe perioada
nictemerului
 media pe 24 ore
 nadir după încărcarea cu glucoză
 răspuns paradoxal la TRH, GnRH, DOPA
 IGF1
Acromegalia
Pulsatilitatea secreției de GH
 Secreție pulsatilă
 Creşteri până la
Normal
Media = 4 g/l

 10, 20, 40 g/l

O valoare
întâmplătoare (e.g. Acromegalie
Media = 17 g/l

10 g/l) nu poate
preciza dacă
pacientul e sănătos
sau are acromegalie
Acromegalia

Raspunsul GH la glucoza
20 200

acromegal
normal
acromegal
15

10 100

0 0
-60 0 30 60 90 120 150 180 -60 0 30 60 90 120 150 180

Glucoza 75 g po Glucoza 75 g po

Normal: GH < 1 g/l

Acromegalia

Efectul TRH asupra GH

Acromegalia

Interpretare IGF1

 Necesită o metodă adecvată de dozare

 şi ajustare funcție de vârsta/sex
 Valori “anormal de mari”
 pubertate
 sarcină
 Valori scăzute
 Malnutriție
 Boli hepatice
 Estrogeni
Arial L. Barkan, 2004
Acromegalia

Atât GH cât iş IGF1 sunt afectate de

 Metoda de dozare  Obezitate

 Vȃrstă  Bolirenale şi
 Sex hepatice
 Estrogeni  Sarcină şi pubertate

 Malnutriţie  Medicamente

Arial L. Barkan, 2004

Acromegalia

Alte dozări

 IGFBP-3
 Creşte în acromegalie
 Utilă pe eprioada tratamentului
 GHRH
 Origine hipofizară - normal sau supresat
 >300 pg/ml – sursă ectopică
Acromegalia
Supravieţuirea în funcţie de
dozarea GH / IGF1
 Imagistica – radiografia de
Acromegalia

călcâi
 Radiografia de craniu cu şa:
 îngroşare periostală, bolta craniană îngroşată,
diametrul antero-posterior cranian crescut
 hipertrofia sinusurilor frontale, maxilare şi sfenoidal
 hipertrofia clinoidelor anterioare şi posterioare
 şaua turcească: balonizată, dublu contur, distrusă
 la nivelul mâinii şi piciorului
 lărgirea interliniului articular
 hipertrofia părţilor moi
 la nivelul coloanei vertebrale
 cifoză dorsală
 mărirea corpilor vertebrali
 osteoporoză, osteofitoză
 Imagistica – radiografia de
Acromegalia

călcâi
Acromegalia

Imagistica – radiografii

Radiografie de mînă Radiografie de coloană

Acromegalia

Imagistica – radiografia de şa
Acromegalia

CT
Acromegalia

IRM
Acromegalia

Diagnostic diferențial

 Hipotiroidie

 Pachidermoperiostoza
 Acromegaloidism

 artropatia hipertrofică
Pierre Marie
 Alte tumori hipofizare
Acromegalia
ACROMEGALIA – COMPLICAŢII

COMPLICAŢII
Cardio-vasculare
- hipertensiune
- coronaropatie
- Accident vascular cerebral
- Aritmii
- Cardiomiopatie hipertrofică
Neoplazii
- Polipi adenomatoşi colonici
- Cancer de colon
- Cancer de sân?
COMPLICAŢII
Reumatismale / neurologice
- Paralizii ale nervilor
cranieni
- Sindromul de tunel carpian
- Radiculopatie lombară
- Stenoză spinală
- Miopatie proximală
Apnee de somn obstructivă
şi centrală
Intoleranță la glucoză, diabet
Colelitiază
Acromegalia

Opțiuni terapeutice
Terapie ablativă

Inhibiţie farmacologică a secreţiei

de GH

Blocarea receptorului GH

Tesut
periferic
Acromegalia

Obiective

 Normalizarea markerilor biochimici

 GH
 IGF1
 Corectarea semnelor şi simptomelor
 Prezervarea funcţiei hipofizare

 Prevenirea recurenţelor biolgice sau locale

 Speranţă de viaţă egală cu a populaţiei

generale
Acromegalia

Chirurgia

 Obiective
 Rezecţie completă
 Reducerea efectului de masă
 Prezervarea funcţiei hipofizare
 Control normal
 Tumoră selară, noninvazivă 30-90%
 Invazivă <50%
Acromegalia

Chirurgia

 Factori determinanţi ai eficacităţii

 Experienţa chirurgicală
 Dimensiunea tumorii
 Valoarea GH
 Dezavantaje
 Excizia completă a tumorii poate fi imposibilă
 Insuficienţă hipofizară
 Reacţii adverse
Acromegalia

Chirurgia
 Metode
 Chirurgie selectivă trans-sfenoidală
 Craniotomie
 Rezultate
 Succes
 Tumoră < 2 cm = 70-80%
 > (supraselară) – 50-70%

 Recurenţe – 5%
 Complicaţii < 10%
Acromegalia
Acromegalia

Radioterapia convențională
 Scop
 Normalizare GH şi IGF1
 Controlul creşterii tumorale
 Determinarea eficacității
 Nivel GH
 Extensie tumorală
 Dezavantaje
 Intârzierea răspunsului
 Hipopituitarism
 Deficit la 10 ani – TSH19%, ACTH 38%, gonadotropi 55%
 Defecte vizuale
 Tumori secundare
Acromegalia

Radioterapia

 Convențională (4500-5000 rads)

 normalizare GH
 la 2 ani – 40%
 5-10 ani – 80%
 particulegrele (protoni)
 Stereotaxică
 gamma-knife
 multifasciculară
Acromegalia
Acromegalia
Tratamentul medicamentos
-agonişti dopaminergici
 Scop
 Control GH, IGF1
 Imbunătățirea calității vieții
 Avantaje
 Administrare orală
 Instalare rapidă a efectului
 Dezavantaje
 Relativ ineficient
 Efecte secundare
 Eficiență particulară în tumori mixte
 Scadere rapidă a tumorii
 Controlul secreției de GH
Acromegalia

Analogi de somatostatină
 Avantaje
 Absența hipopituitarismului
 Injecție lunară
 Reducerea dimensiunii tumorale / control creştere
 Imbunatățirea semnelor şi simptomelor la majoritatea
pacienților
 Dezavantaje
 40% pacienti nu normalizează IGF1
 Injectabili
 Efecte secundare
 Ca terapie de prima intenție – verificare
pro/contra
Acromegalia
Analogi de somatostatina
- efecte adverse -
 Vezica biliară  Cardiace
 Litiaza sau noroi biliar  Bradicardie sinusală
 Gastrointestinale  Altele
 Diaree  Dureri la locul injecției
 Greață  Alopecie
 Disconfort abdominal  Cefalee
 Glicemice
 Hipo/hiperglicemie
Acromegalia

Pegvisomant
 Scop  Dezavantaje
 Normalizare IGF1  creştere teste
 Controlul simptomelor funcționale hepatice
(rar)
 Eficacitate (IGF1
 Injectabile
normal)
 Nu se modifica
 89% doza 20mg/zi
volumul tumorii
 97% 40 mg/zi
Acromegalia

Pegvisomant - principii

 Moleculă de GH modificată
 Pegilat pentru imunogenitaţii  semivieţii
 Inhibă dimerizarea receptorului GH
 Inhibă producerea de IGF1
 Creşte concentraţia circulantă a GH

 Este deterrminat ca GH în testele

biologice
 NU TREBUIE MASURAT GH
Acromegalia

Actiunea pegvisomantului
Acromegalia

Actiunea pegvisomantului
Acromegalia

Efectele pegvisomant dupa 12

săptămâni
 Modificări semnificative dependente de
doză
  măsura la inele

 îmbunătăţirea calităţii vieţii

  trasnpiraţia, oboseala, îngroşarea

ţesuturilor moi

Trainer et al, NEJM, 2000

Acromegalia

Rolul pegvisomantului
Analogi retard
de somatosatatină
Eficient > 6 luni
Ineficient > 3 luni
dar cu efecte secundare

pegvisomant

supraveghere

Dimensiunile tumorii

Funcție hepatica

Nivel de GH endogen?
Acromegalia

Tatament medicamentos in acromegalie

Medicament Doza Efecte secundare Indicații
preferențiale
OCTEROTIDE 50-200 mcg sc x 3/zi
OCTREOTIDE LAR 10- im/luna30 mg
Greață Tumori responsive
LANREOTIDE 30 mg im la 2 spt Crampe la analogi de SMS
30 mg im la 7 zile abdominale
LANREOTIDE 60 mg–120 mg im la 4 Litiază biliară
AUTOGEL spt
PEGVISOMANT 10-40 mg sc/zi Cefalee, Nivel crescut IGF1
fatigabilitate neresponsiv la
creşteri ale analogi de SMS
TGO, TGP
CABERGOLINA 1-4 mg/spt po Greață Tumori secretante
Crampe de GH şi PRL
abdominale
Acromegalia
Persistența morbidităților legate de
acromegalie

 Artropatii
 Sindrom de tunel carpian

 Cardiomiopatii şi aritmii

 Apnee de somn

 Diabet zaharat

 Transpirații