Acromegalia

Akenathon

dinastia XVIII 1350

b.c.
Muzeul de
egiptologie Berlin

Acromegali
a

1886

Pierre Marie

acromegalie
1912

Cushing

The pituitary body and its disorders

1927

Smith

Hipofizectomie experimental
experimental
1972

- Daughaday

somatomedin

Acromegali Factori stimulatori

a
Fiziologici
Somn, activitate fizic
Stress: fizic i emoional
Hiperaminoacidemia, hipoglicemia

Factori inhibitori
Fiziologici
Hierglicemia postprandial
Creterea acizilor grai liberi

GHRH
SS

Farmacologici
Hipoglicemia insulin indus
Hormoni: GRH, ACTH, MSH,
vasopresina, estrogeni
Neurotransmitori
agoniti -adrenergici: clonidina
-blocante: propranolol
agoniti dopamin: bromocriptina,
levoDOPA, apomorphina
agoniti GABA : muscinol,
Infuzie de potasiu
Pirogeni: endotoxina pseudomonas
Patologici:
Infometarea, dieta hipoproteic
Anorexia nervosa
Producere ectopic de GRH
IRC
In acromegalie: TRH i GnRH

GH

IGF1

Hormoni
somatostatina
IGF-1
Glucocorticoizi, progesteron
Neurotransmitori
antagoniti -adrenergici :
fentolamina - -agoniti:
isoproterenol
antagoniti de serotonin:
methysergina,
antagoniti dopamin:
fenothiazine

Patologici
Obezitatea
In acromegalie: dopamina
Hipo & hipertiroidism

Acromegali
a

IGF-1

Leag minim 2 receptori

Rc IGF1 afinitate mai mare

Rc insulina 0,1 din potena
insulinei

Dimeri Rc IGF1-insulina
receptor de tip tyrosine kinase
adiionare fosfat la mol tirozina

Efecte

Cretere
Imbtrnire?

Utilizare in terapie

Mecasermin (Increlex)

Nanism Laron
Diabet
Scleroza amiotrofica laterala

Acromegali
a

Ghrelina

Peptid

de 28 a.a. activ sub form

octanoil

Secretat

de stomac, intestin,
pancreas, hipotalamo-hipofiza, rinichi

Substan
Ligand

orexigen

natural receptor GHS-R1a

regsit n SNC
i organe endocrine: tiroida, CSR,
pancreas

Acromegali
a

Somatostatina
iocterotid

Acromegali
a

Somatostatina
aciuni biologice

Actioneaza
asupra
Hipofiza
Tract gastrointestinal

Pancreas

Inhib secreia
GH
TSH
Gastrina
Secretina
GIP
Enteroglucagon
VIP
Acid gastric
Enzime
pancreatica
Insulina

Alte aciuni

Inhib
golirea vezicii
biliare
golirea gastric
absorbia
intestinal
fluxul sanguin
gastro-intestinal

Acromegali
a

Epidemiologie

Incidena
3-4/milion

Prevalena
40-50/milion

Pondere
20-30% din adenoame
hipofizare

Vrsta medie a
debutului
32 ani

Vrsta medie a
diagnosticului
42 ani

Acromegali
a

Factori prognostici
valori medii ale diferitelor
grupe

deceda complicai complica

i
i majore
ii minore

Vrsta la
momentul
diagnosticului

46,7

46,5

36

<
0,001

Durata nainte de
diagnostic (ani)

10

<
0,001

Durata
acromegaliei (ani)

20,6

21,1

17,1

ns

GH iniial (mUI/l)

191

15

92

< 0,05

GH final (mUI/l)

66

10

<

Rajasoorya, 1994

Acromegali
a

Harvey Cushing,
1869-1939

Harvey Cushing
1869-1939

Primul pacient
acromegal al
lui Cushing

Acromegali
a

Acromegalia - cauze

adenom GH >95%
pur GH 60%
- dens granulat (30%)
cretere lent
apariie la vrsta mijlocie

- slab granulat (30%)

cretere rapid
apariie la tineri, evoluie
florid

monomorf cu celule stem acidofile (25%)

celula stem Gh / PRL
invazive, cresc rapid
simptome dominante: hiper PRL

monomorf somatomamotrop (10%)

mixt GH i PRL

plurihormonale

orice combinaie de GH, PRL, TSH, ACTH, su (50%)

Acromegali
a

Acromegalia - cauze

secreie

ectopic (paraneoplazic)

GH
carcinoid

(60%) bronic, digestiv

tumori pancreatice (21%)
carcinom bronic cu celule mici (7%)
tumori suprarenale (corticale,
feocromocitom) (3%)
CMT (rar)

GH-RH (rar)
cancer

endometrial, cancer de sn, cancer

pancreas

Acromegali
a

Acromegalia - cauze

hipersecretie

<1%

hipotalamica de GH-RH

Tumori hipotalamice
hamartoame,

gangliocitoame, glioame
determin hiperplazie hipofizar, greu de
difereniat de adenom
Tumori

hipofizare ectopice
Sd.McCune-Albright
MEN
Acromegalia familial

Acromegali
a

PATOGENIE

mutaie somatic a proteinei Gs

mutaie punctual n dou situsuri critice
Arg201 ribozilarea adenozin difosfat
Gly227 domeniu de legare a guanozin trifosfat al Gs

blocarea activitii guanozin trifosfatazei

activarea constitutiv a adenilat ciclazei

PTTG (pituitary tumor transforming gene)

activatoare, supraexprimat n tumorile
secretante de GH, corelat cu dimensiunea i
invazivitatea tumorii
Inactivarea MENIN tumor suppressor gene
11q13
Pierderea heterozigoiei n crs. 11q13 , distinct
fa de menin (acromegalia familial)

Acromegali
a

Efectele GH

IGF-1 dependente
(indirecte)
Efecte promotoare
ale creterii
Stimuleaz:
Sinteza proteic
Transportul aminoacizilor
Masa muscular
Creterea cartilajelor
Creterea osoas
Sinteza ADN, ARN

IGF-1
independente
(directe)
Efecte anti-insulinice
(diabetogene)
Rezistena

insulinic n
esuturile periferice
Hiperinsulinism
Lipoliza
Cetogeneza
Hiperglicemia
Retenia hidro-sodat

Acromegali
a

SIDROM
DISMORFIC

Manifestari clinice

SINDROM
ENDOCRINOMETABOLIC

SINDROM
TUMORAL
HIPOFIZAR

Acromegali
a

ACROMEGALIA SINDROMUL DISMORFIC

Semne de debut :
artralgii
cefalee
amenoree-galactoree la femei
sau infertilitate impotena la
brbat
proliferarea esuturilor moi la
nivelul extremitilor i corpului

Acromegali
a

Instalare
insidioas

Acromegali
a

SINDROMUL DISMORFIC

Semnele sunt determinate

creterea oaselor scurte i
ingroarea celor lungi
creterea tesuturilor moi i
acumularea de esut dermic care
se coreleaz cu nivelul IGF-1 mai
bine dect cu GH
stimularea creterii cartilagiilor
stimularea creterii esutului
conjunctiv din toate organele

Acromegali
a

Manifestri ale excesului de

GH

Acromegali
a

Manifestari ale excesului de

GH
Manifestari endocrine

Hiperinsulinism

70

Intolerana la glucoz

50

Menstre neregulate,
amenoree

60

Reducerea libidoului i a
potenei

46

Hipotiroidie

13

Galactoree

13

Ginecomastie

Insuficien suprarenal

Manifestari locale
Lrgirea eii turcesti

90

Cefalee

65

Acromegali
a

Sindrom tumoral
hipofizar

cefalee

Acromegali
a

Sindrom
tumoral
hipofiza
r

Acromegali
a

Acromegali
a

Acromegali
a

creterea
extremitatilor

Macroglosie

Acromegali
a

Acromegali
a

Acromegali
a

Anomalii endocrine i
metabolice

LABORATOR
creterea GH >10 ng/mL +/- PRL
creterea IGF-1
hiperglicemie,

intoleran la

glucoz
hiperinsulinemie
creterea calciuriei litiaz renal
creterea FAlc, excreiei de OHprolina (turnover osos crescut)
creterea AGL

Acromegali
a

Anomalii secretorii

TESTE de confirmare a diagnosticului

anularea ritmului de secreie GH

HGPO nu supreseaz GH
TRH poate stimula GH paradoxal
Gn-RH poate stimula GH paradoxal
n unele cazuri testul la bromocriptin
este pozitiv

Acromegali
a

Diagnostic paraclinic

2 inte biologice
GH
valoare nedetectabil pe perioada
nictemerului
media pe 24 ore
nadir dup ncrcarea cu glucoz
rspuns paradoxal la TRH, GnRH,
DOPA
IGF1

Acromegali
a

Pulsatilitatea secreiei de
Secreie pulsatil GH
Creteri

pn la

10, 20, 40 g/l

valoare
ntmpltoare
(e.g. 10 g/l) nu
poate preciza
dac pacientul e
sntos sau are
acromegalie

Normal
Media = 4
g/l

Acromegalie
Media = 17
g/l

Acromegali
a

Raspunsul GH la glucoza

Glucoza 75 g po

Normal: GH < 1 g/l

Glucoza 75 g po

Acromegali
a

Efectul TRH asupra GH

Acromegali
a

Interpretare IGF1

Necesit

o metod adecvat de dozare

i ajustare funcie de vrsta/sex

Valori

anormal de mari

pubertate
sarcin
Valori

sczute

Malnutriie
Boli hepatice
Estrogeni
Arial L. Barkan, 2004

Acromegali
a

Att GH ct i IGF1 sunt

afectate de

Metoda

de dozare

Vrst
Sex
Estrogeni
Malnutriie

Obezitate
Boli

renale i
hepatice
Sarcin i pubertate
Medicamente

Arial L. Barkan, 2004

Acromegali
a

Alte dozri

IGFBP-3

Crete n acromegalie
Util pe eprioada tratamentului
GHRH

Origine hipofizar - normal sau supresat

>300 pg/ml surs ectopic

Acromegali
a

Supravieuirea n funcie de
dozarea GH / IGF1

Acromegali
a

Imagistica radiografia
de clci

Radiografia de craniu cu a:

ngroare periostal, bolta cranian ngroat,

diametrul anteroposterior cranian crescut
hipertrofia sinusurilor frontale, maxilare i
sfenoidal
hipertrofia clinoidelor anterioare i posterioare
aua turceasc: balonizat, dublu contur, distrus

la nivelul minii i piciorului

lrgirea interliniului articular
hipertrofia prilor moi

la nivelul coloanei vertebrale

cifoz dorsal
mrirea corpilor vertebrali
osteoporoz, osteofitoz

Acromegali
a

Imagistica radiografia
de clci

Acromegali
a

Imagistica radiografii

Radiografie de mn

Radiografie de
coloan

Acromegali
a

Imagistica radiografia
de a

Acromegali
a

CT

Acromegali
a

IRM

Acromegali
a

Diagnostic diferenial

Hipotiroidie

Pachidermoperiostoza
Acromegaloidism
artropatia hipertrofic
Pierre Marie
Alte tumori hipofizare

Acromegali
a

ACROMEGALIA COMPLICAII

COMPLICAII
Cardio-vasculare
- hipertensiune
- coronaropatie
- Accident vascular
cerebral
- Aritmii
- Cardiomiopatie
hipertrofic
Neoplazii
- Polipi adenomatoi
colonici
- Cancer de colon

COMPLICAII
Reumatismale /
neurologice
- Paralizii ale nervilor
cranieni
- Sindromul de tunel
carpian
- Radiculopatie lombar
- Stenoz spinal
- Miopatie proximal
Apnee de somn
obstructiv i central
Intoleran la glucoz,

Acromegali
a

Opiuni terapeutice
Terapie ablativ

Inhibiie farmacologic a
secreiei de GH

Blocarea receptorului GH

Tesut
periferic

Acromegali
a

Obiective

Normalizarea

markerilor biochimici

GH
IGF1
Corectarea

semnelor i simptomelor
Prezervarea funciei hipofizare
Prevenirea recurenelor biolgice sau
locale
Speran de via egal cu a populaiei
generale

Acromegali
a

Chirurgia

Obiective

Rezecie complet
Reducerea efectului de mas
Prezervarea funciei hipofizare

Control

normal

Tumor selar, noninvaziv 30-90%

Invaziv <50%

Acromegali
a

Factori

Chirurgia
determinani ai eficacitii

Experiena chirurgical
Dimensiunea tumorii
Valoarea GH

Dezavantaje

Excizia complet a tumorii poate fi

imposibil
Insuficien hipofizar
Reacii adverse

Acromegali
a

Chirurgia

Metode

Chirurgie selectiv trans-sfenoidal

Craniotomie
Rezultate

Succes
Tumor

< 2 cm = 70-80%
> (supraselar) 50-70%

Recurene 5%
Complicaii < 10%

Acromegali
a

Acromegali
a

Radioterapia
convenional

Scop

Normalizare GH i IGF1
Controlul creterii tumorale

Determinarea eficacitii
Nivel GH
Extensie tumoral

Dezavantaje

Intrzierea rspunsului
Hipopituitarism

Deficit la 10 ani TSH19%, ACTH 38%, gonadotropi 55%

Defecte vizuale
Tumori secundare

Acromegali
a

Radioterapia

Convenional

(4500-5000 rads)

normalizare GH
la

2 ani 40%
5-10 ani 80%

particule

grele (protoni)
Stereotaxic

gamma-knife
multifascicular

Acromegali
a

Acromegali
a

Tratamentul medicamentos
-agoniti dopaminergici

Scop
Control GH, IGF1
Imbuntirea calitii vieii

Avantaje
Administrare oral
Instalare rapid a efectului

Dezavantaje
Relativ ineficient
Efecte secundare

Eficien particular n tumori mixte

Scadere rapid a tumorii
Controlul secreiei de GH

Acromegali
a

Avantaje

Absena hipopituitarismului
Injecie lunar
Reducerea dimensiunii tumorale / control cretere
Imbunatirea semnelor i simptomelor la
majoritatea pacienilor

Dezavantaje

Analogi de
somatostatin

40% pacienti nu normalizeaz IGF1

Injectabili
Efecte secundare

Ca terapie de prima intenie verificare

pro/contra

Acromegali
a

Analogi de somatostatina
- efecte adverse -

Vezica biliar
Litiaza sau noroi
biliar

Gastrointestinale

Diaree
Grea
Disconfort
abdominal

Glicemice
Hipo/hiperglicemie

Cardiace
Bradicardie sinusal

Altele
Dureri la locul
injeciei
Alopecie
Cefalee

Acromegali
a

Pegvisomant

Scop
Normalizare IGF1
Controlul
simptomelor

Eficacitate (IGF1
normal)
89% doza 20mg/zi
97% 40 mg/zi

Dezavantaje
cretere teste
funcionale
hepatice (rar)
Injectabile
Nu se modifica
volumul tumorii

Acromegali
a

Pegvisomant - principii

Molecul

de GH modificat

Pegilat pentru imunogenitaii semivieii

Inhib dimerizarea receptorului GH
Inhib

producerea de IGF1
Crete concentraia circulant a GH
Este deterrminat ca GH n testele
biologice
NU TREBUIE MASURAT GH

Acromegali
a

Actiunea
pegvisomantului

Acromegali
a

Actiunea
pegvisomantului

Acromegali
a

Efectele pegvisomant dupa

12 sptmni

Modificri

semnificative dependente

de doz
msura la inele
mbuntirea calitii vieii
trasnpiraia, oboseala, ngroarea
esuturilor moi

Trainer et al, NEJM, 2000

Acromegali
a

Rolul pegvisomantului
Analogi retard
de somatosatatin

Ineficient > 3 luni

Eficient > 6 luni

dar cu efecte secundare

pegvisomant
supraveghere
Dimensiunile tumorii

Funcie hepatica
Nivel de GH endogen?

Acromegali
a

Tatament medicamentos in
acromegalie

Medicament
OCTEROTIDE

Doza

Efecte secundare

Indicaii
prefereniale

50-200 mcg sc x 3/zi

OCTREOTIDE LAR 10- im/luna30 mg

Grea
Crampe
abdominale
Litiaz biliar

Tumori responsive
la analogi de SMS

LANREOTIDE

30 mg im la 2 spt
30 mg im la 7 zile

LANREOTIDE
AUTOGEL

60 mg120 mg im la 4
spt

PEGVISOMANT

10-40 mg sc/zi

Cefalee,
fatigabilitate
creteri ale
TGO, TGP

Nivel crescut IGF1

neresponsiv la
analogi de SMS

CABERGOLINA

1-4 mg/spt po

Grea
Crampe
abdominale

Tumori secretante
de GH i PRL

Acromegali
a

Persistena morbiditilor
legate de acromegalie

Artropatii
Sindrom de tunel
carpian
Cardiomiopatii i aritmii
Apnee de somn
Diabet zaharat
Transpiraii