HIPOTALAMUS - functia endocrina, releasing hormoni, inhibiting hormoni.

Sindroame hipotalamice: diabetul insipid, secretia inadecvata de ADH, amenoreea psihogena, pubertatea precoce
neurogena, hipogonadismul hipotalamic, alte sindroame hipotalamice.

PRINCIPII IN ENDOCRINOLOGIE
• COMUNICAREA INTERCELULARA ESTE ASIGURATA DE 3 SISTEME DECISIVE PENTRU DEZVOLTAREA SI
FUNCTIONAREA MECANISMELOR MULTICELULARE, CE PERMIT CRESTEREA, DEZVOLTAREA,
REPRODUCEREA SI HOMEOSTAZIA LA MODIFICARILE DE MEDIU
• SISTEMUL ENDOCRIN OPEREAZA CU HORMONI, CARE IN ACEPTIUNEA CLASICA SUNT SUBSTANTE
CHIMICE SECRETATE DE GLANDELE ENDOCRINE IN SANGE VEHICULATE LA DISTANTA UNDE ACTIONEAZA
ASUPRA TESUTURILOR PRIN LEGAREA DE RECEPTORII SPECIFICI
• SISTEMUL NERVOS – INFORMATIA PURTATA DE IMPULSURILE NERVOASE SAU DE MEDIATORI CHIMICI LA
NIV SINAPSEI- NEUROTRANSMITATORI
• SISTEMUL IMUN OPEREAZA CU INFORMATIA ANTIGENICA, AL CAREI SUBSTRAT ESTE DE OBICEI PROTEIC

Sinteza, depozitare, secretie si transport

 Sinteza hormonilor polipeptidici- ADN-ARN m- precursori proteici- modificari postranslationale
Ex- prepro PTH- proPTH- PTH
 Depozitare- majoritatea tes endocrine au o capacitate limitata de a depozita hormonii sintetizati , intrucat
acestia nu pot fi incorporati in nici una din cele 3 forme majore- lipide, glicogen, proteine (exceptie face
TIROIDA – care detine o rez de HT pt 2 sapt, si vit D care este dep in lipidele hepatice)
 Secretie – mecanisme biochimice diverse, incomplet cunoscute-
-Proteoliza Tg cu eliberare de T3 si T4 in sange
-Exocitoza granulelor de depozit) insulina, glucagon, GH, PRL)
-Difuzie pasiva H steroizi
 Transport – h. peptidici sunt solubili in apa si circula liberi, spre deosebire de h steroizi si tiroidieni (hidrofobi)
– circula legati de prot de transport- albumina sau o globuline specifica- TBG( thyroxine binding globulin),
SHBG (sex hormon binding globulin) si CBG (corticosteroid binding globulin)

Teste endocrine dinamice

• Teste dinamice de stimulare sau supresie a produsiloe hormonali
• Testele de stimulare sunt utilizate cand se suspecteaza o hipofunctie si sunt desemnate sa aprecieze
rezerva hormonala- este implicata administrarea unui hormon trop exogen (hCG, ACTH) , fie stimularea
productiei endogene a unui hormon (metyrapone pt a stim ACTH, hipoglicemia pt a stim GH)
• Testele de supresie sunt utilizate cand se suspecteaza o hiperfunctie endocrina si sunt desemnate sa
determine daca reglarea prin feed-back’ – ’e normala- de ex adm de GCS in sdr Cushing pt a inhiba
secretia de ACTH, sau de glucoza pt a inhiba GH in acromegalie

HIPOTALAMUSUL- Organ format din nuclei neuronali grupati in jurul zonei inferioare a ventriculului III.
Nucleii hipotalamici
-controleaza axele endocrine prin secretia de:
• releasing hormoni (RH)
GHRH, somatoliberina
TRH, tiroliberina
CRH, corticoliberina
GnRH sau LH-RH, gonadoliberina
• inhibiting hormones
-GHIH sau somatostatina
-dopamina
-nucleii supraoptici si paraventriculari produc hormoni exportati prin tractul hipotalamo-hipofizar si
depozitati in hipofiza posterioara( neurohipofiza):
• ADH/vasopresina
 • Ocitocina

HIPOTALAMUSUL
Coordoneaza
• comportamentul alimentar,
• sexual,
• ingestia si excretia hidrica,
• bioritmurile,
• temperatura bazala,
• regleaza circulatia si respiratia,
• reactia la stres,
• relatia cu sistemele responsabile de inflamatia sistemica,
• regleaza funcţiile sexuale (pe cale nervoasă şi endocrină)
• unele afecte primare: frica, furia, calmul.
• controlul parţial al somnului şi reacţiei de trezire;
• reglarea circulaţiei, respiraţiei metabolismului;
• procesul învăţării, memorarii, motivaţiei

RELEASING HORMONI

 CRH-CORTICOLIBERINA
Localizare- nucleu paraventricular/ eminenta mediana
Actiuni:
-stimuleaza sinteza si secretia hipofizara de POMC-pro-opiomelanocortina, din care prin clivaj enzimatic rezulta
factorii hipofizari ACTH, alpha-MSH (hormon melanocitostimulator), beta-endorfina si enkefalinele

Reglarea secretiei de CRH – GCS exercita un fb – asupra secretiei de ACTH la nivelul hipofizei, dar si asupra secretiei
de CRH la niv Hipotalamusului
-axul HHSR-rol esential in reactia la stres de diferite tipuri- hemodinamic (hemoragie) metabolic (hipoglicemie) sau
psihologic (durere), supravietuire si adaptare
-alte functii: regleaza procesele afective (frica, anxietate), functiei cardio-vasculare, balantei energetice, apetitului
(actiune anorexigena) si raspunsului inflamator
-stresul de orice natura creste CRH
-rol in preimplantarea zigotului, functioneaza ca un ceas placentar in declansarea travaliului si pb in modelarea
contractilitatii uterine

-controlat prin feed-back negativ de cortizol ce inhiba sinteza cronica de CRH SI AVP
-ritm circadian cu maxim matinal si minim vesperal, similar cu secretia de cortizol

Cresterea cronica a CRH determina- tulburari de somn, anxietate cronica, depresie atipica, stare de durere si
oboseala cronica, adictie, degenerare neuronala, dezordini imune, sdr metabolic

APLICATII PRACTICE-
Se adm CRH 1 mcg/kgc sau 100 mcg iv cu dozarea ACTH la 5-10 sau 15 min.
-dg dif dintre boala Cushing si sdr Cushing paraneoplazic, cea mai importanta aplicatie
-aprecierea rezervelor hipofizare de ACTH
-Rasp la stres al axei hh

 TRH-tripeptid derivat prin clivare enzimatica din pro-TRH

-stimuleaza sinteza si secretia TSH si PRL
-ritm de eliberare in pulsuri la 90-120 min cu maxim nocturn si minim la amiaza
-mai stimuleaza cresterea temperaturii bazale, este implicat in controlul apetitului, modularea activitatii neuronilor
care mentin tonusul muscular si analeptic
-inhibat prin feed-back negativ de T3 rezultat din T4 sub actiunea deiodinazei II, inhibat de somatostatina, dopamina
si privarea de alimente, TNF alpha si IL 1 beta (ultimii 2 inhibitori explicand deprimarea axului tiroidian in sick
euthyroidian syndrome)
- inhibarea TRH de catre excesul de hT la femeile gravide tirotoxice pot determina hipotiroidie fetala.

- Aplicatii practice ale stim cu TRH!

– se adm 200 ug TRH IV si se masoara TSH inainte , la 20 min dupa si la 60 min dupa adm- in mod normal TSH ul
creste cu mai mult de 2 mU/l
-testarea rezervei hipofizare de TSH,
-in dg dif al leziunilor hh- O INTARZIERE a raspunsului de crestere a TSH dupa stimulare (la 60 min in loc de 20 min) se
intalneste in bolile tipic hipotalamice
-diferentierea unei Tu secretante de TSH ( secretie autonoma) de sdr de REZISTENTA la hT (rasp la TRH prezent)
-stimularea GH dupa interventiile pentru adenoame hipofizare GH secretante,
test de mare fidelitate in testarea secretiei hipofizare de GH in formele ambigue de acromegalie.

 GH-RH-polipeptid hipotalamic
Localizare- H bazal
Functie – stimuleaza secretia pulsatila de GH cu efect trofic pe cel somatotrofe
Actiuni-sinteza si secretia GH hipofizar
-stimuleaza aportul alimentar
-este exprimat in unele tumori maligne ca factor de crestere: ex osteosarcom, neo san, ovar, colorectal,
pancreatic, etc.
- inhibat prin feed-back negativ de GH, IGF-1, GCS si somatostatina
- Stimulat de clonidina

 Gn-RH-gonadoliberina ( aria majora a sintetizarii H mediobazal)

- Secretia este in pulsuri la 90-120 min, si esentiala pt functionarea normala a gonadelor
- Actiune primara- stim secretia de FSH si LH
- Originea embriologica este neobisnuita- neuronii Gn RH au originea in placoda olfactiva de unde migreaza in
creier
La femei exista 2 centri de secretie, unul in hipotalamusul anterior, cu secretie ciclica, si celalalt in hipotalamusul
mediobazal, cu secretie tonica/permanenta (cantitate mica, eliberare permanenta si constanta).

La barbati centrul ciclic este anihilat in viata intrauterina de catre testosteron.

Axul hipotalamus-hipofiza-gonada este activ in viata intrauterina si primul an de viata, ulterior supresat in copilarie si
isi reia progresiv activitatea la pubertate.

Stimularea pulsatila determina raspunsul cel gonadotrope, stimularea la concentratii mari permanent cu Gn-RH a cel
gonadotrope det inhibitia rasp din partea acestora.

La barbat secretia de gonadoliberina este inhibata de testosteron

La femeie controlul secretiei de gonadoliberina si rasp cel gonadotrope depinde de niv circulant al estrogenilor( niv
progresiv crescande din faza foliculara a CM in granulosa ovariana determina acumularea de LH in cel gonadotrope
care atunci cand atinge un nivel prag – mediociclic- se secreta si determina ovulatia)- fb pozitiv. Nivele permanent
crescute de E impreuna sau nu cu niv crescut de P conduc la inhibarea Gn-RH.

Aplicatii practice ale GONADOLIBERINEI- testarea rezervei hipofizare de FSH/LH

 INHIBITING HORMONES

 Dopamina
- tonusul H asupra h este predominant stimulator, cu o sg exceptie- secretia de prolactina pt care efectul este
inhibitor
- tonus inhibitor asupra secretiei de PRL hipofizara se realizeaza prin rec D2.
Localizare- sist dopaminergic tubero-infundibular
R dopaminergici sunt de 5 tipuri – RD-1 like ( D1 si D4)sunt stimulatori, in timp ce RD 2 like sunt inhibitori ( D2, D3,
D5)
In h anterioara este exprimat mai ales D2 ce inhiba secretia de PRL si mai ales proliferarea cel lactotrofe ( in peste
75% din cel h anterioare se regasesc rec D2) ceea ce explica eficacitaea agonistilor sai si in alte adenoame.

Aplicatii-agonistii dopa (bromocriptina, cabergolina) sunt folositi in tratamentul adenoamelor prolactinice si

ocazional somatotrope.

 Somatostatina (localizare extensiva)

1. Inhiba secretia bazala sau stimulata de GH indiferent de stimul
2. Inhiba partial secretia de TSH bazala sau stimulata de TRH
3. Pancreas- inhiba secretia de insulina si glucagon
4. Tract G-I- inhiba secretia h gi (gastrina, secretina, VIP) si motilitatea gi
Aplicatii-analogii de somatostatina (octreotid, lanreotid) in tratamentul tumorilor hipofizare secretante de GH
(ACROMEGALIEI), TSH, tratamentul tumorilor neuroendocrine (gastrinom, insulinom, glucagonom etc).

Hormonii hipotalamici neurohipofizari

• Hormonul antidiuretic (ADH, AVP-arginin vasopresina): este determinantul major al excretiei renale de apa
libera si joaca un rol central in mentinerea balantei hidrice
Este un nonapeptid ciclic secretat de neuronii magnocelulari ai nucleilor supraoptici si paraventriculati sub forma
unui precursor care sufera un transport axonal in timpul caruia este clivat si depozitat in granule neurosecretorii din
hipofiza posterioara; exocitoza de AVP este dependenta de Ca
-molecula de AVP are cel putin 4 situsuri de clivare
-in timpul sarcinii este rapid degradata de o aminopeptidazacisteinica de origine placentara
-din nucelii SO si PV pornesc 3 proiectii neuronale si vasopresinergice – calea pp isi are originea in nucleul SO si
merge ctre lobul post , - a doua cale importanta se termina in eminenta mediana, si cea de-a 3-a merge catre creierul
anterior, trunchi cerebral si maduva spinarii.

REGLAREA SECRETIEI DE AVP

1. OSMOREGLAREA
2. BAROREGLAREA
3.NEUROMEDIATORI/NEUROTRANSMITATORI
4. SETEA

1. REGLAREA SECRETIEI DE AVP- OSMOREGLAREA

- Osmoreglare este mediata de osmoreceptorii localizati in structurile circumventriculare, pb lamina terminalis
- Cresterea osm plasmatice determina cresterea vasopresinei dupa o relatie lineara.
- OSM normala a plasmei este de 290 +/- 5 mOsm/kg, iar pragul osmotic de secretie a ADH este de 284
mOsm/kg
- Studii recente pe monozigoti sugereaza ca pragul osm este det genetic
- Secretia de ADH creste chiar si la modificari de 1% ale osm plasmatice
- Pe masura ce AVP creste vol urinar scade( antidiureza) si DU creste
- Sarcina produce o scadere a pragului de secretie a AVP fara modif sensibilitatii osmorec ceea ce explica hipo-
osmolalitatea de sarcina
 - Daca se ingera cantitati f mari de apa secretia de AVP este inhibata la valori f mici , situatie in care rinichii pot
excreta si 15-20 l/24h

2. REGLAREA SECRETIEI DE AVP- BAROREGLAREA

BAROREGLAREA- prin R de presiune/ volum
Volumul sanguin si TA influenteaza secretia de AVP- este totusi necesara o reducere de 10% a volemiei pt a creste
activitatea antidiuretica
Spre deosebire de rlatia liniara OSM-AVP, relatia TA-AVP este exponentiala
Modificrile volumului sg este mediat de bR de joasa presiune din AS si venele mari ale toracelui, iar TA este reglata
de barorec de la nic Arc Ao si arterele carotice
Reglarea prin BR este mai importanta decat osmoreglarea

3. REGLAREA SECRETIEI DE AVP-NT/NM

• DOPAMINA, NA, ACETILCOLINA STIM SECRETIA DE AVP
• ANGIOTENSIN II PUTERNIC FACT DIPSOGEN SI STIMULEAZA Osm AVP
4. SETEA – cetrul setei a fost localizat recent in H anterior
• In ciuda conceptelor anterioare s-a demonstrat ca intre sete si osm plasmatica esxista o relatie lineara simpla
si ca pragul osmotic al setei nu difera semnificativ fata de cel al secretie de AVP

Actiunile AVP
Efectele sunt mediate de 2 clase majore de Rec cu plati cu prot G- Rec V1 cuplat cu FLC si creste deci turn over-ul
IP3 si DAG- influx de Ca 2+ intracelular/ RV1 la niv hepatic RV1a/ corticotrop RV1b/ si vascular
RV2 cuplat cu adenilatciclaza si il gasim mai ales in Rinichi

EFECTELE RENALE- sunt 2 situsuri bine cunoscute- tubii colectori si portiunea groasa ascendenta a ansei Henle

In prezenta AVP permeabilitatea pentru apa a tubilor colectori creste pe masura ce ei traverseaza interstitiul
hiperton; aceasta permite apei sa se deplaseze din lumen in medulara renala, determinand concentrarea urinii;
cresterea permeabilitatii pentru apa este mediata de o cascada de evenimente ic, incepand cu activarea
Adenilatciclazei si cresterea AMPc iccontinuand cu stim PKA ce det rearanjarea unor proteine intracelulare
(aquaporine) sa formeze canale pentru apa. Aquaporina 2 este proteina specifica tubilor colectori si este
sensibila la AVP;

Efectele hipofizare- este sintetizata in partea parvocelulara a nucleului PV si secretata la niv Eminentei mediane
si ajunge pe calea sist port in hipofiza anterioara unde stim secretia de ACTH sinergic cu CRH
Celulele corticoptrope exprima un nr mare de RV1b

• Oxitocina (OXT) sau ocitocina (OT):

Acţiuni:
efecte stimulatorii asupra musculaturii uterine şi a fibrelor musculare netede din glanda mamară.
efect antidiuretic (slab),
vasodilatatoare (în doze farmacologice).
Stimulează eliberarea PRL şi LH.
implicată în fiziologia actului sexual
 SINDROAME HIPOTALAMICE
 Diabetul insipid
 Sindromul de secretie inadecvata de ADH
 Amenoreea psihogena
 Sdr Kallman-de-Morsier
 Sdr adipozo-genital

Diabetul insipid

DEFINITIE-imposibilitatea reabsorbtiei apei la nivel renal determinata de lipsa totala sau partiala a hormonului
antidiuretic sau de insensibilitatea renala la actiunea acestuia.

Neurohipofiza formata din axonii distali terminali ai neuronilor magnocelulari hipotalamici (corpul celulelor
neuronale se situeaza in nucleii supraoptici si paraventriculari ai Hipotalamusului)
Echilibrul hidric este intretinut pe de o parte de- osmoreceptori situati in H anterior de Ventriculul III si controleaza
setea si presiunea osmotica, si pe de alta parte de baroreceptori (situati la nivelul sinusului carotidian, arcul Ao si
receptorii pt decelarea presiunii joase din atrii si sist venos pulmonar).
Cresterea osmolalitatii plasm trimite un semnal pozitiv osmoreceptorilor ce initiaza stimularea setei si eliberarea de
vasopresina.
Atat influentele excitatorii cat si inhibitorii asupra baroreceptorilor actioneaza asupra neuronilor magnocelulari,
astfel ca o scadere in volum/presiune conduce la stimulrea secretiei de vasopresina

CLASIFICARE
Hipotalamic (central)
Nefrogen
Gestational
Polidipsia primara

• CENTRAL- etiologie
- DI HIPOTALAMIC FAMILIAL- mutatie autosomal dominanta in gena AVP (alterari in producerea prohormonului la niv
de ap Golgi)-tulburare care se dezvolta si se agraveaza in timp, in mica copilarie nu exista manifestari clinice.
- Sd.DIDMOAD (Diabetes Insipidus Diabetes Mellitus Optic Atrophy Deafness)- forma de DI ce are ca substrat o
mutatie autosomal dominanta si asociaza DM, atrofie optica si surditate.
- Congenital- defecte de linie mediana, agenezie hipofizara
- Idiopatic
- Dobindit -malignitati hematologice
- tumori solide in aria selara - craniofaringiom (cea mai frecv T bgn la copil),
-pinealom,
-germinom supraselar.
- MACROADENOM HIPOFIZAR
-MTS hipotalamice
-infectii –meningite encefalite (CMV, TBC)
- POST-traumatism cc sau post chirurgie in sfera HH
-granulomatoza Wegener, saroidoza, histiocitoza cel Langerhans
-infundibulohipofizita limfocitara
-hipernatremia esentiala
Majoritatea DIH sunt secundare unor boli dobandite in timpul vietii. I claificarile mai vechi var diopatica erat atribuita
in majoritatea czurilor, ponderea scazandu-se in zilele noastre la 30%
Unii pac au Ac anti AVP circulanti atribuindu-se o cauza mai degraba autoimuna
 • NEFROGEN
1.CONGENITALE –mutatii ale Rc V2
-mutatii ale AQU 2
2.DOBINDITE –rinichi polichistic
-insuficienta renala
-obstructii renale bilaterale
-infarc renal
-boli infiltrative renale
-malnutritia proteica
-hiperhidratarea
-hipercalcemia
-medicamente (litiu,demeclociclina)
• GESTATIONAL
DI gestational este consecinta activitatii crescute a vasopresinzei placentare si apare in trim 1 si 2 si se remite
spontan dupa 4-6 sapt post-partum( tt este cu desmopresin si nu vasopresina deoarece analogii sunt rezistenti la
degradarea prin vasopresinaza
Creste clearece-ul metabolic al ADH

• POLIDIPSIA PRIMARA
Organica (leziuni hipotalamice)
Medicamentoasa
Habituala
Afectiuni psihiatrice
Hipersecretie de renina sau angiotensina

TABLOU CLINIC
EXPLORARI
• Confirmarea poliuriei- peste 3000ml/24 h
• Volum/ densitate/ osmolalitate urinara
• Osmolalitatea plasmatica
• Determinari le electrolotilor (Na, K, Cl)- pt a exclude hipokalemia si hipercalcemia ce pot determina DIN
• Det glicemiei si uree/creatinina- exclude DZ sau IR
• Testul restrictiei hidrice
• Testul la ADH exogen

Test de Restrictie hidrica

Cafea,ceai,alcool,fumat interzise cu 12 ore inainte de test !!!
Durata 8-12 ore ore
Pacientul urineaza dimineata, este cantarit si nu se mai permite niciun fel de ingestie pos
Se inregistreaza si se determina la fiecare eliminare urinara- volum si densitate / osmolalitate urinara
Pacientul se cantareste dupa fiecare 1 litru de urina excretata.
In momentul in care pacientul pierde 2-3% din greutatea initiala se recolteaza proba de sange pentru
determinarea Na, osmolalitate plasmatica si ADH plasmatic

Test la ADH
Se administreaza 2 ug de desmopresina parenteral/ sau 120-240 mcg pos
Se monitorizeaza inca 2 ore excretia urinara.
Atentie pacientul nu trebuie sa piarda mai mult de 5% din greutate !!!!

DIAGNOSTIC ETIOLOGIC
• Tumori -EXAMINARE NEURORADIOLOGICA:RMN HH ,CT HH ,FO,CV
B.infiltrative:antecedente,expl.specifice
• Traumatisme:istoric
• Metastaze:investigatii pentru identificarea tumorii primare
• Bilant functional si morfologic renal
DIAGNOSTIC
DIH sever-OSM U redusa sub 300 mOsm /kg si nu se concentreaza peste 750 mOsm/kg in timpul deprivarii de
lichide
Osm plasmatica este crescuta peste 295 mOsm/kg dupa deshidratare si concentreaza U dupa adm a 1mcg im
desmopresina
DIN sever poate fi confirmat prin Osm U scazuta si lipsa concentrarii dupa adm desmopresinei
Polidipsia psihogena se caracterizeaza prin cresterea Osm U peste 800 mOsm/kg la test deshidratarii

Rolul RMN in diagnostic

• 84% din populatia normala prezinta la explorarea RMN “bright spot in the sella” care reflecta prezenta
granulelor secretorii de ADH la nivelul neuro-hipofizei.
• Identificarea tijei care poate reflecta prezenta unei leziuni infiltrative sistemice
• Dupa sectionarea tijei reacumularea de material neurosecretor determina aparitia petei la nivelul
sectiunii

TRATAMENT
ETIOLOGIC
Medicamentos - AGENTI CARE RETIN APA - DI hipotalamic raspunde cel mai bine la DESMOPRESINA, are o afinitate
de 2000 de ori mai inalta pt rec V2 renali decat L-arginin vasopresina (ca si potenta antidiuretica)
DI nefrogenic – congenital –dieta saraca in Na si AGENTI NATRIURETICI (diuretice tiazidice,amilorid,indapamid).
Sindromul Kallman
 Deficitul genei Kal antreneaza atat imposibilitatea secretiei GnRH hipotalamic catre hipofiza si de aici in
circulatia sistemica, cat si deficit osmic prin hipoplzia/aplazia bulbilor olfactivi.
 Boala este rara, mai frecventa la sexul masculin de 10 ori
 Asociaza hipogonadism instalat prepubertar care determina habitus eunucoid cu absenta dezvoltarii
caracterelor sexuale secundare (dezvoltarea scheletului dupa proportiile normale masculine si respectiv
feminine, absenta pilozitatii sexual-dependente, absenta dezvoltarii glandei mamare la femeie, organe
genitale externe infantile la barbat, timbrul vocii inalt si macroschelie-talie inalta prin carenta estrogenilor
care ar trebui la finele pubertatii sa inchida cartilajele de crestere)
 Infertilitatea este determinata la ambele sexe de dezvoltarea insuficienta a gonadelor si absenta pulsurilor
secventiale de GnRH care sa mentina functionaliatea axei hipotalamus-hipofiza-gonada
 Asociaza anosmie/hipoosmie
 Prognosticul bolii este excelent. Inducerea caracterelor sexuale secundare se face cu testosteron la barbati,
doze progresive, si estrogeni in doze progresive la femei, urmat de administrare ciclica de progesteron
pentru a mima ciclul menstrual fiziologic. Fertilitatea se obtine prin administrarea injectabila de GnRH
pulsatil cu pompa subcutanata sau administrare secventiala de FSH si LH.

Sindroamele adipozo-genitale
 Cele mai cunoscute sunt Prader-Willi, Lawrence-Moon si Bardet-Biedl
 Patogenie: deficite ale unor gene implicate in sinteza, impachetarea si secretia granulelor hormonale din
neuronii secretanti de GnRH
 Clinic: obezitate morbida din perioada de sugar cu hiperfagie, hipotonie musculara si infantilism genital.
 Tratamentul in sindromul Prader-Willi poate fi cu hGH recombinant care amelioreaza compozitia corporala
dar trebuie monitorizat riscul de hipertrofie cardiaca si apnee de somn. Se poate administra si GnRH sau FSH
si LH pentru inducerea fertilitatii dupa sexualizarea cu Testosteron, estrogeni si progesteron (de evaluat
beneficiul pentru ca multi pacienti asociaza probleme neurologice cu deficit cognitiv si motor)

Amenoreea de stress/anorexia nervoasa /amenoreea de exercitiu

 Patogenia: Scaderea ponderala masiva, stresul cronic de la gimnastele de performanta, endorfinele
secretate in acelasi context si raportul anormal masa slaba/masa grasa, cu deficienta citokinelor
semnalizatoare-hormonii tesutului adipos
 Efectul este interferenta cu pulsatiile normale ale GnRH→nu se mai respecta secventa pulsatiilor de FSH si
LH din hipofiza→amenoree si infertilitate.
 Tratamentul vizeaza cauzele care au produs amenoreea: diminuarea stressului psihic si fizic, normalizarea
compozitiei corporale. Daca acest lucru nu este posibil-la gimnaste, se administreaza contraceptive orale
combinate cu estrogeni si progestative pana la corectia factorului cauzator
HIPOFIZA

Explorari
EXPLORAREA FUNCTIEI HIPOFIZARE BIOLOGICE
 Bazal-dozarea hormonilor hipofizari si hormonilor periferici stimulati
 Dinamica-teste de stimulare

Evaluarea axei corticotrope

I. Deficit ACTH
 cortizol matinal (ora 8):
 <5ug/dl (138nmol/l)-ins. Corticotropa
 >20 ug/dl (552nmol/l)-exclude deficitul
 cortizol salivar nocturn (ora 23.00-24.00): <1,8ng/ml (5nmol/l)-sugereaza deficit, in timp ce cortizol salivar
>5,8ng/ml (16nmol/l) exclude diagnosticul.

Teste de stimulare
• Testul la Synacthene (cosyntropin) (adrenal stimulation)
Metoda: pacient non a jeun; se adm. 250ug i.v./i.m ACTH sintetic; se dozeaza cortizol la 0’ 30’ 60’
Valori normale: peak cortizol (30 min) >20ug/dl (552nmol/l)
Efecte adverse-rare reactii alergice

Alternativa: test la 1ug ACTH – creste sensibilitatea diagnosticului de ISR secundara completa, nu insa si la cei cu ISR
secundara partiala (rezultate ce se coreleaza mai bine cu hipoglicemia insulinica)

• 2. Hipoglicemia insulinica (pituitary stimulation)

Metoda: pacient a jeun; insulina i.v:
- 0.1u/kg-pacient sanatos
- 0,05u/kg la pacienti cu hipopituitarism suspectat
- 0.2u/kg-pacienti obezi
Se recolteaza glicemia, cortizol, GH la fiecare 15 minute.
Optimal pentru stimulare maxima a GH si cortizolului glicemia trebuie sa fie<40mg/dl.
Rezultat: peak cortizol 18-20ug/dl
Efecte adverse: hipoglicemie simptomatica (dupa aprox 20-35min);
Contraindicatii: pacienti varstnici, boli cardio/cerebrovasculare, epilepsie

• 3. Test la Metyrapone (inhiba 11βhidroxilaza)

Metoda: Methyrapone 30mg/kg p.o la ora 23; se dozeaza a doua zi la ora 8 cortizol, 11DOC.
Normal: cortizol<10ug/dl, ACTH X2 baza, 11DOC>7ug/dl.
Efecte adverse: simptomatologie gastro-intestinala; insuficienta CSR.

• 4. Test la CRH
Metoda 1ug/kg i.v bolus; se recolteaza ACTH, cortizol la T0’, 15’, 30’, 60’.
Normal: ACTH peak la 15min (cu 50% peste baza); cortizol peak la 30-60min cu valoare >10ug/dl.
Efecte adverse: flush-uri, dispnee, tahicardie, hTA tranzitorie .
In ISR primara nivelul ACTH bazal este crescut, si exagerat la CRH; in ISR secundara nu apare raspuns ACTH la CRH; la
cei cu disfunctie hipotalamica-raspuns prelungit, peak ACTH intarziat.

II. Excesul de ACTH (Cushing)

 Test la DXM-low dose
 1mg DXM la ora 23-evaluare cortizol ora 8;
 Normal cortizol<1,8 ug/dl
 Rezultatul este influentat de metabolismul DXM (diferente individuale), droguri ce afecteaza
metabolismul DXM (Fenitoin, barbiturice etc), boli intercurente acute, anxietate, depresie, etilism
cronic, hiperestrogenism, uremia.
  Test la DXM-high dose
- 1. 8mg DXM doza unica la ora 23; dozare cortizol ora 8: normal scade sub 50% valoarea bazala.
- 2. 0.5mg la 6 ore 2 zile consecutiv : se recolteaza urina/24h, se dozeaza CLU inainte si dupa test; normal
scade sub 50% din valoarea bazala.
 Sampling ACTH din sinusul pietros inferior.

Evaluarea axei somatotrope

Deficitul de GH
• 1. Testul la insulina:
 Pacient a jeun; nivelul glicemiei inaintea testului-normal
 Insulina 0,05-0,1u/kg (0.2-0.3u/kg la pacienti cu obezitate, acromegalie, Cushing; 0,05u/kg la cei cu
suspiciune de hipopituitarism) in SF sau bolus i.v.
 Dupa 20-40 min nivelul glucozei scade (<40mg/dl) si cresc GH, cortizol, ACTH; dozare glicemie, GH,
cortizol din 15 in 15 minute.
 Normal GH>3ng/ml, cortizol>20 ug/dl.
 10% din pacienti nu raspund la acest test-necesita alte teste
 Efecte adverse: hipoglicemia: pacientul necesita linie venoasa pe care se va administra dextroza 10-
25%; nivelurile glicemiei nu trebuiesc crescute peste valoarea bazala-risc de hiperosmolaritate.
 G50% nediluata-nu se administreaza pe linie venoasa periferica.
• 2. Testul la GH-RH- arginina
Metoda: pacient a jeun, 1ug/kg GH-RH i.v intr-un minut urmat de 0,5g/kg arginina (max 20g) pe o perioada
de 30 min; dozam GH din 30 in 30 min timp de 2 h.
Normal GH peak>6ng/ml (de obicei peak 10-15 ng/ml)
Efecte adverse: flush, gust metalic, greata, varsaturi.
Contraindicat la pacientii cu afectare hepatica sau renala severa.
• 3. Test la Glucagon
Metoda: pacient a jeun; 1mg glucagon i.m.; se dozeaza GH, glicemie din 30 in 30 min 3-4 ore.
Normal: GH>3ng/ml; glicemie-peak la 90 min.
Contraindicatii-malnutriti, pacienti a jeun de peste 48h.
• 4. Test la Arginina
 Metoda: 0,5g/kg i.v in 30 minute
 Se dozeaza GH din 30 in 30 minute 2 ore.
 Normal GH>3 ng/ml (10mUI/ml)

Exces de GH
 1. HGPO
 Metoda: pacient a jeun; 75g glucoza p.o.
 Dozare GH la 0, 30, 60, 90, 120 minute, glicemia.
 Normal GH<1ng/ml sau 0,4 ug/l
 Efecte adverse-greata

Evaluarea axei tireotrope

 Test la TRH:
 Metoda- pacient non a jeun; TRH (protirelin) 500ug i.v. In 15-30s; se dozeaza TSH, PRL la 0, 30,
60min
 Normal TSH se dubleaza dupa 30-60 min de la administrarea TRH-peak 6uUI/ml (>2uUI/ml la barbati
40-79 ani); PRL prezinta un peak de 2-5 ori valoarea bazala-pentru prolactinoame se prelungeste
testul la 120min (raspunsul este plat, fara stimulare la TRH)
 Efecte adverse senzatie de mictiune imperioasa, gust metalic (apare la 1-2 min, dureaza 5 min);
flush, palpitatii, greturi
Evaluarea axei gonadotrope
 1. Test la LH-RH
 Metoda: pacient non a jeun; Gn-RH 100ug bolus i.v.; LH, FSH la 0, 30, 60, 90 min
 Normal : LH creste X3 (12-23 UI/l); FSH creste X2.
 2. Test la agonist GnRH (Triptoreline)
 100ug sc; se dozeaza la 4h LH, FSH si la 24 h LH, FSH, testosteron/estradiol.
 Normal LH>3-5 UI/l, estradiol>80pg/ml
 3. Testul la Clomiphene
 Metoda:
 La femei 100 mg/zi p.o. Timp de 5 zile, din z 5 a CM
 La barbati 100mg/zi p.o. Timp de 10 zile
 Se dozeaza FSH, LH la inceputul si sfarsitul testului;
 Normal
 Femei: FSH, LH peak peste valorile normale peste 5 zile si ovulatie
 La barbati: LH 2X, FSH, testosteronul-cresc

Interferente in evaluarea functiei hipofizare

Obezitatea: la pacientii cu obezitate testele de stimulare a GH (insulina, glucagon, GHRH) sunt alterate.
DZ: la pacientii cu DZ tip 1 exista niveluri normale/crescute ale GH, si nu raspund la testele de stimulare; la acesti
pacienti nivelul IGF1 este scazut.
Uremia: nivelurile plasmatice ale hormonilor adenohipofizari pot fi crescute prin cresterea timpului de injumatatire;
GH poate creste paradoxal dupa infuzia de glucoza, si raspunsul la hipoglicemie este exagerat; TRH determina
cresterea GH, PRL la pacientii cu BCR.
Anorexia/malnutritia: crestere a GH paradoxala la administrarea glucozei; nivelurile cortizolului pot fi crescute si
nesupresibila la DXM.
Depresia: creste secretia de cortizol-alterarea testului la DXM; hipoglicemia nu determina cresterea GH.
Estrogenii-determina cresterea cortizolului plasmatic prin cresterea CBG.
Fenitoin-creste metabolismul hepatic al DXM.
Levodopa-altereaza raspunsul GH la hipoglicemie si poate determina cresterea PRL.
Narcoticele-cresc PRL, scad raspunsul GH si cortizol la hipoglicemie.
Etilismul cronic-in sevraj sau in consumul excesiv poate creste nivelul cortizolului si determina alterarea testului la
DXM
EVALUAREA NEURORADIOLOGICA
 Radiografia selara:
 Pe radiografia de profil: apofizele clinoide anterioare si posterioare (se suprapun), tubercul selar,
planseul, lama patrulatera, conturul seii, sinusul sfenoidal.
 Masuratori: diametru A-P (10mm) X inaltimea (13mm) X largimea (pe Rx anterioara) (10-15mm)
=volumul (600-1000 mm3).
 Tumori: sa balonizata, fractura lamei patrulatere, erodarea fundusului (dublu contur).
IRM hh
- de electie in tumorile hipofizare
 Rol: diagnostic, prognostic si de urmarire a unei formatiuni.
 Principiu: plasarea corpului uman intr-un camp magnetic cu o anumita frecventa, determinand rezonanta
atomilor de H+ din tesuturi; undele radio emise stimuleaza nucleii de hidrogen, ce restituie energia sub
forma de semnal ce este transformat in imagine radiologica.
 Foloseste substanta de contrast paramagnetica- Gadolinium
 Se inregistreaza imagini in plan sagital si coronal la 1,5-2mm.
 Hipofiza posterioara- hipersemnal=posterior pituitary bright spot (absent la cei cu diabet insipid).
 Tija pituitara: diametri 2-3mm, lungime 5-7mm; ajunge in partea inferioara a hipotalamusului, sub al treilea
ventricul, si posterior chiasmei optice; isi creste semnalul dupa contrast

Microadenoame (2-10mm)
 Hiposemnal, nu isi cresc intensitatea dupa contrast.
 Leziuni<5mm-greu de vizualizat, nu modifica conturul hipofizei.
 Leziuni >5mm bombare (convex) unilaterala, cu posibila deviere a tijei.
 Chisturi-de obicei in pars intermedia.
 10-20% din populatia generala are un microadenom (post-mortem).
Macroadenoame (>10mm)
 Afecteaza structurile invecinate (sinusul cavernos, chiasma optica, ACI)
 Adenoamele >1,5 cm au de cele mai multe ori extensie supraselara.
 Pot prezenta hemoragie intralezionala

(urmatoarele denumiri sunt poze ct pe slideuri)

 CRANIOFARINGIOM
 MENINGIOM
 GERMINOM
 GLIOM DE NERV OPTIC
 CORDOM-CLIVUS

Scintigrafia cu 99m Tc, indium-111 DTPA-octreotide (utila si pentru identificarea pacientilor susceptibili de tratament
cu SSA).

EVALUAREA NEUROOFTALMOLOGICA
 Masurarea CV-campimetrul Goldman-Tubinger
 Scotoame bitemporale: cvadranopsie bitemporala superioara, hemianopsie bitemporala, cecitate.
 Acuitatea vizuala: atat de aproape cat si la distanta-scad; vederea cromatica se diminueaza.
 FO-normal in microadenoame; in macroadenoame:
 Decolorare papilara.
 Edem papilar.
 Preatrofie optica.
 Atrofie optica.
 INSUFICIENTA HIPOFIZARA

Hipopituitarismul reprezintă sindromul determinat de deficitul complet sau parţial al unuia sau a mai multor
hormoni hipofizari

Caracteristici clinice
 Instalare frecvent insidioasă
 cu excepţia hipopituitarismului instalat post partum
 Manifestările depind deseori de etiologia afecţiunii

Clasificare
 primar, rezultat din distrucţia hipofizei
 secundar absenţei stimulării hipofizei de către releasing hormonii hipotalamici

Etiologie – cei 9 i

1. INVAZIV
 procese expansive hipofizare sau hipotalamice care distrug parenchimul glandular
 Tumorile hipofizare
 Craniofariongiom
 Alte tumori ale SNC
 Gliom
 Meningiom
 Chordom
 Metastaze

2. INFARCTIZAREA HIPOFIZEI
 sindromul Sheehan
 primul caz publicat în 1937
 Infarctizarea hipofizei post partum
 hemoragie severă urmată de colaps sau CIVD
 32 % dintre femeile cu hemoragie gravă post-partum dezvoltă un anumit grad de
hipopituitarism
 afecţiunea se dezvoltă când 80 % din parenchimul hipofizar este distrus
 Alte cauze de infarctizare
 intervenţii de anvergură (cord deschis)
 subiecţi cu diabet zaharat
 radioterapie pentru tumori hipofizare
 Apoplexia hipofizară
 tumori mari
 determină hipopituitarism imediat
 In unele cazuri apoplexia poate fi subclinică (silenţioasă)
 reducerea hipersecretiei unor hormoni (eg GH in acromegalie)
 ameliorarea afecţiunii, fără a afecta ceilalţi hormoni hipofizari

3. INFILTRATII ALE HIPOFIZEI

 Sarcoidoza
 afectează hipotalamusul si determina insuficienţă hipofizară secundară
 rar poate afecta intregul sistem hipotalamo-hipofizar
 Hemocromatoza
 hipopituitarism in special pe linie gonadotropă
 insuficienţă gonadică primară prin infiltraţie testiculară
 Histiocitoza Langherhans
 infiltraţia multor organe cu histiocite bine diferenţiate
 in particular expusă hipofiza posterioară şi hipotalamusul cu diabet insipid şi insuficienţă hipofizară
secundară

4. (AUTO)IMUNA
 Hipofizita limfocitara
Mai frecvent la femei in sarcina /postpartum
 dg.diferetnial cu sd. Sheehan
Poate mima adenom hipofizar
Asociat cu alte boli autoimune
Poate fi izolat (ACTH/PRL)

5. IATROGENA
 intervenţia chirurgicală pentru tumori hipofizare sau hipotalamice (cea mai frecventă cauză)
 Iradierea hipofizei la copil
 pentru tumori ale SNC sau pentru focare restante in leucemia limfatică
 determina hipopituirarism şi oprirea creşterii
 Iradierea hipofizei adultului
 4500-5000 cGi - hipopituitarism in 50-60 % cazuri
 particule grele - hipopituitarism la 20-50 % cazuri

6. INFECTIOASA
 tuberculoză
 lues
 infecţiile micotice

7. IDIOPATICA
1. izolata sau multiplă
2. Genetică:
 autosomal recesivă sau x- linked
 Inclusă in sindroame complexe de tipul sindromului Prader Willi şi a displaziei septo-optice
 8. Izolată
a. Deficitul izolat de GH
 sporadic sau familial
 deficit de creştere care devine evident dupa vîrsta de 2 ani
 mai poate să apară în sindromul de privare emoţională
 la copii instituţionalizaţi sau abuzaţi
b. Deficitul izolat de ACTH
 incapacitatea hipofizei de a elibera ACTH /lipsa de stimulare prin CRH
 insuficienţă suprarenală secundară cu
 astenie, hipotensiune, paloare a pielii
c. Deficitul izolat de Gonadotropi
 deficitul de Gn-RH (LH-RH) care poate fi asociat cu anosmie (sindromul Kallman) de obicei legat de
cromozomul X (Xp22.3) sau poate fi izolat . Mai poate apare in sindroame complexe care includ
incapacitatea percepţiei culorilor şi surditate.
d. Deficitul izolat de TSH
 deficit de TRH
 asociat cu insuficienţa renală cronică
e. Deficitul izolat de prolactină
 hipofizita autoimună,
 de cele mai multe ori deficitul de prolactină are semnificaţia unui deficit pluritrop sever
f. Deficitul mutiplu de hormoni hipofizari fără o aparentă afectare a hipofizei
 anomalii severe de dezvoltare a hipofizei
 prin afectarea genelor care codifică factorii de trasncriptie PIT-1 şi PROP-1

CLINICA HIPOPITUITARISMULUI
Traduce deficitul glandelor periferice
Deficitul de GH:
 are semnificaţie majoră la copil
 dar este puţin tradus clinic la adult
 Este un concept clinic formulat in ultimul deceniu care include
 hipoglicemie
 reducerea masei slabe şi creşterea masei grase cu specific centripet,
 tulburari metabolice cu risc cv crescut
 Tulburari afective cu scaderea tonusului psihic
 Masa osoasa scazuta cu risc de fractura
 reducerea forţei musculare
 astenie
 scăderea calităţii vieţii

Deficitul de TSH- rareori izolat si se intalneste de obicei in cadrul panhipopituitarismului / din acest motic pacientii cu
hipotiroidism central trebuiesc investigati pe toate liniile hipofizare:
-tabloul clinic este sters in comparatie cu clinica hipotiroidia primara
- Absenta gusii
- Intoleranţa la frig
- Lentoare în ideaţie şi tulburări de memorie
- Tranzit intestinal incetinit
- Astenie, crestere moderata in greutate
- Piele rece şi uscată, iar infiltrarea tegum este mult mai redusa decat in var primara
- Bradicardie
- Reflexe încetinite
Deficitul de ACTH – intalnita cel mai adesea in cadrul panhipopituitarismului, f rar ca manifestare izolata:
 Insuficienţă suprarenală secundară
 Astenie fizică, psihică şi sexuală
 Anorexie, greata, varsaturi, scadere ponderala
 Hipotensiune posturala cu 2 diferente notabile- prezervarea sintezei mineralocorticoizilor (
dependenti de SRAA, si absenta colapsului vascular) si Depilare axilară şi pubiană mai ales la femei si
scaderea libidoului
 la care mare parte dintre androgeni sunt de origine suprarenală
 Incapacitatea de mobilizare a rezervelor de cortizol la stress
 Hipoglicemie agravată de deficitul de GH
 Bolnavii diabetici insulinodep, prin acelasi mecanism isi scad necesarul de insulina o data cu
instalarea insufic hipofizare

Deficitul de gonadotropi (primar hipofizar sau secundar deficitului de Gn-RH)

Reprezinta prima manifestare clinica la adulti si are mai multe mecanisme- fie compresia cel gonadotrope de catre
masa tumorala pituitara/fie hipersecretia din cadrul adenoamelor h.
- Copii- pubertate tardiva/ stopara pubertatii
- bărbaţi
 Reducerea dorinţei şi a funcţiei sexuale
 Atrofie testiculară şi azoospermie
 Reducerea pilozităţii sexual dependente
 Scaderea gonadotropilor hipofizari det scaderea test la nivele plasmatice prepubertale
- femei
 Amenoree secundară/oligo-amenoree
 infertilitate
 Atrofie genitală şi reducerea libido-ului
 Depilarea axilară şi pubiană
 osteopenie

Sindromul Sheehan:
- forma pură de insuficienţă hipofizară care apare după naşteri soldate cu hemoragie
- se instalează imediat, dar semnele şi simptomele sunt recunoscute de regulă tardiiv, uneori dupa ani de
evoluţie
 Agalactie imediată
 Amenoree secundară
 Depilare axialră şi pubiană în 6 luni de la debut
 Astenie fizică, psihică şi sexuală
 Pierderea interesului faţă de copil şi anturaj
 Anemie
 Lentoare în ideaţie şi tulburări mnezice
Coma hipofizară:
Poate fi declanşată de:
- Expunerea la stress
- Medicaţie sedativă
- Expunerea la frig
- Apariţia unei maladii intercurente
- care solicită intrarea în funcţie de mecanismelor de apărare dependente de suprarenală

 cefaleea primul şi cel mai frecvent simptom (95% cazuri),

 tulburări vizuale
 diminuarea acuităţii vizuale (52%) şi a câmpului vizual (64%)
 atrofie optică, scotom central, cecitate unilaterală
 paralizii oculare
 semne de iritaţie meningiană -hemoragie subarahnoidiană sau HIC;
 vărsături – frecvente (69%), acompaniind cefaleea
 redoarea cefei
 alterarea conştienţei
 semn de gravitate, putând indica o evoluţie letală rapidă.
 alterarea intensă a conştienţei indică necesitatea decompresiei chirurgicale
 alte semne datorate comprimării sau invadării structurilor vecine

Insuficienta hipofizara - investigatii

 Evaluarea functiei hipofizare – bilant hormonal
 Evaluare morfologica a regiunii hipotalamo-hipofizare
 Evaluarea unei posibile etiologii
EXPLORAREA HIPOPITUITARISMULUI
Identificarea insuficienţei hipofizare:
a. Determinarea hormonilor
- Hipofizari
- Periferici
 fT4, cortizol, testosteron, estradiol
 scăzuţi - deficitul poate fi pluriglandular periferic, sau poate fi datorat deficitului hipofizar
b. Se aplică testele de stimulare specifice
 Realising Hormoni: GnRH, GHRH, TRH, CRH – cu determinarea hormonilor hipofizari
 Hipoglicemie insulinemica – pentru GH, cortizol
Sau teste de stimulare periferica cu hormoni hipofizari
 Testul la ACTH – dacă cortizolul creşte este deficit hipofizar
 Testul la TSH – dacă nivelul fT4 creşte este deficit hipofizar
 Testul la LH - dacă estradiolul sau testosteronul cresc este insuficienţă hipofizară

Analize de rutina
• anemia - hipotiroidism
- deficit androgen

• hipoglicemia - insuficienta CSR

- deficit GH
- hipotiroidism

• hiponatremia - insuficienta CSR

- retentie hidrica (SIADH)

• bradicardia - hipotiroidism
• BMD scazuta - hipogonadism

 TERAPIA HIPOPITUITARISMULUI
PRINCIPII
 Se aplică terapia cu hormoni ai glandelor periferice, exceptie de la aceasta regula o face tt cu GH la copii
 Se aplică în ordine la debutul tratmentului:
 Cortizol
 Tiroxina
 Hormonii gonadici
 Introducerea substituiei tiroidiene inaintea unei substitutii cu GCSpoate precipita o criza adrenala
Nu se substituie in practica PRL, iar deficitul de GH la adulti se trateaza doar daca intruneste scorul de severitate
majora atunci cand e dublat de o patologie hipofizara majora si dupa substituirea celorlalte linii hormonale
 GH la adult
 ameliorarea calităţii vieţii
 hidrocortizon pos 20-30 mg/zi repartizat in 2 prize ( 15-20 mg D si 5-10 mg in cursul amiezii inainte de ora
18.00)/ prednison 5-7.5 mg
 Se mentine doza minima de glucocorticoid si se creste de 2-3 ori in caz de stress (interventii chirurgicale,
stomatologice, etc)
 Levothyroxina sodica 0.1-0.15 mg/zi –substitutia tiroidiana si se monitorizeaza prin T4
 La barbat tratamentul cu forme retard de testosteron injectabil precum testosteron enantat adm l 2 sapt in
doza de 200 mg, sau Nebido / testosteron undecanoat 1000 mg/3 luni injectabil/ adm transdermala de
gel/plasture.
  La femei administrarea de estrigeni (1-2 mg/zi de 17 beta estradiol sau 0.625 mg de estrogeni conjugati) in
administrare concomitenta ciclic/continuu cu progesteron (5-10 mg/zi MPA )pt a preveni hiperplazia
endometriala

TRATAMENTUL APOPLEXIEI HIPOFIZARE

Obiective
 supleerea hormonilor glucocorticoizi
 decompresie neurochirurgicală.
Tratament hormonal
 Glucocorticoizi:
 administrare promptă, în doze mari ("de stress");
 hidrocortizon hemisuccinat - 100 mg i.v. în bolus;
 apoi câte 100 mg la 6 - 8 ore până la intervenţia chirurgicală.
 Pacienţii fara deficit vizual major (exceptând oftalmoplegia)
 nu necesită intervenţie chirurgicală imediată
 se poate tenta doar tratament conservator
 Alte deficite hormonale
 supleerea nu este necesară în stadiul acut;
 monitorizare pentru hipotiroidie şi hipogonadism în convalescenţă.
Tratament chirurgical

TERAPIA HIPOPITUITARISMULUI
monitorizare
 deficit ACTH
 hormonal doar daca e sub HC
 TA, Na, K
 ! dublare doza tt in stres
 deficit TSH
 f-T4
 deficit FSH/LH
 testosteron 1 zi inainte de injectie
 estradiol
 deficit GH
 IGF-1, IGF-BP3

Insuficienta hipofizara a copilului

Cresterea normala si patologica
1. Fazele cresterii normale:
Unul dintre modelele acceptate ale cresterii lineare include 3 faze:
a. faza de ”nou-nascut” care incepe la mijlocul gestatiei si apoi decelereaza rapid pana la 3-4 ani;
b. Faza de ‘copilarie’ care incetineste usor in anii prepubertari;
c. Faza pubertatii care include saltul statural pubertar cu durata de aprox 2 ani aducand un plus de inaltime de 20-23
cm la fete si 27-30 cm la baieti;
Accelerarea cresterii staturale este remarcata cu cca 2 ani mai devreme la fete
2. Masurarea taliei si hartile de crestere
a. Evaluarea cresterii necesita o masurare a taliei cu acuratete si reproductibilitate
b. Evaluarea inaltimii unui copil se face in contextul standardelor normale ale acestui parametru in populatia de
copii a unei tari
c. In Rom in absenta unor standarde nationale se pot utiliza standardele PRADER/OMS
d. Pt calcull DS a taliei se va utiliza urmatoarea formula:
DS= (TALIA ACTUALA COPIL-TALIA MEDIE VÂRSTA)/valoarea DS talie pt varsta
3. PROPORTIILE SCHELETULUI
Evaluarea corecta a nanismului necesita o serie de masuratori de segmente si perimetre:
-perimetrul cranian
–anvergura bratelor
-raport vertex -pube/pube-sol sau talia sezanda
4. MATURAREA SCHELETICA
• centrii de osificare ai scheletului apar si progreseaza intr-o secventa
previzibila la copii normali a.i MATURAREA scheletului poate fi comparata cu standardele normale pt vârsta
• Ordinea de aparitie a nucleilor de osificare apare in fig. de mai jos, si
formeaza de fapt baza VO care reprezinta sg masuratoare cantitativa usor accesibila a maturarii somatice
Modelul normal de maturare este determinat de factorii genetici,
multipli hormoni ce include tiroxina, GH si steroizii gonadici

Parcursul GH
SECRETIA de GH este pulsatila si reflecta interactiunile a 2 hormoni
1. GH-RH
2. SOMATOSTATIN
Actiune la nivel hepatic
 Interactiune cu receptorul
Secretia este pulsatila ceea ce face ca masuratorile aleatorii sa nu poata aprecia secretia de GH
Secretia de GH creste la pubertate, mai ales pe seama amplitudinii pulsatiilor si produce valori mari ale IGF1
caracteristice acesteti perioade
De la sf pubertatii productiile de GH si IGF 1 incep sa scada si continua pe toata durata vietii- somatopauza
Actiunile GH- actiunile anabolice ale GH sunt mediate de IGF 1/ totusi GH are actiuni si distincte de IGF 1 precum
efectul diabetogen spre deosebire de IGF 1 care este hipoglcemic, cresterea masei osoase si musculare sunt actiuni,
stimuleaza lipoliza, transportul aac in muschi, stim sinteza hepatica de proteine, retentia azotata si rezistenta la
insulina

Peptidele IGF
 masurarea concentratiilor serice de IGF completeaza dg de deficit de GH, dar nu este diagnostica prin ea
inasasi
 IGF 1 si IGF 2 au strucuri similare cu cea a proinsulinei
 IGF1 intervine mai ales in cresterea postnatala, IGF2 controleaza cresterea somatica a fatului, rolul sau in
cresterea postnatala fiind minor
  In perioada de sugar axa GH-IGF 1 are un rol redus, pp fact care controleaza cresterea fiind cei nutritionali
 Molcuele de IGF se leaga in circulatie si tesuturi de o varietate de protine, in prezent fiind cunoscute 6 dintre
ele.
 Majoritatea IGF 1 se leaga de IGFBP3 ale carei conc serice sunt dp cu cele ale GH si depind de starea de
nutritie
 In malnutritie IGF1 si IGF BP3 scad in vreme ce GH creste
 IGF1 este produs in majoritatea tesuturilor unde actioneaza paracrin
 Locul major de sinteza a IGF1 este ficatul
 IGF1 stimuleaza cresterea cartilagiilor, fiind mediatorul cresterii somatice, stim hemotopoieza,
steroidogeneza ovariana, proliferarea si diferentierea celulara.

STEROIZII GONADALI
 Desi androgenii si estrogenii nu contribuie semnificativ la cresterea normala pana la pubertate, ei au un rol
substantial in producerea saltului pubertar
 Atat A cat si E stim maturarea osoasa si se pare ca in acest caz A actioneaza dupa conversia lor in E prin
aromatizare in tesutrile periferice
 Au fost descrise la ambele sexe, cazuri in care mutatiile inactivatoare ale rec E au fost asociate cu statura
inalta si epifize deschise; aspect fenotipic si radiologic similar se descrie la persoanele de sex masculin cu
deficit de aromataza, la care lipsa conversiei A in E det intarzierea inchiderii cartilagiilor de crestere
 UN raspuns de crestere normal dupa steroizi gonadici necesita rezerve adecvate de GH

HORMONII TIROIDIENI
 Tiroida contribuie major la cresterea postnatala
 Hipotiroidismul postnatal produce o insuficienta de crestere severa si practic opreste maturizarea scheletica.
 HT au un efect direct pe cartilajele epifizare si un ef permisiv de secretie GH
 In absenta HT sinteza si secretia spontana si stimulata de GH este redusa
 Tt cu HT produce o crestere initiala rapida= catch-up, insotita de o marcata maturizare scheletica
 Un status eutiroidian de asemenea permiite asigurarea unui salt de crestere pubertar

GLUCOCORTICOIZII
 Excesul endogen sau exogen produce o oprire rapida a cresterii prin mecanism complex, in pp prin inducerea
de fact inhibitori ai IGF1
 INVERS deficitul de GCS nu influenteaza In mod negativ cresterea

Curbe staturo-ponderale (poze…)

Evaluarea cresterii
■ Talie
– Culcata < 3 ani
– In picioare ≥ 2 ani
■ Optim
– La 3 luni
– Acelasi exminator
■ Viteza de crestere
– Minim 3 luni
– Ideal la 6-12 luni
■ Stadiu pubertar
CRESTEREA PATOLOGICA
 Include atat insuficienta de crestere cat si hiperstatura
1. Nanisme- criterii de dg- inalimea cu mai mult de -2.5 (preferabil -3 DS) sub media pt VC
- rata de crestere sub percentila a 3-a pt VC
2. Clasificare-
a. ANOMALII PRIMARE ALE CRESTERII in care defectul major este intrinsec (osteocondrodisplazii, anomalii
cromosomiale cum ar fi sdr TURNER)
b. Nanisme secundare in care insuficienta de crestere este consecinta unor boli cronice sau endocrinopatii
c. nanism idiopatic care include si variante de normal ( nanism genetic, intarziere constitutionala)

TULBURAREA CREŞTERII DEVINE EVIDENTĂ

– DE LA 2 ANI IN FORMELE CONGENITALE
– DIN MOMENTUL ÎN CARE SE INSTALEAZĂ DEFICITUL IN FORMELE CÂŞTIGATE

CAUZE ALE TULBURĂRILOR DE CREŞTERE:

Cauze endocrine
– Deficitul de GH de diferite etiologii
■ Deficit GHRH
■ Deficit GH / anomalii structurale
■ Deficit de receptor GH - anomalii ale acţiunii GH de generare a IGF1 (nanismul Laron)
■ Deficitul primar de IGF1, pigmeii, deficitul de receptor de IGF1
■ Nanismul psihosocial
– Hipotiroidismul
– Excesul de glucocorticoizi exogen sau endogen
– Pseudohipoparatiroidismul
– Diabetul zaharat necontrolat

Cauze nonendocrine
Hipostatura constituțională
Hipostatura genetic determinată
Sindromul de întârziere în creşterea intrauterină
Greutatea mică la naştere
Sindroame genetice
Sindromul Turner şi variantele sale
Sindromul Noonan
Sindromul Prader Will
Sindromul Laurence- Moon / Bardet Bied
Boli cronice
Sindroame genetice care afectează receptivitatea cartilagiilor sau osului la IGF1
Hipocondrodisplaziile
Acondroplazia

Cauze congenitale ale deficitului de GH

 Deficitul congenital de GH şi variantele sale
 Factori care afectează dezvoltarea hipofizei: anomalii ale genelor şi factorilor de trascripţie care dirijează
dezvoltarea hipofizei
 Defecte ale liniei mediane
 Displazia septo-optică
 Agenezia hipofizară
 Defectul izolat de GH
Deficitul câştigat de GH
 Tumori hipotalamice sau hipofizare
 Histiocitoza X
 Infecţii ale SNC în copilărie
 Traumatisme craniene
 Accidente vasculare cerebrale
 Iradierea craniană
 Hidrocefalia
 Sindromul de şa goală

Anomalii ale acţiunii GH

 Insensibilitatea la acţiunea GH
 nanismul Laron
 Deficitul primar de IGF1
 Pigmeii
 Deficitul de receptor pentru IGF1
 Nanismul psihosocial
 Defectul de receptivitate a cartilagiilor la acţiunea IGF1

Evaluarea unui copil cu tulburare de creştere

■ Date asupra naşterii
– talia şi greutatea la nastere,
– traumatisme neonatale şi hipoxie neonatală,
– micropenis,
– icter prelungit
■ Istoricul personal
– traumatisme craniene,
– iradiere craniană,
– infecţii ale SNC
■ Boli cronice
– Anemie
– sindrom de malabsorbţie
– boli cardiovasculare severe
– insuficientă renală cronică,
■ Istoricul familial
– talia părintilor şi fraţilor
– istoric familial de statură mică
– consanguinitate
– pubertate tardivă/precoce
–
Examenul fizic
■ Determinări auxologice trebuie să fie efectute cu acelaşi stadiometru si dacă este posibil de acelaşi
examinator
■ Proporţia dintre segmente, circumferinţa craniană
■ Microfalus
■ Patternul de creştere
– atunci cînd există date retrospective
■ Teste de screening
– determinarea vârstei osoase
– GH – teste de stimulare
– IGF1
– Glicemie
– creatinină şi uree
Aspectul clasic al deficitului hormonului de crestere
Examenul fizic
■ Inaltime sub – 2,5 SD faţă de talia normală pentru vîrstă apreciata pe tabelele de crestere
■ Microfalus
■ Istoric traumatism perinatal
■ Hipoglicemie neonatala sau episoade de hipoglicemie apărute dupa instalarea reducerii ritmului de creştere
■ Nanism armonios cu păstrarea proportiilor dintre segmente
■ Copilul are aspect de păpuşă cu trăsăturile adunate catre zona centrala a feţei
■ Efelide faciale
■ Discretă obezitate abdominală
■ Acromicrie
■ Intelect normal in raport cu vîrsta
– dar inserţie socială dificilă datorită complexelor

Diagnosticul paraclinic
 Determinarea markerilor acţiunii GH
 IGF1,
 IGFBP3 (>500 mg/ml chiar si la copii mici)
 mai reduse cu -2DS faţă de normal
 Determinarea celorlalți hormoni hipofizari
 TSH, ACTH, PRL, FSH, LH
 Determinarea cauzei hipofizare sau hipotalamice a defictului de GH
 testul la GH-RH sau GH secretagoge, minim 2 teste obligatorii

Diagnosticul paraclinic nanismului hipofizar deficitul de GH

 Determinarea cauzei hipofizare sau hipotalamice a deficitului de GH
 testul la GH-RH sau GH secretagoge
 Contrareglare hipoglicemie
 0,1 U/kgc, dozare la 15, 30, 45, 60, 75, 90 min
 Hipoglicemie insulinemică
 Test la arginină
 Test la clonidina

Diagnosticul etiologic al nanismului hipofizar

 Radiografie de craniu şi şa turcească
 şa mică, în omega
 pneumatizarea slabă a sinusurilor
 calcificări supra- sau/şi intraselare in craniofaringiom, TBC
 Determinarea anamnestică a condiţiilor anterior menţionate pentru apariţia afecţiunii
 IRM hipotalamo-hipofizar
 anomalii de linie mediană,
 tumori hipofizare sau hipotalamice
 sindrom de şa goală

DEFICITUL DE GH ŞI PANHIPOPITUITARISMUL COPILULUI

Tratamentul nanismului hipofizar - deficitului de GH
GH recombinant
Monitorizarea tratamentul nanismului hipofizar
 Vîrsta osoasă
 anual
 Teste tirodiene
 la 6 luni sau dacă rata de creştere se reduce
 IGF1, IGFBP3
 la 3 -12 luni
 Hb A1 C la 12 luni
 Efecte adverse la orice vizită
Ajustarea dozei, bazată pe răspuns: dacă acesta se reduce se iau in calcul alte afecţiuni, malnutriţie
Dacă deficitul hipofizar este pluritrop se adminitrează glucocorticoizi şi hormoni tiroidieni

Pubertatea se induce mai târziu pentru a permite o prioadă de creştere prelungită

In 1869 se nastea, în Maramureș, Shimshon Isac Ovici(1868–1923), afectat de nanism hipofizar (piticism), se putea
lăuda cu performanța de a fi ajuns capul celei mai numeroase familii de pitici din lume. Douăzeci de ani mai târziu,
familia Ovici înregistra, însă, un record mult mai amar: a fost una din cele două familii extinse care au supraviețuit
infernului de la Auschwitz.
și-au format propriul grup artistic, Trupa de Teatru Liliput (sau „Circul de pitici” cum îi spuneau localnicii), care în anii
1920-1930 a cunoscut un succes deosebit, cu turnee în România, Ungaria și Cehia
La începutul celui de Al Doilea Război Mondial, familia Ovici număra 12 membri, șapte dintre ei fiind pitici, iin mai
1944 toți cei 12 au fost deportați la Auschwitz-Birkenau,
 TUMORILE HIPOFIZARE
Hipofiza anterioara - secretie
Embriologie
Punga lui Rathke poate fi identificata inca din sapt a 3-a de gestatie dupa care hipofiza creste rapid a.i. sist port hh
este functional in sapt 20.
Adenohipofiza de origine ectodermala ( pars distalis, lob inntermediar, pars tuberalis se dezvolta ca o evaginare a
orofarinx-ului si migreaza spre a se uni cu neurohipofiza.
Neurohipofiza- eminenta mediana, infundibulul, tract neurohipofizar,si lob posterior, de origine neurala, si este
constituita in principal de neuronii din nucleii hipotalamici SO si PV .
HIPOFIZA
- organ ovalar, simetric, cu dimensiuni de 13mm transv, 9 mm a-p, 6 mm vertical.
- Greutate= 600-900 mg/ se poate dubla in sarcina
- Lobul anterior = 2/3 din hipofiza , lob post = 1/3 din hipofiza
- Situata la baza cranului in fosa pituitara a osului sfenoid, fiind inconjurata de duramater,plafonul fosei pituitare este
constituit dintr-o reflectare a durei mater, diafram selar cu rolul de a impiedica hernierea mb arahnoide si
patrunderea lcr in fosa pituitara.
- Hipofiza are raporturi cu o serie de structuri care pot fi afectate de modificarile de volum ale glandei

Raporturile hipofizei
Peretii laterali ai seii turecesti vin in contact cu sinusurile cavernoase care contin art carotide interne si nv III, IV, SI Vi
si ramura maxilara si oftalmica din trigemen.
Anterior si inferior, hipofiza este separata de sinusul sfenoid de o lama osoasa subtire care poate fi erodata in
prezenta proceselor tumorale pituitare
Chiasma optica este situata superior de hipofiza direct pe diafagmul selar

Legatura Hipofiza- Hipotalamus

Tija hipofizara face legatura dintre H si h si este constituita din :
1. tract hipotalamo-hipofizar (care uneste eminenta mediana cu lobul posterior, fiind constituit din axonii
neuronilor magnocelulari din H, rolul acestora consta in transportul ocitocinei si vasopresinei la nivelul
neurohipofizei)
2. Tesut conjunctiv de sustinere
3. Vasele sistemului port hipotamamo-hipofizar

Histologia hipofizei
Clasificarea cel hipofizare se face pe baza criteriilor de tinctorialitate ( in fct de coloratia standard cu HEMATOXILIN-
EOZINA) sau pe criterii de imunohiostochimie( mai practica si bazata pe identificarea produsului de secretie)
Celule somatotrope, care secreta GH, sunt acidofile in col H-E, si reprez 50% din populatia celulelor hipofizare,
Celulele lactotrope , secreta PRL, sunt acidifile si reprez aprox 10-25% din celulele adenohipofizare, proliferarea lor
sub actiunea estrogenilor in sarcina este raspunzatoare de cresterea vol h in sarcina,
Celulele corticotrope bazofile, 15-20%, secreta POMC, precursor de ACTH, dpdv embriologic provin din lobul
intermediar, dar sunt raspandite in masa anterioara hipofizara,
Celulele tireotrope secreta TSH, bazofile, si PAS pozitive, repr sub 10% din cel hipofizei anterioare si se hipertrofiaza
intens in caz de insuficienta tiroidiana primara.
Celulele gonadotrope, secr FSH si LH, bazofile , reprezinta 10-15% din cel hipofizare
HORMONOLOGIA

Hormoni hipofizari Greutate molecularã Amino Acizi Alte caracteristici

I.DERIVATI DE POMC 4,500 39 Toţi aceşti hormoni

ACTH, sunt derivaţi dintr-un
(MSH, precursor comun:
LPH,
β -Endorphina)

β- 11,200 91 pro-opio-
Lipotropina/LPH melano-lipo-cortina

β - Endorphina 4,000 31 POMC

II.Glicoproteine 29,000 Subunitatea α: 89 Toate au două

LH Subunitatea β: 115 subunităţi
- subunitatea α identică
FSH 29,000 Subunitatea α: 89 la toţi
Subunitatea β: 115 - sub β conferă
specificitatea biologică
TSH 28,000 Subunitatea α: 89
Subunitatea β: 112

III.Somatomamotropi 21,000 191 Evoluţie a unui

GH Hormon comun

PROLACTINA 22,000 198

 TUMORILE HIPOFIZARE
Reprezintă 6-18 % dintre tumorile creierului
Serii neselecționate de autopsii
1/3 au microadenoame
din care 41 % au semne imunohistochimice de secreție

Forme de tumori hipofizare

1. adenoame
2. craniofaringioame
3. Tumori din zona paraselară:
meningioame
glioame de nerv optic
sarcoame ale aripii sfenoidului
tumori metastatice
tumorile hipofizare pot fi invazive local dar tumorile maligne reale nu depăşesc 5 %

Clasificarea tumorilor hipofizare

Clinică
- ad. funcționale (clinic secretante)
- nefuncționale

Mărime
microadenoame <1cm,
macroadenoame>1cm

Afinitatea tinctorială
acidofile,
bazofile,
cromofobe

Imunohistochimie:
secretante
GH (somatotropinoame)
PRL (prolactinoame)
ACTH (corticotropinoame)
TSH (tirotropinoame)
FSH , LH (gonadotropinoame)
cu secretie mixta: ex. GH+PRL (somatomamotropinoam)
negativ (adenoame nule)

Evolutie: clasificarea Hardy (incapsulate, invazive)

Extensie : supraselara, infraselara, paraselara

TUMORI HIPOFIZARE
CLASIFICARE
Mărimea tumorii
• microadenoame
adenoame intraselare care nu depăşesc 1 cm
cu manifestări de secreție hormonala
dar fără manifestări de invazie locală intra sau paraselară
sunt tratabile cu succes, fara panhipopituitarism postoperator
 • macroadenoame
Depăşesc 1 cm, determinând largerea şeii turceşti
Tumorile care nu depăşesc 2 cm
sunt tratabile cu succes,
mai ales daca nu prezintă invazie in sinusul cavernos
Panhipopituitarismul poate apare după terapie chirurgicală sau spontan

Funcția tumorilor
• funcționale: asociate cu semne de secreție hormonală
• nefuncționale
unele pot produce hormoni
însa din cauza alterărilor secretorii intracelulare sau mecanismelor de degradare intracelulară, hormonii nu sunt
eliberați în circulație

PATOGENIA TUMORILOR HIPOFIZARE

Ipoteza hipotalamică
Dereglări ale secreției hipotalamice
 Hiperplazie
 Adenom
Ipoteza mutației somatice
Cele mai multe adenoame sunt monoclonale sugerând un mecanism defectuos de expansiune clonală a celulelor
hipofizare

30- 40 % dintre adenoamele GH-secretante

Prezintă mutații somatice (point mutation) a subunității α a proteinei Gs (GTP-binding protein)
care reglează acțiunea cAMP în celulele secretante de GH
mutația determină o activarea constitutivă a proliferării acestor celule

SIMPTOME CLINICE ALE TUMORLOR HIPOFIZARE

Semne şi simptome neuroanatomice (sindromul tumoral hipofizar)
- manifestări neurologice
- manifestări neuro-oftalmologice
- elemente neuro-radiologice

Manifestări endocrine
sindroame de hipersecreție hormonală
panhipopituitarism

Manifestari neurologice ale adenoamelor hipofizare

Cefalee
- datorata tensionarii durei mater şi eroziunea osoasa are caracter bitemporal, frontal sau retro-orbitar
- este ameliorată inițial de analgezice uzuale
Rar: hidrocefalie

Extensia superioară a adenoamelor produce simptome hipotalamice:

• fluctuații ale temperaturii
• hiperfagie
• alterări ale ritmului nictemeral
• tulburări emoționale
• hidrocefalie internă
• tulburări comportamentale
• convulsii
Modificari de camp vizual
Modificarile de CV- specific adenoamelor hipofizare este Hemianopsia bitemporala, care nu se instaleaza brusc, ci
prin amputarea treptata a cadranelor temporale dinspre superior spre inferior, afectand initial perceptia in lumina
rosie.

Expansiunea laterală
Compresiunea nervilor III, IV, VI care trec prin sinusul cavernos poate determina paralizia nervilor cu diplopie:
• Cronică
• Acută în apoplexia hipofizară

Evoluția inferioara
• invazia osului sfenoid
• rinolicvoree

Apoplexia hipofizară:
• cefelee severă
• diplopie
• defecte ale câmpului vizual
• cresterea presiunii intracraniene
• hipopituitarism

Aspect neuroradologic

Evaluare standard
Vedere laterală a seii
- antero-posterior : 17 mm
- adâncime fosa pituitară: 13 mm

Modificari
- balonizarea seii
- Eroziune locala planseului selar
- Calcificari selare

MANIFESTARI NEURO-RADIOLOGICE ALE TUMORILOR HIPOFIZARE

TOMOGRAFIA COMPUTERIZATA
Dimensiuni
• femei 9-10 mm,
• gravide: pâna la 11,5 mm,
• Barbați: 6-6.5 mm
Permite identificarea extensiei supra şi extraselare ca şi “empty sella”

REZONANTA MAGNETICA NUCLEARA – gadolinium:

Permite urmărirea sub terapie a tumorilor mici

PET
cu amino acizi marcați C11 şi agonişti de dopamină marcați 11-C sau cu 18F-2-deoxyglucose
MANIFESTARI ENDOCRINE ALE TUMORILOR HIPOFIZARE - HIPERSECRETIE HORMONALA -
GH
• Acromegalie
• Gigantism
PRL
• sindrom amenoree – galactoree
• infertilitate la femei
• infertilitate şi impotență la bărbați
ACTH
• sindrom Cushing
TSH
• hipertiroidie şi guşă
Gonadotropi
• amenoree la femei,
• Impotența la bărbați

Deficit hormonal: panhipopituitarism

Deficit de GH
• hipoglicemia,
• pierderea fortei musculare,
• tulburare de crestere la copil
Defect de gonadotropi
• amenoree la femei,
• impotenta la barbati
Defect de TSH
• hipotiroidism
Defect de ACTH
• depigmentare cutanată,
• Insuficiența suprarenală : astenie, pierdere în greutate, hipotensiune

TRATAMENTUL TUMORILOR HIPOFIZARE

CHIRURGIA
Microchirurgia transfenoidală (succes in 90 % dintre microadenoame)
Craniotomie în macroadenoame

COMPLICATII:
• diabet insipid tranzitor
• sindrom tranzitor de secreție inadecvată de ADH
• complicații majore: Meningită, pierdere de LCR, modificări definitive ale CV
• hipopituitarism care impune terapie de substituție

RADIOLOGIC:
Iradierea convențională cu sursă de energie înaltă: 4000-5000 cGy
Iradiere cu particule grele: 8000-12,000cGy cu iradiere minimă a țesuturilor adiacente
Gamma knife: Stereotactic, ghidat CT

MEDICAL:
Agonişti de dopamina, octreotid acetat,
GH-receptor antagonist - pegvisomant
 ADENOAMELE HIPOFIZARE

Adenomul hipofizar este o tumora benigna care se dezvolta din celule hipofizare, fiind cel mai comun tip de tumora a
regiunii selare si supraselare

CLASIFICARE
 adenoame secretante, cu expresie clinica diferita, simptomele exprimand expresia hormonului secretat in
cauza.
 adenoame nesecretante cu expresie clinica determinate de volumul tumoral
 Microadenom - <10 mm
 Macroadenom - >10mmm si cu extensie variabila a tumorii

ADENOAMELE HIPOFIZARE
 60% sunt reprezentate de Prolactinoame (fiind cele mai comune adenoame hipofizare)
 20% - hipersecretiei de GH (Acromegalie/Gigantism)
 10% -hipersecretia de ACTH (Boala Cushing)
 Hipersecretia subunitatea alpha a TSH-usului sau gonadotropinelor este neobisnuita

1886 – Pierre Marie

 « acromegalie »
1912 – Cushing
 The pituitary body and its disorders
1927 – Smith
 Hipofizectomie experimentală
1972 - Daughaday
 «somatomedină»
IGF-1
Leagă minim 2 receptori
 Rc IGF1 – afinitate mai mare
 Rc insulina – 0,1 din potenţa insulinei
 Dimeri Rc IGF1-insulina
 receptor de tip tyrosine kinase –
Efecte
 Creştere
 Imbătrânire?
Utilizare in terapie
 Nanism Laron
 Scleroza amiotrofica laterala

Somatostatina - acțiuni biologice. Poate fi utilizata in terapia tuturor tumorilor ce exprima receptori SS

Epidemiologie
Incidenţa : 3-4/milion
Prevalenţa :40-50/milion
Pondere: 20-30% din adenoame hipofizare
Vârsta medie a debutului: 32 ani
Vârsta medie a diagnosticului: 42 ani

Factori prognostici
Acromegalia - cauze
adenom GH >95%
 pur GH 60%
- dens granulat (30%):- creştere lentă
- apariţie la vîrsta mijlocie
 monomorf cu celule stem acidofile (25%)
 celula stem Gh / PRL
 invazive, cresc rapid
 simptome dominante: hiper PRL
 monomorf somatomamotrop (10%):mixt GH şi PRL
 plurihormonale: orice combinaţie de GH, PRL, TSH, ACTH, suα (50%)
slab granulat (30%): - creştere rapidă
- apariţie la tineri, evoluţie floridă

Acromegalia - cauze
- secreţie ectopică (paraneoplazică)
 GH
 carcinoid (60%) – bronşic, digestiv
 tumori pancreatice (21%)
 carcinom bronşic cu celule mici (7%)
 tumori suprarenale (corticale, feocromocitom) (3%)
 CMT (rar)
 GH-RH (rar)
 cancer endometrial, cancer de sân, cancer pancreas
- hipersecretie hipotalamica de GH-RH <1%
 Tumori hipotalamice
 hamartoame, gangliocitoame, glioame
 determină hiperplazie hipofizară, greu de diferenţiat de adenom
- tumori hipofizare ectopice
- Sd.McCune-Albright
- MEN
- Acromegalia familială

Efectele GH
Manifestari clinice
- sdr dismorf
- sdr endocrinometabolic
- sdr tumoral hipofizar

ACROMEGALIA SINDROMUL DISMORFIC

Semne de debut : oboseala intensa, simptom nespecific
• artralgii
• cefalee
• amenoree-galactoree la femei sau infertilitate – impotența la bărbat
• proliferarea țesuturilor moi la nivelul extremităților şi corpului

SINDROMUL DISMORFIC
Semnele sunt determinate
• creşterea oaselor scurte şi ingroşarea celor lungi
• creşterea tesuturilor moi şi acumularea de țesut dermic care se corelează cu nivelul IGF-1 mai bine decât cu
GH
• stimularea creşterii cartilagiilor
• stimularea creşterii țesutului conjunctiv din toate organele

Manifestari ale excesului de GH

Anomalii endocrine şi metabolice

LABORATOR
• creşterea GH >10 ng/mL +/- PRL
• creşterea IGF-1
• hiperglicemie, intoleranță la glucoză
• hiperinsulinemie
• creşterea calciuriei – litiază renală
• creşterea FAlc, excreției de OH-prolina (turn–over osos crescut)
• creşterea AGL
Anomalii secretorii
TESTE de confirmare a diagnosticului
• anularea ritmului circadian de secreţie GH
• HGPO nu supresează GH
• TRH poate stimula GH paradoxal
• Gn-RH poate stimula GH paradoxal

Diagnostic paraclinic
- 2 « ţinte » biologice
• GH
 valoare nedetectabilă pe perioada nictemerului
 media pe 24 ore
 nadir după încărcarea cu glucoză
 răspuns paradoxal la TRH, GnRH, DOPA
• IGF1

Pulsatilitatea secreției de GH
• Secreție pulsatilă
• Creşteri până la
• 10, 20, 40 µg/l
• valoare întâmplătoare (e.g. 10 µg/l) nu poate preciza dacă pacientul e sănătos sau are acromegalie

Raspunsul GH la glucoza. NORMAL GH<1 microg/l

Efectul TRH asupra GH

Interpretare IGF1
Necesită o metodă adecvată de dozare şi ajustare funcție de vârsta/sex
Valori “anormal de mari”
 pubertate
 sarcină
Valori scăzute
 Malnutriție
 Boli hepatice
 Estrogeni
Atât GH cât iş IGF1 sunt afectate de:
• Metoda de dozare
• Vȃrstă
• Sex
• Estrogeni
• Malnutriţie
• Obezitate
• Boli renale şi hepatice
• Sarcină şi pubertate
• Medicamente

Alte dozări
IGFBP-3
 Creşte în acromegalie
 Utilă pe perioada tratamentului
GHRH
 Origine hipofizară - normal sau supresat
 >300 pg/ml – sursă ectopică

Imagistica – radiografia de călcâi

Radiografia de craniu cu şa:
 îngroşare periostală, bolta craniană îngroşată, diametrul antero-posterior cranian crescut
 hipertrofia sinusurilor frontale, maxilare şi sfenoidal
 hipertrofia clinoidelor anterioare şi posterioare
 şaua turcească: balonizată, dublu contur, distrusă
la nivelul mâinii şi piciorului
 lărgirea interliniului articular
 hipertrofia părţilor moi
la nivelul coloanei vertebrale
 cifoză dorsală
 mărirea corpilor vertebrali
 osteoporoză, osteofitoză

Diagnostic diferențial
• Hipotiroidie
• Pachidermoperiostoza
• Acromegaloidism
• artropatia hipertrofică Pierre Marie
• Alte tumori hipofizare

ACROMEGALIA – COMPLICAŢII
• Cardio-vasculare
- hipertensiune
- coronaropatie
- Accident vascular cerebral
- Aritmii
- Cardiomiopatie hipertrofică
• Neoplazii
- Polipi adenomatoşi colonici
- Cancer de colon
- Cancer de sân?
 • Reumatismale / neurologice
- Paralizii ale nervilor cranieni
- Sindromul de tunel carpian
- Radiculopatie lombară
- Stenoză spinală
- Miopatie proximală
• Apnee de somn obstructivă şi centrală
• Intoleranță la glucoză, diabet
• Colelitiază

Opțiuni terapeutice
• Terapie ablativă
• Inhibiţie farmacologică a secreţiei de GH
• Blocarea receptorului GH

Obiective
• Normalizarea markerilor biochimici
o GH
o IGF1
• Corectarea semnelor şi simptomelor
• Prezervarea funcţiei hipofizare
• Prevenirea recurenţelor biolgice sau locale
• Speranţă de viaţă egală cu a populaţiei generale

Chirurgia
• Obiective
o Rezecţie completă
o Reducerea efectului de masă
o Prezervarea funcţiei hipofizare
• Factori determinanţi ai eficacităţii
o Experienţa chirurgicală
o Dimensiunea tumorii
o Valoarea GH
• Dezavantaje
o Excizia completă a tumorii poate fi imposibilă
o Insuficienţă hipofizară
o Reacţii adverse
• Metode
o Chirurgie selectivă trans-sfenoidală
o Craniotomie
• Rezultate
o Succes
 Tumoră < 2 cm = 70-80%
 > (supraselară) – 50-70%
Radioterapia: Stereotaxică
 gamma-knife
 multifasciculară
Tratamentul medicamentos
Agonişti dopaminergici
Scop
 Control GH, IGF1
 Imbunătățirea calității vieții
Avantaje
 Administrare orală
 Instalare rapidă a efectului
Dezavantaje
 Relativ ineficient
 Efecte secundare
Analogi de somatostatină
Avantaje
 Absența hipopituitarismului
 Injecție lunară
 Reducerea dimensiunii tumorale / control creştere
 Imbunatățirea semnelor şi simptomelor la majoritatea pacienților
Dezavantaje
 40% pacienti nu normalizează IGF1
 Injectabili
 Efecte secundare
Ca terapie de prima intenție

Efecte adverse:
• Vezica biliară
o Litiaza sau noroi biliar
• Gastrointestinale
o Diaree
o Greață
o Disconfort abdominal
• Glicemice
o Hipo/hiperglicemie
• Cardiace
o Bradicardie sinusală
• Altele
o Dureri la locul injecției
o Alopecie
o Cefalee

Pegvisomant-blocant de receptor GH, nu afecteaza volumul tumoral

Scop
 Normalizare IGF1
 Controlul simptomelor
Eficacitate (IGF1 normal)
 89% doza 20mg/zi
 97% 40 mg/zi
Dezavantaje
 creştere teste funcționale hepatice (rar)
 Injectabile
 Nu se modifica volumul tumorii
NU TREBUIE MASURAT GH
Tratament medicamentos in acromegalie

Persistența morbidităților legate de acromegalie

• Chiar dupa aplicarea tuturor pasilor de tratament persista schimbari in calitatea vietii
• Artropatii
• Sindrom de tunel carpian
• Cardiomiopatii şi aritmii
• Apnee de somn
• Diabet zaharat
• Transpirații

PROLACTINOMUL

Hipersecretia de prolactina este cea mai comuna anomalie endocrina data de tulburarile hipotalamo-pituitare
PRL plasmatica este necesara a fi evaluata in contextul galactoreei, disfunctiei gonadale sau a disfunctiei axului hh
Adenoamele secretante de PRL iau nastere mai ales partile laterale ale hipofizei
Adenoamele variaza in dimensiune de la microadenoame la macroadenoame invazive cu extensie extraselara.

PROLACTINA
• GM = 23.000
• secvenţa aa 199 – om (dar şi la oaie, vacă, porc) secvenţă identică 70%
• structura primară superpozabilă pe cea a GH şi HPL sugerând o evoluţie dintr-un precursor comun
• circulă în sg – formă polimerică – big – big big – PRL
• elaborată sub formă de pro-hormon cu 29 aa suplimetari alături de N – terminal
• ARNm codant al sintezei PRL – a fost izolat
• gena PRL – pe CRS 6
• semiviaţa PRL umane– 30 min.
• nivelul plasmatic:- 20 ng/ml F
- < 15 ng/ml B
- creşte în cursul sarcini
• sigură - de stimulare a lactaţiei
- induce secreţia lactată pe un sân pregătit de acţiune conjugată a E, P şi alţi hormoni” (hT,
glucocorticoizii, insulina, GH)
• acţiune pe gonadă – LH-like
• se secretă în a 2-a parte a ciclului menstrual şi în permanenţă în cursul gestaţiei
 • stimulează secreţia de progesteron a corpului galben
• la mamifere prepară glanda mamară pentru lactaţie
• postpartum – asigură secreţia lactată (dar nu şi excreţia care este dependentă de un reflex tacto-hipotalamo-
hipofizar care provoacă secreţia de oxitocină)

ETIOLOGIA HIPERPROLACTINEMIEI

HIPERPROLACTINEMIILE
Etiopatogenie
PRL
la femei → inhibă secreţia pulsatilă LH şi FSH şi peack-ul LH preovulator
→ acţiune directă pe ovar: inhibă feed-back pozitiv estrogenic
→ inhibă steroidogeneza (?)
la bărbat: hipogonadism: ↓ libidou, impotenţă,
↓ testosteronului, ↓ nr. spermatozoizilor ⇒ infertilitate

Sindrom tumoral - frecvent microadenom = asimptomatic

- macroadenom = sindrom tumoral
Alte efecte:- osteopenie
- retenţie hidrică, anxietate, depresie, hirsutism

Orientarea etiologică în funcţie de nivelul PRL

SIMPTOMELE CLINICE ALE HIPERPROLACTINEMIEI LA FEMEIE

• amenoree – galactoree - 48%
• amenoree postpartum - 7-8%
• oligospaniomenoree + galactoreee - 22-23%
• anovulaţie - 3-4%
• galactoree - 12%
• cefalee- 49-0%
• tulburări vizuale - 18-19%
TRATAMENTUL PROLACTINOAMELOR

Tratamentul medicamentos
AGONIŞTII DOPAMINERGICI ŞI PROLACTINOAMELE
- indicaţii terapeutice: când chirurgia nu este - indicată
BROMOCRIPTINA (după utilizare de peste 25 ani):
- eficacitate endocrină 82-90% (95%)
- efect antitumoral 60-79% (95%)

DE CE ALTE PREPARATE:
- ameliorarea eficacităţii: 5-17% rezistenţă la bromocriptină
Toleranţa:
- 15% din pacienţii trataţi perioade lungi: efecte indezirabile
- 8-12% din pacienţi întrerup tratamentul pentru intoleranţă
Complianţa: - administrare 2 x /zi (66%)
- administrare 3 x /zi (32%)
CABERGOLINA (Dostinex®)
- inhibitor de lungă durată a secreţiei prolactinei ⇒reduce frecvenţa administrării 2 x /săpt.
- 0,25 – 2 mg /săpt. (1-2 doze) în timpul mesei
- uzual 1 mg/săpt.
 TIREOTOXICOZELE

Definitie-Termenul de tireotoxicoza defineste manifestarile clinice, fiziopatologice si biochimice, care se produc

atunci cand tesuturile raspund la actiunea excesiva a hormonilor tiroidieni.

Trebuie facuta diferenta intre tireotoxicoza, care se aplica tuturor formelor de exces de hormoni tiroidieni, si cel de
hipertiroidie, care reprezinta numai tireotoxicozele in care sursa de hormoni tiroidieni este tiroida.
Ex de tireotoxicoza, dar nu hipertiroidie: gusa ovariana, tireotoxicoza iatrogena prin ingestie voluntara sau
supradozaj terapeutic.

CLASIFICARE
 Tireotoxicoze prin exces de TSH sau factori cu actiune tireotropa:
-TSH: adenomul tireotrop
secretie ectopica TSH-extrem de rara
tulburari de receptivitate (lipsa de feed-back)-sdr Refetoff
-hCG (gonadotrofina corionica cu efect TSH-like)-
mola hidatiforma
coriocarcinom
carcinom embrionar testicular
tireotoxicoza gestationala tranzitorie (TGT)
-Ac anti receptor TSH de tip stimulator –TSAb-stimuleaza rec TSH in absenta ligandului
b Graves-Basedow-Parry cu variantele sale (Basedow post-partum, Basedow neonatal, fen Iod-Basedow ,
gusa multinodulara basedowiata, sdr Marine-Lenhart=coexistenta unui adenom toxic cu b Basedow)
 Tireotoxicoze prin secretie autonoma tiroidiana
-adenom toxic (b Plummer)
-gusa multinodulara toxica GMNT
-hipertiroidism familial atosomal-dominant nonautoimun
-hipertiroidism congenital nonautoimun sporadic
 Tireotoxicoze prin distructie tiroidiana si eliberare de hormoni
-tiroidita acuta microbiana
-tiroidita subacuta de Quervain
-tiroidita autoimuna (forma cu tireotoxicoza autoimuna sau hashitoxicoza)
-tiroidita de iradiere
-tireotoxicoza dupa punctie tiroidana pt chist tiroidian
-tireotoxicozele tranzitorii post paratiroidectomie
-MTS in tiroida
NB: formele mai frecvente in parctica au fost subliniate
 Tireotoxicoze exogene:
-tireotoxicoza factice (ingestie voluntara)
-tireotoxicoza iatrogena in scop supresiv la pacienti cu neo tiroidian
-fenomenul Iod-Basedow (exces de iod la pacientii cu Ac TSAb, sau adenom autonom, rar pe tiroida indemna)
-hamburger-tireotoxicoza (in trecut preparate de carne de vita cu tiroida)
 Tireotoxicoza prin secretie endogena extratiroidiana:
-gusa ovariana (struma ovarii)
-MTS functionale de neo tiroidian
Formele comune de tireotoxicoza sunt b Basedow, adenomul toxic si GMNT, plus tireotoxicoza iatrogena in scop
supresiv. Celelate forme sunt rare sau chiar exceptionale.
 TABLOU CLINIC
Manifestari generale: scadere ponderala, termofobie, hipersudoratie, astenie, prurit, polidipsie, apetit ocazional
crescut
Manif cardio-vasculare: tahicardie, sufluri cardiace, suflu tiroidian sistolo-diastolic, fibrilatie atriala, insuficienta
cardiaca cu debit crescut, nereductibila
Manif nero-musculare si neuro-psihice: fatigabilitate, iritabilitate, insomnii, tremor al extremitatilor, astenie
musculara cu semnul taburetului
Manif cutanate si ale fanerelor: piele calda, umeda, transpirata, foarte fina, onicoliza, par moale si fin, edeme la
membrele inferioare in absenta IC
Manif digestive: apetit crescut, poliexoneratie, hipermotilitate intestinala, icter
Manif genitale: oligo-spaniomenoree la F, ginecomastie, scaderea potentei la B
Manif osteo-articulare: osteoporoza cu dureri osoase generalizate, tasari vertebrale, periartrita scapulo-
humerala
• In Boala Graves-Basedow-Parry
-una din formele frecvente de tireotoxicoza
-constant triada simptomatica gusa-tireotoxicoza-oftalmopatie+/- mixedem pretibial, acropachie
-substrat fiziopatologic prezenta de Ac anti receptor TSH, cel mai frecvent de tip stimulant TSAb, uneori inhibant
TSI
-gusa este difuza, omogena, elastica, vasculara, pulsatila, cu suflu sistolo-diastolic la auscultatie, trill la palpare. 10-
15% dintre pacienti au noduli tiroidieni. Procesul autoimun poate apare la un subiect cu GMN (gusa nod
basedowiata) sau poate coexista cu un adenom toxic 9sdr Marine-Lenhard)
-oftalmopatia are 6 grade, NOSPECS: N-no signs, no sypmtoms, O-only signs, no symptoms, S-soft tissue
involvement, P-proptosis sau exoftamie, E-external muscles involvement, C-cornea involvement, S-sight loss
• Adenomul toxic
-reprezinta cca 5-10% din tireotoxicoze, mai frecvent la femei peste 45 ani
-substrat fiziopatologic mutatie activatoare in celulele adenomatoase ale receptorului TSH
-tablou tireotoxic mai putin exprimat ca in Basedow
• Gusa multinodulara toxica GMNT
-forma frecventa mai ales la varstnici, in zonele endemice, cu gusa multinodulara veche pe care survine
autonomia unor noduli
-patogenia incomplet elucidata, aparitia autonomizarii poate fi precipitata de iod, ex cordarona
-clinic tireotoxicoza, gusa multinodulara cu noduli mari, uneori compresivi, calcificati
Toate cele de mai sus evolueaza cu TSH↓, FT4↑.
Alte forme frecvente: tireotoxicoza autoimuna si tireotoxicoza iatrogena prin supradozaj terapeutic .
Adenomul tireotrop este rar, evolueaza cu TSH N/↑ si FT4↑, tumora hipofizara si gusa.
In gusa ovariana tiroida apare normala, cu sdr tireotoxic si teratom ovarian.
Tireotoxicoza gestationala TGT se datoreaza efectului TSH-like al beta-HCG.

TABLOU PARACLINIC
In majoritatea formelor de tireotoxicoza formula TSH↓, FT4↑, colesterol scazut, hiperglicemie, hidroxiprolina
crescuta,uneori hepatocitoliza
B Basedow-prezenta Ac anti receptor TSH TRAb de tip S sau I, uneori AAT-TPO, AAT-Tg, scintigrama cu captare
globala crescuta, difuza (aspect de fluture)
Adenomul toxic-absenta Ac, scintigrafic captare numai la nivelul adenomului. Administrarea de antitiroidiene de
sinteza prin cresterea TSH permite evidentierea “fluturelui tiroidian”
GMNT-scintigrafic aspect de tabla de sah
Tireotoxicozele prin aport exogen-absenta captarii sintigrafice, tiroida ecografic normala sau absenta chirurgical
Tiroiditele prin distructie tiroidiana-anamneza si determinari specifice
COMPLICATII
 Cardiovasculare, cardiotireoza
-redutabile, frecvente, cauza de decompensare cardiaca, nu raspunde la antiaritmice
-tahicardie sinusala pana la fibrilatie atriala, IC cu debit crescut si sdr hiperkinetic, hiperTA moderata cu TA
diferentiala crescuta prin scadrea Tad, precipitarea anginei pectorale
 Psihiatrice
-agitatie psihomotorie, sdr confuzive, delir
 Musculare
-miopatia tireotoxica cu sdr miasteniform, enz musculare crescute, sdr astenic intens
-la asiatici se descrie paralizia periodica tireotoxica
 Cancerul tiroidian
-nodulii din b Basedow, mai ales reci scintigrafic, sunt maligni pana la 23%
 Osoase
-osteopenie, osteoporoza cu fracturi, hipercalcemie
 Oculare
-exoftalmia maligna in b Basedow
 Infertilitatea
 Criza acuta tireotoxica sau furtuna tiroidiana -forma cea mai severa de tireotoxicoza
-poate apare dupa acte terapeutice stresante la pacienti nepregatiti corespunzator, ex chirurgie, I radioactiv
-clinic stare generala profund alterata cu scadere ponderala masiva, hipertemie, IC cu debit crescut, fibrilatie
atriala, confuzie, polipnee, vasaturi

TRATAMENT
 Mijloace medicale:
 Majore:
-antitiroidienele de sinteza ATS:
-imidazoli: Thyrozol, Carbimazol
-tiouree: metiltiouracil, propiltiouracil
-iodul:
-iod stabil sub forma de solutie Lugol, in pregatirea preoperatorie
-ablatia tiroidei cu iod radioactiv, urmata de hipotiroidie cel mai frecvent definitiva si tratament de
substitutie permanent cu LT4. NB: niciodata la gravide!
 Adjuvante:
-beta-blocante pt controlul tahicardiei si HTA: neselective, propranolol, metoprolol
-glucocorticoizi, scad conversia periferica a T4 in T3
-sedative, vitamine
 Altele:
-litiu, cu monitorizarea litemiei
-alti derivati iodati: ipodat de sodiu, acid iopanoic
-injectare percutana de etanol
 Mijloace chirurgicale-tiroidectomia
-poate fi subtotala sau totala
-risc de complicatii nespecifice: ex hemoragie, infectie si
specifice:
- lezarea nv laringeu recurent cu pareza recurentiala si raguseala pana la afonie si dificultati de respiratie
-risc de hipoparatiroidism prin lezarea paratiroidelor sau inertia paratiroidelor restante in tesutul cervical
edematiat
- risc de precipitarea crizei tireotoxice la pacientul nepregatit corespunzator preoperator
In adenomul toxic se poate face necrozare succesiva prin injectare percutana de etanol.
Ablatia cu Iod radioactiv sau chirurgicala este trat de electie al adenomului toxic si GMNT. Pana la decizia ablatiei se
pot folosi ATS si beta-blocante pe perioade scurte de timp.
  Oftalmopatia Basedow:
-pulsterapia cu metilprednisolon
-pulsterapie +radioterapie orbitara
-imunosupresoare: rituximab, ciclosporina etc
-decompresia chirurgicala a orbitei
 Criza tireotoxica:
-necesita tratament sustinut, cu asocierea
-beta-blocant iv in doze mari, sub supravegherea FC, TA
-blocaj tiroidian cu ATS doze mari, pe sonda nazogastrica sau supozitoare, asociat cu solutie Lugol sau NaI sau
KI, HHC inj sau dexametazona
-tratament suportiv:reechilibrare hidroelectrolitica, fenobarbital, cearsafuri reci, diuretice si digitalice pentru IC
-in cazuri extrem de grave dializa sau plasmafereza

Hipotiroidia copilului
MIXEDEM CONGENITAL
DEFINITIE: deficit partial sau total al hormonilor tiroidieni de la nastere
 1/4000 nasteri

forme etiologice: incidenta

  Disgenezie
 Agenezie/displazie tiroidiana
 Defect de coborire
 Factori specifici de transcriptie: PAX8, TTF2
 Aplazie datorata lipsei de raspuns a hormonilor tiroidieni
 Hipoplazie tiroidiana + TSH + T4
 Nu capteaza pertehnetatul
 Tg inca detectabila
 Mutatie a proteinei Gs (pseudohipoparatiroidism tip 1a)
 Hipotiroidie moderata

Defecte de biosinteza hormonala

 Deficit al transportului iodat (NIS)
 Defect de expresie sau functie a TPO (1/66000 nou-nascuti)
 16 mutatii
 Sindromul Pendred
 defect de organificare + surditate
 gena PDS – sinteza de pendrina, implicata in secretia apicala a iodului in lumenul folicular
 Defect de sinteza a tiroglobulinei
 Defect de deiodinare
 Infiltrarea tiroidei (amiloidoza, hemocromatoza)

TABLOU CLINIC
Debut precoce neonatal
 Icter neonatal prelungit
 Hipotiroidie primara – bilirubina neconjugata
 Hipotiroidie centrala: bilirubina conjugata si neconjugata
 Edeme
 Sarcina supramaturata > 42 spt
 Greutate la nastere > 4 kg
 Hipotermie
 Fontanela posterioara larga > 5 mm
 Hipotonie
 Tulburari de supt
Debut in prima luna de viata
 Cianoza periferica
 Detresa respiratorie
 Tulburari de supt
 Absenta cresterii in greutate
 Incetinirea tranzitului intestinal
 Activitate diminuata
 Letargie
Debut in primele 3 luni
 hernie ombilicala
 constipatie
 piele uscata si rece
 macroglossie
 edeme generalizate
 strigat scurt si ragusit

Evolutie
 Nu tine capul la 2 luni
 Nu sta in sezut la 6 luni
 Nu merge la 10-12 luni
 Probleme de comunicare
 Retard mental ireversibil

Tulburari de dezvoltare somatica si osoasa

- intarzierea maturarii osoase si a cresterii:
- intarzierea aparitiei dentitiei si a inchiderii fontanelelor
- absenta epifizelor tibiala proximala, femurala distala, cuboidala
- retard statural dismorf cu picioare scurte
- coxa plana, mers leganat “de rata”

Alte modificari:
- gusa: - gusa endemica
- tulburari de hormonosinteza
- sindrom Pendred(+surditate)
- pubertate intarziata/precoce
- sa turceasca balonizata

TRATAMENT
 Tratamentul trebuie inceput cat mai precoce
 Necesarul de tiroxina al copiilor este semnificativ mai mare decit al adultilor
 Necesar > (absorbtie )
 sd. de malabsorbtie
 preparate de Ca, Fe
 pansamente gastrice (Al)
HIPOTIROIDIA
 producere insuficientă
 acţiune diminuată
 a hormonilor tiroidieni, care conduce la încetinirea tuturor proceselor metabolice

Controlul activitatii tiroidiene

 Epidemiologie
Factori asociaţi cu risc crescut de hipotiroidie
 Sex feminin
 Prevalenţa: 2% femei adulte, 0,2% bărbaţi adulţi
 Vîrsta > 60 ani
 Prevalenţa: 6% femei în vîrstă, 2% bărbaţi
 Guşă
 Antecedente
 personale
 hipotiroidie, hipertiroidie, tiroidită
 boli autoimune non-tiroidiene
 Familiale de boli tiroidiene
 Istoric de radioterapie pentru cancer cranio-cervical
 Medicamente (litiu, amiodaronă)

HIPOTIROIDIA ADULTULUI- MIXEDEM

Acumulare de glicozaminoglicani în spaţiile intercelulare producȃnd sindromul clinic de mixedem
Tegumente
Mucoase
Muşchi
Reversibil sub tratament

CLASIFICAREA TIROIDITELOR AUTOIMUNE (Williams)

Hipotiroidia secundară şi terţiară

 Hipotiroidia secundară
 Adenoame hipofizare
 Insuficienţă hipofizară
 Iaradieri regiunea cefalică
 Hipofizita autoimună
 Boli infiltrative
 Hemocromatoza
 Sarcoidoza
 Hipotiroidia terţiară
  De obicei asociată hipotiroidiei secundare
Hipotiroidia iod-indusa
 Amiodarona
 In special in arii cu aport crescut de iod
 Creste prevalenta tiroiditei autoimune la persoane predispuse genetic
 Precipita hipotiroidia la persoane cu tiroidita autoimuna
Carbonat de litiu
 Altereaza sinteza si eliberarea hormonilor tiroidieni
 Determina aparitia gusii (40-60%)

Interferon α
 Activeaza procesele autoimune
 Factori de risc
 Sex feminin
 Varsta inaintata
 Durata tratamentului
 Hepatita cu virus C
 Ac ATPO +
 Hipotiroidia la pacienti cu hepatita C si Ac +
 7-39%

CONSECINTELE HIPOTIROIDIEI
sindrom de hipometabolism
 Astenie fizică şi psihointelectuală
 Somnolenţă
 Hipotermie
 Frilozitate
 Constipaţie
 Bradicardie
 Creştere modestă în greutate
 Anorexie

sindrom cutanat
 Piele
 palidă sau gălbuie (carotenodermie)
 uscată, diminuarea transpiraţiei
 Cianoza buzelor
 Depilare
 axilară
 pubiană
 extremitatea sprîncenelor
 Infiltrarea feţei dorsale a mîinilor, pleoape
 mai ales dimineaţa

Sindrom infiltrativ
 Mucoase
 Limba - macroglosie
 Corzi vocale- voce ragusita
 Urechea medie- surditate
 Stomac- tulb de abs
 Seroase
 Pericard - pericardita
 Pleura, peritoneu - poliserozita
  Muschi
 Scheletic- aspect pseudoatletic
 Miocardic – tulb de contractilitate

Sindrom neuromuscular
 Frecvent, precoce
 Sindrom de canal carpian
 Crampe musculare şi mialgii
 Stare depresivă, sindrom confuzional la subiectul vîrstnic
 Reflexe lente
 Mai rar
 Sindrom cerebelos
 Apnee de somn

Aparat cardiovascular
 Modificarea activităţii şi a metabolismului miocardului
 Bradicardie
 Scăderea forţei contractile
 Insuficienţă cardiacă (rar)
 Aritmii ventriculare
 Epanşament pericardic
 Zgomote cardiace asurzite
 Hipertrofie cardiacă pe Rx toracic
Hematologic
 Anemie de orice tip
 Frecvent macrocitară
 Deficit de
 Folat (malabsorbţie)
 Vit B12 (malabsorbţie/autoimună)
 Fier (malabs/metroragii)
 Sinteză deficitară hemoglobină
 Tulburări de coagulare
 Boală Von Willebrand cîştigată
Reumatologic
 Acroparestezii ale mîinilor
 sindrom de canal carpian
 tendinite
 artralgii
 crize gutoase şI pseudogutoase
Funcţia renală
 Scad
 Fluxul sanguin renal
 Filtrarea glomerulară
 Reabsorbţia tubulară
 Secreţie inadecvată de ADH
 Oligurie, inversarea patternului diurn de excreţie
 Creşte apa totală

Răsunet endocrin
 Hipofiză
 Balonizarea hipofizei
 Hiperprolactinemie
  Corticosuprarenală
 Insuficienţă suprarenaliană funcţională
 Scădere turnover cortizol (11β-OHDH)
 a nu se confunda cu o insuficienţă suprarenală primară în cadrul unei poliimunopatii
endocrine
 Gonade
 galactoree (hiperprolactinemie)
 tulburări menstruale, menoragii
 infertilitate cu avorturi spontane precoce
 tulburări ale libidoului

Hipotiroidia si sarcina
Efecte ale hipotiroidismului matern
 Fertilitate scazuta
 Femei cu hipotiroidie: risc de 2 ori > de infertilitate ovariana
 Complicatii obstetricale
 Avort
 Anemie
 Hipertensiune gestationala
 Dezlipire de placenta
 Hemoragie postpartum

Efecte fetale ale hipotiroidiei

 Nastere prematura
Casey B et al, Obstet Gynecol, 2005, 105:239
 Nastere la ≤ 34 spt gestatie: de 2 ori mai frecventa la femei cu hipoiroidie subclinica
 Greutate mica la nastere
 Terapie intensiva neonatala
 Sindrom de detresa respiratorie
 Riscul de moarte fetala creste odata cu TSH ≥ 10 mIU/l

metabolism (cont consecintelor)

 Modularea metabolismelor intermediare
 Glucidic
 Scăderea ratei de absorbţie intestinală a glucozei
 Creşterea rezistenţei la insulină
 Reducerea utilizării glucozei
 Lipidic
 Creşte concentraţia
 colesterol
  LDL (mai susceptibil la oxidare – mai aterogen)
 HDL nemodificat (sau uşor crescut)

Impact metabolic periferic

Diagnostic etiologic

Tiroidita atrofică
 Mai frecvent > 50 ani
 Anticorpii sunt slab pozitivi
 Evolutia catre hipotiroidie este lenta

Hipotiroidia postpartum
 < 6 % din sarcini
 Hipertiroidie tranzitorie luna a 2-a urmata de hipotiroidie
 Sau hipotiroidie intre luna 3 – 6 postpartum
 Gusa mica
 Anticorpi antitiroidieni + in 90% cazuri
 Hipotiroidia
 Tranzitorie (< 1 an) cel mai frecvent
 Recidivanta la distanta – 40%
 Definitiva – 20% la 4 ani
Complicatii
- coma mixedematoasa -
 formă severă şi foarte rară de hipotiroidie
 Definitie
 stadiul final al evoluţiei deficitului cronic de hormoni tiroidieni cu afectare gravă a funcţiilor vitale.
 Pacientul tipic este
 femeie în vârstă (în jur de 70 ani),
 cu istoric de lungă durată de hipotiroidie,
 având semne clinice caracteristice
 Odată suspicionat, diagnosticul este relativ uşor de stabilit, pe baza datelor clinice şi de laborator

Diagnostic
3 elemente cheie
 alterarea stării de conştienţă;
 deficit de termoreglare – hipotermie (>75% pacienti)
 existenţa factorilor precipitanţi
Semne sugestive- Numeroşi pacienţi cu comă mixedematoasă au semne de hipotiroidie care evoluează de multă
vreme:
 facies "bouffi"
 tegumente aspre, uscate, infiltrate
 paloare cu tentă carotenodermică
 fanere friabile, epilare
 macroglosie
 guşă sau cicatrice de cervicotomie

Tratamentul hipotiroidiei
 Ce preparat
 T4 – levotiroxina (EUTHYROX®) cel mai frecvent utilizat
 T3 - exceptional
 T4+T3 – NOVOTHYRAL®
 Cand
 Dimineata – uzual, cu minim ½ ora ianinte de masa
 Seara
 Cat
 Adulti 100-200 µg/zi
 Varstnici 50-75 µg/zi
 Cum
 Varstnici “Start low go slow”
 Monitorizare
 TSH – inutil in hipotiroidia secundara sau tertiara (TSH este inhobat)
 fT4
Aspecte terapeutice in sarcina
 Femeile gravide cu hipotiroidie necesita doze mai mari de tiroxina decit cele non-gravide
Femei non-gravide = 1.7-2.0 µg/kg c
Femei gravide = 2.0-2,4 µg/kg c
 Crestere rapida a nivelului TBG
 Creste volumul de distributie
 Creste transportul si metabolismul placentar
 Scop
 TSH sa fie mentinut
 < 2.5 mUI/l trimestrul 1
 3 mIU/l trimestrul 2 si 3
 Reevaluare la 30-40 zile
Tratamentul complicaţiilor

Mixedem cu afectare cardiaca

 crestere prudenta a dozei de substitutie
 12,5 - 25 µg/zi, 2 -4 saptamani
 crestere cu 25 µ g/2-4 spt,
 pana la doza eficienta(100-125 µg/zi)

Coma mixedematoasa
OBIECTIVE
 susţinerea funcţiilor vitale (terapia de suport)
 Asistenta cardio-vascualra, respiratorie
 Reincalzire lenta (cind To centrala <30oC)
 substituţie acută cu hormoni tiroidieni
 i.v. in bolus, doza mare 300-500 µg
 Sonda esogastrica (daca nu exista preparate injectabile)
 corectarea perturbărilor metabolice
 tratamentul insuficienţei cortico-suprarenaliene asociate
 combaterea factorilor precipitanţi
 TIROIDITE

DEFINITIE
Tiroiditele sunt inflamatii ale tiroidei cu caracteristici etiologice, biologice, histologice, clinice si evolutive disparate.

CLASIFICARE
• ACUTE:
− bacteriene
− micozice
− virale
• SUBACUTE
• CRONICE:
− limfocitare
− tuberculoase
− parazitare
− lemnoasa/fibroasa Riedel

TIROIDITA ACUTA

• rara: 0.5% din patologia tiroidiana

• germeni (frecvent obisnuiti - Gram+ streptococ, stafilococ auriu, penumococ)
• factori predispozanti:
− sex feminin ( F/B = 2/1)
− imunitate scazuta (SIDA, hemopatii maligne)
− cauza favorizante locale (chist tireoglos, cancer anaplastic, cancer in sfera ORL)
− infectie hematogena rara “tiroida are o aparare naturala”

Semne generale si functionale

− febra - constanta
− durere profunda si severa cu senzatie de plenitudine si iradiere ascendenta
− disfagie - 90% din cazuri si dispnee 50%
− disfonie/raguseala si tuse spasmodica

Semne clinice
− debut brutal, capul flectat anterior, privirea fixa
− dispnee, inghitire frecventa, disfonie
− tiroida marita de volum
− edemul (menton – manbriu sternal)
− palpare (dificila, dureroasa, mobilitate redusa, fluctuatie cu abcedare)

Examene paraclinice
− VSH crescuta (marker inflamatie)
− polimorfonucleare crescute (*in infectii bacteriene)
− cresterea alpha –2 globulinelor (proteina de faza acuta – in reactii inflamatorii acute)
− hemoculturi uneori pozitive
− citolologie prin FNB: PMN

Tratament:
• antibioterapie
• tratament chirurgical – drenaj

TIROIDITA TUBERCULOASA
• rar intalnita
• poate fi miliara sau cazeoasa
• abces rece al tiroidei
• nodul dur, aderent “suspect”
• scintigrafie : nodul “rece”
• ABC: puroi caracteristic care impune culturi pe medii specifice

TIROIDITE PARAZITARE
Hidatidoza: uni sau polinodulara: niciodata punctie daca este suspectata!

TIROIDITA RIEDEL
TIROIDITA LEMNOASA, FIBROASA
•Expresia tiroidiana a unei fibroze sistemice cre invadeaza structurile adiacente
– psuedodtumor orbitis
– mediastinita fibroasa
– fibroza retroperitoneala, scleroza cailor biliare
•CLINICA
– tiroida marita de volum,
– consistenta “lemnoasa”
– aderenta la structurile adiacente

•PREVALENTA
– 200 cazuri in ultimii 100 ani
– afecteaza femeile peste 40 de ani
•HISTOLOGIE: fibroza extensiva care invadeaza vasele gitului si traheea
•ECHO: Zona intens hiperechogena
•FNAB: inadecvat
•TRATAMENT: chirurgical

TIROIDITA SUBACUTA
Inflamatie autolimitata a tiroidei, afecteaza in particular femeile F/B: 3,6/1 – 10,6/1
•PREVALENTA : 1 caz TS pentru 5 cazuri de boala Graves sau 20 cazuri TAI
• ETIOLOGIE - probabil virala sau raspuns la o infectie virala GENETICA
- nu are relatie cu evolutia afectiunii

– Hipotiroidie definitiva <1/10

DATE DE LABORATOR
– VSH foarte crescuta
– Proteinograma de tip inflamator
– Leucocitoza moderata
– FT4 si FT3 crescuti
– TSH supresat
– Tiroglobulina crescuta
– Anticopri antitirodieni crescuti tranzitor
– Prezenta granulomului cu celule gigante
– HLA-Bw 35+

IMAGISTICA
– Hipoechogenitate generalizata sau in puncte diseminate
– Absenta captarii de iod sau Tc 99 m

EVOLUTIE
• Tirotoxicoza (fazaI – ruptura foliculilor cu eliberarea hormonilor tiroidieni)
• Hipotirodie tranzitorie ( faza II de evolutie)
• Vindecare
• Recurenta imprevizibila\
• Hipotirodiie ireversibila <10%

TRATAMENT
FORME SEVERE:
• GLUCOCORTICOIZI:
Prednison 30-40 mg /zi la debutul tratamentului cu reducerea dozei
Dexametazon 3-4 mg /zi FORME USOARE:
• Antiinflamatorii nesteroide: Indometacin

TIROIDITA AUTOIMUNA
• 1912 : HASHIMOTO descrie 4 cazuri de “gusa limfomatoasa”

INCIDENTA
• 3,5 – 4,5% din populatie prezinta disfunctii tiroidiene autoimune
– 15% dintre femeile peste 60 de ani
• 4,6% femei si 1,23% barbati prezinta anticorpi antitiroidienei
• infiltratie limfocitara: 6,8% femei si 2,7% barbati

PATOGENIE
• predispozitie genetica
• agresiune virala
• aport de iod exagerat
PREDISPOZITIE GENETICA – TEREN PARTICULAR
• alte tiropatii autoimune in familie
• subiectii cu alte afectiuni genetice :Turner, Klinefelter, Down
• asocierea cu alte afectiuni autoimune (poliendocrinopatii autoimune tip I si II)
• Grupe tisulare predispuse: HLA-DR3 si HLA-DR4

PATOGENIE
• faza de intierea a raspunsului imun
• faza de proliferare necontrolata a celulelor T si B
• celule Th produc interferon
– care faciliteaza expresia antigenelor tiroidiene la nivelul membranei si induc limfocitele B sa produca anticopri antitiroidieni
• celulele Tk produc interleukine care au efecte citolitice
• defectul intrinsec al celulor Ts permit proliferarea necontrolata a procesului autoimun

CLINIC
• Gusa elastica, mobila
• functional
– eutiroidie – 80%
– hipotiroidie – 15%
– hipertiroidie – 5%

TRATAMENT
• Depinde de statusul clinic

• Hipotiroidie - HORMONI TIROIDIENI

– L-tiroxina. Doza uzuala cca 100 g/zi
– Atentie la varstnici, cardiopatie

• Eutiroidie – nu este necesar tratament

• Hipertiroidie - ATS

DATE BIOLOGICE
• T4, T3 frecvent normale
• TSH normal
• anticorpi anti TPO – 100%
• anticorpi anti TG – 90% ECHO
• Tiroida cu vol crescut sau nu, intens hipoechogena
• Scintigrafie : captare neomogena
• ABC: limfocite si celule Hurthle, nu este utila
FORME CLINICE:
• HASHITOXICOZA
• LA COPIL SI ADOLESCENT
– gusa difuza eutiroidiana
– 10-15% din gusile de la copil sau adolescent

• ATROFICA
– Mai frecvent > 50 ani
– Anticorpii sunt slab pozitivi
– Evolutia catre hipotiroidie este lenta
• SILENTIOASA
• POSTPARTUM (5% CAZURI)
– predispozitie detectabila din luna a VI-a prin prezenta anticpilor:
– faza de hipertiroidie + depresie postpartum 11-12 saptamini post- partum
– hipotiroidie tranzitorie sau definitiva

NODULII TIROIDIENI

INCIDENTA NODULILOR TIROIDIENI

• clinic: 4-7% (5-20%)
• necroptic 40-50% (30-60%)
• echografic 16-67%
• la copii: 1-2%
• cancer:
– < 10% noduli palpabili,
– <5% noduli echodetectabili

TIPURI
• chist
• proliferare heterogena in zonele endemice
• adenom
• tiroidita
• cancer
• limfom
• leziune extratiroidiana

CLASIFICAREA TUMORILOR TIROIDIENE EPITELIALE

benigne maligne
– adenom folicular cu variante – carcinomul folicular
– adenomul folicular cu caractere atipice – carcinomul papilar
– adenomul trabeculat hialinizant – carcinomul medular
– adenomul cu celule oxifile – carcinomul nediferentiat
– adenomul cu celule ‘in inel cu pecete” – alte:
– adenomul cu lipide cu celule scumaoase, mucoepidermoid

CLASIFICAREA TUMORILOR TIROIDIENE NONEPITELIALE

benigne maligne
– paragalgliomul – limfoproliferative:
– teratom • hodgkin
– tumori meznechimale • nonhodgkin
• vasculare • plasmocitom
– miogene – sarcoame
– neurale – tumori metastatice

PATOGENIA MOLECULARA A TUMORILOR TIROIDIENE

DIFERENTIERE NODULI BG VS.MG

Aportul examenului clinic

Risc crescut de malignitate

• Sex masculin
• Vârsta < 20 ani şi >60 ani
• Nodul dur, imobil
• Istoric familial de PTC, MTC, MEN
• Adenopatie cervicală
• Istoric de iradiere cervicală în copilărie
- Vârsta <= 15 ani
- Doza >= 10 cGy
- Durata – pe viață, scade după 30-40 ani
- Tip de cancer- papilar
- Absenţa riscului după doză diagnostică de 131
Aportul contextului clinic

Utilitatea echografiei in nodulii tiroidieni

• Dimensiuni si volum
• Caractere sugestive pentru benignitate/malignitate
• Detectarea nodulului “dominant” in GMN
• Detectarea altor arii de suspiciune (ganglioni, paratiroide…)
• Ghidaj pentru FNAB

Utilitatea scintigrafiei
• Nodul unic sau multiplu
– TSH <limita inferioară a normalului (sau normal in zone endemice)
– Suspicionare ţesut ectopic sau guşă retrosternală

• 99mTc – cel mai folosit dar nu intotdeauna cel mai fiabil

PUNCTIA CU AC SUBTIRE (ABC, FNAB) IN DIAGNOSTICUL NODULILOR TIROIDIENI

• detectarea cu succes a neoplasmelor tiroidiene (papilare, medulare, anaplastice)
• planificarea preoperatorie a extinderii interventiei chirurgicale
• selectionarea cazurilor de tumori tiroidiene care beneficiaza de alte terapii (radio-chimioterapie)
• terapia chistilor tiroidieni (evacuare, sclerozare)
• terapie non-conventionala (adenoamelor tiroidiene autonome si toxice, noduli reci)
– PEI (injectare percutana de etanol)

TRATAMENT NODULI BENIGNI

• Functionali
– Adenom tiroidian toxic
Chirurgie
Iod radioactiv

• Noduli reci benigni

– Supraveghere
– Dimensiuni crescute, compresiune. Preferinta pacientului (chirurgie)
– Terapie cu lT4? (Controversat, mai ales in zonele cu aport iodat suficient)
Tratamentul cancerului tiroidian
CHIRURGICAL
Neoplasmul tiroidian diferentiat
tiroidectomie totala – +/- controlul ggl.santinela

TRATAMENTUL CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATE

Complicatii: nu foarte frecvente, in general este o interventie bine tolerata
• Lezare recurent – 2-8 %
• Hipoparatiroidie – 1-4 % (EMG corzi vocale intraoperator)
• Hemoragii postoperatorii, hematoame

Radioiodoterapia (RIT)
• Ablaţie
– Ablaţia ţesutului tiroidian rezidual, ceea ce creşte sensibilitatea şi specificitatea monitorizării CTD (cancer
tiroidian diferentiat)

• 2. Curativ, paleativ
– Tratamentul leziunilor (ne) sau incomplet rezecabile
– Boală microscopică (Tg)
– Meta. ggl sau la distanţă
– Ca etapă iniţială în terapia CTD sau adresată bolii
persistente/recurente

Tratament postoperator
Medicamentos supresiv

• L-Thyroxina >= 200 μg/zi

– 2,1-2,3 μg/Kg.corp/zi
– pt TSH < 0.1 μUI/ml

• Nu este neaparat necesara supresia

– cand Tg < 2 ng/ml
– cind nu exista factori de risc recidiva

TRATAMENTUL SI URMARIREA CANCERELOR TIROIDIENE DIFERENTIATE

URMARIREA:
• Tiroglobulina (IRMA) la cei cu tiroidectomie totala - cel mai bun marker
–nedetectabila la 98 % din cei in remisiune
–detectabila la 5 % din cei cu meta ggl.
–la cei cu recurente sau metastaze: detectabila si creste la oprirea tratamentului sau sub rhTSH
–erori : tesut restant, anticorpi anti Tg.

• WBS (scintigrama corp interg)

– 6-12 luni
– 3 spt dupa oprirea tratamentului sau stimulare cu rTSH

Tratament CMT
• Terapia de primă intenţie
– tiroidectomie totală plus evidare ganglionară
• Management postoperator
– Substituţie tiroidiană: 75-150 μg/zi
– Măsurarea calcitoninei serice şi a ACE la 3 luni postoperator, pentru decelarea bolii reziduale

• Boala reziduală sau recurentă:

– Nivele serice persistent crescute de calcitonină,
- de regulă peste 100 pg/ml
- Examinare clinică, ecografie cervicală de înaltă rezoluţie, CT torace şi abdomen, PET scan

–Tratament
• Reintervenţie chirurgicală
• Chemoembolizare transarterială (metastaze hepatice)
PARATIROIDELE

• 4 glande PTH, greutate 40 mg fiecare

• Cele superioare sunt localizate posterior de ortiunea mijlocie a glandei tiroida in dreptul cartilajului cricoid
• Glandele paratiroide inferioare situate la niv polului inferior al tiroidei, dar pot migra si la niv timusului
sau chiar mediastinal
• Produsul de secretie major este PTH, a carei secretie este reglata de Ca ionic plasmatic ptintr-o relatie
sigmoidala inversa

Actiunile PTH
• PTH este un horman hipercalcemiant prin actiunile sale directe pe rinichi, os si indirecte pe intestin
• PTH ul are 3 actiuni biologice majore esentiale pentru homeostazia minerala:
• Stimularea reabsorbtiei de Ca- 65%la niv tub contort proximal, 20% ansa Henle, si 10 % PTH dependent
in tub contort distal
• Inhiba reabsorbtia P. 80 % din P este reabsorbit la niv TCP si 10% in TCD, fiind inhibata la ambele nivele
de PTH.
• Stim sintezei calcitriolului si a abs intestinale a Ca

Repartiţia calciului în organism

- cantitate totală 1200-2000g
- oase
- dinţi
- lichid intracelular 10 g/ lichid extracelular

- formă activă – calciu ionic (Ca++) – 50%

- formă inactivă - calciu legat de proteine plasmatice (albumine) – 45%
- săruri solubile de calciu – 5%

Vitamina D
• Este un hormon steroid si nu o vitamina:
ERGOCALCIFEROLUL – D2
COLECALCIFEROLUL –D3

Pt a deveni activa vit D sufera 2 hidroxilari

- Hepatic -25 alfa OH
- Renal- 1 alfa OH

• rol fiziologic - hipercalcemiant

• - hiperfosfatemiant
• - favorizează mineralizarea oaselor

CALCITONINA
• Rol fiziologic - hipocalcemiant
• - hipofosfatemiant
• - osteoprotector

ANATOMIE PTH
Formă: ovalară, alungită, reniformă
Dimensiuni: mici (3-6/2-4/0,5-2 mm)
Greutate: 30-35 mg/glandă
Localizare: - faţa posterioară a lobilor tiroidieni
- raporturi – feţele laterale ale esofagului
- feţele antero-laterale ale traheei
- nervii recurenţi
Vascularizaţia: - paratiroide superioare – ramuri din arterele tiroidiene inferioare
- paratiroidele superioare – 90% ramuri din arterele tiroidiene inferioare
- 10% ramuri din arterele tiroidiene superioare

HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR
• Definiţie - Hiperparatiroidismul primar(HPTH) este un sindrom caracterizatprin hipersecreţia de
PTH în absenţa stimulării antecedenteprin hipocalcemie.
• Clasificare – criterii etiopatogenetice
– Hiperparatiroidism primar – leziuni morfofuncţionaleale paratiroidelor
– Hiperparatiroidism secundar – hipocalcemii/hiperfosfatemii cronice
• Etiologie
- adenom solitar - 80%. Adenomul paratiroidian este o colecţie de celule principale înconjurată de o
margine de ţesut normal.
- hiperplazia celor patru glande paratiroide– 15-20%; poate fi sporadică sau o componentă a
sindroamelorde neoplazie endocrină multiplă I şi II.
- carcinom paratiroidian - 1%. Ca şi în cazul altor malignităţi endocrine, prezenţa mitozelor, a
invaziei capsulare şi vasculare nu sunt decisive pentru diagnostic, certitudinea fiind dată de prezenţa
metastazelor.
• Incidenţă - 42-45 cazuri/100.000 locuitori
- 2-3 ori mai mare la femei
- rară la copii (MEN I, II)

FORME CLINICE
1. HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR CLASIC
În urmă cu câteva decenii hiperparatiroidismul primar era considerat o boală rară dar cu morbiditate şi
mortalitate semnificative, ce afecta mai ales scheletul şi rinichiul.

Afectarea osoasă clasică se numeste osteitis fibrosa chistica şi este consecinţa creşterii generalizate a
rezorbţiei osoase osteoclastice asociată cu transformarea fibrovasculară a măduvei osoase şi creşterea
activităţii osteoblastice.

Aspectele radiografice includ:

1. demineralizarea generalizată a osului cu îngroşarea paternului trabecular; rezorbţia subperiostală
caracteristică, mai adesea evidentă la falangele mâinii, care poate progresa pâna la rezorbtia corticală;
2. chistele osoase, de obicei multiple, situate în regiunea medulară centrală a diafizelor metacarpienelor,
coaste sau pelvis şi care respectă periostul;
3. “tumori brune” alcătuite din osteoclaste multinucleate (“celule gigante”) celule stromale şi matrice,
localizate frecvent la nivelul mandibulei, oaselor lungi şi coastelor şi fracturi patologice.
4. Craniul prezintă leziuni osteolitice mici care realizează aspectul de “sare şi piper” sau “craniu mâncat de
molii”.
5. Radiografiile dentare relevă eroziuni sau dispariţia laminei dură prin rezorbţie subperiostală.
- Din punct de vedere clinic aceste modificări produc dureri şi deformări osoase.
- Manifestările renale includ: nefrolitiază calcică recidivantă, nefrocalcinoză şi anomalii funcţionale, care
merg de la scăderea capacităţii de concentrare a urinii până la insuficienţa renală cronică. Simptomele
asociate suntdurerea în flanc recidivantă, poliuria şi polidipsia.

2. HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR ASIMPTOMATIC

Introducerea autoanalizoarelor biochimice a schimbat tabloul clinic şi istoria naturală a HPTH I.
Majoritatea pacienţilor sunt asimptomatici şi au o hipercalcemie uşoară care nu progresează spre
hipercalcemie severă sau alte complicaţii semnificative.
Anomaliile osoase sunt mai subtile decât în forma clasica: deşi rezorbţia şi formarea osoasă sunt crescute,
dezechilibrul lor net este variabil, astfel încât masa osoasă scade, se menţine sau chiar creşte.
1. osteopenia generalizată nu este evidentă radiografic, deşi densitatea minerală osoasă este redusă, în
special în locurile unde domină osul cortical (radius).
2. În schimb, masa osoasă trabeculară (vertebre) este normală sau chiar crescută la pacienţii cu
hipertiroidism primar asimptomatic.

3. HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR NORMOCALCEMIC este o entitate recent caracterizată,

definită prin calcemii medii (corectate pentru albumină) mai mari de 10 mg/ dl şi valori crescute ale PTH
seric;
• pentru diagnostic este necesară excluderea hiperparatiroidismului secundar, adică a insuficienţei renale
cronice (creatinina serica normală) şi a deficitului (25OHD sub 10ng/ml) şi insuficienţei de vitamina D
(25OHD sub 20 ng/ml ). De altfel, în unele ţări în care prevalenţa deficitului de vitamina D este mare
pacienţii prezintă o combinaţie de hiperparatiroidism primar şi secundar.
• Această particularitate a fost demonstrată şi la pacienţii români, deoarece prevalenţa deficitului de vitamina
D este mare (20-25% în populaţia cu osteoporoză de postmenopauză), iar prevalenţa deficitului subclinic
(insuficienţa de vitamina D) depăşeşte 60 % la paciente cu vârste la care şi
prevalenţa hiperparatiroidismului primar este mare.
INVESTIGATII
• Investigaţii iniţiale hiperparatiroidism primar:
1. Hemoleucograma
2. Biochimie ser şi urină; calculul clearance-ului la creatinină după formule acceptate
internaţional
3. 25 hidroxi-vitamina D serică (Concentraţiile optime pentru pacienţii români vor fi stabilite de
Instituţia coordonatoare a Programului Naţional de Osteoporoză)
4. Radiografii schelet
5. EKG
6. Ecografie renală
7. DEXA
8. Localizare:
• ecografie paratiroide
• CT cervicomediastinal
• Scintigrafie cu Tc-sestamibi (pentru standard maxim)

Diagnostic etiologic
Localizarea preoperatorie a ţesutului paratiroidian anormal
• Dlocalizarea preoperatorie este adesea dificilă, mai ales în hiperplazie, limitată de sensibilitatea relativ
redusă a mijloacelor imagistice.
• scintigrafia MIBI cu SPECT, a dus la identificarea adenoamelor în peste 95% din cazuri şi a hiperplaziei
în 60-70% din situaţii. Întrucât tehnica cu doi izotopi nu este larg răspândită, la noi şi în multe alte locuri
explorarea chirurgicală rămâne esenţială.
• -echografie de înaltă rezoluţie 60- 70%, în localizările cervicale
• Diagnosticul şi managementulHPTH normocalcemic sunt

MANAGEMENT TERAPEUTIC
HPTH clasic – intervenţie chirurgicală în centre experimentate
 Paratiroidectomia este singurul tratament curativ al hiperparatiroidismului primar
 Acurateţea scanării cu sestamibi a permis explorarea chirurgicală ţintită (paratiroidectomie minim
invazivă) bazată pe localizarea sestamibi. Chirurgul îndepărtează adenomul localizat anterior şi nu mai
face efortul căutării celorlalte 3 glande.
 După excizia chirurgicală, testarea rapidă a PTH (după 10 minute) demonstrează reducerea nivelelor PTH
cu mai mult de 50% la cei vindecaţi. La cei 5-10% din pacienţi, la care studiile cu sestamibi sunt negative,
este necesară explorarea clasică a celor 4 glande.
 Managementul postoperator
 Postoperator calcemia scade timp de 3 - 5 zile până ce glandele anterior supresate îşi reiau secreţia.
 Hipocalcemia simptomatică necesită administrarea de calciu iv. lent (de exemplu 1 fiolă a 10 ml calciu
gluconat 10%, adică 93 mg calciu elementar), cu continuarea perfuziilor cu 100 mg/oră cu monitorizarea
calcemiei.
 Suplimentarea orală cu calciu 2-3g/zi şi vitamina D (compuşi 1alfa-hidroxilaţi 0,25-1 mcg/zi) este
obligatorie la cei cu demineralizare importantă şi valori mult crescute al fosfatazei alcaline, care dezvoltă un
sindrom caracterizat prin hipocalcemie, hipofosfatemie, calciurie mică, cu necesar important de calciu
pentru remineralizare ("hungry bone syndrome").
 Masa osoasă creşte postoperator timp de cel puţin un an, încât pare prudentă suplimentarea cu calciu pe
parcursul acestei perioade.

HPTH asimptomatic
Indicaţii pentru intervenţia chirurgicală în HPTH asimptomatic:
 calcemia cu 1mg peste limita superioară a normalului
 scăderea clearance-ului la creatinina sub 60 ml/min
 densitate minerală osoasă scăzută: scor T sub –2,5 DS (orice localizare –
coloana lombară, şold, radius distal)
 vârsta sub 50 de ani
• Monitorizarea pacientului cu HPTH asimptomatic fără indicaţie chirurgicală
 Calcemie, PTH anual
 DEXA anual
 Clearance la creatinină – anual
 Ecografie renală – anual
 Localizare la pacienţii cu localizare negativă iniţial

MANAGEMENTUL MEDICAL –
TT HIPERCALCEMIEI ACUTE

• Hipercalcemia acută, severă (calcemie mai mare de 15 mg/dl) este o urgenţă medicală.
• Cel mai adesea pacienţii devin simptomatici la calcemii mai mari de 12 mg/dl, deşi la cei cu
hipercalcemii cronice pragul ar putea fi mai ridicat.
1. Rehidratarea bolnavului
- necesară de la valori ale calcemiei peste 12 mg/dl
- 2-4 l/zi ser fiziologic; administrarea de sare stimulează excreţia urinară a Ca.
2. Diureza forţată - rezervată situaţiilor în care rehidratarea nu a ameliorat o hipercalcemie severă, ca şi
pentru prevenirea apariţiei insuficienţei cardiace congestive.
-perfuzie salină - 2-4 litri/24 ore, câteva zile
-Furosemid 20-40 mg iv/perfuzie salină în primele 12 ore (dupa rehidratare şi mai ales când există
probabilitatea decompensării cardiace)

Cu aceste măsuri iniţiale, calcemia scade cu 3 mg/dl în 24 ore.

3. Medicamente care inhibă rezorbţia osoasă:
- Bifosfonaţii administraţi iv inhibă rapid rezorbţia osoasă şi reprezintă tratamentul de elecţie al
hipercalcemiei severe produse prin acest mecanism. Cel mai adesea sunt utilizaţi pamidronatul şi
zoledronatul.
Pamidronatul se administrează într-o perfuzie lentă (2-4 ore), în volum mic (250 ml ser), în doză unică de 60
- 90 mg. Dacă hipercalcemia are drept cauză hiperparatiroidismul primar, sunt eficace şi doze mai mici (15-
30 mg). Efecte se menţin timp de 1- 2 săptămâni şi sunt evidente după 2 zile.

B.Tratamentul osteoporozei – sunt demonstrate scăderea turnoverului osos şi creşterea densităţii minerale
osoase cu bifosfonaţi (alendronat – 70 mg/săptămână)

C. Tratamentul cu calcimimetice (cinacalcet) – are ca efect scăderea calcemiei şi PTH, fără modificarea
masei osoase.
 METABOLISMUL OSOS
1.1 Celulele osoase
1.2 Remodelarea osoasă
1.3 Homeostazia fosfocalcică

1.1 Celulele osoase

Osul este un organ dinamic care constă:
− matrice conjunctivă (permanent supusă unui proces de mineralizare)
− celule osoase înalt specializate cu rol principal în resorbția și formarea continuă de os

Spațiile delimitate de aceste componente:

− cavitatea medulară,
− lacune ce conțin osteocite și
− elemente vasculonervoase.

Matricea conjunctivă a osului este o structură predominant colagenică la nivelul căreia se

depun cristale de hidroxiapatită în cursul procesului de mineralizare osoasă. Colagenul este
dispus sub formă de lamele care sunt solidarizate prin numeroase legături încrucișate (crosslinks).

Ţesutul osos este alcătuit din două tipuri distincte histologic:

− ţesut osos cortical (compact – alcatuit din sisteme haversiene/osteoane cu canal Havers in jurul caruia sunt lamele osoase
concentrice in care se afla osteoplaste cu osteocite);
− ţesut trabecular (spongios – lamele osoase cu areole cu maduva rosie cu rol hematopoietic

În funcție de dispoziția lamelelor osoase, se diferențiază țesut cortical de tip compact (haversian) sau spongios.
Țesutul osos cortical se regăsește în principal în diafiza oaselor lungi (și are primordial rol de susținere și protecție). Țesutul osos
cortical este organizat în lamele, cu excepția periostului (suprafaţa externă, membrana conjunctivo-vasculara) care este alcătuit din
țesut osos nelamelar și care îndeplinește un rol central în creşterea osoasă şi procesele de vindecare. Țesutul osos compact
(haversian) alcătuiește marea majoritate a țesutului osos uman (aproximativ 80%) și este format din structuri tubulare (sisteme
Havers) în care lamelele osoase sunt dispuse concentric în jurul unui canal central ce cuprinde țesut conjunctiv și vase sangvine.
Tesutul osos trabecular intră predominant în alcătuirea metafizelor şi epifizelor oaselor lungi, în oasele scurte și a celor late (și
are predominant rol metabolic). Țesutul osos spongios (trabecular, lacunar) este alcătuit din trabecule osoase neregulate, ce
delimitează spații denumite lacune.

Țesutul osos propriu-zis este alcătuit din celule osoase:

 osteoblaste
 osteocite
 osteoclaste
 matrice de susținere ce cuprinde:
- o componentă organică (predominant alcătuită din colagen dar și din proteine non-colagenice)
- și o componenta anorganică alcătuită din săruri minerale ce se depun progresiv pe elementele componentei
organice în cursul procesului de mineralizare (cristale de hidroxiapatită)

OSTEOBLASTELE
Sunt celule formatoare de os ce derivă din țesutul osos conjunctiv (celulele stem mezenchimale multipotente), a căror funcție
principală este aceea de a sintetiza matricea extracelulară a osului. Populația de osteoblaste este heterogenă atât din punct de
vedere morfologic cât și funcțional. Osteoblastele active, care sintetizează activ colagen, au formă alungită și reticul endoplasmic
în cantitate mare în timp ce în perioadele de osteoformare redusă osteoblastele sunt mai puțin active iar forma lor se aplatizează.

OSTEOCITELE
Sunt majoritare ca proporție între celulele osoase, sunt localizate în interiorul unor spații lacunare ale matricei organice osoase și
stabilesc conexiuni extinse între ele ce duc la formarea unei rețele celulare. Această rețea ajută la transmiterea semnalelor legate
de forțele mecanice exercitate asupra osului, semnale care în final duc la diferențierea celulelor progenitoare înspre osteoblaste.
Prin intermediul rețelei osteocitare sunt transportate substanțe nutritive și mediatori chimici. Osteocitele sunt sursa principală de
sinteză a sclerostinei (produsul genei Sost), un puternic inhibitor al formării osoase și generării de noi osteoblaste. Mutațiile
genetice ale genei care codifică sclerostina sunt asociate cu un fenotip caracterizat de creșterea masei osoase. Durata de viață a
osteocitelor ca și numărul acestora sunt mult mai mari comparativ cu cifrele corespunzătoare pentru osteoblaste sau osteoclaste.
Cu vârsta, atât numărul cât și conectivitatea osteocitelor diminuă, ceea ce se asociază cu scăderea masei și alterarea
microarhitecturii osoase.

OSTEOCLASTELE
Sunt celule gigante multinucleate derivate din linia monocito-macrofagică, cu rol esențial în resorbția țesutului mineralizat.
Recrutarea precursorilor, stimularea diferențierii acestora, activarea OC mature sunt sub influența principală a doi factori:
 RANKL (ligandul receptorului activator al factorului nuclear kappa B, receptor activator of nuclear factor kappa B (NF-
kB) ligand;
 și factorul de stimulare a coloniilor de macrofage (the macrophage colonystimulating factor, M-CSF).

RANKL se leagă în condiții fiziologice de un receptor situate pe precursorii osteoclastelor, numit RANK. In același timp se poate
lega și de o protein soubilă numită osteoprotegerina sau factorul inhibitor al osteoclastelor (OPG). Atât OPG cât și anticorpii anti
RANKL au un effect semnificativ si rapid antiresorbtiv in vivo.

1.2 Remodelarea osoasă

Remodelarea osoasă are loc pe tot parcursul vieții înlocuind permanent osul vechi, degradat, cu os nou în așa fel încât la fiecare
10 ani are loc o regenerare completă a țesutului osos de la nivelul întregului schelet.
Remodelarea constă în resorbție osoasă (sub efectul osteoclastelor), formare de os nou (sub efectul osteoblastelor), ambele
procese sunt coordonate funcțional de către osteocite.
În cursul unui ciclu de remodelare resorbția osoasă apare prima și decurge într-un ritm mai rapid decât formarea osoasă astfel
încât creșterea ratei de remodelare osoasă se traduce printr-un dezechilibru inițial în favoarea resorbției osoase.
Atât osteoblastele cât și osteoclastele implicate într-un ciclu de remodelare osoasă sunt incluse într-o structură numită unitate
multicelulară osoasă (bone multicellular unit, BMU). Aceste unități de remodelare osoasă se regăsesc în principal la suprafața
osului, selecția zonelor ce urmează a fi supuse remodelării fiind presupusă a fi realizată prin semnale transmise prin intermediul
rețelei osteocitare.
Pentru a realiza resorbția osoasă, osteoclastele activate eliberează enzime lizozomale proteolitice cu rol în distrucția osoasă.
Pe măsură ce unitatea multicelulară osoasă avansează cu resorbția, osteoclastele părăsesc situsul de remodelare (sau suferă un
process de apoptoză) și sunt înlocuite de osteoblaste care inițiază formarea de os nou în ariile unde acesta a fost îndepărtat.
Inițial formarea de os constă în sinteza osteoblastică de osteoid, ulterior va avea loc mineralizarea acestuia cu formarea de țesut
osos nou. Formarea osoasă constă în sintetizarea de matrix organic nou de către osteoblaste şi ulterior mineralizarea matrixului –
proces care durează în medie 4-6 luni. La sfârşitul fazei de osteoformare marea majoritate a osteoblastelor vor intra în procesul de
apoptoză.
În condiții fiziologice resorbția și formarea osoasă sunt cuplate astfel încât este menținut un echilibru și masa osoasă
rămâne constantă.
Un exces relativ al osteoclastelor sau un deficit al populației osteoblastice reprezintă elemental patogenic esențial al
osteoporozei.
Turnoverul osos (procesul de resorbtie osoasa urmat de productia de os nou) este foarte crescut la femeile postmenopauză,
deoarece rata resorbției este mai mare decât cea a formării osoase.

1.3 Homeostazia fosfocalcică

Osul reprezintă depozitul principal de calciu al organismului astfel încât la nivelul țesutului osos acționează numeroși factori
reglatori cu rol crucial în homeostazia fosfocalcică (hormoni, factori de creștere, citokine).
Cel mai important reglator al homeostaziei minerale este parathormonul (PTH), secretat de glandele paratiroide (stimulul
principal fiind reprezentat de scăderea calcemiei). Celulele paratiroidiene normale prezintă un receptor membranar specific
(calcium-sensing receptor (CaSR); în cazul hipocalcemiei are loc scăderea stimulării acestui receptor și secreție consecutivă de
PTH.
În condiții fiziologice PTH menține calcemia în limite normale prin stimularea resorbției osoase osteoclastice, a
reabsorbției renale a calciului la nivelul tubului contort distal cât și prin efecte indirecte mediate de calcitriol, a cărui
sinteză o stimulează (prin stimularea 1 alfa hidroxilazei renale care reprezintă etapa de activare finala în metabolismul
vitaminei D). De asemenea PTH crește excreția fosfaților prin inhibarea reabsorbției renale a acestora. Calcitriolul
[1,25(OH)2D] este un alt reglator important al echilibrului fosfocalcic. Acesta crește absorbția intestinală a calciului și
fosforului stimulând astfel mineralizarea osoasă.
La subiecții cu deficit de vitamină D, absorbția intestinală a calciului este de numai 10- 15%, comparativ cu o absorbție de 30-
40% din cantitatea ingerată la subiecții fără deficit. În paralel, calcitriolul stimulează și absorbția fosforului din intestinul subțire
proximal. La nivelul osului, calcitriolul are rol critic în reglarea formării și resorbției osoase. Asigurarea unor nivele
suficiente de calciu și fosfor este importantă pentru mineralizarea osoasă.
Calcitonina (produsul de sinteză al celulelor tiroidiene C parafoliculare), are in vitro efecte semnificative asupra homeostaziei
fosfocalcice, respectiv inhibă activitatea osteoclastelor și excreția renală de fosfați și calciu. În condiții fiziologice însă, aceste
efecte nu sunt manifeste.

OBIECTIVELE CURSULUI:
• definitia osteoporozei si a factorilor de risc cu specific pentru Romania;
• fiziopatologia osteoporozei;
• diagnosticul osteoporozei prin metode imagistice DXA, CT, IRM, radiografie;
• vertebromorfometria; diagnosticul fracturilor vertebrale.

OSTEOPOROZA

Osteoporoza este cea mai frecventa boala metabolica caracterizata prin:

• reducerea masei osoase,
• alterarea arhitecturii osului,
• deteriorarea calitatii osului,
• cresterea riscului de fractura.

Un exces relativ al osteoclastelor sau un deficit al populației osteoblastice reprezintă elemental patogenic esențial al
osteoporozei.

Consecinta clinica majora a osteoporozei

− fracturi in urma unui traumatism minor/absent (fracturi de insuficienta) – locuri predilecte: zone bogate in os
trabecular precum radius distal, coloana vertebrala, col femural – cea mai frecventa;
− durere;
− invaliditate;
− impact socio-economic negativ.

1:2 femei , 1:5 barbati vor suferi o fractura osteoporotica.

Terapiile actuale cresc densitatea osoasa cu 5-12% reducand riscurile de fractura cu 30-70%.

Bolile metabolice osoase afecteaza :

Mineralizarea
- osteomalacia, rahitism
Turnoverul osos
- boala Paget (osteodistrophya deformans),hiperparatiroidism primar si secundar
Masa osoasa
- scazuta : osteoporoza generalizata / localizata
- crescuta : osteopetroza

Osteoporoza este o boala frecventa, invalidanta prin complicatiile sale constituind o problema de sanatate publica.
Osteoporoza este cauza principala a fracturilor de col femural care duc la disabilitati permanente, invaliditate sau moarte. Riscul
fracturii de col femural la femei este egal cu suma riscurilor cancerului de san, uterin si ovarian.
In 1993, Institutul National de Sanatate a definit osteoporoza ca fiind o boala asociata cu pierderea masei osoase si
deterioararea structurii, ambele avand ca rezultat cresterea fragilitatii osoase si a susceptibilitatii pentru fracturi.
1 Consensus. Development, conference: diagnosis, prophylaxis,and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993;94:646–50. WHO.
2 Technical report: assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. A report of a
WHO study group. Geneva: World Health Organization; 1994.
In 2000, definitia a fost modificata, osteoporoza fiind definita ca o afectiune scheletala caracterizata prin compromiterea
rezistentei osoase care predispune la un risc crescut de fractura.
2 NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis,and therapy.
JAMA 2001;285:785– 95.
3 NIH Consensus Statement Online. Osteoporosis prevention,diagnosis, and therapy. 2000;17:1– 36.
Osteoporoza = “ prea putin os in os ”
Caracteristicile osteoporozei:
 Masa osoasa redusa
 Alterarea microarhitecturii osoase
 Deteriorarea calitatii cu scaderea rezistentei
 Cresterea riscului de fractura

Rezistenţa osoasă depinde de densitatea şi calitatea osului.

Densitatea este exprimată în grame de mineral per arie sau volum. Practic, densitatea osoasă este determinată în funcţie de peak-ul
masei osoase şi cantitatea de os pierdută.
Calitatea osoasă se referă la arhitectură, turnover, acumularea de leziuni în timp (microfracturi, etc) şi mineralizarea osoasă.
Deoarece densitatea osoasa se poate măsura in vivo cu mare precizie şi este corelată cu proprietăţile biomecanice ale osului,
determinind 60-80% din rezistenţa sa : OMS defineşte osteoporoza în funcţie de densitatea osoasă (scorul T) :
- Osteoporoza :densitatea minerală osoasă (DMO) este cu mai mult de 2,5 deviaţii standard sub valoarea unei populaţie
de referinţă (sănătoasă, feminină, tânără – 25 ani, albă).
- Osteopenie : DMO este situată între 1 şi 2,5 deviaţii standard sub valoarea pentru populaţia de referinţă.

Diagnosticul osteoporozei în prezent se bazează pe determinarea cantitativă a densităţii minerale osoase (DMO), care este un
determinant major al rezistenţei osoase, şi implicit al riscului de apariţie a fracturilor pe fond patologic.
Acestă definiţie iniţial a fost aplicată doar pentru examinarea femurului şi mai apoi a coloanei lombare în incidenţă AP (folosind
tehnica DXA). Apoi a fost extinsă şi la examinarea altor regiuni ale scheletului şi alte metode de determinare.
Întrucât există diferenţe în acurateţea masuratorilor şi standardizarea rezultatelor intre metode si intre locurile de masurare, au
aparut controverse faţă de aplicarea aceloraşi criterii de diagnostic la toate metodele de examinare.
De asemenea, există opinii divergente privitor la aplicarea aceloraşi criterii de diagnostic la grupuri etnice diferite, la copii sau la
bărbaţi.
Tehnici morfologice bazate pe microCT high resolution 3D dezvoltate în ultimii 10 ani au reuşit crearea unor modele
independente de determinare a grosimii trabeculelor, spaţierii trabeculelor şi a indicelui de model structural (structure model index
) al acestora. SMI a fost introdus pentru a estima numărul mediu al trabeculelor osoase sub forma de plăci (plates) în comparaţie
cu cel al tijelor (rods).
Normal osteopenie osteoporoza

Aceste studii au demonstrat modificarile morfologice si functionale ale trabeculelor osoase in procesul de imbatranire.
Parametrii morfologici de cuantificare ai plăcilor şi tijelor din osul trabecular sunt predictori ai proprietăţilor elastice ale osului.
Majoritatea plăcilor din osul trabecular sunt orientate de-a lungul liniilor de forţă ale osului (longitudinal), în timp ce majoritatea
tijelor realizează conexiunile transversale între plăci. In osteoporoza are loc o reducere a conexiunilor dintre traveele osoase
situate pe traectul liniilor de forta si reducerea densitatii osoase. In perioada perimenopauza traveele devin mai subtiri prin
reducerea formarii de os si prin cresterea tunoverului osos care produce eroziuni trabeculare.

În prezent există mai multe terapii pentru prevenirea osteoporozei şi a fracturilor osteoporotice.
Tratamentul de substituţie cu estrogen/progesteron are efecte adverse, printre care creşterea riscului de cancer mamar direct
proporţional cu durata utilizării.
Odata cu inaintarea in varsta apar si alte comorbiditati care necesita multiple tratamente care se pot influenta negativ intre ele.
Efectele secundare şi costul ridicat al terapiei, necesită stabilirea riscului de fractură osteoporotică prin tehnici cu o sensibilitate şi
specificitate cât mai bună. Terapia de asemenea trebuie iniţiată intr-un stadiu incipient înainte de apariţia fracturilor.
Osteopororoza este mai frecventa la femei

Osteoporoza
-Afectează calitatea vieţii
-Subdiagnosticată clinic şi radiologic
-Implică costuri substanţiale pentru tratamentul complicaţiilor
-Particularităţi regionale

Prevalenţa osteoporozei
Afecteaza 200 de milioane de femei pe glob
-1/3 dintre femeile intre 60 si 70 de ani
-2/3 dintre femeile peste 80 de ani

Aprox. 30% dintre femeile peste 50 de ani au una sau mai multe fracturi vertebrale .
Aprox 20% dintre barbatii peste 50 de ani vor avea fracturi datorate osteoporozei in viitor.
Prevalenţa osteoporozei la bărbaţii cu vârsta peste 50 de ani este de 3 ori mai mică decât la femeile de aceiaşi vârstă, la fel ca şi
diferenţa riscului de fractură osteoporotică.
Aproximativ 6% dintre bărbaţi şi 21% dintre femeile cu vârsta cuprinsă între 50 şi 84 de ani sunt depistaţi cu osteoporoză.
IOF, 2005 (www.osteofound.org)
2. Dennison E & Cooper C, HormRes, 2000;54 suppl1:58-63
La fiecare 30 de secunde o persoană din UE suferă o fractură de şold pe fond osteoporotic
1 din 2 femei şi 1 din 5 bărbaţi vor suferi o fractură pe fond osteoporotic după vârsta de 50 de ani (Van Stan et al Q J Med 2000).
310.000 persoane prezintă fracturi pe fond osteoporotic anual; 25% dintre acestea sunt la nivelul şoldului (Targerson et al 2001).
Incidenţa fracturilor de sold a crescut cu 2% în perioada 1999-2006; conform acestor predicţii numărul lor va creşte de la 70.000
la 91.500 în 2015 iar în 2020 numărul lor va ajunge la 101.000
Costurile medicale implicate de aceste fracturi a fost de 3,6 miliarde/an în anul 2000 şi va creşte la 4,4 miliarde/an în 2020 (Burge
et al J Med Economics 2001)

Osteoporoza afectează întregul schelet.

Osteoporoza şi fracturile osteoporotice sunt însoţite de o mortalitate crescută (cu excepţia fracturilor de antebraţ).
Studiile bazate pe calitatea vieţii şi reducerea speranţei de viaţă (life-years lost – DALYs) au permis compararea cu alte
patologii. Astfel,
Impactul produs de osteoporoză este mai mare decât în cazul poliartritei reumatoide, dar mai mic decât în cazul artrozei.
Faţă de neoplasme, osteoporoza s-a dovedit a avea un impact mai mare asupra calităţii vieţii şi speranţei de viaţă (cu excepţia
neoplasmelor pulmonare).

STRUCTURA OSULUI:
MARKERII BIOCHIMICI AI TURNOVER-ULUI OSOS

Os trabecular
20% din masa scheletului
80% din turnoverul osos

Os cortical
80% din masa scheletului
20% din turnoverul osos
Turnoverul osos variaza cu zona scheletica si cu raportul os cortical/trabecular
Osul trabecular este de 8 ori mai activ metabolic fata de cel cortical.
Radiusul distal contine mai mult os trabecular –deci nu este o zona sensibila de monitorizare a schimbarii DMO , cu exceptia
hiperparatiroidismului.
Masa osoasa atinge maximum la 26-30 de ani – masa osoasa de virf. Apoi ramane constanta la ambele sexe pana la
varsta de 45-55 de ani, cand dupa menopauza apare o pierdere accelerata osoasa la femei. La barbati pierderea este graduala.
- pierderea accelerata osoasa la femei duce la disparitia a 25-30% din masa scheletala in decurs de 5-10(4-8) ani, dupa
care urmeaza o descrestere mai lenta, dar constanta de circa 0,5-1% pe an(3% pe decada dupa alti autori).
- barbatii nu au o pierdere accelerata ci doar o pierdere graduala, constanta a masei osoase.
La barbati masa osoasa de virf este cu15-25% mai mare decit la femei deoarece:
- baietii au doi ani in plus de crestere prepubertara (pubertatea apare mai tirziu).
- puseul de crestere pubertar este mai lung cu un an.
La incheierea pubertatii (disparitia cartilajului de crestere) este realizata 90- 95% din masa osoasa. Prin procesul numit
consolidare este obtinut restul pina la masa osoasa de virf.
Structura tridimensionala a osului trabecular (arhitectura trabeculara) poate varia in limite largi in functie de zonele anatomice sau
cu varsta. Osul trabecular de la nivelul corpului vertebral contine mai multe trabecule sub forma de tija (rods), in timp ce la nivelul
trochanterului mare contine structuri amestecate de placi si tije (plates and rods). Cu inaintarea in varsta si reducerea stimularii
mecanice, trabeculele devin progresiv mai subtiri se perforeaza si apar cavitatile de resorbtie

TIPURI DE OSTEOPOROZA

Osteporoza poate fi :acuta sau cronica

Forma acuta poate fi:
-localizata sau
-regionala (osteoporoza de imobilizare, osteoporoza patata din sindromul Sudeck-Leriche)
Forma cronica este generalizata si poate fi de:
- tip I (postmenopauza)
- tip II de senescenta - apare dupa 70 ani
Osteporoza poate fi:
(1) de involutie sau osteoporoza primara in care nu se pot identifica factorii cauzali;
(2) osteoporoza secundara, in care factorul cauzal este cunoscut (ex:consum de steroizi)
(3) forme rare de boala, cum ar fi osteoporoza juvenila, de graviditate, postpartum.

FIZIOPATOLOGIA OSTEOPOROZEI CRONICE

Patogeneza osteoporozei este multifactoriala.

Se disting 2 tipuri de osteoporoza la femei: 1 osteoporoza postmenopauza de tip I si 2 osteoporoza datorata varstei de senescenta
tip II
 Tipul I este caracterizat de cresterea resorbtiei osoase datorita activitatii osteoclastice si este corelat cu deficitul de
estrogen.Fracturile vertebrale prin prabusire si fracturile distale de radius sunt principalele complicatii.
 Tipul II osteoporoza corelata cu varsta (de involutie, de senescenta) , apare dupa varsta de 70 de ani la ambele sexe si
este asociata cu o pierdere osoasa corticala si trabeculara de 1-2% in fiecare an.
Pierderea osoasa datorita varstei incepe la 35-40 ani,cand balanta se inclina in favoarea resorbtiei iar scheletul incepe sa piarda din
masa osoasa.Fracturile de bazin si cele vertebrale sunt cele mai frecvent intalnite in tipul II.

Acest concept a fost elaborat de Riggs care a sugerat termenii “Tipul 1 de osteoporoza”, care semnifica o pierdere de os
trabecular dupa menopauza, si “ Tipul II de osteoporoza” in care se constata pierdere de os cortical si trabecular atat la barbat cat
si la femeie.
Tipul I rezulta direct din lipsa de estrogen endogen, in timp ce tipul II de osteoporoza reflecta influenta unei remodelari ineficiente
pe timp lung, secundare unui inadecvat si ineficient regim alimentar cu calciu si vitamina D, absorbtiei intestinale reduse de
minerale, prelucrarea renala inadecvata a mineralelor si secretia crescuta de hormon paratiroidian.

Menopauza
Apare la varsta de 50±1,5 ani (extreme35-60 ani). Dupa menopauza, nivelurile circulante de estradiol si estrone scad semnificativ
cu aproximativ 25% si respectiv 75%.
Exista controverse privind mecanismele cresterii turnoverului osos dupa menopauza.
Actiunea directa a estradiolului asupara osteoclastelor a fost demonstrata doar pentru osteoclastele aviare. In
modelul aviar estradiolul scade dezvoltarea si activitatea osteoclastelor si creste direct activitatea osteoblastelor. Deficitul de
estrogen duce la cresterea generarii si activitatii osteoclastelor, care perforeaza trabeculele osoase, reducandu-le rezistenta si
crescand riscul de fractura. Durata vietii osteoclastelor functionale si astfel cantitatea de os resorbita de osteoclaste poate fi
intensificata ca urmare a deficitului de estrogeni
Estrogenii afecteaza functia osteoclastelor prin inducerea apoptozei. Este cunoscut faptul ca 17beta-estradiol
induce apoptoza la osteoclastele de sobolan in vitro si in vivo de 2-3 ori. Asta indica faptul ca estrogenul poate preveni pierderea
excesiva osoasa inainte si dupa menopauza limitand durata de viata a osteoclastelor.
Estrogenii echilibreaza secretia osteoprotegerinelor, inhibitor la diferentierii osteoclastelor.
Majoritatea estriolului prezent in circulatie dupa menopauza reprezinta conversia extraendocrina a precursorilor androgenului la
nivelul muschilor si tesutului adipos.Aceasta conversie la nivelul tesutului adipos explica de ce pacientii obezi sunt mai bine
protejati impotriva osteoporozei si fracturilor fata de cei astenici
Femeile cu menopauza precoce sau ovarectomie au pierderi osoase accelerate si o incidenta mai ridicata pentru fracturi.
Amenoreea predispune,de asemenea femeile la osteoporoza.Cele cu menopauza preoce de obicei au avut lungi perioade de
oligomenoree,datorita unei predispozitii genetice.Astfel, acesti pacienti au episoade repetate ale cresterii pierderii osoase si o
greutate a oaselor scazuta.
Deficitul estrogenic precoce sau intarziat afecteaza masa osoasa prin mecanisme difrite.Cel precoce (care apare inainte de
26-30 de ani, cand pacientii ajung la masa osoasa de varf ) probabil afecteaza maturarea osoasa si remodelarea osoasa ceeace duce
la un schelet subtiat si fragil. Apare in sindromul Turner, amenoreea hiperprolactinemica si amenoreea atletilor. Prin contrast,
menopauza normala si deficitul intarziat de estrogen (dupa ovarectomie) induce o accelerare a pierderii osoasa.

Osteoporoza a fost clasic definita ca un proces in care resorbtia osoasa depaseste formarea de os rezultand o pierdere
efectiva de masa osoasa.
Exista persoane cu un peack al masei osoase mai redus. Acesta este motivul pentru care osteoporoza de involutie in cazul acestor
pacienti se instaleaza mult mai repede si este mai severa. Acest scenariu poate fi mai probabil decat s-a crezut in trecut si, aproape
sigur, este cauzat de alterari mostenite sau dobandite, fie in procesul de formare fie in cel de rezorbtie osoasa, in timpul cresterii
din copilarie.

Inaintarea in varsta
Mecanismele prin care pierderea osoasa apare dupa 35 de ani sunt insuficient intelese, dar sunt implicati mai multi
factori, care aduc modificari in homeostazia scheletala si a calciului, dependenti de varsta:
deficitul de estrogen,
reducrea nivelurilor de osteoprotegerina,
reducerea consumului de calciu si vit D,
malabsorbtia calciului si vit D,
niveluri crescute de interleukina 1 si 6,
factorul de necroza tumorala alfa,
cresterea resorbtiei si a turnoverului osos,
deteriorarea functiei osteoblastelor,
scaderea secretiei factorilor de crestere insulin-like,
scaderea transformarii secretiei factorilor de crestere
reducerea nivelurilor de factor 1 de legare (core-binding factor 1 ?)
La ambele sexe,efectul deficitului de estrogen are efecte asupra pierderii osoase pe tot parcursul vietii.La barbati,rata
pierderii osoase o data cu varsta are legatura cu nivelurile circulante ale estradiolului. Odata cu inaintarea in varsta are loc un
proces de resorbtie endostala si o expansiune periostala. Smith si Walker au studiat 2030 de radiografii de femur la femeile cu
varsta intre 45 si 90 de ani si au ajuns la concluzia ca atat diametrul osos cat si aria corticala in sectiune transversala cresc cu
aproximativ 11% in 35 de ani.
Rata normala a pierderii osoase este de 2% /an , din acest motiv 20-40% din masa osoasa a femeilor este deja pierduta pana la
varsta de 65 de ani (proces inceput inainte de menopauza, dar care se accelereaza dupa).
− Pierderea osoasa datorata virstei este de 3% pe decada
− Pierderea osoasa accelerata apare numai la femei dupa menopauza,dureaza 4-8 ani
− Pierderea lenta este continua toata viata
− La barbati pierderea este liniara toata viata
− La femei intervine menopauza ca un fenomen perturbator care duce la o pierdere accelerata.

ALTI FACTORI
Factori de risc care se pot suprapune peste osteoporoza de involutie sau secundara.
− Fumatul
− Consumul de alcool
− Dieta necorespunzatoare
− Sedentarism (lipsa exercitiului fizic)
− Menopauza precoce
− Antecedente heredocolaterale puternice
− Schelet mic

CONSUMUL SCAZUT DE CALCIU

Calciu este un mineral esential pentru buna functionare a functiei nervoase,musculare cat si pentru mineralizarea osoasa.
Fiziologic, mai multe sisteme hormonale contribuie la homeostazia calciului. Vitamina D este esentiala pentru absorbtia calciului
intestinal,care este apoi trasportat prin sange la os,unde este incorporat in matricea osoasa in perioada calcificarii.In perioadele
deficitului de calciu datorita consumului scazut sau scaderii absorbtiei, osul se comporta ca un sistem tampon mentinand un nivel
constant al calciului seric.
Calciul poate fi indepartat din os fie:
- prin transportul pe linia celulara a osteocitelor, responsabil de regularizarea rapida a calciului seric
- prin intermediul eliberarii din matricea osoasa in timpul resorbtiei osteoclastice.
Homeostazia calciului este pastrata prin interactiuni complexe intre glandele paratiroide,piele,intestin si rinichi.
Bolile parenchimului renal duc la niveluri scazute ale 1,25-(OH)2D3, rezultand hiperparatiroidism compensator,care creste
resorbtia osoasa si turnoverul osos.
Consumul adecvat de calciu este important in mentinerea homeostaziei normale a calciului si pentru protectia oaselor fata
de pierderile excesive de calciu.Cand consumul de calciu este scazut, apar mecanismele care cresc secretia de PTH, rezultand un
turnover crescut si posibile efecte negative asupra masei osoase.
Consumul minim de calciu necesar unei bune functionari osoase este dificil de apreciat. Nutritia poate afecta varful masei
osoase. Matkovic si col au comparat incidenta fracturilor de col femural la oameni care traiesc in 2 zone geografice cu diete
diferite din fosta Iugoslavie.Ei au gasit o reducere a incidentei fracturilor la cei care au consulmul de calciu mai mare.Diferenta se
poate probabil atribui diferentelor privind varful masei osoase.
Impactul pe care il are calciul asupra dezvoltarii si mentinerii masei osoase difera pe parcursul vietii.Pentru a reduce
riscul osteoporozei, consumul de calciu ar trebui sa fie crescut pe perioada adolescentei, sarcinii si la batrani.

VITAMIN D – THE SUNSHINE VITAMIN

UVB Lungime de unda 290-320 nm
Clima temperata in lunile mai- septembrie
Se recomanda o doza de 400 ui (10g)/zi , acolo unde dieta este singura sursa de vitamina.
Intr-o dieta normala se pot absorbi 10g/zi vitamina D.
Suplimentare sau expunere la soare.
O cantitae suficienta de vitamina D poate proteja impotriva cancerului, diabetului si bolilor autoimune.
Se recomanda o doza de 400 ui (10g)/zi , acolo unde dieta este singura sursa de vitamina.
Intr-o dieta normala se pot absorbi 10g/zi vitamina D. Suplimentare sau expunere la soare.
O cantitae suficienta de vitamina D poate proteja impotriva cancerului, diabetului si bolilor autoimune.
Afecteaza negativ productia cutanata
− Imbracamintea
− Lotiuni cu factor de protectie solara
− Sticla
− Cladirile
− Poluarea
− Pielea imbatranita
 Fumatul este un important factor de risc pentru osteoporoza. Femeile care fumeaza au menopauza mai precoce decat cele care
nu fumeaza, si din cauza ca sunt mai slabe, au o productie redusa de estrogeni extraendocrin (care se formeaza in tesutul adipos).
In schimb, rata clearance-ului metabolic al estrogenului poate fi crescut la fumatori.
Fumatul poate inhiba direct functia osteoblastelor.
Alcoolul este factor de risc pentru dezvoltarea osteoporozei. Mai mult,ebrietatea creste riscul cazaturilor si implicit al
fracturilor. Alcoolul afecteaza proliferarea osteoblastelor in vitro si reduce sinteza proteinelor matricii in vivo. Exercita de
asemenea un efect toxic direct asupra altor celule osoase
Factori genetici- 60% din masa osoasa este determinata genetic.O femeie a carei mama a avut osteoporoza are o
probabilitate mai mare sa dezvolte boala. Restul de 40%, este atribuit dietei, activitatii fizice,medicamentelor si stilului de viata.

Patogeneza osteoporozei de tip II

= pierderile osoase dupa varsta de 65 de ani implica mecanisme corelate cu o tulburare in homeostazia calciului consecinta a
reducerii vitaminei D si a consumului de calciu. O data cu inaintarea in varsta,consumul de calciu este redus.Productia de vitamina
D in piele este de asemenea scazuta, ducand la o scadere a absorbtiei calciului consumat. Reducerea calciului absorbit poate duce
la hiperparatiroidism secundar, care intensifica pierderea osoasa datorita stimularii activitatii osteoclastelor si a turnoverului osos.
Deteriorarea functiei osteoblastelor accelereaza pierderea osoasa.Ca si fibroblastii, osteoblastii sufera o imbatraniere
celulara cu trecerea timpului. Ca rezultat, sinteza matricei de colagen si secretia altor factori osteotropici scade. Acest lucru duce
la un grad scazut al formarii osoase la varstnici. Estrogenii cresc nivelurile serice de 1,25-(OH)2D3. La femeile osteoporotice,
absorbtia calciului creste prin suplimentarea cu calcitriol. Acesta este considerat unul dintre efectele indirecte ale estradiolului, si
poate explica rolul benefic al suplimentelor cu estrogen in cadrul profilaxiei impotriva fracturilor osteoporotice.
Modificari ale osului datorate varstei:
 Remodelare osoasa crescuta
 Resorbtia osoasa depaseste formarea de os
 Porozitate crescuta
 DMO scazut
 Inmultirea microleziunilor
 Fracturi pe fond osteoporotic
Odata cu inaintarea in virsta histologic s-au constatat modificari cantitative si calitative ale microstructurii trabeculelor
corpilor vertebrali :
-reducerea numarului trabeculelor cu exceptia celor situate pe traectul liniilor de rezistenta
-modificarea formei acestora care devin aplatizate
-apoi sunt perforate de osteoclaste, rarefiate
-apritia unor tunele intre trabecule (Recker 1993).
Dupa 45 ani apar microfracturi,predominent in trabeculele verticale in imediata vecinatate a platourilor vertebrale.
Procentul greutatii corporale deasupra L1, L2, L3,L4 insumeaza 50%, 53%, 56%, 58% din greutatea totala a corpului, iar
continutul mineral creste odata cu cresterea presiunii asupra corpului vertebral.Acest fapt explica frecventa tasarilor vertebrale in
regiunea toracala inferioara si lombara superioara.

Boli care pot cauza osteoporoza

Acromegalie, Atrofie adrenala si boala Addison, Amiloidoza, Spondilartrita anchilozanta
BPOC, Porfirie congenitala, Sindrom Cushing, Endometrioza, Epidermoliza buloasa, Gastrectomie, Insuficienta gonadala(primara
si secundara), Hemocromatoza, Hemofilie, Hiperparatiroidism ,Hipofosfatemie, Scolioza idiopatica, Diabet insulino-dependent,
Limfoame si leucemie, Sindroame de malabsorbtie, Mastocitoza, Mielom multiplu, Scleroza multipla, Boli de nutritie,
Osteogeneza imperfecta, Nutritie parenterala, Anemie pernicioasa, Artrita, reumatoida, Sarcoidoza ,Hepatopatii severe(mai ales
ciroza biliara primara), Talasemie, Tireotoxicoza, Tumori secretante de hormon parathormon.

Medicamente care pot cauza osteoporoza

-acuminium
-anticonvulsivante
-fumatul
-droguri citotoxice
-excesul de alcool
-tiroxina
-glucocorticoizi si adrenocorticotropi
-agenti eliberatori de gonadotropine

-heparina
-litiu
-tamoxifen(folosit in premenopauza)

Factori de risc pentru osteoporoza

Independent de densitatea minerala osoasa:
− varsta
− fracturi in antecedente
− antecedente de fractura de bazin la mama
− terapie cu glucocorticoizi
− fumatul
− consum de alcool mai mare de 3 unitati
− artrita reumatoida
− indicele de masa corporala<19
− cazaturi
Dependent de densitatea osoasa:
− hipogonadism netratat
− malabsorbtie
− patologie endocrina
− boli hepato-renale cronice
− BPOC
− imobilizare
− Medicamente (inhibitori de aromataza, terapie de substitutie androgenica)
Asociat cu risc major
-varsta > 70 de ani
-menopauza precoce <45 de ani
-hipogonadism
-fracturi datorita fragilitatii osoase
-fracturi de bazin la parinti
-glucocorticoizi si malabsorbtie
-turnover osos crescut
-anorexie
-indicele masei corporale<18
-imobilizare
-insuficienta renala cronica
-transplant
Asociat cu risc moderat
-deficitul de estrogen
-consum de calciu < 500 mg/d
-hipertiroidism primar
-artrita reumatoida
-boala Bechterew
-anticonvulsivante
-hipertiroidism
-diabet
-fumat
-excesul de alcool
Brown JP & JosseRG, CMAJ, 2002;167(10 suppl):S1-S34

DIAGNOSTICUL OSTEOPOROZEI

Diagnosticul osteoporozei inainte de aparitia fracturii . Din pacate astazi diagnosticul osteoporozei se face mai inti
radiografic prin identificarea deformarilor osoase,semnelor de osteoporoza sau fracturior. Fracturile vertebrale sunt tipul cel mai
comun al fracturilor osteoporotice.Uneori sunt simptomatice: dureri, scadere in inaltime si dificultati in miscare, care au un impact
important asupra calitatii vietii,putind duce chiar la izolare sociala. Un numar semnificativ de fracturi vertebrale raman silentioase
clinic. Odata cu prima fractura vertebrala riscul individual pentru noi fracturi este de cinci ori mai mare
Datorita cresterii sperantei de viata si a numarului persoanelor virsnice in tarile industrializate, incidenta osteoporozei si a
fracturilor asociate a devenit o problema pentru institutiile publice de sanatate datorita:
 -costurilor ridicate,
-reducerea productivitatii si
-moarte prematura datorita comorbiditatilor.
Odata cu depistarea osteopeniei sau cu depistarea unui risc crescut pentru fracturi osteoporotice,sunt disponibile o serie de
tratamente preventive, cum ar fi: calciu, vitamina D, biofosfonatii, modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici, estrogeni,
calcitonina.
Costurile ridicate si reactii adverse (terapia de substitutie cu estrogen/progestin → risc crescut pentru cancer mamar)
impun un diagnostic precis si precoce pentru un tratament adecvat.
Densitatea minerala osoasa contribuie cu 60-80% la rezistenta osoasa, iar restul de 20-40% tine de calitatea osului.
Conceptul de calitate osoasa ajuta la explicarea observatiilor din studiile farmacologice in care mici modificari ale BMD duc la
reduceri majore ale riscului de fractura, si in care riscul de fractura dupa tratament scade cu mult timp inaintea modificarii
densitatii. Calitatea osoasa depinde de: microarhitectura, turnoverul osos, viabilitatea celulelor, acumularea distructiilor (ex:
microfracturi) , compozitia matricii;

Nu exista o definitie precisa pentru calitatea osoasa.

M Bouxsein sugereaza insa ca “totalitatea aspectelor si caracteristicilor care influenteaza abilitatea osului de a rezista fracturii” ar
defini calitatea osoasa. (Bouxsein 2003).Geometria, arhitectura osoasa, distributia densitatii minerale osoase sau proprietatile
colagenului determina rezistenta osului la fractura. (Roschger et al. 2001). Odata cu imbatranirea, apozitia periostala si resorbtia
endostala cresc dimensiunile osului si deplaseaza corticala spre exterior. (Ahlborg et al. 2003; Riggs et al. 2004). Calitatea osoasa
este mai greu de depistat imagistic decat densitatea osoasa.Tehnici imagistice cu inalta rezolutie ( RMN si CT) pot descrie
microarhitectura osoasa

EXAMINAREA PACIENTULUI SUSPECTAT DE OSTEOPOROZA

 Anamneza
- Varsta menarhei si menopauzei si tipul de menopauza
- Antecedente personale patologice relevante ex: hipertiroidism
- Medicatie in prezent sau trecut (relevanta ex: corticosterioizi sau diuretice)
- Consumul de lapte: scazut, mediu, inalt
- Patologie digestiva ex: boala celiaca
- Functia renala ex: calculi renali
Examinari:
- Examen fizic de rutina
Semne de hiperadrenocorticism

 Investigatii:
Sange: calciu, fosfati, fostataza alcalina
Electroliti si functia renala
Functia hepatica
PTH, 25ODH,
markeri ai turnoverului osos
 Hemoglobina
Hormonii sexuali
TSH
Urina: Ca, P, Na, Cr
1,25(OH)2D
Urina pe 24 ore: Ca, P, Na, Cr
Calcularea proportiei calciu/fosfat si sodiu/creatinia
Clearance-ul creatininei

 densitometrie osoasa
 radiografii de coloana lombara si toracica
 radiografii pentru evaluarea fracturilor vertebrale
 markeri ai turnoverului osos(cand sunt disponibili)
 altele in functie de particularitatile individuale

Scopurile examinarilor clinice si de laborator sunt:

1. Stabilirea diagnosticului de osteoporoza (DXA ,CT,IRM, radiografii)

2. Stabilirea cauzei ( examinarea functiei tiroidiene pentru depistarea hipertiroidismului a cortizolului urinar pentru sindr. Cushing
etc.)
3. Determinarea factorilor de risc
4. Diagnostic diferential (electroforeza pentru mielom, calciu si fosfataza alcalina pentru osteomalacie)
5. Evaluarea severitatii bolii si enuntarea prognosticului (riscul pentru fracturi ulterioare)
6. Alegerea terapiei potrivite
7. Reevaluari pentru monitorizarea tratamentului ulterior

Diagnosticul osteoporozei se bazează pe măsurarea densităţii osoase (DXA, QCT).

Câteva noi tehnici care analizează structura osoasă sunt:

− CT cu înaltă rezoluţie
− IRM cu înaltă rezoluţie

Radiografiile convenţionale nu sunt potrivite pentru determinarea masei osose dar sunt esenţiale în evaluarea fracturilor
osteoporotice si pentru diagnosticul diferential

Afecţiune Mecanism Teste Complicaţii

Boală cardio- Hipertensiune Tensiunea Accident

vasculară arterială vascular

Diabet Deficit de Glicemie Retinopatie

insulino- insulina
dependent

Osteoporoza Scaderea DMO Fractura

densitatii
 C9. GLANDELE SUPRARENALE

Embriologie
CORTICOSUPRARENALA
• saptaminile V-VI
• celule mezenchimale provenind din creasta genitala vor da nastere celulelor steroidogenetice care vor
popula
− corticosuprarenala
− gonadele ( SF- 1, DAX)

MEDULOSUPRARENALA
• origine neuroectodermica

Suprarenala fetala este formata din trei zone

− “definitiva” subcapsulara (mineralocorticoizi)
− de tranzitie ( glucocorticoizi)
− fetala ( androgeni)
-volumul maxim
-sursa de DHEA-S fetal care prin conversie placentara formeaza estrogeni
− suprarenala fetala este de 2 ori mai mare decit cea de la adult
− zona glomerulosa si fasciculata sunt definite la 3 ani, iar zona reticulara la 15 ani

Sinteza hormonilor CSR

Hormonii produşi de corticosuprarenală
− denumiţi generic steroizi
− procesul sintezei lor poartă numele de steroidogeneză
-derivă din nucleul cu 25 de atomi de carbon al colesterolului
− preluat din LDL circulante (75%) -proces activ, reglat de StAR (steroidogenic acute regulatory protein)
− sau sintetizat „de novo” în CSR (25%) pronind de la acetil coenzima A
− utilizare HDL?

Nomenclatura
Denumire
− nume comun
− structura chimica (definita de International Union of Pure and Aplied Chemistry)
Structura bazica
− Estrogeni – C18
− Androgeni – C19
− Glucocorticoizi, progestageni – C21
Circulatia plasmatica a steroizilor suprarenali

Steroid Rata de productie Proteina de legare % fractie libera

Cortizol 8-25 mg/24 h Corticosteroid-Binding 3-10 %

(? 10 mg/24 h sau 5,7 Globulin (CBG)
mg/m2/24 h) Transcortina – 90 %
si albumina

Aldosteron 0.15 mg/24h Transcortina: 40 % aldo

DOC 0,6 mg /14 h 20 % aldo si 60 % DOC 24 % DOC
Albumina:
40 %ald si 36 %DOC

DHEA 0,7 mg /14 h SHBG / TEBG

DHEA-S 6-8 mg /24 h (Sex hormon / testosteron-
Testosteron 0,23 mg/24 h estrogen binding globulin

Progesteron Transcortina
Estradiol SHBG
(conversie)
Receptorii steroidieni
Receptor Ligand Alti liganzi Antagonist al Actiuni principale
(origine) principal receptorului

Glucocorticoid cortizol Corticosteron RU 486 Metabolisme intermediare

(fasciculata, reticulata) Prednison (Mifepriston) Stress, raspuns imun
DXM

Mineralocorticoid aldosteron DOC Spironolactona Na+, K+

(glomerulara) cortizol Cortizon Eplerenon

Androgen DHT Spironolactona Functia sexuala si

(testicul testosteron Cyproteron reproductiva masculina
CSR)

Estrogen estradiol Estrona Tamoxifen Functia sexuala si

(ovar – folicul Estriol SERM reproductiva feminina
placenta)

Progesteron progesteron RU486 Functia sexuala si

(ov. corp galben reproductiva
placenta) feminina

Vitamina D 1,25 (OH)2 Metabolismul cacliului

(rinichi) cole-
calciferol

Glucocorticoizii - actiuni
Tesut sau nivel metabolic Actiuni si implicatii
controlat

Metaboism glucidic
 hepatic   neoglucogenezei
 periferic   raspunsului hepatic la alti stimulatori ai neoglucogenezei:
catecolamine, glucagon
  aportului de substrat pentru neoglugogeneza
- prin catabolismul proteinelor si eliberare de AGL
  captarii glucozei de catre tesuturi cu rezistenta secundara
la insulina

Metabolism lipidic   lipolizei si eliberarii de acizi grasi liberi

 efect lipogenetic direct prin stimularea apetitului si
hiperinsulinism
  depozitelor adipoase in anumite zon ale corpului (fata,
torace, abdomen, zona interscapulara

Metabolism protidic   catabolismului proteinelor

 inhibitia captarii aminoacizilor de catre tesuturi
Tesut / nivel metabolic controlat Actiuni si implicatii

 inhibitia actiunii fibroblastilor

 pierderea de colagen
Tesutul conjunctiv  excesul de glucocorticoizi reduce procesul de vindecare,
determina subtierea tegumentelor (eventual formare de
vergeturi)

 inhiba absortia intestinala de calciu

Metabolismul calciului  cresc nivelul de vitamina D si fosfor
 antreneaza eliberarea de PTH

 inhibitia producerii de colagen

 stimularea activitatii osteoclastelor
Osul
 potentarea actiunii PTH
 explica osteoporoza secundara excesului de glucocorticoizi

Tesut / metabolism Actiuni si implicatii

controlat

Crestere  in concentratii fiziologice stimuleaza cresterea

 in exces inhiba cresterea
 efecte catabolice,  GH,  IGF
 tratamentele cu doze mari de glucocorticoizi in copilarie pot
compromite definitiv prognosticul de crestere

Eritropoieza  Stimulare

Leucopoieza  stimularea eliberarii PMN din maduva osoasa

 reducerea limfocitelor, monocitelor circulante, reducerea migratiei
macrofagelor si a proceselor inflamatorii
 efecte antiinflamatorii
 cresterea susceptibilitatii la infectii in hipercortizolism

Sistemul imunitar  inhibitia factorilor implicati in raspunsul imun

 migratia macrofagelor, eliberarea prostaglandinelor
 procesarea si prezentarea antigenului, productia de anticorpi
 eliberarea de interleukine1,2, interferon gamma,CSF, TNF
 inhibitia eliberarii de histamina, serotonina si bradikinine,
activatorul plasminogenului

Tesut / metabolism controlat Actiuni si implicatii

Cardio-vascular HTA

Renal Cresterea fluxului plasmatic renal si a filtratului glomerular

Antagonsim functional fata de ADH

Sistem nervos si comportament Deficienta de glucocorticozi determina astenie psihica si depresie

Excesul de glucocorticoizi determina initial euforie

Glande endocrine Asigura controlul prin feed-back a sistemului CRH/ACTH

Tiroida: inhiba raspunsul TSH la TRH si conversia T4 in T3
Gonade: inhiba raspunsul LH si FH la LH-Rh
Hipofiza: Reduc GH
Medulosuprareala: stimuleaza productia de NE si E activind tirozin-
hidroxilaza

Alte actiuni Cresterea secretiei gastrice acide cu aparitia ulcerului peptic la doze
mari
Cresterea presiunii intraoculare

Rolul si controlul androgenilor suprarenali

ACTH stimuleaza in mod normal biosinteza de androgeni suprarenali

ADRENARHA
-cresterea DHEA-S la virsta de 8 ani anticipeaza pubertatea si este independenta de gonadotropi, ACTH sau
AVP
AASH – CASH hormon hipofizar specific secretat inainte de declansarea pubertatii
Maturarea anumitor sisteme enzimatice implicate in biosinteza de androgeni

Rolul si reglarea mineralocorticoizilor

ALDOSTERONUL
Creste permeabilitatea celulara pentru Na
• prin cresterea numarului de canale apicale de Na
• si a conductantei acestora
Stimuleaza generarea de ATP la nivel mitocondrial furnizind energie pentru pompa Na+/K+ ATP-aza
• stimuleaza activitatea pompei Na+/ K+
Stimuleaza excretia de K+ independent de schimbul Na/K actionind
• asupra unei pompe independente de K+
• asupra permeabilitatii membranei luminale pentru K+
Stimuleaza eliminarea ionului de H+
ALDOSTERONUL - sedii de actiune
RINICHI
− efectul de eliminare a Na+ depinde de cantitatea de Na+ filtrata
• in hiperaldosteronismul primar intervine “fenomenul de scapare”
− efectul de eliminare a K+ depinde de cantitatea de Na+ filtrata
• nu are fenomen de scapare
− creste eliminarea de Ca++
− aldosternul nu actionaza direct asupra reninei ci
• creste fluidul extracelular
• creste fluxul plasmatic renal
 inhibind renina
ALTE SEDII
− glandele salivare, intestinul subtire, colonul, glandele sudoripare
RENINA
• Enzima proteolitica produsa de aparatul juxtaglomerular
• Clivata din prorenina cu 380 AA
− in renina cu 340 AA
• se mai produce in zona glomerulata (CSR) actionind paracrin
− pentru stimularea expresiei genelor care codifica P450 11AS si P450 11
• Factori care cresc sinteza de renina
− depletia Na
− hipotensiunea, ortostatismul
− vasodilatatoarele, kalicreina, opiaceele,  stimularea
• Renina scindeaza angiotensiogenul (substratul reninei) proteina glicozilata -> eliberind angiotensina 1 cu 10
AA
Enzima de conversie
• se gaseste in plamini si vase
• converteste angiotesnina 1 in angiotesina 2 cu 8 AA
• stimuleaza steroidogeneza in zona glomerulosa prin IP3
Ionul de K+
• stimuleaza direct sinteza de aldosteron prin
− depolarizarea membranelor celulare
− facilitarea intrarii Ca in celule
− inhibarea reninei
• inhibitorii enzimei de conversie sunt analogi ai substratului enzimei de conversie – angiotensina 1
Controlul secretiei de glucocorticoizi CRH
• 41 AA
• provine din clivarea pre-pro CRH cu 192 AA
Secretia
• neuronii secretori de CRH
− in regiunea parvocelulara a nucleului paraventricular
− se proiecteaza in zona eminentei mediane
• zon centrale in care s-a identificat CRH
− talamus, cortex, cerebel, maduva unde functionaza ca neurotransmitator
• alte zone
− stomac, pancreas, placenta, CSR, MSR cu functii neelucidate
Reglarea
• Efectul de feed-back negativ al cortizolului se exercita
− asupra secretiei de CRH in special
− si mai putin asupra secretiei de ADH (VP)
Stimulat de
• NE si E prin sistemul adenilat ciclaza si proteinkinaza C
• acetilcolina, dopamina, serotonina, interleukina 1
• ADH stimuleaza secretie de ACTH la stress
Inhibat de
• GABA
• ACTH prin feed-back scurt
CRH – efecte
• moduleaza la nivel cerebral raspunsul la stress
− eliberarea de NE, E, glucagon
• inhiba GH, Gn, secretia gastrica acida si alimentarea
− la subiectii cu Alzheimer si boala Huntington
• prin cAMP si ADH (VP) prin PI3 –DAG – PK C stimuleaza concomitent ACTH
− stimuleaza secretia de fond a ACTH
ACTH
Caracteristici ale secretiei determinate de CRH
Neuronii secretori de CRH au o activitate ritmica intrinseca
• ritmul nictemeral
− lumina /intuneric se stabileste intre 3-8 ani -functie expunerea la lumina si implica secretii de
CRH-ACTH-Cortizol initial intre 3-4 dimineata cu maxim intre 6-8 dimineata
− stressul prelungit altereaza ritmul
− depresia endogena anuleaza ritmul- cu nivel permanent crescut de CRH-ACTH
− ciprohepatadina inhiba ritmul CRH-ACTH
− ritmul generat de alimentatie este important la animale-> CRH-ACTH –Cortizolul cresc
inainte de mese
• secretia de stress
• feed-back negativ exercitat de cortizol asupra CRH-ACTH
− initial asupra eliberarii
− dupa un timp asupra sintezei POMC
− se manifesta in cadrul tratamentului prelungit cu glucocorticoizi
ACTH - efecte
ACTH
• Actiune acuta
− cresterea nivelului cortizolului, a aldosteronului si androgenilor
• Actiune cronica
-stimularea cresterii
-suprarenalei
-a activitatii enzimelor implicate in steroidogeneza
-stimuleaza captarea si metabolismul LDL, acumularea receptorilor de LDL, HMG-Co, colesterol esteraza, si sistemul
adrenodoxin / reductaza
• efecte opiacei in conditii experimentale
• actiune lipolitica
ACTH si MSH = efecte de mediatori in SNC (afecteaza comportamentul de invatare)
MSH = inhiba apetitul

EXPLORAREA FUNCTIEI CORTICOSUPRARENALEI

SINGE URINA TESTE DINAMICE

Cortizol 17 OH-CS Test de stimulare cu ACTH

Aldosteron 17 KS Test de inhibite cu DXM
DHEA, DHEA-S Cortizol liber urinar HGPO
17–OH progesteron Aldosteron Hipoglicemie provocata
Testosteron Pregnandiol Metopiron
Test la CRH

Saliva – cortizol
Ecografie suprarenaliana

Hiperplazie congenitala suprarenaliana

CT – adenom CSR
Adenom suprarenalian (4 UH)
 HIPERALDOSTERONISMUL
Aldosteronul este principalul mineralocorticoid circulant, are o structura steroidica si este produs exclusiv în
zona glomerulosa a corticalei adrenale; Numeroși alti precursori aldosternici, incluzând 18- hidrocorticosteron, au
activitate mineralocorticoidă și pot produce sau exacerba efectele tipice ale HTA când sunt secretați în exces
Aldosteronul este un hormon steroid produs exclusiv în zona glomerulata a corticalei adrenale;
-Este principalul mineralocorticoid circulant;
-Principalul loc de actiune al aldosteronului este reprezentat de nefronul distal.
-de asemenea, glandele sudoripare, glandele salivare si glandele epiteliului gastrointestinal sunt tinte ale actiunii
aldosteronului

Acțiunea aldosteronului asupra țesuturilor țintă este mediată printr-un receptor mineralocorticoid specific.
Acesti receptori prezintă afinitate egală pentru mineralocorticoizi și cortizol, totuși receptorii de aldosteron în tubulul
distal sunt protejați de activarea mediată de cortizol de către 11β-hidroxisteroid dehidrogenaza de tip 2, care
transformă local cortizolul în cortizon inactiv.
Hiperaldosteronism - secreția excesivă de aldosteron→ ↑ reabsorbției de sodiu și pierderea ionilor de potasiu și
hidrogen.
1.Hiperaldosteronismul primar
-secreția aldosteronului este independentă de RAAS (si nesupresibila la incarcarea cu Na)
-nivelul plasmatic al reninei → suprimat
2.Hiperaldosteronismul secundar:
-nivel de renină ↑ → ↑ aldosteron

SUBTIPURI
1. Adenom producator de aldosteron (sd. Conn=APA): 35%
2. Hiperaldosteronism bilateral idiopatic (IHA): 60%
3. Hiperplazie suprarenală uni / bilaterală: 2%
4. Carcinom producător de aldosteron < 1%
5. Hiperaldosteronism familial (FH): 3%
HIPERALDOSTERONISMUL SECUNDAR
− Stimularea in exces a sistemului RAAld
− Stenoza arterei renale
− Insuficiența cardiaca sau CPC
− Ciroza (cu ascita)
− Tumori producatoare de renina din aparatul juxtaglomerular

ASOCIEREA DINTRE ALDOSTERONISMUL PRIMAR ȘI SEVERITATEA HIPERTENSIUNII

Prevalența aldosteronismului primar la pacienții hipertensivi:
Stadiul I (140 la 159/90 la 99) = 2%
Stadiul II (160 la 179/100 până la 109) = 8%
Stadiul III (> 180 /> 110) = 13%
HIPERALDOSTERONISMUL PRIMAR- CEA MAI FRECVENTA CAUZA DE HTA SECUNDARA!!
4.6-13% din toate HTA
20% din HTA rezistente

DIAGNOSTICUL HIPERALDOSTERONISMULUI
I. Screening
II. Teste de confirmare
III. Determinarea subtipului de hiperaldosteronism

MANIFESTĂRI CLINICE
Hiperaldosteronismul primar poate fi asimptomatic (în stadiile incipiente).
-simptomele legate de hipertensiune arterială, hipokaliemie sau ambele.
HTA: cefalee, acufene, → encefalopatie hipertensivă
hipoK: slăbiciune/dureri musculare, constipație, poliurie și polidipsie, aritmii cardiace
HIPERGLICEMIA SAU DIABETUL ZAHARAT ESTE POSIBIL!
-secreția de insulină este un proces dependent de ionii de potasiu
BIOLOGIC
•Ionograma serică (K ↓, Na normal) şi urinară (K ↑, Na normal)
•Echilibru acido-bazic (alcaloză metabolică)
•Magneziu plasmatic (↓)

Explorarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron:

– Aldosteron plasmatic şi urinar (metabolitul 18-glucuronid) (↑)
–ARP (activitatea reninei plasmatice) şi nivelul plasmatic al reninei (↓)
–ARR (aldosteron/renin ratio) – metoda de screening cea mai eficientă

PREGĂTIRE
Cu 2 săptămâni înainte de testele hormonale, din schema terapeutică se sistează:
- diureticele
- inhibitorii enzimei de conversie
- blocanţii receptorului angiotensinei II,
- β-blocantele
Se vor înlocui cu α-blocante şi blocante ale canalelor de calciu nondihidropiridinice (care nu influenţează
SRAA).
Cu 5 zile înainte de testări, se poate face încărcare cu sare (> 200 mEq/zi) sau fludrocortizon (0,4 mg/zi), ştiut
fiind că încărcarea volemică sau cu sare inhibă SRAA
Intreruperea Spironolactonei, Eplerenonei, Amilorid cu 4-6 sapt !!

PARACLINIC - TESTE DE CONFIRMARE

Test Protocol Diagnostic HA

6 g NaCl/zi x 3 zile A ur > 12 µg/24

Încărcare salină orală A 3a zi: Na+urie > 200 h
mEq/zi (33 nmol/zi)

2 l NaCl 0,9% în 4 h (8-12)

Infuzie salină AP > 10 ng/dl
Pacient în decubit dorsal

0,1 mg F la 6 ore x 4 zile

Test de supresie la AP orto > 6 ng/dl
Suplimente KCl, NaCl 6 g/zi
fludrocortizon (F) ARP < 1 ng/ml-h
Na+urie > 3 mmol/kg/zi

Test la captopril 25- 50 mg Captopril AP ↓ cu < 30%

FACTORI CARE POT AFECTA ARR

PARACLINIC – EVALUAREA
SUBTIPULUI
TOMOGRAFIA COMPUTERIZATĂ
(TC) ADRENALĂ

CT - sensibil pentru 80% din adenoamele cu diametrul de 1cm

RMN are rezoluţie superioară stabilind diagnosticul în 72% din cazuri

EXPLORAREA SCINTIGRAFICĂ
Se poate realiza cu:
–¹³¹Iod-colesterol (necesită supresie adrenală 7 zile cu dexametazonă şi blocarea tiroidei 5 zile cu soluţie Lugol);
– Selenometil-colesterol (nu necesită blocarea tiroidei)
SPIRONOLACTONA TREBUIE ÎNTRERUPTĂ CU 6 SĂPTĂMÂNI ÎNAINTE DE EXPLORARE!

CATETERIZAREA BILATERALĂ A VENELOR SUPRARENALE

Este gold-standard-ul pentru diferenţierea hipersecreţiei uni- şi bilaterale
Nu se recomandă de rutină, ci atunci când:
– există discrepanţă între imagistică/scintigrafie şi testul postural;
– exista incidentaloame bilaterale
– nu se vizualizează CT (diametru ≤1 cm)

Procedură de radiologie intervențională:

- abord venă femurală (tehnica Seldinger)
- verificarea localizării cateterului prin injectare de substanță de contrast
- se dozează concentrația de aldosteron și cortizol din venele suprarenale
- se compară cu concentrația aldosteronului dintr-o venă periferică (de obicei, antecubitală)
Risc de hemoragie suprarenaliană <2%

SINDROMUL ŞI BOALA CUSHING

HIPERCORTICISM: tablou clinic şi de laborator indus de expunerea cronică la doze excesive în sânge de
glucocorticoizi, de sexsteroizi corticosuprarenalieni şi/ sau de mineralocorticoizi.
SINDROM CUSHING: simptome şi semne clinice datorate expunerii îndelungate la concentraţii plasmatice excesive
ale fracţiunii libere a corticosteroizilor.
BOALA CUSHING: sindrom Cushing în care excesul de corticosteroizi provine din glandele csr, fiind consecinţa
hiperstimulării acestora prin exces de ACTH provenit dintr-o tumoare hipohizară corticotropă.
Administrarea exogenă prelungită de glucocorticoizi în doze mari realizează sindromul Cushing iatrogen.

EPIDEMIOLOGIE
Incidenţă: 1-2 cazuri/mil/an
Sex F/B: 7/1
Vârstă: mai frecvent între 20-40 ani

Clasificare I
Hipercorticism exogen (iatrogen sau facticial) – cea mai frecventă formă întîlnită în practica medicală
Hipercorticism endogen
- ACTH - dependent
- ACTH - independent
Alte forme de hipercorticism (prin GIP)
Clasificare II
I. Hipercorticism ACTH-dependent 79%
1. Boala Cushing 69%
2. S. Cushing ectopic 10%
II.Hipercorticism ACTH independent 20%
1. adenom benign csr. 10%
2. carcinom csr. 8%
3. poliadenomat.csr.bilat.2%
Clasificare III
S. Cushing iatrogen (exogen)
S. pseudo-Cushing (prin dereglare nervoasă superioară)
- obezitate
- alcoolism
- depresie
S.Cushing intermitent
Prin stimulare csr. postprandială cu GIP
Rarisim s.Cushing se poate datora producerii in exces de CRH hipotalamic sau ectopic

MORFOPATOLOGIE
• Boala Cushing
Cel mai frecvent este cauzată de microadenoame (CORTICOTROPINOAME)
Mai rar este produsă de macroadenoame asociate cu sindrom tumoral
• Sindromul Cushing cu origine in corticosuprarenala
Cel mai frecvent este cauzat de adenoame corticosuprarenaliene benigne încapsulate cu diametrul < 6 cm
Mai rar se datorează carcinoamelor corticosuprarenaliene, în momentul descoperirii fiind cu diametrul > 6 cm, fiind
invadante şi cu metastaze.
Hiperplazia corticosuprarenaliană poate fi micronodulară ( < 1 cm în diametru) sau de hiperplazia
corticosuprarenaliană macronodulară (cu noduli > 1 cm în diametru)
• S.Cushing ectopic
-Secretia ectopica (paraneoplazica) de ACTH apare in
- carcinomul pulmonar cu celule mici in 50% din cazuri
- timom, tumori pancreatice
- cancer medular tiroidian, feocromocitom
- carcinoid (pulmonar, digestiv, ovarian)
-Tu secretantă de ACTH nu are receptori pentru cortizol, ACTH-ul nefiind supresat de glucocorticoizii endogeni sau
analogii acestora
-Pot fi prezenti markeri tumorali
Tablou clinic
(Frecvenţa semnelor şi simptomelor)
INCIDENTA SEMNE SI SIMPTOME
(%)

90 - 65 Obezitate, facies pletoric,tulburări

psihice, dureri dorsale,intoleranţă la
glucide, HTA, hirsutism, dereglări ale
CM, impotenţă, scăderea libidoului

65 - 25 Vergeturi, infecţii ale pielii, acnee,

echimoze, adinamie, vindecare dificlă
a rănilor

< 25 Cefalee, hiperpigmentare cutanată,

poliurie, diabet zaharat,litiază
renală,exoftalmie
SEMNE ŞI SIMPTOME CLINICE PREZENTE ÎN S. CUSHING, DAR ŞI ÎN ALTE BOLI
• Obezitate centrală
• Depunere de grăsime interscapular
• Vergeturi subţiri, nelivide
 • HTA
• Hiperglicemie
• Dereglări ale CM

• Tegumente subţiri sub 1 mm pe dosul mâinilor

• Echimoze spontane şi la răniri uşoare (datorate atrofiei pielii)
• Cicatrizare dificilă a plăgilor
• Vergeturi roz-violacee late (1-2 cm) şi lungi (10-15 cm)
• Pigmentarea pielii şi a unghiilor ca în boala Addison
• Hirsutism, alopecie difuză la femeie
• Hipotrofia musculaturii rizomelice (rădăcina coapselor şi a braţelor)
• Fracturi vertebrale precoce (cifoză)
• Edem conjunctival
• Aspect de lună plină al feţei (depuneri adipoase pe obraji, bărbie şi zona submentonieră)
• Obezitate cu oprirea creşterii la copii
• Tulburări metabolice severe (hiperglicemie)

PARTICULARITATI CLINICE ÎN RAPORT CU ETIOLOGIA S.CUSHING

BOALA CUSHING
• Hirsutism moderat (exista secretie de androgeni)
• Melanodermie (daca niv.ACTH este crescut)
• S.tumoral hipofizar adesea lipseste (frecv. micoadenom)

S.CUSHING PARANEOPLAZIC
-HTA,edeme,miopatie proximala
-Melanodermie
-Hirsutism,acnee,alopecie
-Deoare ce evoluţia este rapida, semnele clasice de s.Cushing nu au timp sa se instaleze

S.CUSHING PRIN CARCINOM CSR

-Secreta gluco-, mineralo-,sexsteroizi (androgeni/estrogeni)
-Instalare rapida, tu mare, uneori palpabilă
-Semne severe de virilizare la femeie sau de feminizare la barbat
-HTA,diabet zaharat

S.CUSHING PRIN ADENOM CSR

Instalare progresiva, fara melanodermie sau virilizare (hipercorticism “pur”,
datorat numai excesului de glucocorticoizi)

DIAGNOSTICUL POZITIV DE HIPERCORTICISM

Etapa I-a
 Cortizol liber urinar (CLU) > l50 micrograme/24 de ore
(normal 30-80 micrograme 24 de ore)
 DXM overnight. Cortizol > 10 micrograme/dL
(normal< 1.8 micrograme dL)
Hipercorticism sau pseudohipercorticism?
Etapa a II-a
 DXM doză mică: 2mg X 2 zile
- valoarea initială a cortizolului nu scade cu 50% (test pozitiv). La omul sănătos cortizolul scade cu peste 50%
faţă
de valoarea de bază
 Testul cu CRH
Diagnosticul etiologic
Etapa a III-a
S. Cushing iatrogen?
- anamneza
S.Cushing ACTH-dependent sau ACTH-independent?
- dozarea ACTH
Boala Cushing sau s.Cushing ectopic?
Etapa a IV-a
 Testul de frenaj lung cu doze mari de DXM
 Testul cu CRH
 Testul cu metopiron
Diagnosticul de localizare I
Etapa a V-a
 RMN hiporizar cu substanţă de contrast
In 80% din cazurile diagnosticate clinic şi biologic (etapele I-IV), RMN pune în evidenţă un micro- sau
macroadenom hipofizar. Incidentaloamele hipofizare se constată la 10% dintre persoanele “sănătoase”. In astfel
de cazuri sursa de ACTH este ectopică.
 CT RMN pulmonar, abdominal
 Scintigrafia cu 111 In-octreotrid (tu neuroendocrine au receptori oentru octreotid)
 Cateterizarea venelor periferice suspicionate
Diagnostic de localizare II
Etapa a VI-a
 CT/RMN corticosuprarenale
- adenoamele csr benigne au diametrul sub 6 cm. Când sunt unilaterale csr contralaterală este atrofiată
- carcinoamele csr au diametrul peste 6 cm. Prezintă calcificări, necroze, invazie
 Scintigrama cu 131 I-colesterol
 Ecografia csr
TRATAMENT (boala Cushing)
 Chirurgical (abord transsfenoidal)
- în microadenoame, vindecare în 70-90% din cazuri
- în macroadenoame, rezultat favorabil în 50% din cazuri
 Radioterapie
 Adrenalectomie bilaterală (urmată de tratament substitutiv)
 Medicaţie adrenolitică (ketoconazol, metirapon)
TRATAMENT (sindrom Cushing ectopic)
 Chirurgical (rezecţia tumorii)
 Medicaţie adrenolitică
 Adrenalectomie bilaterală
TRATAMENT (S.Cushing prin tu. suprarenaliană)
 Chirurgical (rezecţia tumorii)
- în adenoame, vindecare în 100% din cazuri
- în carcinoame prognosticul este rezervat (supravieţuire de 12-15 luni)
 Medicaţie adrenolitică
- în adenoame (ketoconazol, metopirona)
- în carcinoame (Mitotan, RU-486, spironolactona)

SINDROMUL NELSON
Apare la pacienţii cu boala Cushing la aproximativ 2 ani după adrenalectomie bilaterală, fără tratament substitutiv.
Clinic
- melanodrmie
- s. tumoral hipofizar
Imagistic (RMN) : tu. hipofizară (adeseaa invadantă)

ROLUL NURSEI
− susţinerea emoţională a pacienţilor cu explicaţii despre investigaţiile ce urmează a fi efectuate, insistând
asupra antecedentelor alergice, claustrofobiei, a implanturilor metalice în organism.
− monitorizarea funcţiilor vitale (puls, TA, bilanţ hidric, greutate), precum şi aspectul tegumentelor.
− aplicarea ciorapilor medicinali antiembolism pentru prevenirea accidentelor trombembolice.
− limitarea pe cât posibil a aportului de lichide.
− explicarea importanţei perioadelor mai lungi de odihnă pentru evitarea asteniei marcate.
− dietă hipoglucidică, hiposodată, hipocalorică, hiperproteică, bogată în potasiu.
− Îngrijirea pielii având în vedere că pielea este friabilă.
− Educarea pacientului ca postoperator să nu uite tratamentul de substituţie cu prednison.
− Evitarea infecţiilor, suplimentarea dozei de prednison în cazul epidemiilor gripale, a altor infecţii.

BOALA ADDISON
Boala Addison se caracterizează prin semne şi simptome datorate deficitului cronic de glucocorticoizi şi de
mineralo- şi / sau de sexsteroizi ca urmare a afectării glandelor corticosuprarenale (insuficienţă csr.primară) sau
realizată prin deficit funcţional sau organic de ACTH (insuf.csr. secundară).

Prevalenţa: aprox.75 cazuri noi la 1 milion

Sex: F/ B : 2,5/ 1
Vârstă: mai frecvent între 30 şi 50 ani
Diagnosticată de regulă după 10-15 ani de la debut
Boală cu potenţial fatal (fără tratament)
FIZIOPATOLOGIE I
Tendinţă la hipoglicemie prin:
- creşterea sensibilităţii la insulină
- scăderea neoglucogenezei
Scăderea mobilizării lipidelor şi a proteinelor din muşchi şi ţesutul adipos manifestată prin:
- astenie, adinamie
- scădere în greutate
FIZIOPATOLOGIE II
Perturbarea metabolismului mineral şi hidric
- Na, K (în sânge)
- diureza (prin pierdere de sare)
- hipotensiune arterială
- tulburări digestive
Diminuarea feed-back-ului negativ în insuf.csr. primară
- melanodermie
Elementele figurate din sânge
- neutrofilele , eozinofilele

MORFOPATOLOGIE
Boala Addison (suprarenalita tbc)
Iniţial gl.csr. sunt mari, apoi cu timpul devin atrofice.
După ani de evoluţie în csr apar în 50% din cazuri calcificări

Atrofia csr autoimună (boala Addison)

Iniţial gl.csr sunt normale apoi se atrofiază.

ETIOLOGIA INSUFICIENŢEI CORTICOSUPRARENALIENE SECUNDARE

- Iatrogenă (prin administrare cronică de glucocorticoizi)
- Panhipopituitarismul (congenital, câştigat)
- Sindromul Sheehan
- Deficit izolat de ACTH
- Anorexia nervoasa

FRECVENŢA SEMNELOR ŞI SIMPTOMELOR ÎN BOALA ADDISON PRIMARĂ

80-100 % Astenie, adinamie,anorexie,slăbire,
melanodermie
25-80% Hipotensiune arterială, hipoaciditate gastrică,
greţuri, vărsături, dureri musculare şi articulare
Sub 25% Diaree, diminuarea libidoului, vitiligo,preferinţă
pentru mîncare sărată, la femei diminuarea
pilozităţii pubiene şi axilare

Insuficienţa csr primară

− Melanodermie
− Deshidratare
− Hipotensiune
− Hiperkalemie
− Hiponatremie
 − Hipoglicemie
Insuficenţa csr secundară
− Melanodermia lipseşte
− Deshidratarea lipseşte
− Hipotensiunea nu este severă
− Hiperkalemia lipseşte
− Hiponatremia poate fi prezentă
− Hipoglicemia este prezentă

PENTADA CLINICĂ ÎN BOALA ADDISON

1. Astenia fizică şi psihică (este permanentă şi se accentuează pe parcursul zilei)
2. Melanodermia (predomină pe zonele descoperite, plici de flexie,regiuni supuse frecării, cicatrici recente)
3. Slăbirea (se datorează “topirii” musculaturii şi ţesutului adipos)
4. Hipotensiunea arterială (se asociază cu lipotimii)
5. Anorexie (asociată cu greţuri, dureri abdominale, diaree)

Confirmarea diagnosticului de boala Adison, fără precizarea etiologiei (etapa I-a)

 Testul cu ACTH pozitiv (cortisol plasmatic<200 ng ml)
 Cortizol plasmatic , cortizolul urinar (CLU) (numai în formele severe)
Diagnosticul etiologic (etapa a II-a)
 Originea insuf.csr este primară sau secundară?
- Dozarea ACTH bazal
 Etiologia bolii este bacilară sau autoimună?
Diagnostic etiologic
Boala Addison (suprarenalita tbc)
-anamneza
-rtg reno-vezicală “pe gol” pentru calcificpri în csr
-eco, CT csr pt. volumul lor
-IDR cu PPD
-leziuni “de organ”

Atrofia autoimună a csr (retracţia idiopatică a csr)

-“atmosferă” autoimună (titoidită Hashimoto, vitiligo, DZ tip I etc)
-Anticorpi antisuprarenalieni
Sindromul Schmidt asociază tiroidita autoimună cu insuf.csr cu etiologie autoimună
Tratament
• Tratament substitutiv
-20-30 mg/ zi de hidrocortizon(glucocorticoid)
-50-100ng/ zi de fludrocortizon(mineralocortic)
Doze echivalente de glucocorticoizi pe cale orală:
5 mg de Prednison este aproximativ echivalent cu
20 mg de Hidrocortizon
4mg de Metilprednisolon
0,75 mg de Dexametazonă
• Tratament antituberculos (când etiologia este TBC)
• Vitamine din grupul B, vitamina C, anabolizante
• Regim alimentar normosodat
Monitorizarea clinică a terapiei
 Greutatea (creştere în greutate în caz de supradozare)
 Tensiunea arterială (HTA şi edeme în caz de supradozare)
 Hipotensiune arterială şi preferinţă pentru mâncare sărată (în caz de subdozare)
Monitorizarea paraclinică a tratamentului
 Ionograma(Na, K)
 Activitatea reninei plasmatice (în caz de suspiciune de mineralocorticoizi insuficienţi)
 Curba cortizolului (numai în cazul tratamentului cu Hidrocortizon)
 Dozarea ACTH-ului
 RMN pentru excluderea hiperplaziei pituitare (foarte rar poate să apară un adenom corticotrop în caz de
subdozare
 C 10. FEOCROMOCITOMUL

MEDULOSUPRARENALA
Morfologic este un ganglion vegetativ simpatic si face parte din componenta periferica a sistemului
catecolaminergic. Are origine neuroectodermala. Formata din celule cromafine - feocromocite care secreta
catecolamine
Celule cromafine adrenale – FEO
Celule cromafine extraadrenale - paraganglioame

Tumori secretante de catecolamine:

 Feocromocitom
 Paragangliom (extra-adrenal feo)
 Ganglioneurom
 Neuroblastom (la copii, agresiv)
 Chemodectom (tumora corpului carotid)
 Tumora glomusului jugular (ramura intracraniana a NC IX si X)

SINTEZA CATECOLAMINELOR

Biosinteza adrenalinei porneşte de la tirozină şi are loc în patru etape fiecare etapă fiind catalizată de o enzimă
diferită dintre care prima - tirozin hidroxilază - reglează rata sintezei.
Prima etapă: conversia tirozinei la dihidroxifenilalanina (DOPA) este catalizată de tirozinhidroxilază.
A doua etapă: conversia rapidă a DOPA în dopamină sub acţiunea dopadecarboxilazei.
A treia etapă: transformarea dopaminei în noradrenalină catalizată de enzima dopamin-beta-hidroxilază.
A patra etapă: noradrenalina este convertită în adrenalină de către PNMT (feniletanolamin-N-metil-transferaza),
enzimă activată de către cortizol.
Dacă primele trei etape se desfăşoară şi la nivelul neuronului simpatic, ultima are loc aproape exclusiv în
feocromocit.
Eliberarea adrenalinei se face prin exocitoza conţinutului granulelor în care hormonul este stocat, declanşată de
influxul nervos, cu mediaţia acetilcolinei şi receptori nicotinici, în prezenţa ATP, Ca2+ şi Mg2+.

RECEPTORII ADRENERGICI
Alfa 1
– vasoconstricție tegumentara si renala
− relaxare intestinala
− dilatare pupilara
 − contracții uterine
Alfa 2
– presinaptic (vasoconstricție),
– agregare parchetară,
– postsinaptic:
o relaxarea musculaturii netede GI
o scaderea lipolizei in adipocit
o stimularea secretiei salivare
o inhibarea secretiei de renina si insulina
Beta 1
– cresterea FC si a contractilitatii
– lipoliza
– secretie de renina
Beta 2
– vasodilatatie,
– Bronhodilatatie
– glicogenoliza
Beta 3
– lipoliza
– termogeneza bruna

FEOCROMOCITOMUL
• 0.01-0.1% dintre hipertensivi
• M=F
• Decadele 3-5 de viata
• Patologie rara, de cautat doar daca exista suspiciune clinica:
– Semne sau simptome
– HTA severa, criza HTA
– HTA refractara (>3 medicamente)
– HTA la varsta tanara 30-50 ani
– Incidentalom
Feocromocitom – regula lui 10
10% extraadrenal
10% la copii
10% familial
10% bilateral sau multiplu
10% reapar
10% sunt maligne
10% sunt descoperite incidental

Clasificare
• Sporadic
Tumori solitare, localizate cel mai frecvent la nivelul SR drepte

• Forme familiale
Autsomal dominante
Asociate cu alte tumori ale sistemului APUD
Syndrome Gene Locus Protein Protein Place of tumors
product of the function
gene

SDHD (paraganglioma SDHD 11q23 subunit ATP Head, neck,

familial tip 1) SDH D production adrenal

Paraganglioma familial Necun 11q13.1 Necun ATP Head, neck

tip 2 production

SDHC (paragangliom SDHC 1q21 SDH C ATP Head and neck

familial tip 3) subunit production

SDHB (paraganglioma SDHB 1p36.1-35 subunit ATP Abdomen, pelvis,

familial tip 4) SDH B production adrenals

MEN 1 MENINA 11q13 Menina Reglarea MSR

transcriptiei

MEN 2A si 2B RET 10q11.2 RET Rc tirozin- MSR bilat

kinaza

Neuro-fibromatoza tip 1 NF1 17q11.2 Neuro- Hidroliza GTP SR – peri SR

fibromina

Sdr. von Hippel-Lindau VHL 3p25-26 VHL Transcriptie MSR bilat, rar
supresie paraggl
elongatie

MEN 2A – SIPPLE SYNDROME

Asociaza:
• Carcinom medular tiroidian
• Feocromocitom – bilateral - EPI
• Hiperparatiroidism
• Amiloidoza cutanata

Protooncogena RET

MEN 2B – GORLIN SYNDROME

Mai putin frecvent decat MEN 2A
Asociaza:
• Feocromocitom
• Carcinom medular tiroidian
• Neurinoame mucoase – buze, limba, mucoasa bucala – bumpy lips
• Habitus marfanoid
• Cifoscolioza/lordoza

Protooncogena RET
SINDROMUL VON HIPPEL-LINDAU (VHL)
Se asociaza cu:
• Hemangioblastoame neurale (retiniene, cerebeloase) – cefalee, ataxie, scaderea acuitatii vizuale
• Chisturi viscerale – rinichi, pancreas
• Cancer renal
• Tumori de sac endolimfatic – tinnitus, hipoacuzie
• 10-25% - feocromocitom
Neurofibromatoza tip 1 – boala Recklinghausen
1/3000 nou nascuti
5% dintre cei cu NFM au feocromocitom
• Pete cafe au lait
• Cifoscolioza
• Hamartoame la nivelul irisului
• Macrocefalie

SEMNE SI SIMPTOME – DESCARCARE DE CA

Cei 5 P:
• Pressure (HTA) 90%
• Pain (Cefalee) 80%
• Perspiration (Transpiratii) 71%
• Palpitation (Palpitatii) 64%
• Pallor (Paloare) 42%
• Paroxysms (al saselea P!)
Triada clasica
• Pain, Perspiration, Palpitation – 90% din cazuri = FEO!
• Absenta tuturor celor 3 exclude practic diagnosticul de Feo intr-o serie de peste 21000 de pacienti

TABLOU CLINIC
Depinde de:
Secretia tumorala
 • NEpi – HTA paroxistica
• Epi – HTA stabila
• Dopa– hTA

Dimensiunea tumorii
• Tumorile mici (<50g) – turn over crescut – catecolamine active
• Tumorile mari (>50g) – turn over lent – produsi de degradare ai CA

Raspunsul tisular
• Down-reglarea receptorilor - tahifilaxie

CRIZELE DE FEOCROMOCITOM
• Durata 10-60 min
• Frecventa variabila – zilnic/lunar
• Spontane sau precipitate de:
– Proceduri diagnostice, contrast intraarterial
– Medicamente – opioide, beta blocante, anestezie, histamina, ACTH, glucagon,
metoclopramid
– Exercitiu fizic intens, cresterea presiunii intraabdominale
– Mictiune (paragangliomul vezical)

La sfarsitul crizei – oboseala, bradicardie, hTA, poliurie

 hipertensiunea arterială paroxistică

– pe fond hipertensiv sau normotensiv,
– durată de la câteva minute la câteva ore,
– valori deosebit de mari atat pe TAS si TAD,
– declanşat de efort fizic , emoţii, schimbări bruşte de postură sau palparea regiunii lombare.
 tulburări de ritm cardiac
– cel mai frecent tahicardie dar posibil şi fibrilaţie, flutter sau aritmie extrasistolică şi numai
excepţional bradicardie;
 transpiraţii profuze – 61%
 Cefalee (80%) – severa, pulsatila, occipitala/frontala

HIPOTENSIUNEA IN FEOCROMOCITOM
Hipotensiunea ortostatica/paroxistica este frecventa
Mecanisme:
– Contractia VEC
– Pierderea reflexelor posturale din cauza stimularii catecolaminice prelungite
– Eliberare de adrenomedulina

ALTE SEMNE SI SIMPTOME

• Dureri abdominale, constipatie severa (megacolon)
• Dureri toracice
– Anxietate
– Angina/IM cu artere coronare normale
Catecolaminele induc cresterea consumului de O
Vasospasm coronarian
• Insuficienta cardiaca
 – HTA – cardiopatie hipertensiva – disfunctie diastolica
– Catecolamine – CMD – disfunctie sistolica
• Tulburari de ritm si de conducere

PROFIL METABOLIC
• Hipercalcemie
MEN2 – asociere cu hiperparatiroidism
Secretie de PTH indusa de catre CA
• Scaderea tolerantei la glucoza
• Lipoliza
Scadere in greutate
Cetoza > sinteza de TG
• Sindrom Cushing – secretie ectopica de ACTH

DIAGNOSTIC
1. Suspiciunea clinica
2. Confirmarea excesului de catecolamine
3. Localizarea tumorii

DIAGNOSTIC PARACLINIC – URINA/24H

• Creatinina, catecolamine, metanefrine, AVM, dopamina
• Rezultate pozitive (crestere de 2-3 ori)
– Catecolamine urinare >2-3 x N (<500 ug/24h)
– Metanefrine totale > 1.3 mg/24h - screening
– VMA > 3xN (7 mg/d)
• Sensibilitatea testului creste daca se recolteaza la inceputul unei crize
• Fals pozitiv:
– Inh MAO, levodopa, metildopa, labetalol, propranolol, clonidine, opiode, amfetamine,
cocaina, etanol
– Necesita oprire pentru cel putin 2 saptamani!
CATECOLAMINELE PLASMATICE
Recoltarea se face cu pacientul in pozitie supina, a jeun, cu un cateter >30 min
Rezultate pozitiv > 2000 pg/ml (Se 85%, Sp 80%)
Fals pozitive: la fel ca la urina/24h + diuretice, fumat
BCR/ESRD
Nu se poate folosi proba de urina (oliguric/anuric)
Cel mai bun test -> epinefrina plasmatica
Norepi si metanefrinele sunt fals crescute in ESRD!
METANEFRINELE PLASMATICE
Recoltarea nu depinde de pozitia pacientului
Secretate continuu de Feo
Se 99%, Sp 89%
Fals pozitiv: acetaminofen
SEN SPEC

Ucatechols 83% 88%

Utotal metanephrines 76% 94%

Ucatechols+metaneph 90% 98%

UVMA 63% 94%

Plasma catecholamines 85% 80%

Plasma metanephrines 99% 89%

LOCALIZAREA - IMAGISTICA
 Ecografie abdominala
 CT torace, abdomen – prima intentie
Feo suprarenal Se 93-100%
Extraadrenal Feo Se 90%
 RMN
Sensibilitate mai buna pentru Feo extraadrenal
 MIBG scan
Se 70-77%
Sp 95-100%
 Angiografie
 Cateterism de vene adrenale
RMN – prima intentie pentru pacientii cu Feo/PPGL metastatice, alergie la SC, pentru detectia PPGL de baza de
craniu sau gat

MIBG scan
-123I sau 131I marcat cu metaiodobenzylguanidine
-Captat de tumora
-Dupa injectare, scanare la 24, 48, 72 de ore
-Solutie Lugol 9 zile (cu 2 zile inainte si 7 zile dupa) – protectia tiroidei

Fals negative:
Medicamente: Labetalol, reserpine, antidepresive triciclice, fenotiazine
Trebuie oprite cu 4-6 saptamani inainte de scan
In caz de PPGL metastatice detectate prin alte metode imagistice, cu un grad ridicat de suspiciune sau recadere.

Alte metode de medicina nucleara:

• MIBG
• 111Indium-pentreotide
-Unele Feo au receptori pentru somatostatin
• PET CT
-18F-fluorodeoxyglucose (FDG) – de preferat MIBG la cei cu boala metastatica dovedita
-6-[18F]-fluorodopamine
DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL
 alte forme de HTA,
 alte tumori suprarenale,
 hipotensiunea ortostatică,
 tireotoxicoza şi diabetul zaharat,
 carcinoidul şi mastocitoza,
 boli neuropsihice cu crize anxioase,
  epilepsia diencefalică sau disautonomia familială.

MANAGEMENT
Inainte de 1951, mortalitatea raportata pentru excizia de Feo era intre 24-50%
 Criza HTA, aritmii, IM, AVC
 Soc hipotensiv
Actualmente, mortalitatea variaza intre 0-2.7% (apendicectomie – 1.8%)
Pregatire preoperatorie – alfa blocada
Noi tehnici de anestezie si monitorizarea intraoperatorie
Echipa multidisciplinara – endocrinolog, ATI, chirurg

BILANT PREOPERATOR
 Hemoleucograma
 Functie renala, ionograma
 Coagulare
 Radiografie toracica
 ECG
 Ecocardiografie – CMD?

REGIMURI DE PREGATIRE PREOPERATORII

Blocada combinata alfa + beta
 Fenoxibenzamina (Dibenzilin)
 Alfa blocant selectiv – Prazosin (Minipress) – nu produce tahicardie, dar actiune scurta
 Propranolol – doar dupa alfa blocant
 Labetalol
Metirozina (inhibitor al Tirozinei) – de rezerva
Blocant al canalelor de calciu – Cleveland Clinic - 1 linie
 Nicardipina
Nu exista trialuri clinice care sa le compare!

Alfa blocada – prima intentie

Start cu 10-14 zile preoperator
 Fenoxibenzamina – de electie
Leaga covalent receptorii alfa (1>2)
Start 10 mgx2/zi -> intretinere 40-80 mg/zi
Cresterea dozei pana la controlarea TA si absenta crizelor!
Incarcare cu sare: NaCl 600 mg – restaurarea volumului plasmatic
Efecte adverse: tahicardie reflexa, hTA OS
 Alfa blocanti (Prazosin, Doxazosin)
Nu sunt folositi de rutina – blocada incompleta
Pot fi utilizati pe termen lung in cazurile maligne sau inoperabile
Mai putine efecte adverse

Beta blocada
Controlul tahicardiei reflexe si profilaxia aritmiilor perioperatorii
Start doar dupa alfa blocada eficienta
Daca se suspicioneaza ICC/CMD – start cu doza mica
• Propranolol are cele mai multe studii
Start 10 mg po bid -> pana la controlul FC
Daca nu se reuseste controlul – combinatii cu blocante calcice, metirozina; a se evita diureticele!

Tratamentul intraoperator al complicatiilor

• HTA
IV fentolamina – alfablocant neselectiv cu durata scurta de actiune – 5 mg iv la fiecare ora sau in perfuzie
IV nitroprusiat
• Aritmii
IV esmolol
• Hipotensiune
IV cristaloide +- coloide
Rezectia chirurgicala
La paroscopica daca tumora are <6 cm
Clasica daca are peste 6 cm sau daca invadeaza tesuturile adiacente
Orice feocromocitom trebuie considerat potential malign si indepartat cu capsula intacta
Daca se reuseste rezectia, majoritatea pot opri tratamentul
Proba de control – urina/24h la 2 saptamani postoperator si apoi o data pe an, 10 ani

SITUATII PARTICULARE – LEZIUNI INOPERABILE

 Tratament medicamentos:
− Reducerea efectelor periferice
• Alfa blocante
• Blocante ale sintezei catecolaminelor – metiramina 1-4 g/zi
− Chimioterapie
• Ciclofosfamida, vincristina, dacarbazina
 Embolizare tumorala
 Radioterapie
− Externa
− Cu 131I-MIBG

FEOCROMOCITOMUL IN SARCINA
• Diagnosticul – urina/24 h si RMN
• Sunt interzise testele de stimulare sau MIBG!
• Trimestrul 1 si 2 (sub 24 saptamani)
Fenoxibenzamina + betablocant preop
Rezectie laparoscopica
• Trimestrul 3
Fenoxibanzamina + betablocant preop
Cezariana + rezectia tumorii

TESTAREA GENETICA
PROGNOSTIC
• Supravietuirea postoperatorie
Feo benigne – se apropie de cea a populatiei normale
Feo maligne – la 5 ani < 50%
• Evolutia hipertensiunii
Rezectia completa a tumorii vindeca HTA in circa 75% dintre cazuri
La cei 25% cu persistenta HTA – tt antihipertensiv uzual

Mesaje cheie - 1
 Feocromocitomul e un paragangliom intraadrenal
*termenul e rezervat tumorilor intraadrenale
 Masurarea metanefrinelor urinare (fractionate) este testul screening cu cea mai mare acuratete !
 Studiile imagistice: trebuie sa urmeze unei suspiciuni fondate clinice sau biologice de tumora!
Desi CT si IRM au o sensibilitate excelenta in detectarea tumorilor catecolice, nu au specificitatea necesara pentru
identificarea inechivoca a unei tumori ca fiind feocromocitom sau paragangliom
Imaginile functionale depasesc acest deficit - cea mai buna alegere este I-MIBG!
Mesaje cheie - 2
 Chirurgia laparascopica este tratamentul de electie!
*blocarea adrenergica preoperatorie este obligatorie
 In prezent testele genetice nu au un bun raport cost-eficienta pentru orice gena si la toti pacientii
localizarea tumorii, prezenta de tumori multiple sau de metastaze, tipul de catecolamine produse pot fi
utile pentru a decide testul genetic !!!
 Malignitatea: nu poate fi diagnosticata prin analizarea tesutului tumoral primitiv si poate fi definita doar
prin prezenta metastazelor.

C11. TESTICULUL ENDOCRIN

Garnitura cromozomială 46xy condiţionează dezvoltarea progonadei spre gonada masculină - testiculul. Celulele
Leydig sau celulele interstiţiale ce secretă hormonii sexuali masculini – androgenii, tubii seminiferi cu celulele
germinale şi producerea a circa 30 milioane de spermatozoizi pe zi de-alungul vieţii reproductive a bărbatului.
Ambele componente se află sub control central, iniţierea activităţii şi buna funcţionare necesitând un ax
hipotalamo-hipofizar intact.

TESTICULUL EXOCRIN – SPERMATOGENEZA

Spermatogeneza reprezintă ansamblul fenomenelor ce se derulează în cursul dezvoltării liniei germinale de
la spermatogonie la spermatozoidul matur.
trei faze distincte:
I. multiplicarea mitotică şi diferenţierea celulelor germinale diploide (sp-gonii) Sunt de trei tipuri: A cu
variantele dark (întunecate, d) – celulă de rezervă şi pale (palide, p) şi B. Într-o primă fază are loc diviziunea
mitotică a spermatogoniilor Ap în spermatogonii şi respectiv spermatogonii B
II. diviziunea meiotică Din spermatogoniile B prin diviziune mitotică se formează spermatocitele primare cu
garnitură diploidă, care nu se află în contact cu membrana bazală. După o scurtă interfază cu creştere în
volum are loc diviziunea meiotică a acestora în spermatocite secundare, cu o durată de 22-23 zile,
Spermatocitele secundare se divid rapid meiotic (o zi) - fără replicarea ADN-ului, rezultind spermatidele
III. transformarea celulelor germinale haploide (spermatide) în spermatozoid (spermiogeneza)
Spermatogeneza are la om o durată de aproximativ 74 zile şi este un proces continuu pină la 70 ani, chiar şi mai
tarziu.

TESTICULUL ENDOCRIN
Transportul androgenilor
• ritm circadian de secreţie cu un maxim dimineaţa (orele 4-8) şi min la miezul nopţii
• testosteronul este transportat în singele periferic de proteine de transport: SeHBG
Mecanismul de acţiune al androgenilor - la nivelul celulei ţintă, testosteronul pătruns prin simplă difuziune poate
• acţiona direct
• convertit în 5 α-dihidrotestosteron sub acţiunea 5 α reductazei
• estradiol sub acţiunea aromatazei
• reconvertit într-unul din precursorii săi, androstendionul, sub acţiunea 17-OH steroid dehidrogenazei
Acţiunile androgenilor - există două mari tipuri de acţiuni ale androgenilor: efectele anabolice şi efectele
androgenice propriu-zise.

Pubertar şi
postpubertar

OGI T,DHT Dezvoltarea completă a OGI

OGE DHT Dezvoltarea completă a OGE

Testiculul T Iniţierea şi menţinerea spermatogenezei, împreună

exocrin cu FSH

Foliculul pilo- DHT Stimularea creşterii pilozităţii androgen-dependente

sebaceu

Laringe DHT Creşterea laringelui, îngroşarea corzilor vocale

Schelet T Accelerarea ritmului de creştere în înălţime la

pubertate la 8 cm/an, dezvoltarea scheletului centurii
scapulare

Sistemul T Dezvoltarea muşchilor pectorali şi ai umărului

muscular
Metabolismul T Stimularea sintezei de proteice şi inhibarea
proteic catabolismului.

Metabolism T Creşterea LDL, scăderea HDL, cu efect aterogen

lipoproteic

Sistemul T Stimularea producţiei de eritropoetină

hematopoetic

Sistemul T Asigurarea controlului de feed-back (-) asupra

endocrin secreţiei de LH şi FSH

Comportament

Comportament T, E, Stimularea dorinţei sexuale şi a potenţei

DHT Comportamentului agresiv, capacităţii de iniţiativă,
concentrare, orientare spaţială, abilităţilor
matematice şi de compoziţie

EXAMINAREA FIZICĂ
Testiculii:
= consistenţă fermă , 4,5-5 cm/ 2,6 cm, cu un volum mediu de 18ml (limite 15-30ml);
= se examineaza in ortostatism (varicocel) si clinostatism scrotul : bine dezvoltat, plicaturat, pigmentat şi cu reflex
cremasterian viu.
Penisul
= lungime de 13 cm ( limite: 11-16 cm) in stare de flaciditate şi prezintă episoade normale de tumescenţă nocturnă
Scheletul şi musculatura
= prezintă aspect caracteristic cu raportul între segmentul superior şi cel inferior al corpului >1
= raport între anvergura braţelor şi înălţime = 0,96
= musculatura pectorală şi a umerilor bine dezvoltată.
Tesutul adipos este dispus predominant troncular, pectoral.
Pielea manifestă o secreţie sebacee abundentă.
Pilozitatea sexual-dependentă are distribuţie caracteristică: barbă, mustăţi, pretragian, pe toracele anterior şi urcă
în romb de la pubis spre ombilic. Este evidentă recesiunea pilozităţii capilare în zona frontală.
Comportamentul sexual trebuie să fie normal în raport cu vârsta.

Status eunucoidal - anvergura braţelor > decât înălţimea, trunchiul < decât lung mb
Dezvoltare deficitară a centurii scapulare, osteoporoza.
Musculatura este deficitară , depunerea ţesutului adipos de tip feminin
Absenţa modificării vocii
Absenţa formării golfurilor frontale, piele glabră facial, uscată, palidă, cu riduri fine în jurul gurii şi la nivelul
colţurilor -ochilor; pilozitate pubiană cu dispoziţie în triunghi,
Scăderea frecvenţei bărbieritului,
Anosmie, hiposmie în caz de sdr Kallmann
Ginecomastie
Testicolul necoborit
− absenţa unuia sau ambilor testiculi din scrot se numeşte criptorhidie uni – bilaterală
− testiculul criptorhid in canalul inhinal sau intraabdominal
− testiculul retractil este situat la nivelul canalului inghinal şi poate fi coborat intrascrotal dar migrează
spontan în canal. Testiculul ectopic se află localizat înafara traiectului normal de coborâre
Prezenţa unui varicocel

Aspectul testicular Diagnostic orientativ

Moi Alterarea spermatogenezei

Mici şi moi Hipogonadism central

Mici şi duri Klinefelter

Unilateral dur şi voluminos Tumoră testiculară

Normal + azoospermie Obstrucţie bilaterală a căilor excretorii

• Imageria abdomino-pelvină se utilizează în caz de gonade nepalpabile (echografie transabdominala si

transrectala, rar CT, RMN) sau în caz de patologie testiculară (infertilitate frecvent asociată cu cancer
testicular)
• Evaluarea citogenetică şi moleculară in cazurile de ambiguitate sexuală şi în infertilitate sexuală cu
azoospermie
− Cromatina sexuala
− Cariotipul
− Analiza biomoleculară se efectuează prin PCR şi hibridarea in situ: microdeleţiile de pe crz Y
(Yq11.23): mutaţii ale genei CFTR (cea mai frecventă F508)
• Biopsia testiculară poate fi utilizată pentru diferenţierea dintre absenţa spermatogenezei şi obstrucţiile
epididimare în azoospermiile cu volum testicular normal
EXAMEN MACROSCOPIC

Volum normal: > 2ml

Vâscozitate, timp de 6,45 la 200C;

lichefiere lichefiere in 2-25 minute

Culoare albă

pH 7,2-8

EXAMENUL MICROSCOPIC

Concentraţie Normal: > 20 x 106/ml

Nr total > 40 x 106/ejaculat

Mobilitate Normal: tip “a” ≥ 25% sau tip “a” + “b”

> 50%

Morfologie Normal: ≥ 30% spermatozoizi cu

morfologie normală

Vitalitate > 75% spermatozoizi vii

Celule rotunde Normal: 1-2%

Globule albe Normal: <1 x 106/ml

Bacterii < 106/ml

MAR/IBTest ≤ 50% din spz mobili sunt “îmbrăcaţi”

în imunoglobuline

Alfa glucozidaza (epididim) > 20UI/ ejaculat

Carnitina 390-1830 mmoli/ejaculat

Fructoză (vez seminale) ≥ 13 µmol/ejaculat

Zinc (prostata) > 2,4 µmol/ejaculat

Fosfatază acidă (prostata) > 200 U/ejaculat

ASPECTE PATOLOGICE ALE SPERMOGRAMEI

oligospermie < 20 milioane spermatozoizi/ml

azoospermie absenţa spermatozoizilor în ejaculat

astenospermie < 50% spermatozoizi cu motilitate rectilinie,

progresivă, sau < 25% spermatozoizi rapid
progresivi

teratospermie < 30 % spermatozoizi cu morfologie normală

necrospermie > 50% spermatozoizi morţi

parvisemie volumul ejaculatului < 2ml

aspermie absenţa ejaculatului

leucospermie > 1 milion leucocite/ml

HIPOGONADISME MASCULINE
Hipogonadismele masculine definesc insuficienţa secreţiei de androgeni, a spermatogenezei sau ambelor
componente ale funcţiei testiculare.
 Hipogonadisme hipogonadotrope (hipotalamice sau hipofizare): prepubertare şi postpubertare.
 Hipogonadisme hipergonadotrope (anomalii ale spermatogenezei, sau a spermatogenezei şi funcţiei
celulelor Leydig): prepubertare şi postpubertare.
 hipogonadisme mixte: in general postpubertare.

Hipogonadismele prepubertare :
• habitus eunucoid,
• absenţa sau slaba dezvoltare a caracterelor sexuale secundare,
• azoospermie,
• comportament sexual absent sau redus
Hipogonadismele postpubertare:
• morfotip normal dar cu
• involuţia caracterelor sexuale secundare
• diminuarea libidoului.

SINDROMUL OLFACTO-GENITAL (Kallmann-de Morsier)

Incidenţa 1/10.000 de nou născuţi de sex masculin.
Incidenţa la sexul feminin este foarte redusă.
Patogenie: afecţiune genetică determinată de defectul unei gene (Kal) situate pe braţul scurt al cromozomului X (Xp
22.3), care codifică o proteină de adeziune neuronală, ce determină migrarea neuronilor secretanţi de Gn-RH de la
nivelul epiteliului olfactiv unde se formează, la nivelul hipotalamusului. Anosmia rezultă din hipoplazia bulbilor
olfactivi.
Transmiterea poate fi familială dar 65% din cazuri sunt sporadice:
20% din cazuri transmiterea este X linkată,
30% prin transmitere autozomal recesivă
-restul prin transmitere autozomal dominantă

ASPECTUL CLINIC
 Pubertatea abs
 habitus eunucoid.
 Testiculii mici, moi, adesea criporhizi,
 penis şi prostata slab dezvoltati,
 pilozitatea sexuală foarte slab reprezentată
 vocea păstrează un timbru înalt
 Infertilitate, comportamentul sexual nu se exprimă
 Anosmie sau hiposmie
Se pot asocia: malformaţii cardiace, renale (aplazie renală unilaterală), defecte palatine, convulsii, sinkinezie,
pectus cavus şi metacarpian IV scurta.

DATELE DE LABORATOR:
• Te, FSH, LH scazute cu test la GN-RH (+)
• azoospemie
• Olfactometria
TRATAMENT
 Androgeni pentru dezvoltarea caracterelor sexuale secundare şi a comportamentului sexual crescute
 GN-RH pulsatil sau gonadotrofine adm secvential pentru infertilitate
Prognosticul, inclusiv cel al fertilităţii, este excelent

SINDROMUL KLINEFELTER
=cea mai cunoscută formă de HIPOGONADISM HIPERGONADOTROP PREPUBERTAR.
Incidenţa sa este de 1/500-700 de nou născuţi de sex masculin.
Etiologie şi patogenie: în aproximativ 80% din cazuri se datorează unei aberaţii numerice cromozomiale 47XXY; la
alte 20% din cazuri este vorba 46XY/46XXY, unul sau mai mulţi crz Y (48XXYY), aneuploidii ale crz X (48XXXY,
49XXXXY) sau anomalii structurale ale crz X
Patogenie
Genotipul anormal XXY (XXXY, XXY/XY) determină fibroza şi hialinizarea tubilor seminiferi cu azoospermie.
Celulele Leydig sunt numeric normale sau hiperplastice, dar rata producţiei de androgeni este deficitară .
ASPECTUL CLINIC
 pubertate tardivă şi incompletă
 habitus eunucoid sau ginoid sau cu proporţii apropiate de normal.
 masa musculară redusă sau normală, dar forţa musculară este constant redusă.
 pilozitatea facială absentă sau redusă, pilozitatea de pe torace este absentă, iar cea pubiană este
subdezvoltată.
 ginecomastie apare 85% din subiecţi
 disociaţie peno-orhitică.
 infertilitatea este constantă
 libidoul este deficitar, iar declinul potenţei şi dorinţei sexuale şi aspectul hipogonadic se accentuează cu
înaintarea în vârstă.
 caracteristicile psihologice: deficil intelectual uşor, frecvenţa mai mare a dislexiei, deficit de atenţie şi în
funcţiile executive.
 comportament antisocial
Nr repetitiilor CAG se corelează pozitiv cu talia, prezenţa ginecomastiei şi a testiculelor mici. O secvenţă scurtă se
asociază cu deficit intelectual mai mic, cu inserţie socială mai bună şi un răspuns mai favorabil la tratamentul
substitutiv androgenic

DATELE DE LABORATOR :
− hormonal : FSH crescut, LH crescut/N, T la limita inferioară a normalului, estradiol crescut şi SeHBG crescut
− azoospermie,
− citogenetic : cromatina sexuală prezentă, cariotip 47XXY sau variante.

COMPLICAŢII, AFECŢIUNI FRECVENT ASOCIATE:

 obezitate, intoleranţă la glucoză până la diabet zaharat
 tiroidită autoimună
 boli pulmonare cronice
 varice şi fenomene tromboembolice
 osteoporoză, carii precoce
 cancer mamar la cei cu ginecomastie
Sdr Klinefelter se asociază cu o creştere a semnificativă a mortalităţii de 40% în special prin afecţiuni neurologice,
infecţioase, circulatorii, pulmonare şi urinare
TRATAMENTUL
 substituţie androgenică. pt dezvoltarea completă si mentinerea caracterelor sexuale secundare: Preparate
per os (Undestor 80-160 mg/zi), trancutanate (Androgel 50 mg/zi ), injectii IM (Undecanoat Testosteron
1000mg/3 luni) ! Subiecţii care manifestă o agresivitate marcata
 Infertilitatea este definitivă, fără soluţie terapeutică.
Rar Insule spermatogeneza (2004 a raportat 39 pacienţi diagnosticaţi cu sdr Klinefelter nonmozaic ce au devenit
taţi prin ICSI).

SDR DE REZISTENŢĂ LA ANDROGENI

Incidenţa este cam de 1 la 50 000 de naşteri.
Receptorul pentru androgeni se găseşte la nivelul crz X: Xq11-12-> peste 300 de mutaţii la acest nivel dintre care
cele mai multe afectează locusul de fixare al hormonului şi locusul de fixare al ADN-ului. Important în patogenie
este şi polimorfismul repetiţiei în baze CAG: tracturile CAG lungi sunt însoţite de activate intrinsecă redusă a
receptorului de androgen (ataxia spinocerebeloasă, atrofia bulbo-spinală sau boala Kennedy), iar alele scurte cu
creşterea activităţii - în tumori androgen dependente (cancerul de prostată)
< 22 de repetiţii - risc crescut de cancer de prostată prin efect androgenic
22-28 de repetiţii - fertilitate normală
28-40 de repetiţii – sterilitate
> 40 de repetiţii - sindrom Kennedy

Gradul de rezistenţă la acţiunea androgenică explică multitudinea de fenotipuri:

FORMA SEVERĂ : Sindromul de insensibilitate completă la androgeni (sindromul Morris, feminizare testiculară
completă)
− fenotip feminin fără ambiguităţi.
− dezvoltarea sânilor
− absenţa pilozităţii sexual dependente
− amenoree primară
− uneori testiculul poate fi decelat la nivelul unei labii.
Conduita terapeutică:
− lăsarea testiculului “in situ” până la desăvârşirea feminizării (18 ani), după care se practică rezecţia
gonadei, care are un apreciabil risc de malignizare
+ tratament de substituţie cu estrogeni şi progesteron în formula ciclică sau combinată.

FORMA MEDIE: Sindromul de insensibilitate parţială, la androgeni (feminizare testiculară incompletă)

− ambiguitate genitală: clitoromegalie, fuziune labială parţială
− fenotip feminin cu dezvoltarea sânilor
− pilozitate pubiană şi axilară normală.
SINDROMUL REIFENSTEIN este o variantă cu
− fenotip masculin,
− hipospadias perineoscrotal,
− pilozitate sexual dependentă normală
− ginecomastie.
FORMA UŞOARĂ : bărbaţi cu virilizare redusă şi infertilitate cu oligo sau azoospermie.

INFERTILITATEA MASCULINA
Infertilitatea de cuplu = inabilitatea de procreere la 1 an de raporturi sexuale regulate, neprotejate
20% din cazuri - partenerul masculin
38% din cazuri - partenerul feminin
27% din cazuri - ambii parteneri
15% din cazuri nu se poate găsi o cauză clară a infertilităţii (OMS 1987)
14% din cupluri au probleme în conceperea unui copil; în cel puţin 59% din cazuri este implicat factorul masculin,
ceea ce înseamnă că 8% din bărbaţi (14% x 59%) prezintă o hipofecunditate (Thonneau 1991, Lejeune et al 2000)
Infertilitate cu virilizare deficitară Infertilitate cu virilizare normală

Cauze hipotalamo-hipofizare

Înfometare, boli cronice Deficit izolat de FSH

Deficit gonadotrop izolat şi sdr Kallmann Hiperplazia adrenală congenitală
Sdr Prader Willi Administrarea cronică de
Ataxia cerebeloasă androgeni
Hipoplazie adrenală congenitală
Mutaţii ale rec GnRH, mutaţii ale subunităţilor
β ale FSH/LH
Sdr Cushing, hiperprolactinemia,
panhipopituitarism
Hemocromatoza

Cauze testiculare

Defecte de dezvoltare şi structură Aplazia cel germinale,

Mutaţii ale receptorului LH spermatogenic arrest
Sdr Klinefelter, bărbaţii XX Microdeleţii ale crz Y
Anorhidia bilaterală Mutaţii ale receptorului FSH
Criptorhidia
Varicocelul
Sdr cili imobili

Defecte câştigate

Orhita urliană Infecţiile cu Mycoplasma,

Traumatisme testiculare Chlamydia
Iradiere Iradiere, medicamente
Medicamente (spironolactonă, ciclofosfamida), (sulfasalazina)
toxine ambientale Toxine ambientale
Autoimunitate

Defecte asociate cu afecţiuni sistemice

Insuficienţă hepatică, insuficienţă renală, Boli febrile

anemie sickle Boala celiacă
HIV Boli neurologice (paraplegia)
B autoimune (PR, LES, spondilita ankilopoetică)
B neuro (distrofie miotonică, atrofia musculară
spinobulbară)

Rezistenţa la androgeni cu virilizare deficitara Rezistenţa la androgeni doar cu

infertilitate

Leziuni obstructive: fibroza

chistică, aplazia congenitală a duct
def, vezi seminale, vasectomia,
hernia inghinală op în copilărie,
expunerea la dietilstilbestrol
TRATAMENTUL INFERTILITĂŢII MASCULINE
GnRH
-mini-pompa cu GnRH portabila si programabila
-administrare la 2 ore a unei doze stabilite individual de 5-25μg/ml
FSH/LH
-Reprezintă tratamentul de elecţie în cazurile de hipogonadism hipogonadotrop.
− hCG 1000-2500 UI X 2/sapt, 6 luni apoi
− hCG x 2 /sapt +
− hMG 150 UI x 3 /sapt, s.c.
− Sau
− FSH HP 150 x 3/sapt sc (FSH HP = FSH hight purified)
− sau
− r FSH 75 - 150 UI x 3/sapt

Androgenii - administrarea de testosteron sau derivaţi sintetici induce inhibarea axului hipotalamo-gonadotrop cu
oligo/azoospermie reversibilă, principiu utilizat în tratamentul contraceptiv la bărbaţi.
Antiestrogenii - cele mai multe studii nu găsesc o eficacitate semnificativă a tratamentului cu tamoxifen sau
clomifen
• Tamoxifen 10mg x 2/zi
• Clomiphene citrate 50 mg /2 zile
• +/- Androgel 25 mg/zi sau Undestor 2 cp/zi

Inhibitorii de aromatază
Kalikreina, pentoxifilina, antioxidanţii - vitamina C, vitamina E, glutationul, acidul folic şi sulfatul de Zn
Carnitinele (L-carnitina şi L-acetylcarnitina) -se recomandă în special în astenospermii dar rezultatele sunt
controversate

Procreerea asistata medical sau procreerea fara raport sexual

Procreerea asistată medical (PAM) cuprinde însămânţarea artificială şi fecundarea in vitro cu transferul ulterior al
oului fecundat în uter.
-inseminarea intra uterina - metoda cea mai folosită datorită tehnicii relativ simple şi a indicaţiilor multiple:
 sexologice (hipospadias, impotenţa, ejacularea retrogradă),
 infertilitatea cervicală,
 insuficienţa spermatică pură (după tratament a unui număr optim de 30 milioane de spermatozoizi în
TD/ml),
 hipospermia,
 autoconservarea spermei,
 autoimunizarea spermatozoizilor,
 sterilitatea inexplicabilă

Fecundarea in vitro si transferul embrionilor (FIV) cuprinde:

I. recrutarea şi dezvoltarea a mai multor foliculi (peste 8)
II. declanşarea ovulaţiei,
III. recoltarea şi tratarea spermatozoizilor la o oră înainte de puncţionarea ovariană,
IV. puncţionarea foliculilor maturi ecoghidată,
V. fecundarea in vitro în mediu artificial
 VI. urmărirea culturii timp de 48 ore cu transferul intrauterin al oului în stadiul de morulă (la 48-72 ore) sau
blastocist (Z5-Z6).

Indicaţiile sunt :
 sterilitatea tubară
 sterilitatea inexplicabilă
 anomaliile marcate ale spermei : oligospermii, autoimunizări, azoospermii obstructive.

Fecundarea in vitro prin injecţia intracitoplasmatică a spermatozoizilor (FIV-ICSI) (intracytoplasmatic sperm

injection) presupune,
I. pe lângă tehnica FIV clasică
II. decoronizarea ovocitelor,
III. selecţionarea spermatozoizilor mobili si imobilizarea mecanică a spermatozoizilor,
IV. ruptura membranei ovocitare prin aspirare
V. injectarea unui spermatozoid în citoplasma ovocitului respectiv.
VI. se urmăreşte in vitro segmentarea şi dezvoltarea preimplatatorie, la 48-72 ore sau în stadiul de blastocist
embrionii sunt transferaţi intrauterin

ICSI poate fi efectuată cu un număr foarte redus de spermatozoizi din ejaculat sau obţinuţi prin extracţie
epididimară sau puncţie testiculară. Deşi o speranţă pentru multe cazuri disperate, prezintă şi riscuri prin
transmiterea unor modificări cromozomiale şi anume a mutaţiilor genei CFTR, microdeleţii de crz Y sau chiar pentru
sdr Klinefelter

HIPOGONADIMSUL PARŢIAL AL BĂRBATULUI VÂRSNIC (hipogonadism cu debut tardiv –LOH, ADAM,PADAM)

=deficit gonadodotrop şi testicular simultan datorat apoptozei celulelor Leydig şi unora dintre celulele hipotalamice
ce regleaza GnRH
CLINIC:
− reducerea dorinţei sexuale, a libido-ului şi a funcţiei erectile,
− modificări de dispoziţie cu reducerea activităţii intelectuale, a funcţiilor cognitive, a capacităţii de oronetare
spaţială,
− astenie depresie şi iritabilitate.
− tulburări ale somnului, transpiraţii,
− diminuarea masei musculare şi forţei musculare,
− creşterea masei grase (abdominale)
− reducerea densităţii minerale osoase, osteopenie, osteoporoză
− reducerea pilozităţii cutanate sexual dependente
− asociază cu tulburări metabolice(DZ2 şi sindrom metabolic) şi tulburări cardio-vasculare.
PARACLINIC:
Test liber sau biodisponibil scazut

Tratament:
TESTOSTERON
− contraindicatie majora: Ca prostată,mamar
− bilant preterapeutic:
• examenul prostatei,
• determinarea PSA, a lipidogramei şi hemogramei.
− urmarire
• determinarea PSA, Ht (54%!!!) şi scorului urologic HBP
 C12. Ovarul
ACTIUNILE ESTROGENILOR

ACTIUNILE PROGESTERONULUI
CICLUL MENSTRUAL
Ansamblul fenomenelor care se produc cu o periodicitate regulata de la pubertate pina la menopauza si se
termina de fiecare data prin hemoragie menstruala, numita menstruatie.
Prima zi de menstruatie este considerta prima zi a unui nou ciclu menstrual
In timpul ciclului menstrual modificarile principale sunt ovariene si uterine
Un folicul ovarian se matureaza si expulzeaza un ovul (ovulatie) apoi se transforma in corp galben care
involueaza inainte de o noua menstra.
Ovulatia permite impartirea ciclului menstrual in 3 faze:
− foliculara
− ovulatia
− faza luteala

MODIFICARI OVARIENE IN TIMPUL CICLULUI MENSTRUAL

FAZA FOLICULARA – initiata de FSH
 Selecteaza un folicul dominant -> creste de volum, la ½ ciclului apare la suprafata ovarului
 FSH scade
Faza foliculară iniţială
− apariţia „zonei pellucida”
− multiplicarea celulor granuloase
=> foliculul primar (zilele 2‑6).
Faza foliculară medie
 − proliferarea celulelor granuloase
− dezvoltarea tecii interne din celulele din vecinătatea foliculului.
− spaţii de clivaj (cel granuloase) -lichid folicular ce acumulează estrogeni
=> foliculul secundar (zilele 7‑10).
Faza preovulatorie (zilele 10‑13)
 folicul terţiar
− cavitate – antrul folicular
− în care proeminent este ovocitul matur,
− legat de peretele de celule granuloase prin „cumulus proliger”
 Foliculul graafian (de Graaf)
− formaţiune de 20‑25 mm proeminentă pe suprafaţa ovarului

MODIFICARI OVARIENE IN TIMPUL CICLULUI MENSTRUAL

Ovulaţia
− În ziua a 14‑a, sub influenţa descărcării medio‑ciclice de LH
− ruperea peretelui folicular şi eliberarea ovulului, împreună cu o cantitate de lichid folicular
FAZA LUTEALA
− formarea corpului galben (din celulele restante)
− care in absenta sarcinii involueaza si se transforma in corp albicans

MODIFICARI UTERINE IN TIMPUL CICLULUI MENSTRUAL

FAZA FOLICULARA
-sub influenta estrogenilor
− mucoasa uterina prolifereaza, creste in grosime,
− vasele se multiplica.
FAZA LUTEALA
-sub influenta progesteronului
− proliferarea se opreste
− are loc o dezvoltare a glandelor mucoasei si a vascularizatiei in vederea pregatirii pentru nidare.
In absenta fecundarii mucoasa se descuameaza si se elimina ca hemoragie menstruala

EXPLORAREA FUNCTIEI OVARIENE

FSH
LH
TEST LA LHRH
PROLACTINA
SHBG
ESTRADIOL
PROGESTERON
TESTOSTERONUL (FREE)
DHEA-S
TEMPERATURA BAZALA
EVOLUTIA MUCUSULUI CERVICAL
BIOPSIA DE ENDOMETRU
ECOGRAFIA
LAPAROSCOPIA

TULBURARI MENSTRUALE
Interval
-AMENOREE
− PRIMARA
− SECUNDARA
BRADIMENOREE
− 35-90 zile
SPANIOMENOREE
− 3-6 luni
POLIMENOREE
Durata menstrei
-OLIGOMENOREE = < 3zile
-HIPERMENOREE = > 7 zile
Flux
-HIPERMENOREE
-HIPOMENOREE
DISMENOREE

AMENOREE HIPOTALAMICA hipogonadism hipogonadotrop

Primara:
− Idiopatica
− Sd genetice
o Prader-Willi, Lawrence Moon, Badet -Biedl
− Asociata cu anosmie
o Kalmann de Morsier
− Tumori SNC, hipotalamice
− Histiocitoza, iradierea
− Malnutritie, boli cronice
− Anorexia nervosa
− Activitatea fizica sustinuta
− Hipotiroidie netratata
Secundara:
− Tumori SNC, hipotalamice
− Anorexia nervosa
− Amenoree post-pill
− Amenoree determianta de stress
− Amenoree de exercitiu fizic intens (atlete)

AMENOREE HIPOFIZARA hipogonadism hipogonadotrp

− Defect al receptorului de GnRH
− Defect izolat de FSH
− Insuficienta hipofizara
o pluritropa
o Necroza post-partum a hipofizei (sd.Sheehan)
o Tumori hipofizare
o Hipofizectomie
o Iradiere hipofizara
− Sindromul adreno-genital netratat
− Tumori hipofizare
o prolactinoame
− Hipofizita autoimuna
 − Boli infiltrative
o Hemocromatoza
− Traumatisme

AMENOREE DE CAUZA GONADICA hipogonadism hipergonadotrp

PRIMARA
− Disgenezii gonadale
45,X si variante
− Disgenezii gonadice pure
46,XX; 46,XY
− Mutatie inactivanta receptor FSH, LH
− Defecte sinteza steroizi gonadici
− Sindroame de insensibilitate la androgeni (Morris)
− Absenta congenitala a ovarelor si trompelor
− Amenoree normogonadotropa
-defect de receptor uterin
-agenezie mulleriana
SECUNDARA
− Menopauza precoce autoimuna
− Ovariectomie
− Sinechie uterina TBC sau traumatica
DISGENEZIE GONADICA - SINDROMUL TURNER SI VARIANTELTE SALE
Cariotipul
-cel mai frecvent este 45X
o cu absenţa cromatinei sexuale
o 1/2500 nou nascuti de sex feminin au 45,X
o 99 % dintre fetusii 45,X nu supravietuiesc peste 28 saptamini de gestatie
-variante (cu cromatină pozitivă):
o mozaicuri 45X/46XX, 45X/47XXX,
o deleţii ale braţului scurt al cromosomului X,
o cromosom X „în inel”, izocromosom pentru braţul scurt al cromosomului X
o variante 45X/46XY (cu intersexualitate).
Absenţa genelor din zona pericentrică a braţului scurt al cromosomului X
 care determină şi menţin viabilitatea ovarului
o nu împiedică dezvoltarea prenatală a ovarului
 dar gonada involuează prenatal, transformându-se într-un rudiment fibros, fără foliculi
(streak gonadă)
o Absenţa foliculilor - responsabilă de
 absenţa dezvoltării caracterelor sexuale secundare
 amenoree primară
În cazurile cu linii 46XX, absenţa foliculilor nu este constantă,

Aspect clinic in sd. Turner

Varianta clasică 45X a sindromului se caracterizează prin
− hipostatură
− amenoree primară cu
o absenţa caracterelor sex secundare
o infantilism genital
− sindrom plurimalformativ.
Hipostatura este constantă,
− talia < -2,5 D,
o 45X talia finală nu depăşeşte 145 cm
o mozaic - talia poate fi mai înaltă
Sindromul poate fi recunoscut la naştere
− limfedemul extremităţilor şi prezenţa „pterigium coli”.

Aspect clinic in sd. Turner

Anomalii somatice
o faţa şi gâtul
− fantă palpebrală antimongoloidă,
− ptoză palpebrală,
− colţurile gurii trase în jos („gură de peşte”),
− boltă palatină adâncă, ogivală,
− micrognatism,
− urechi jos implantate,
− gât scurt, „palmat”, „pterigium coli” (prezenţa unui fald cutanat care uneşte mastoida cu
acromionul),
− inserţia joasă a părului pe ceafă, „în trident”;
Anomalii somatice
o toracele cu aspect „de scut” larg, cu mameloane hipoplazice şi îndepărtate;
o Extremităţi
− scurtarea metacarpienelor IV, V şi a metatarsienelor IV, V
− cubitus valgus, anomalii ale genunchiului,
− hipoplazie ungveală,
− edem al feţei dorsale a miinilor;
o Piele
− nevi pigmentari multipli.
Anomaliile viscerale
o Cord
− coarctaţie de aortă
− alte malformaţii ale cordului stâng
o Rinichi
− rinichi în potcoavă.
o episoade frecvente otită în copilărie
− soldate cu hipoacuzie de percepţie
o IQ normal (dar deficit spatio-temporal)
o Abs puseu de creştere prepubertar
− organele genitale externe şi interne hipoplazice
− glandele mamare nu se dezvoltă
− amenoreea primară
− pilozitatea pubiană este redusă
o 5-20% cazuri (în special mozaicuri)
− pubertate spontană

Diagnostic
 cromatina sexuala negativa
− sau slab pozitiva in mozaicisme
 − cromatina sexuala poate fi pozitiva in izocromozom pentru brat lung sau cromozom X “ in
inel”
 estradiol scazut
 FSH/LH mult crescuti
− in domeniul valorilor de menopauza la adulte
 inventarul malformatiilor viscerale
− echografic,
− echocardiografic

Tratamentul
Obiective
− stimularea creşterii şi ameliorarea taliei finale
− dezvoltarea şi întreţinerea caracterelor sexuale secundare
Stimularea creşterii
− hormon de creştere recombinant
− oxandrolon
Inducerea caracterelor sexuale secundare : după ce a fost obţinută o înălţime convenabilă, la 12‑13 ani.
− adminstrare de estrogeni
etinil‑estradiol 5 µg/zi 21 zile pe lună
17beta estradiol doze progresiv crescute
doza de estrogeni se creşte progresiv
Fertilitatea este absentă
− cu excepţia rarelor cazuri de mozaic cu linii 46XX.
− Prin terapie hormonală, aparatul genital pregătit
-pentru a primi şi dezvolta un ovul donat şi fertilizat „in vitro”
HIRSUTISM
hirsusutus = păros
=dezvoltarea excesivă a părului terminal la femeie în teritorii anatomice care în mod normal sunt lipsite de pilozitate:
faţă, torace, linia albă, regiunea fesieră, intergenito‑crurală

MECANISME hirsutism
1. Cresterea productiei de androgeni
2. Cresterea activitatii 5 alfa reductazei
3. Crestrea activitatii receptorului pentru androgeni
CAUZE
OVARIENE
− PCOS,
 − tumori virilizante
ADRENALE
− sd. adreno-genital
− sd. Cushing
− tumori virilizante)
HIPERPROLACTINEMIE
IDIOPATIC
− hiperreceptivitate foliculului pilos
EXOGEN

SCORUL FERRIMAN

DEFINITIE PCOS
=denumirea genericaa unui spectru larg de manifestari clinice si morfologice la femei cu disfunctii endocrine
-productie si metabolizare anormale ale androgenilor
Frecventa:
5% la femei de virsta fertila
21-22% :criteriul ecografic
4,6(3,4-11,2) % :criterii clinice
4% SUA
6,8% Grecia
6,5% Spania
CLINIC
Hiperandrogenie
− hirsutism cuantificabil prin scorul Ferriman-Gallway
− seboree, acnee,
− excepţional regresia frontală a părului scalpului şi modificări ale vocii
Tulburări menstruale
− Bradimenoree / spaniomenoree care evoluează uneori către amenoree secundară,
− hemoragii funcţionale.
− amenoreea primară este excepţională
− debutează frecvent în adolescenţă prin tulburări menstruale nesistematizate
Anovulaţia cronică şi infertilitatea
− frecvent primare
Obezitatea
− frecvent tronculară, abdominală şi determină sau întreţine rezistenţa la insulină.
− Prezenţa leziunilor de acanthosis nigricans este evocatoare pentru rezistenţa primitivă la insulină.
PARACLINIC
Gonadotropi
− LH crescut, FSH scăzut sau normal,
− raport LH/FSH>2 (normal: 1‑1,6),
− răspuns exagerat al LH la testul cu GnRH;
Exces de androgeni
− testosteron plasmatic liber şi total
− DHEA
Creşterea estrogenilor de conversie periferică
− în special a estronei;
Nivel redus de SHBG
Creşterea moderată a prolactinei (12‑20% din cazuri).
Echografic
− prezenţa a cel puţin zece chisturi cu diametru între 2 şi 9 mm (15 chisturi la examinarea cu traductor
vaginal), dispuse în coroană în jurul unei strome ovariene abundente
EFECTE PE TERMEN LUNG
GENERALE
− Cancer de endometru
− Diabet
 − Risc cardio-vascular

AX HTH-HFZ-OV
− Avorturi repetate (rata de scuces scazuta IVF)
− Clomiphere citrate > 12 cicluri
− (poate creste riscul de cancer ovarian))
− Sindromul de hiperstimulare ovarian
− Metroragii
− Aderente
SINDROMUL OVARELOR POLICHISTICE

TRATAMENT
1. tratamentul simptomelor determinate de excesul androgenic
-supresia secretiei de androgeni in exces
− supresia LH
− prin chirurgie in caz de tumori
-interferarea sintezei de testosteron
-scaderea disponibilitatii testosteronului
− cresterea SHBG
-scaderea receptivitatii tesuturilor tinta
− blocarea receptorului androgen
2. Cererea este predominant de ordin estetic
-tratament antiandrogenic
− CO
− Spironolactina
− Cyproteron acetat
− Finastrerid, flutamida
-tratament cosmetic

3. Normalizarea ciclului menstrual

-cicluri artificiale
4. Inducerea ovulatiei
 − regim hipocaloric
− supresia secretiei adrenale
− stimularea secretiei gonadotrope
− gonadotropi exogeni
− inhibarea prolactinei
− sensibilizare la insulina
− drilling ovarian

5. Profilaxia complicatiilor anovulatiei cronice

− protectia endometrului
 PUBERTATEA
Definitie
Perioada in care se desfasoara maturizarea sexuala, care implica:
− dezvoltarea caracterelor sexuale secundare ;
− puseul de crestere pubertara ;
− dezvoltarea functiei de reproducere ;
− modificari psihologice «
Determinism
 Teoria "gonadostatului" (Hohlewg 1931, Grumbach, 1974):
-> scaderea sensibilitatii gonadotropilor la hormonii gonadici (f-b negativ la doze f mici de sexoizi)
 Teoria "supresiei intrinseci":
-> existenta unui sistem inhibitor depasit, la pubertate, de factorii stimulatori
 Teoria "desincronizarii":
-> desincronizarea secretiei GnRH
inainte de pubertate odata cu progresia pubertatii

 adrenarha  reducerea continua a eficientei

  eficientei mecansimuli inhibitor
intrinsec SNC
  pragului sensibilitatii gonadostatului la
sexoizi
  pulsuri GnRH (amplitudine si
frecventa) – pred nocturn
  sensbilitate hfz la GnRH
  secretia FSH/LH
  sensibilitatea gonadica la gonadotropi
  secretia de steroizi gonadici
mecansimului inhibitor intrinsec
 pulsatii GnRH de tip adult urmate de
pulsuir de LH
 dezvoltare progresiva car sex secundare
 debut spermatogeneza la baieti
 aparitia f-b + la fete
 declansarea ovulatiei la fete

Termeni utilizati
• Adrenarha = cresterea secretiei androgenice la nivelul zonei reticulate adrenale;
• Gonadarha = activarea secretiei de sexoizi la nivelul gonadelor;
• Pubarha = dezvoltarea pilozitatii sexuale;
• Telarha = dezvoltarea sanilor;
• Menarha = prima menstra.

DEBUT PUBERTAR
> 8 ani la fete si > 10 ani la baieti
Scaderea dramatica a debutului pubertar in ultimul secol (tendinta “seculara”)
 cresterea calitatii hranei
 starea de sanatate
 diferente etnice
Tendinta « seculara » de scadere a virstei de debut al pubertatii (poza) :
Varsta de aparitie a semnelor pubertare :

Stadiile pubertare:
Pubertatea intarziata
Absenta maturarii sexuale la fete si baieti la o virsta cronologic
a > + 2,5 DS peste virsta instalarii pubertatii
• baieti:
• absenta cresterii volumuli testicular la 14 ani
• fete:
• absenta telarhei la 13 ani
• absenta menarhei la 15 ani

Cauze ale pubertatii intarziate

Hipogonadism hipergonadotrop
• Congenital
• Disgenezie gonadica
• Defecte de sinteza sau receptor androgen
• Anorhidie sau critporhidie
• Sindroame
• Klinefelter
• Turner
• Noonan
• Alstrom
• Secundar
• Chirurgie
• Radioterapie
• Traumatism

Pubertate intarziata constitutionala (poza)

• Mai frecvent baieti
 • Antecedente familiale
• Antecedente personale evocatoare
• carente nutritionale
• boli cronice
• maladia celiaca
• intirziere mai importanta a virstei osoase
• < 11 ani la fete
• < 13 ani la baieti

In pubertatea intarziata constitutionala:

• Testele hormonale inutile
• Diagnostic retrospectiv: urmarire la 4 -6 luni a cresterii si a aparitiei semnelor pubertare
• Primele semne pubertare trebuie sa apara
• fete: inainte de 16 ani
• baieti; inainte de 18 ani
• Tratamentul nu e necesar
• Se pot administra la baieti mici doze de testosteron retard

Anorexia nervoasa
• Pierdere deliberata si sustinuta in greutate
• determinata de teama de imaginea deformata a propriului corp
• Nu trebuie confundata cu anorexia ca simptom
• caracterizata prin pierderea apetitului sau pierderea interesului pentru mincare
• 1% adolescente din lumea industrializata
• Greutatea, 85% din greutatea normala sau BMI ≤ 17,5 kg/m2
• Frica obsesiva de crestere in greutate
• Tulburare a imaginii corporale
• Amenoree
• Primara
• Secundara - oprire a evolutiei pubertare

Etapele anorexiei:
1. Dieta din motive cosmetice
2. Dieta din cauza fixatiei nevrotice asupra ingestiei de alimente si a greutatii
 3. Reactie anorectica
4. Anorexia nervoasa adevarata

Hipogonadism hipogonadotrop
• Idiopatic
• Sindroame
• Prader-Willi
• Lawrence-Moon si Bardet-Biedl
• Deficitul de Gn RH asociat cu anosmie
• Kalmann de Morsier
• Hipopituitarism
• Deficit izolat de LH si FSH
• panhipopituitarism

Prader – Willi:
• 1/10000-25000
• Anomalie q11-13 crs 15
• Hipotonie neonatala
• Facies caracteristic: fata ingusta, ochi migdalati, gura mica...
• Obezitate – legata (si) de hiperfagie
• BC: exces de masa grasa
• Hipogonadism hipogonadotrop
• Probleme de comportament + retard intelectual
• intirziere in crestere
Kalmann de Morsier :
• 1/7,500 barbati, 1/50,000 femei
• Familial sau sporadic
• X-linked KAL1 – Xp22.3
• autosomal dominant (KAL-2)
• autosomal recessif (KAL-3)
• Status eunucoidal
• Testiculi mici, frecvent critporhizi
• Anosmie
• Malformatii asociate
• faciale
• SNC
• Schelet
• renal
Sindrom Turner:
• 1/2500
• 45,X0, mozaicism
• Malformatii somatice
• Malformatii viscerale
• Cord sting
• Rinichi
• IQ normal (dar deficit spatio-temporal)
• Tratament – GH, E-P
Sindrom Klinefelter :
• 1/1000
 • 47,XXY
• Testiculi mici (< 3,5 cm lungime)
• Spermatogeneza deficitara
• Status eunucoidal
• Ginecomastie pubertara
• IQ low normal
Pubertatea precoce:
Dezvoltarea caracterelor sexuale secundare la o virsta < - 2 DS fata de medie
• inainte de 8 ani la fete
• inainte de 9 ani la baieti
Riscuri
− compromiterea taliei finale
− perturbari emotionale

Frecventa este de 8 ori mai mare la fete decit la baieti

• cele mai frecvente forme sunt idiopatice
Pot apare unul sau mai multe semne de sexualizare
• pina la dezvoltarea unei pubertati complete
Sexualizarea precoce se poate face
• in acelasi sens cu sexul genetic si gonadic (pubertate precoce izosexuala)
• discordant (pubertate precoce heterosexuala).

Clasificare:

Pubertate precoce adevarata (completa Pubertate precoce falsa (pseudo-pubertate precoce –

izosexuala) falsa izosexuala)

- activarea prematura a axului - nu implica axul hipotalamo-hipofizo-gonadal

hipotalamo-hipofizo-gonadal
• Idiopatica
• Tumori hipotalamice (hamartom)
• Traumatisme, maladii
inflamatorii
Secundara tratamentului tardiv al
sindromului adreno-genital
sexoizi extragonadali
activare independenta a gonadei
baieti
 Tumori hCG - secretante
 SNC – germinom, teratom
 extraSNC – hepatom, coriocarcinom
 Secretie androgenica crescuta
 Testiculara
 Testotoxicoza
 Adenom cel Leydig
 Adrenala
 CAH
 Neoplasm virilizant

fete
 Chist ovarian
 Neoplazie adrenala sau ovariana secretanta de
estrogeni

Ambele sexe
 Sd. McCune-Albright
 Iatrogena sau exogena
  Hipotiroidia severa

Variante ale dezvoltarii pubertare

 Telarha precoce
 Menarha precoce izolata
 Adrenarha precoce
 Ginecomastia pubertara
 Macro-orhidism

Hetero-sexuala
Feminizare la baieti
 Neoplazie adrenala
 Corioepiteliom
 Exogen

Masculinizarea la fetite
 CAH – deficit de 21 si 11-OH
 Tumora SR (Cushing)
 Tumora ovariana (arrhenoblastom)
 Deficit de aromataza
 iatrogen

Tratamentul pubertatii precoce:

• Detectarea si tratarea leziunilor responsabile
• Oprirea maturizarii
• Sexuale
• Scheletale
• Prevenirea
• Tulburarilor emotionale
• Riscului de abuz sexual