ACROMEGALIA

Este sindromul determinat de secreția autonomă și excesivă a GH (GH= Growth Hormone = hormone de
creștere = somatotrop = STH)

GH se secretă de obicei pulsatil – în mod obișnuit în cele mai multe momente ale zilei concentrația GH în
plasma este foarte mica (0). Există 6-10 pulsații de GH pe zi, pulsații mai intense dimineața, durând cam
1.5 ore, cu pauză de cam 2 ore între ele, pulsații adesea associate cu masa, cu efortul, cu fazele somnului
(mai ales în ciclurile de somn profund), cu stressul, cu alimentația.

În timpul unei pulsații fiziologice concentrația GH este de circa 1- 3 microgr/L; când sunt stimulate
celulele somatotrope, de ex cu hipoglicemie, acestea susțin o concentrație peste 6.6 ug/L

Secreția de GH este stimulată de GHRH din hipotalamus, de Ghrelina produsă local, cu effect paracrin,
de agoniști alfa catecolaminici (de ex Clonidina), de acetilcolină, endorfine și opiacee, de dieta
hipocalorică, de effort fizic (la 15 minute de la inițiere), somn cu unde lente, perfuzii cu aminoacizi
precum arginina și de hipoglicemie

( o parte din acești factori de stimulare ai GH sunt utilizați în teste de stimulare, cu scopul de a evidenția
deficitul de GH)

Secreția de GH este inhibată de somatostatină, de glucocorticoizi, de malnutriție, de betastimulatoare,

de hiperglicemie

O măsurătoare în condiții bazale a concentrației de GH, desi poate fi elocventă dacă este mult crescută,
nu este de obicei suficientă ca să se pună diagnosticul pentru că ar putea să fie de fapt o pulsație
normal.

De asta pentru a diagnostic acromegalia nu este sufficient să măsurăm GH și să vedem că este crescut
cât este nevoie să inhibăm GH (prin hiperglicemie) și să constatăm că nu putem face asta pentru că
secreția nu mai este reglabilă (adică este ”autonomă”).

Deci autonomia secreției de GH este esența sindromului.

Și, întrucât secreția de GH in ACM nu poate fi oprită, există într-una GH în sânge (față de normal unde
este doar din când în când), ceea ce generează în timp un exces de acțiune a acestuia = acromegalie.
Efectele GH sunt de 2 feluri:

- cele directe, determinate prin legare GH de receptorul de GH

- effect hiperglicemiant – antiinsulinic

- effect lipolitic cu creștere acizi grași liberi

- retenție de sodiu cu effect de creștere a TA

(toate acestea explicând de ce GH este secretat în stress, ca hormone care ajută organismal să treacă
prin agresiuni)

- cele indirecte, determinate de faptul că secreția excesivă/continua de GH determină creșterea secreției

și a concentrației de Insulin-like growth Factor1 (=IGF1), care mediază modificări:

- stimularea creșterii osoase – la nivelul cartilajului de creștere la copii

- anabolism proteic general – mai ales la nivel musculatură

Acromegalia este o boală rară. De obicei apare la adult.

In rarisimele cazuri în care apare la un copil sau la un adolescent, înainte deci de închiderea naturală a
cartilajelor de creștere prin parcurgerea fiziologică a etapelor pubertății, tabloul clinic al bolii este
dominat de creșterea în înălțime – motiv pentru care această formă clinică de acromegalie a fost numită
gigantism.

Acromegalia este cauzată în 99.9% din cazuri de o tumoră care produce GH. Această producție
patologică și continua/autonomă/nesupresibilă de GH determină instalarea în timp, mai degrabă lent,
de-a lungul anilor a unui tablou clinic characteristic (sau mai bine zis din ce în ce mai characteristic cu
fiecare an care trece fără ca boala să fie tratată).

Intensitatea simptomelor și semnelor acromegaliei depinde, desigur, de cât de mult GH secretă tumora,
de cât timp a evoluat și de cât de târziu s-a adresat medicilor sau au reușit aceștia să se gândească să
testeze pentru acromegalie.

De asta în practică tabloul clinic este variabil.

Semnele și simptomele care pot fi găsite la un pacient cu acromegalie sunt de 3 categorii

1. Cele determinate de excesul de GH, care fac obiectul sindromului în discuție

2. Cele determinate de alte modificări hormonale cauzate de existența și dezvoltarea unei tumori în
hipofiză, respectiv:

- deficite mai mari sau mai mici ale funcției hipofizare

- hiperprolactinemie dacă este comprimată tija pituitară dar și în cazurile, care sunt destul de
frecvente (circa 33%) în care tumora cosecretă PTL

3. Cele determinate de tumorile hipofizare extensive prin compresie pe structurile învecinate – de cele
mai multe ori pe chiasma optică
Deși evoluează lent totuși sindromul acromegalic determină descoperirea tumorii hipofizare ceva mai
repede decât în caz de adenoma hipofizar nefuncțional. Ca urmare a acestui fapt tumora hipofizară în
acromegalie este adesea mai mica (25% sub 1 cm, 50% între 1 și 2 cm) cee ace explică de ce deficitul
hipofizar și compresiunea pe chiasma optică nu apar decât la circa 10-20% din cazuri.

Semne și simptome:

1. Acromegalie – excesul de GH determină:

- modificări hipertrofice la nivel scheletic – îngroșare oase lungi, deformare torace, modificări la nivelul
epifizelor favorizând instalarea artrozei, modificare mandibulă, arcade zigomatice, arcade sprâncenoase;
mărire sinusuri (vizibile la radiografie), distanțare dinți cu spații între ei

- modificări hipertrofice la nivel țesuturi moi – mărire buze, limbă, îngroșare trăsături față, accentuare
pliuri (de ex șanțul nasolabial), mărire eminență tenară și eminență hipotenară,

- ”Facies acromegalic” cu însumarea acestor modificări faciale

- îngroșare tegumente – pliu cutanat mărit

- mărire glande seboreice – aspect uleios al pielii

- mărire glande sudoripare – diaforeză

- mărire corzi vocale – îngroșare voce

- mărire mâini și picioare – schimbare număr la pantofi, schimbare verighetă și mănuși

- mărire cord

- mărirea tensiunii arteriale – adesea hipertensiune arterial

- mărirea ficatului, rinichilor, a viscerelor

- mărirea tiroidei – 15% din acromegal au gușă

În afara acestor semne și simptome, în context de acromegalie pot apare complicații ale acromegaliei
(adică boli determinate de efectul distructiv al excesului de Gh și/sau IGF1)

- Boala hipertensivă – acromegalia este o cauză de HTA secundară

- Diabet zaharat la 1/6 din pacienți, intoleranță la glucoză la circa 33%. La cei mai mulți dintre aceștia
diabetul dispare/se ameliorează cu vindecarea

Diabet zaharat se diagnostichează dacă

- glicemia a jeun (adică dimineața la ora 8, după 12 ore de post) este peste 126 mg/dL

- dacă în cursul OGTT (testul oral de toleranță la glucoză) glicemia este peste 200 mg/dL la 2 ore
de la administrarea per os a 75 g de glucoză sub formă de soluție, administrare care se va face, desigur,
la cei la care glicemia a jeun nu este peste 126 mg/dL

Intoleranța la glucoză se definește atunci când la 2 ore de la administrarea a 75 de g de glucoză per os

glicemia este între 140 și 200 mg. Este o condiție care sugerează faptiul că secreția de insulin este
deficitară și că există o mare probabilitate de a se dezvolta în curând diabet zaharat

- Poliartroză cu debut mai precoce și cu evoluție mai severă decât la oamenii normali (se petrece pentru
că la nivel articular cartilajul intraarticular nu răspunde la IGF1 și nu acomodează sufficient dezvoltarea
marginilor epifizare ale oaselor)

- Sindrom de tunel carpian – când dezvoltarea prea mare a eminenței tenare și hipotenare prinde nervul
median determinând discomfort și durere pe teritoriul de distribuție a acestuia, adesea legată de
challenge professional (dactilografiere, condus de mașină)

- Sindromul apneei de somn – complicație severă, atât ca morbiditate (determină somnolență cronică)
cât și ca risc vital
 - sleep apnea înseamnă că în timpul somnului există momente, mai lungi sau mai scurte, mai
intense sau mai puțin intense de oprire a respirației. Uneori acestea sunt sesizate de partenerul
pacientului dar, ca să ai un diagnostic și ca să estimezi severitatea și necesitatea de tratament, se fac
înregistrări nocturne în ”laboratoare de somnografie”

- pacientul nu resimte neaparat dispnee nocturnă cât faptul că se trezește adesea, drept care
este fără putere ziua și de obicei cei din jur îi spun că sforăie.

- apnea de somn poate apărea din cause neurologice (afectare central a nucleilor respiratorii –
ceea ce este grav, dar nu se întâmplă în acromegalie) și prin obstruarea căii respiratorii (care se poate
întâmpla în boli ORL, în obezitate extremă, mixedem = hipotiroidism atât de sever că se infiltrează
țesuturile moi cu mucopolizaharide și în acromegalie). În acromegalie creșterea țesutului la nivel
hipofaringe poate acționa ca un blocaj pe timpul nopții a căii aeriene, care generează sforăit și momente
de apnee pe care pacientul le străbate spontan prin amplificarea mișcărilor respiratorii.

Înregistrarea de somn arată asta pentru că în timpul ei se înregistrează și dacă se mișcă pieptul, dacă
este flux de aer prin nas, EEG – dacă doarme, pulsoximetric dacă se desaturează și EKG dacă există
impact cardiogen în cursul hipoxiei date de apnee

- dacă apnea de somn e gravă (perioade frecvente, profunde de apnee cu desaturări

importante) se prescrie respirație cu presiune pozitivă (CPAP – continuous airway positive pressure), un
apparat la care se cuplează noaptea

- Polipoză colonică – cu creștere risc de cancer de colon. Este bună practică medical ca pe pacienții cu
acromegalie să îi întrebi de problem de tranzit, să le testezi fecalele pentru hemoragii oculte și, mai bine,
să facă colonoscopie la interval regulate câtă vreme acromegalia este active (și la interval mai mari după
vindecare)

De notat că desi este un hormon cu effect trofic, acromegalia nu a fost legată causal cu alt cancer

Deci la un pacient cu acromegalie am putea sesiza, va trebui să investigăm anamnestic și să căutăm

semne clinice pentru toate aceste categorii, adică și semne propriu zise ale bolii, și semne, simptome,
poate analize vechi despre complicații.

La o parte din pacienți ar putea să sesizăm elemente determinate nu de GH în exces ci de impactul

tumorii hipofizare,

Am putea găsi:

- semne și simptome de hiperprolactinemie – respective galactoree si amenoree (uneori însă și tulburări

menstruale mai puțin pregnante) la femeia în perioada reproductive, scădere funcție sexuală la bărbat

De notat că termenul de galactoree se referă la curgerea din sân a unui lichid care nu este nici sânge, nici
puroi. Cel mai adesea are aspect lăptos, dar poate fi și transparent, gălbui, verzui sau brun, fără ca asta
să nege că ar fi galactoree.
Galactoreea nu este neaparat un simptom, adică nu verificăm dacă o pacientă are galactoree doar
întrebând-o dacă pătează sutienul; trebuie să dezbrăcăm pacienta și să comprimăm glanda mamară și
areola în scopul de a constata dacă această manevră de ”mulgere” evocă sau nu apariția de lichid la
capătul canalelor galactofore.

Dacă lichidul apare doar pe o parte și doar pe unele canale galactofore, este îndoielnic să fie o cauză
endocrinologică; mai probabil o fi o cauză locală, displazie mamară în speță.

În hiperprolactinemie scurgerea este bilaterală.

Fiziologic scurgerea mamară apare la femei care alăptează; în practică vei găsi un grad de galactoree, la
unele femei, chiar la ani după terminarea lactației. Aceste femei au PRL normal, deci nu poți pune
automat semnul egal între evidențierea galactoreei și hiperprolactinemiei (desi, desigur, în context de
acromegalie, este extrem de sugesticvă)

- semne și simptome de insuficiență hipofizară

a) deficit de FSH și LH, cel mai adesea primul instalat

- la copii nu poate fi probat clinic, copii fiind ”hipogonadici” oricum până la pubertate

- la copil mare/ adolescent se constată întârzierea instalării pubertății (comparative cu copii normali, la
care pubertatea apare la 8-14 ani la fete, 9-15 ani la băieți), sau o pubertate oprită în evoluție, sau o
sexualizare deficitară șiparțială

- la bărbat – simptome – scădere libido general (nevastă, parteneră, ponografie), reducere marcată
activitate sexuală; lipsă erecție (spontană nocturnă, provocată femeie, masturbație), lipsă energie
generală, eventual fenomene vegetative asemănătoare cu cele ale femeii la menopauză (insomnia,
labilitate psihoafectivă, bufeuri)

- semne – reducere pilozitate facial și tronculară – investigate prin întrebări privind ritmul
bărbieririi, modificare lentă de conformație a corpului cu o aparență ginoidă (șolduri largi), exces de
obezitate, anemie ușoară, ginecomastie

Ginecomastia este important de verificat, prin inspecție inițialla acești pacienți (și în general în consultul
endocrinologic)

Poate fi confundată cu adipomastia – totuși în gynecomastia se poate simți țesutul mamar la palpare cu
vârful degetelor, că are o densitate mai mare decât grăsimea; în plus areola mamară este dezvoltată
nefiresc și mameleonul exprmat mai bine, ca la femei.

Galactoreea este însă rarisimă la bărbat

- La femeia în perioada reproductivă

– amenoree care nu răspunde la progesterone prin declanșarea menstrei (probând astfel că nu

există endometru sufficient, cee ace duce cu gândul că nu a fost estrogen suficient să îl inducă)
(cel mai adesea în cazurile de amenoree din practica uzuală, cazuri care nu sunt determinate de o cauză
atât de severă ci de dereglări temporare ale funcției ovariene = anovulație, se înregistrează răspuns la
progesteron = la câteva zile după administrarea de probă, timp de o săptămână, a progesteronului sau a
vreunui preparat progestativ similar, apare menstruația)

- manifestări clinice suplimentare generate de lipsa de estrogeni

- uscăciune vaginală și vulvară prin reducere secreție exocrine

- bufeuri – valuri de căldură durând 1-5 min, în zona superioară a corpului, cu senzație
localizată de căldură, transpirații, eritem facial - -- adesea necesită diagn diferențial cu anxietatea,
hipertiroidism

- insomnia, labilitate afectivă, instabiliutate emoționalăp la o pacientă care nu era așa

înainte de a pierde ciclul

- decolorare areolă mamară, atrofie în timp a sânilor (dar și a uterului evaluat ecografic

- la femeiea la menopauză nu poți evidenția clinic lipsa de FSH și LH (că are oricum menopauză)

b) deficit de TSH – cu eventuale semne de hipotiroidism (de obicei la cei care deja au deficit de
gonadotropi)

- simptome

- frilozitate, instalată în ultima vreme

- posibil exces ponderal de data recentă, fără modificare tip de alimentație

- tendință la constipație apărută în ultima vreme

- cazuri mai severe = mixedem = bradipsihie, astenie marcată, impotență funcțională evidentă

- semne

- bradicardie; zgomote cardiace asurzite și pericardită în mixedem

- tendința pielii de a deveni uscată și rece la palpare, și, pe măsuta instalării mixedemului palidă,
carotenică, infiltrată

- reflexe osteotendinoase încetinite – se controlează reflexul ahilian

Aspect mixedematos la un pacient

fără acromegalie

c. Deficit de ACTH – cea mai tardive și mai rară dar în același timp cea mai redutabilă manifestare a
insuficienței hipofizare pe care ar putea-o avea un pacient cu acromegalie

- simptome = grețuri și vărsături; anorexie cu scădere ponderală; amețeală, mai ales la ridicare bruscă în
picioareș astenie marcată; tendința la a face hipoglicemie la post prelungit; dureri musculare

- semne =

- hipotensiune – initial cu character ortostatic ( adică o scădere cu 20-30 mmHg a TA la ridicarea

bruscă în picioare, cu manșeta tensiometru pe brat; o astfel de scădere nu apare la omul normal datorită
eficienței reflexelor adrenergice care corectează prompt tendința gravitațională la scădere flix arterial

- apoi posibilă hipotensiune susținută generând șoc = criză adrenal, necesitând luarea
urgentă de măsuri de corectare, de principiu perfuzii saline și cortisol intravenoss

- pierdere pilozitate axilopubiană, effect coroborat a scăderii androgenilor adrenali (care depend
ca secreție de ACTH) și a celor gonadali
3. Compresiunea tumorală - uneori, când tumora crește mai mult decât poate acomoda șaua turcă, are
loc extensia în structurile învecinate și interferarea acestoraȘ

a. Extensia supraselară – cea mai frecventă poate determina

- cefalee – prin tensionarea porțiunii din dura mater care acoperă hipofiza, numită diaphragm selar (care
este inervată).

De obicei după un timp, când diafragmul selar a fost străbătut, cefaleea încetează

- afectarea nervului optic, de cele mai multe ori a chiasmei optice, care este localizată în mod obișnuit
deasupra adenohipofizei.

- afectarea se face prin mechanism ischemic (compresiunea progresivă și oprirea din ce în ce mai
mult a vascularizației, cu suferința ischemică a fibrelor nervoase din nervul optic, apoi cu necrozarea
acestroa, necrozare care presupune pierdere definitive a funcției, nervii neputându-se regenera). Ca
urmare

- se pot încerca o perioadă vasodilatatoare pentru a ameliora temporar afectarea

- prezența alterării câmpului visual, fie ea decelată de medic la patul bolnavului, fie ea
decelată doar prin efectuarea unei campimetrii la oftalmologie, recomandă intervenția de urgență cu
decomprimarea chiasmei cu scopul de a salva cât mai multe fibre nervoase doar ischemice, nu necrozate

- pot fi însă și alte zone ale nervului optic care să fie afectate (nerv optic dinainte de chiasmă
uneori, tracturile optice de după chiasmă alteori) – depinde de modul de creștere al tumorii

- cel mai adesea patternul de pierdere a câmpului visual este în zonele temporale ale acestuia,
ptr că fibrele nervoase venind din porțiunea nazală a retinei, care decusează la nivelul chiasmei, sunt
primele afectate. De obicei în acest caz se pierde initial vederea în porțiunea de sus a câmpurilor vizuale
temporale (cvadrianopsie superioara bilaterală), apoi se pierd complet acestea (hemianopsie
bitemporală, adică nu mai bde cu partea aia a ochiului nici sus nici jos)/ Dacă diagnosticul nu se pune nici
acum și creșterea continua, desigur că se ajunge la cecitate completă

- acuitatea vizuală se păstrează multă vreme, fibrele din fovea central fiind relative protejate de
ischemie. Acuitatea vizuală se testează prin citirea la distanță a șirurilor de litere mai mari sau mai mici la
oftalmolog, după ce acesta a așezat în prealabil lentilele adecvate tulburărilor de refracție.

- fundul de ochi poate arăta modificări, fie atrofie papilară dacă compresiunea pe nervul optic a
determinat necrozarea fibrelor nervoase, fie edem papilar dacă tumora a crescut atât de mult încât
determină hipertensiune intracraniană

- Hipertensiunea intracraniană apare atunci când fie tumora a crescut foarte mult nedetectată fie atunci
când a avut loc o hemoragie intratumorală cu apariția subită a unui hematom intratumoral (= apoplexie
pituitară). Determină cefalee intense, încețoșarea vederii, bvărsături în jet, la fundul de ochi se constată
edem papilar și este o situație de urgență necesitând intervenție (perfuzii cu mannitol sau
dexametazonă, intervenție chirurgicală).
b. Expansiunea paraselară, în sinusul cavernos de o paret sau de alta este rară în acromegalie, denotă o
tumoră agresivă și se manifestă prin afectarea nervilor ce străbat sinusul cavernos, cel mai afectat fiind
nervul oculo0motor (nIII – cădere pleoapă, tulburare convergență globi ocular)

3) Expansiunea infraselară – și mai rar – poate detyermina rinoree și risc de meningită.

DIAGNOSTICUL

1. Diagnosticul clinic

Suspiciunea că un pacient ar putea avea acromegalie se bazează pe evocarea acestei posibilități plecând
de la:

- semnele și simptomele de exces de GH, eventual complicațiile acesteia –

In practica curentă faciesul, modificările extremităților sunt cele care, dacă sunt recunoscute de
un medic avizat, duc la diagnostic

- semnele de insuficiență hipofizară, de tumoră hipofizară sau descoperirea întâmplătoare a unei

formațiuni în hipofiză, toate pot conduce la testarea inclusive pentru acromegalie

- decompensarea inexplicabilă a diabetului

- apariția unei poliartroze inexplicabile

- lucrări dentare care nu mai țin, ca și cum s-ar fi distanțat dinții

2. Diagnosticul pozitiv se face pe baza:

A. demonstrării imposibilității de a inhiba secreția de GH prin hiperglicemie

- provocată prin OGTT – la cei fără diabet

- preexistentă la cei cu diabet – la care li se prelevă sînge din oră în oră de 5 ori

În OGTT, după administrarea per os a 75 g glucoză se prelevă sânge din 30 în 30 de minute, dozându-se
glicemia (ca să vedem dacă pacientul hia a fpăcut hiperglicemie) și GH

Clasic o valoare a GH supresată sub 1 ng/mL (= microgr/L) excludea diagnosticul.

Actualmente se consideră că o valare peste 0.4 ng/mL este patologică

B. Valoare crescută a IGF1 – dar aceasta poate fi influențată de sex, vârstă, stare de nutriție existând
discrepanțe cu secreția de GH până la 20% din pacienți.

Ca urmare se fac mai bine ambele teste

C. Posibilitate – test la TRH care face să crească GH în acromegalie (la 60% din pacienți) , nu însă la omul
normal

3. Diagnosticul etiologic

Cel mai adesea RMN si CT arată o formațiune intrahipofizară

Postoperator se confirm histologic faptul că este adenoma și se poate proba imunocitochimic faptul că
celulele sunt bogate în GH și, uneori, faptul că ele cosecretă PRL

4. Diagnosticul severității

a. Gravitatea acromegaliei necesită căutarea și caracterizarea complicațiilor excesului de GH :

- ex cardiologic, EKG, ecografie cardiacă – acromegalia generând mortalitate cardiovasculară în xces (risc
relative de 2 ori față de non acromegaly)

- OGTT, hemoglobin glicozilată – pentru diabet zaharat

- colonoscopie – polipoză colonică

- somnografie – dacă bănuim sleep apnea

b. Mărimea, extensia și perspectivele de dezvoltare ale tumorii selare

- CT/RMN

- Ex oftalmologic – cu efectuare acuitate vizuală, camp vizxual, fund de ochi

- testarea tuturor axelor hipotalamo-hipofizo-periferice pentru decelarea insuficienței hipofizare atât la

cei cu semne manifeste cât și la ceilalți (absența simptomatologiei nu exclude posibilitatea existenței
unui deficit incipient)

Diagnosticul final trebuie să arate că pacientul are acromegalie, prin adenoma

(mare/mic/extins/operat/iradiat etc) cu complicațiile x, y, z (dacă nu se enunță nici o complicație se
subînțelege că au fost căutate și nu au fost găsite)