ADENOAMELE

HIPOFIZARE
 DEFINITIE
• Adenomul hipofizar este o tumora benigna care se dezvolta din celule hipofizare, fiind
cel mai comun tip de tumora a regiunii selare si supraselare

• CLASIFICARE
adenoame secretante, cu expresie clinica diferita, simptomele exprimand expresia
hormonului secretat in cauza.
adenoame nesecretante cu expresie clinica determinate de volumul tumoral
Microadenom - <10 mm
Macroadenom - >10mmm si cu extensie variabila a tumorii
ADENOAMELE HIPOFIZARE

• 60% sunt reprezentate de Prolactinoame (fiind cele mai

comune adenoame hipofizare)
• 20% - hipersecretiei de GH (Acromegalie/Gigantism)
• 10% -hipersecretia de ACTH (Boala Cushing)
• Hipersecretia subunitatea alpha a TSH-usului sau
gonadotropinelor este neobisnuita
Acromegalia

Akenathon
dinastia XVIII 1350 b.c.
Muzeul de egiptologie
Berlin
1886 – Pierre Marie
 « acromegalie »
1912 – Cushing
 The pituitary body and its disorders
1927 – Smith
 Hipofizectomie experimentală
1972 - Daughaday
 «somatomedină»
 Factori stimulatori ai secretiei GH
Factori inhibitori
Fiziologici
Somn, activitate fizică Fiziologici
Stress: fizic şi emoţional GHRH Hierglicemia postprandială
Hiperaminoacidemia, hipoglicemia SS Creşterea acizilor graşi liberi
Farmacologici + -
Hipoglicemia insulin –indusă Hormoni
Hormoni: GH-RH, ACTH, MSH, GH somatostatina
vasopresina, estrogeni IGF-1
Neurotransmiţători Glucocorticoizi, progesteron
Neurotransmiţători
agonişti -adrenergici: clonidina
antagonişti -adrenergici :
-blocante: propranolol
agonişti dopamină: bromocriptina, fentolamina 
levoDOPA, apomorphina - -agonişti: isoproterenol
agonişti GABA : muscinol, antagonişti de serotonină:
Infuzie de potasiu methysergina,
IGF1 antagonişti dopamină:
Pirogeni: endotoxina pseudomonas
fenothiazine
Patologici: Patologici
Infometarea, dieta hipoproteică Obezitatea
Anorexia nervosa In acromegalie: dopamina
Producere ectopică de GRH Hipo & hipertiroidism
IRC
In acromegalie: TRH şi GnRH
 IGF-1
Leagă minim 2 receptori
 Rc IGF1 – afinitate mai mare
 Rc insulina – 0,1 din potenţa insulinei
 Dimeri Rc IGF1-insulina
 receptor de tip tyrosine kinase –
Efecte
 Creştere
 Imbătrânire?
Utilizare in terapie
 Nanism Laron
 Scleroza amiotrofica laterala
Somatostatina - acțiuni biologice. Poate fi utilizata in terapia
tuturor tumorilor ce exprima receptori SS
Actioneaza asupra Inhibă secreția Alte acțiuni

Hipofiza GH
TSH
Tract gastro-intestinal Gastrina Inhibă
Secretina golirea vezicii biliare
GIP golirea gastrică
Enteroglucagon absorbția intestinală
VIP fluxul sanguin gastro-
Acid gastric intestinal
Enzime pancreatica

Pancreas Insulina
Glucagon
Epidemiologie Varsta medie a diagnosticului
Incidenţa (Ha rris , 1988)
 3-4/milion barbati
Prevalenţa numar femei
28
 40-50/milion
24
Pondere
20
 20-30% din adenoame
hipofizare 16

Vârsta medie a debutului 12

 32 ani
8
Vârsta medie a 4
diagnosticului
0
 42 ani
<20 20-29 30-39 40-49 50-59 >60
varsta (ani)
Factori prognostici
valori medii ale diferitelor grupe

decedaţi complicaţii complicaţii

majore minore
Vârsta la momentul 46,7 46,5 36
diagnosticului
Durata înainte de 10 8 5
diagnostic (ani)
Durata acromegaliei (ani) 20,6 21,1 17,1

GH iniţial (mUI/l) 191 15 92

GH final (mUI/l) 66 10 8
Rajasoorya, 1994
Harvey Cushing,  Primul pacient
1869-1939 acromegal al lui
Cushing

Harvey Cushing
1869-1939
Acromegalia - cauze
adenom GH >95%
 pur GH 60%
- dens granulat (30%) - slab granulat (30%)
creştere lentă
 creştere rapidă
 apariţie la tineri, evoluţie floridă
apariţie la vîrsta mijlocie
 monomorf cu celule stem acidofile (25%)
celula stem Gh / PRL
invazive, cresc rapid
simptome dominante: hiper PRL
 monomorf somatomamotrop (10%)
mixt GH şi PRL
 plurihormonale
orice combinaţie de GH, PRL, TSH, ACTH, su (50%)
Acromegalia - cauze
secreţie ectopică (paraneoplazică)
 GH
carcinoid (60%) – bronşic, digestiv
tumori pancreatice (21%)
carcinom bronşic cu celule mici (7%)
tumori suprarenale (corticale, feocromocitom) (3%)
CMT (rar)
 GH-RH (rar)
cancer endometrial, cancer de sân, cancer pancreas
Acromegalia - cauze
hipersecretie hipotalamica de GH-RH <1%
 Tumori hipotalamice
hamartoame, gangliocitoame, glioame
determină hiperplazie hipofizară, greu de diferenţiat de adenom
Tumori hipofizare ectopice
Sd.McCune-Albright
MEN
Acromegalia familială
Efectele GH
IGF-1 dependente IGF-1 independente
(indirecte) (directe)
Efecte promotoare ale Efecte anti-insulinice
creşterii (diabetogene)
Stimulează: Rezistenţa insulinică în
Sinteza proteică ţesuturile periferice
Transportul amino-acizilor Hiperinsulinism

Masa musculară Lipoliza

Creşterea cartilajelor Cetogeneza

Creşterea osoasă Hiperglicemia

Sinteza ADN, ARN Retenţia hidro-sodată

Proliferearea celulară
Manifestari clinice

SIDROM SINDROM SINDROM

DISMORFIC ENDOCRINO- TUMORAL
METABOLIC HIPOFIZAR
ACROMEGALIA SINDROMUL DISMORFIC

Semne de debut :
Oboseala intensa, simptom nespecific
 artralgii
 cefalee
 amenoree-galactoree la femei sau infertilitate – impotența la
bărbat
 proliferarea țesuturilor moi la nivelul extremităților şi corpului
Instalare
insidioasă
SINDROMUL DISMORFIC
Semnele sunt determinate
• creşterea oaselor scurte şi ingroşarea celor lungi
• creşterea tesuturilor moi şi acumularea de țesut
dermic care se corelează cu nivelul IGF-1 mai bine
decât cu GH
• stimularea creşterii cartilagiilor
• stimularea creşterii țesutului conjunctiv din toate
organele
Manifestari ale excesului de GH
Manifestari endocrine %
Hiperinsulinism 70
Intoleranţa la glucoză 50
Menstre neregulate, amenoree 60
Reducerea libidoului şi a potenţei 46
Hipotiroidie 13
Galactoree 13
Ginecomastie 8
Insuficienţă suprarenală 4
Manifestari locale
Lărgirea şeii turcesti 90
Cefalee 65
Tulburări de cîmp vizual 20
Sindrom tumoral hipofizar

cefalee
Sindrom
tumoral
hipofizar
creşterea Macroglosie
extremitatilor
Anomalii endocrine şi metabolice
LABORATOR
creşterea GH >10 ng/mL +/- PRL
creşterea IGF-1

hiperglicemie, intoleranță la glucoză

hiperinsulinemie
creşterea calciuriei – litiază renală
creşterea FAlc, excreției de OH-prolina (turn–over
osos crescut)
 creşterea AGL
Anomalii secretorii
TESTE de confirmare a diagnosticului

anularea ritmului circadian de secreţie GH

HGPO nu supresează GH
TRH poate stimula GH paradoxal
Gn-RH poate stimula GH paradoxal
Diagnostic paraclinic
2 « ţinte » biologice
GH
 valoare nedetectabilă pe perioada nictemerului
 media pe 24 ore
 nadir după încărcarea cu glucoză
 răspuns paradoxal la TRH, GnRH, DOPA
IGF1
 Pulsatilitatea secreției de GH
Secreție pulsatilă
Creşteri până la Normal
Media = 4 g/l
 10, 20, 40 g/l
O valoare întâmplătoare
(e.g. 10 g/l) nu poate
preciza dacă pacientul e Acromegalie
Media = 17 g/l
sănătos sau are
acromegalie
Raspunsul GH la glucoza
20 200

acromegal
normal
acromegal
15

10 100

0 0
-60 0 30 60 90 120 150 180 -60 0 30 60 90 120 150 180

Glucoza 75 g po Glucoza 75 g po

Normal: GH < 1 g/l

Efectul TRH asupra GH
Interpretare IGF1
Necesită o metodă adecvată de
dozare
 şi ajustare funcție de vârsta/sex
Valori “anormal de mari”
 pubertate
 sarcină
Valori scăzute
 Malnutriție
 Boli hepatice
 Estrogeni

Arial L. Barkan, 2004

Atât GH cât iş IGF1 sunt afectate de

• Metoda de dozare Obezitate

• Vȃrstă Boli renale şi hepatice
• Sex Sarcină şi pubertate
• Estrogeni Medicamente
• Malnutriţie

Arial L. Barkan, 2004

Alte dozări
IGFBP-3
 Creşte în acromegalie
 Utilă pe perioada tratamentului
GHRH
 Origine hipofizară - normal sau supresat
 >300 pg/ml – sursă ectopică
Supravieţuirea în funcţie de dozarea GH / IGF1
Imagistica – radiografia de călcâi
Radiografia de craniu cu şa:
 îngroşare periostală, bolta craniană îngroşată, diametrul antero‑posterior
cranian crescut
 hipertrofia sinusurilor frontale, maxilare şi sfenoidal
 hipertrofia clinoidelor anterioare şi posterioare
 şaua turcească: balonizată, dublu contur, distrusă
la nivelul mâinii şi piciorului
 lărgirea interliniului articular
 hipertrofia părţilor moi
la nivelul coloanei vertebrale
 cifoză dorsală
 mărirea corpilor vertebrali
 osteoporoză, osteofitoză
Imagistica – radiografia de călcâi
 Imagistica – radiografii

Radiografie de mînă Radiografie de coloană

Imagistica – radiografia de şa
CT
IRM
Diagnostic diferențial

Hipotiroidie

 Pachidermoperiostoza
 Acromegaloidism

 artropatia hipertrofică
Pierre Marie
 Alte tumori hipofizare
ACROMEGALIA – COMPLICAŢII
COMPLICAŢII
Cardio-vasculare
- hipertensiune
- coronaropatie
- Accident vascular cerebral
- Aritmii
- Cardiomiopatie hipertrofică
Neoplazii
- Polipi adenomatoşi colonici
- Cancer de colon
- Cancer de sân?
COMPLICAŢII
Reumatismale / neurologice
- Paralizii ale nervilor cranieni
- Sindromul de tunel carpian
- Radiculopatie lombară
- Stenoză spinală
- Miopatie proximală
Apnee de somn obstructivă şi
centrală
Intoleranță la glucoză, diabet
Colelitiază
Opțiuni terapeutice
Terapie ablativă

Inhibiţie farmacologică a secreţiei de

GH

Blocarea receptorului GH

Tesut
periferic
Obiective
Normalizarea markerilor biochimici
 GH
 IGF1
Corectarea semnelor şi simptomelor
Prezervarea funcţiei hipofizare
Prevenirea recurenţelor biolgice sau locale
Speranţă de viaţă egală cu a populaţiei generale
Chirurgia
Obiective
 Rezecţie completă
 Reducerea efectului de masă
 Prezervarea funcţiei hipofizare
Chirurgia
Factori determinanţi ai eficacităţii
 Experienţa chirurgicală
 Dimensiunea tumorii
 Valoarea GH
Dezavantaje
 Excizia completă a tumorii poate fi imposibilă
 Insuficienţă hipofizară
 Reacţii adverse
Chirurgia
Metode
 Chirurgie selectivă trans-sfenoidală
 Craniotomie
Rezultate
 Succes
Tumoră < 2 cm = 70-80%
> (supraselară) – 50-70%
Radioterapia
Stereotaxică
 gamma-knife
 multifasciculară
Tratamentul medicamentos
-agonişti dopaminergici
Scop
 Control GH, IGF1
 Imbunătățirea calității vieții
Avantaje
 Administrare orală
 Instalare rapidă a efectului
Dezavantaje
 Relativ ineficient
 Efecte secundare
Analogi de somatostatină
Avantaje
 Absența hipopituitarismului
 Injecție lunară
 Reducerea dimensiunii tumorale / control creştere
 Imbunatățirea semnelor şi simptomelor la majoritatea pacienților
Dezavantaje
 40% pacienti nu normalizează IGF1
 Injectabili
 Efecte secundare
Ca terapie de prima intenție
Analogi de somatostatina
- efecte adverse -
Vezica biliară Cardiace
 Litiaza sau noroi biliar  Bradicardie sinusală
Gastrointestinale Altele
 Diaree  Dureri la locul injecției
 Greață  Alopecie
 Disconfort abdominal  Cefalee
Glicemice
 Hipo/hiperglicemie
 Pegvisomant-blocant de receptor
GH, nu afecteaza volumul tumoral
Scop Dezavantaje
 Normalizare IGF1  creştere teste funcționale hepatice
 Controlul simptomelor (rar)
 Injectabile
Eficacitate (IGF1 normal)
 Nu se modifica volumul tumorii
 89% doza 20mg/zi
 97% 40 mg/zi

 NU TREBUIE MASURAT GH
Tatament medicamentos in acromegalie
Medicament Doza Efecte secundare Indicații
preferențiale
OCTEROTIDE 50-200 mcg sc x 3/zi
OCTREOTIDE LAR 10- im/luna30 mg
Greață Tumori responsive
LANREOTIDE 30 mg im la 2 spt Crampe la analogi de SMS
30 mg im la 7 zile abdominale
LANREOTIDE 60 mg–120 mg im la 4 Litiază biliară
AUTOGEL spt
PEGVISOMANT 10-40 mg sc/zi Cefalee, Nivel crescut IGF1
fatigabilitate neresponsiv la
creşteri ale analogi de SMS
TGO, TGP
CABERGOLINA 1-4 mg/spt po Greață Tumori secretante
Crampe de GH şi PRL
abdominale
Persistența morbidităților legate de acromegalie
Chiar dupa aplicarea tuturor pasilor
de tratament persista schimbari in
calitatea vietii
Artropatii
Sindrom de tunel carpian
Cardiomiopatii şi aritmii
Apnee de somn
Diabet zaharat
Transpirații
PROLACTINOMUL
• Hipersecretia de prolactina este cea mai comuna anomalie
endocrina data de tulburarile hipotalamo-pituitare
• PRL plasmatica este necesara a fi evaluata in contextul galactoreei,
disfunctiei gonadale sau a disfunctiei axului hh
• Adenoamele secretante de PRL iau nastere mai ales partile laterale
ale hipofizei
• Adenoamele variaza in dimensiune de la microadenoame la
macroadenoame invazive cu extensie extraselara.
 PROLACTINA
 hormon cu 199 aa şi trei punţi disulfurice
 analog structural cu GH: - 161 aa identici
PRL– GH
 structură identică cu h. lactogen placentar
PROLACTINA
•GM = 23.000
•secvenţa aa 199 – om (dar şi la oaie, vacă, porc) secvenţă
identică 70%
•structura primară superpozabilă pe cea a GH şi HPL sugerând o
evoluţie dintr-un precursor comun
•circulă în sg – formă polimerică – big – big big – PRL
•elaborată sub formă de pro-hormon cu 29 aa suplimetari
alături de N – terminal
•ARNm codant al sintezei PRL – a fost izolat
•gena PRL – pe CRS 6
•semiviaţa PRL umane– 30 min.
•nivelul plasmatic: - 20 ng/ml F
- < 15 ng/ml B
- creşte în cursul sarcinii
PROLACTINA
• sigură - de stimulare a lactaţiei
- induce secreţia lactată pe un sân pregătit de acţiune conjugată
a E, P şi alţi hormoni” (hT, glucocorticoizii, insulina, GH)
• acţiune pe gonadă – LH-like
• se secretă în a 2-a parte a ciclului menstrual şi în permanenţă în
cursul gestaţiei
• stimulează secreţia de progesteron a corpului galben
• la mamifere prepară glanda mamară pentru lactaţie
• postpartum – asigură secreţia lactată (dar nu şi excreţia care este
dependentă de un reflex tacto-hipotalamo-hipofizar care provoacă
secreţia de oxitocină)
 ETIOLOGIA
HIPERPROLACTINEMIEI
SUPRA PSEUDO HIPER
HIPOFIZARĂ SECUNDARĂ
HIPOFIZARĂ PROLACTINEMIE
-A. tumori - prolactinoame  sarcină  macro
(craniofaringiom, - adenoame h.  iatrogenă prolactinemiile
gliom) plurisecretante;  ovar  stressul
-B. infiltrative nesecretante polichistic
(sarcoidoză -leziuni ale tijei 
tuberculoză, - şa vidă hipotiroidie
histiocitoză)
- Hipofizită  insuf. R
sau H
 leziuni
neurogene
(arc reflex de
lactaţie)
HIPERPROLACTINEMIILE
Etiopatogenie
PRL → inhibă secreţia pulsatilă LH şi FSH şi peack-ul LH
preovulator
→ acţiune directă pe ovar: inhibă feed-back pozitiv
estrogenic
→ inhibă steroidogeneza (?)

 → la bărbat: hipogonadism: ↓ libidou, impotenţă,

↓ testosteronului, ↓ nr. spermatozoizilor  infertilitate

Sindrom tumoral - frecvent microadenom = asimptomatic

- macroadenom = sindrom tumoral
Alte efecte: - osteopenie
- retenţie hidrică, anxietate, depresie,
hirsutism
HIPERPROLACTINEMIILE
Orientarea etiologică în funcţie de nivelul PRL

30 → 150 → 500 →
Hiperprolactinemii
secundare
Macro
Macroprolactinemie Micro şi macro
prolactinoame
Microprolactinoame prolactinoame
invazive
T-hip. non PRL sau
supraselare
 SIMPTOMELE CLINICE ALE
HIPERPROLACTINEMIEI LA FEMEIE
 amenoree – galactoree - 48%
 amenoree postpartum - 7-8%
 oligospaniomenoree + galactoreee - 22-23%
 anovulaţie - 3-4%
 galactoree - 12%
 cefalee - 49-0%
 tulburări vizuale - 18-19%
 TRATAMENTUL PROLACTINOAMELOR
Tratamentul medicamentos
AGONIŞTII DOPAMINERGICI ŞI PROLACTINOAMELE
- indicaţii terapeutice: când chirurgia nu este - indicată
BROMOCRIPTINA (după utilizare de peste 25 ani):
- eficacitate endocrină 82-90% (95%)
- efect antitumoral 60-79% (95%)
DE CE ALTE PREPARATE:
 ameliorarea eficacităţii: 5-17% rezistenţă la bromocriptină
Toleranţa:
- 15% din pacienţii trataţi perioade lungi: efecte indezirabile
- 8-12% din pacienţi întrerup tratamentul pentru intoleranţă
Complianţa: - administrare 2 x /zi (66%)
- administrare 3 x /zi (32%)
CABERGOLINA (Dostinex®)
 inhibitor de lungă durată a secreţiei prolactinei reduce frecvenţa
administrării 2 x /săpt.
 0,25 – 2 mg /săpt. (1-2 doze) în timpul mesei
 uzual 1 mg/săpt.