Cuprins

Cuprins

lntroducere

Self şi nonself

1. Apărarea nespecifică -Înnăscută

1 1 Apărarea nespecifică celulară -Leucocitele

1.tl Granulocitele

11.2 Monocitele, macrofagele

1.1,3 Celulele dendritice

1 14 Mastocitele (Şl bazofilele)

1.1.5 Umfocitele

1 2 Apărarea nespecifică umorală

1.2,1 Amine vasoactive

1.2.2 Kinine plasmatice

1.2 3 Sistemul complemetului

1 2 4 Reglarea proteolizei

1.3 lnflamaţia acută

1,3.1 Modificări hemodinamice şi de permeabilitate vasculară

1 3.2 Chemotactismul şi ex[ravazarea leiicocitară

1 3.3 Fagocitoza

1 3 4 Produşi ai macrofagelor activate

1.3.5 Modularea temporară a inflamaţiei

1.3.6 Efectele sjstemice ale inflamatiei

2 Apărarea specifică a organismului

2.1 No|junea de antigen

2.2 Markerii celulari ai individualităţii bicilogice -CMH` complexul major de histocompatibilitate

2.2.1 ` Structura markerilor de histocompatibilitate

2 2.2 Transmiterea ereditară a haplotipurilor sistemului C"H

2 3 No!iunea de anticorp -imunoglobulinele

2.3.1. Structura imunoglobulinelor

2 3 2 Clasificarea imunoglobulinelor

2.3.3 Reglarea genetică a bio§intezei imunoglobullnelor

 2.3 4 lmunoglobulinele monoclonale

2.4. Receptorul T-Iimfocitar (TCR)

2 5 Celule şi organe limfoide implicate În răspunsul imun

2.5.1 0rgane limfoide primare

2 5 2 0rgane limfoide secundare

2.5.3 Llmfctcitele T şi 8

2.6 Răspunsul jmun primar

2.61 Procesarea şi prezentarea Ag

2 6.2 Selec{ia şi proliferarea clonală

2.6.3 Puriătorjl de semnale ai răspurisului imun

2.6.4 Reteaua imună

2 7 Răspunsul jmun secundar

2 8 lmunitatea În infectiile vi'rale

2.8.1 Mc)dul de actjune al virusurilor

2 8 2 Răspunsul înnăsciit În viroze

2.8.3 Răspunsul imun specific la infectille vlrale

2.8.4 lmunopatologia infectiilor virale

2.8 5 Strategii virale pentru evitarea apărării imune a organjsmului ........ „49

2,9 lmunitatea În infectjile bacteriene

2 9.1 Prima linie de apârare -Mecanismele imune nespecifice

2 9 2 A doua linie de apărare ~ realizatâ prin recunoaşterea componentelor bacteriene.50

210 lmunitatea În infec{iile fungice 53

211 lmunitatea În parazitoze

54

2.11.1 Caracteristici ale parazitozelor 54

2 11.2 Mecanisme imune efectoare 55

2.11.3 Mecanisme parazitare de sustragere de la răspunsul imun al gazdei ......... 58

2.11.4 Consecin!e imunopatologlce ale infecţiilor parazitare

2.12 lmunitatea antitumctrală

2 12 1 Clasificarea tumorilor clupă natură / origine

2.12.2 Clasificarea tumorllor după forma antigenelor tumorale

212 3 Răspunsul imun la neoplazii

212.4 lmunoterapia tumorilor

3 lmunodeficienţe înnăscute şi dobândite

3,1 1 Tulburările numerice şl func{ionale ale granulocitelor

3
 3.12 Tulburările ereditare ale endocitozei şi fagocltozei

3,1 3 Deficien{a ereditară a factorilor properdinicj şi de complement ......... 65

3 1 4 Stăn. imunodeficitare ereditare legate de limfocitele 8

3 1 5 Tulburările ereditare ale jmunitătii caiizate de absenta sau disfunctia limfocitelcir T67

3.16 Tulburănle ereditare combinate ale ljmfocitelcir 8 Şi T 68

3.2 Tulburările dobândite ale apărărli jmune 68

3.21 Reacţia grefă contra gazdă (GVHR) 68

3 2 2 lnfec[ia cu HIV -virusul imunodeficien{ei umane 69

lmunitatea nespecifică În infectia HIV 74

lmunitatea specifică anti-HIV 74

4, Reac{ii imune patologice

81

41 Reac!ia imună patolcigică de tip l (alergicj anafilactic sau atopic) ..... 82

4 2 Reac{ia imună patologică de tip 11 citotoxic

4.3 Reac{ia imună patologică de (ip 111 (Arthus), prin complexe imune cjrculante .„ ....... 86

4.4 Reacţia imună patologică de tip lv, celular -Întârziat (T-limfocitară) „ ..... 89

4 5 Autoimunitatea şi bolile autoimune

4.5.1 Asocierea autojmunitătji cu starea de boală

4 5.2 Etiologia bolilor autoimune

4.5.3 Patogeneza bolilor autoimune

4.5 4 Spectrul bo!ilor autoimune

5. Toleran|a imună -lmunologia de transplant

5.1 Toleranta jmună

5 2 lmunologia de transplant

5.2.1 Tipun. de grefe

5.2 2 Respingerea / rejetul grefei

5.2 3 Antigene de transplant

5.2 4 Mecanisme imune implicate în transplant

5 2.5 Prevenirea rejetului grefei

6. Tehnici de terapie imunologică lmunosupresie / Imunostimulare / Vaccinuri ........ 99

6.1 lmunosupresia

6.1.1 Modalltăţi imunosupresive antmmfocjtare neselective

6.1.2 Moclalită{i imunosupresjve antilimfocitare selectlve

6.2 lmuno§timulare / lmunopoten{are

6.2.1 Nespecifică (generală)

 6 2 2 Specifică

6.3 Vaccinuri

6.3.1 lstoric

6.3.2 Antlgene folosite pentru vaccinare

6.3.3 Eficienta vaccinurilor

6,3.4 Sjgiiran{a vaccinurilor

6.3.5 Vaccinuri în uz

6.3,6 lmunjzarea pasivă

6.3 7 Vaccinarea împc)triva cancerului

Bibiografie selectivă
 Introducere

To!i ne Îmbolnăvim uneon..„ apoi ne

însănătoşim. Ce se întâmplă în organism în

timpul unei infec{ii / afec{iuni ? De ce ne

Însănătoşim ? Sunt întrebărj la care aflăm

răspunsul cunoscând §istemul imun şi

Bacterii. Stnep fococcus functjile acestuia.

Sistemul imun este o re!ea de celule, ţesuturj,

organe şi substan|e dizolvate în umori, care

actionează împreună/concertat pentru

apj/ama organismului împotriva invaziei

V`irusur.i.. Herpes virus djverşilor "agresori" / agenţi lnfec!ioşi,

transtormărilc>r maligne Şi celulelor proprii

transfomate non-self. Prin "agresori" se

înţelege cel mai adesea microorganlsme sau

macroorganisme cauzatoare de infec!ii

(bacterii, virusuri, parazi{i, fungl, etc.) -fig.1 -

dar şl substan!e/ţe§uturi străine (de exemplu

alergeni de natură animală, vegetală sau

chimică, precum Şi organe transplantate sau

transformate tumoral) Sistemul imun este

uimitor de complex: are posibjlitatea să

recunoască Şi să memoreze milioane de

agresori diferiti şi să producă celule şi

substari!e care să neutral{zeze şi îndepăr[eze

Fung.i. Penicillium
agresorul. Secretul succesului este reţeaua
Figura 1. Exemple de «agresori»
de comunicare elaborată şi dinamică, În care
 milioane de celule (organizate în seturi şi interac{iunjle variate şi mulq`ple ale sistemului

subseturi) sunt mcibilizate şi produc substan!e jmun Mecanismele de apărare, deşi sunt

care ac{ionează direct asupra agresorului sau Îndreptate împotriva agen{jlor patogeni,

reglează creşterea/maturarea Şi răspiinsul actionează în diferitele organe şi {esutun

celulelor Învecinate. Apărarea imună

proprjj organismuluj. Ca urmare, ac!lunile lor

nespecifică Şj specifică, celulară Şj umorală a nocive se vor manifesta şj împotriva

organismului împomva diferi{jlor agen{i elementelor structurale proprji.

patogenj este asigurată prin func!i.ile şi

Self şi nonself

Un sjstem lmun care func!ionează normal / rezultă complexul imun Ag-Ac, Ag fii.nd

sănătos are capacitatea remarcabjlă de a recunoscut şl jnactjvat. Complexele imune

cljstjnge propriile celule -se`f -de celulele sunt intemalizate de fagocite Şi distruse,

străine -nonse/f -prin recunoaşterea unor sau în urma internaljzării se ellberează

molecule marker de pe suprafaţa celulelor mediatori biolctgici (de ex histamna) care

(vezi CMH ) Llpsa acestor markeri pe induc un răspuns inflamator/alergic.

suprafa{a unor celule şi/§au prezenţa unor Legarea specifică Ag-Ac stă la baza unui

markeri dlferi!j de aceia ai celulelor proprjj,

test important în serologia imună (ELISA -

declanşează răspunsul imun care Enzyme Linked lmmunosorbent Assay)

ac!ionează prin Îndepărtarea sau

iitilizat pentru determinarea prezen{ei sau

distrugerea agresorului. În s/.fuaf/./.

concentra!jilor de Ac (sau Ag) în lichidele

pafo/og/'ce sistemul imun nu mal biologice. Ag ataşat de o suprafaţă scili.dă

recunoaşte proprille celule, rezultând aşa-

captează specific Ac din proba bjologică de

numitele boli autojmune, sau actionează

analizat, formarea complexuw imun fiind

exagerat - hiperergic - la substan{e clin apoi eviden!iată prjn legarea unui Ac

mediul Înconjurător (alergeni), sau este

secundar (a"imunoglobulină umană) pe

jncapabil să monteze un răspuns jmun

suprafa!a căruia se găseşte o enzimă (cel

(hipoergie/imunodeficlen{ă), mai adesea Peroxidaza sau Fosfataza

Orice substan[ă care poate declanşa un alcaljnă). Adăugarea substratului (de obicei

răspuns imun poariă denumirea de

un leucoderivat) este urmată de apari!ia
Anfi.gen /Ag/. Antigenele sunt particole
produ§ului de reac!ie colorat / fotometrabil,
complexe cu proprietatea de a se lega de o intensitatea coloraîiei fiind direct

proteină specifică numită Anl/.corp (Ac), proporlională cu concentra!ia Ac în proba

jnterac!iune specifică în urma cărela de analizat.
 1. Apărarea nespecifică - Înnăscutâ

Din momentul pătrunderii În organism a patogene prin bariere tisulare, enzjme

agen!ilor patogeni, se declanşează o catabolice (În special hidrolaze), ce/u/e

reac|ie de alarmă de primă linie, numită fixe şi mobile

reac{ie de fază acută, cu mobjlizarea a) Bariere mecanice: tegumentele

rapidă a mijloacelor şi mecanismelcyr de (epiteliul dermic, mucos şi secretor) se

apărare celulară şi umorală existente, fără opun invaziei ageniilor patogeni, cu câteva

memorie imună Şi cu aceeaşi intensitate exceptil (Leptospira. Strongyloides

împotriva tuturor tipurilor de patogeni. sfe/cc)ra//.s), jonc!junile strânse interceliJlare

Forma comună şi cctmplexă a acestor la nivelul mucoaselor, mişcarea cililor În

mijloace şi reac[ii o constituie inflama{ia, la tractiil respirator, a vllozită!ilor intestinale,

manifestarea căreia pahicipă o serie de b) Bariere chimjce (acizi graşi, enzime,

factori celulari (macrofage, granulocite, pH-ul din diverse compartimente, peptjde

plachete, mastocite) şi umorali (enzime şi antimicrobiene). Enzimele digestive cu

reactan\i de fază acută) În caziil unei ac{iune hidrolîtică (glucoziclaze, proteaze,

infecţii primare, aceste mijloace şi lipaze, nucleaze) pot descompune unil

mecanisme nu sunt şi nici nu pot fi microbi pătrunşi În tubul digestiv, înainte ca

specifice, ca urmare În primul rând ele sunt aceştia să-Şi poate manifesta ac(iunile lor

îndreptate în ansamblu Împotriva tuturor patologice. În mod similar acţionează În

factorilor nocivi fizici, chimici (toxici) şî diferitele organe Şi ţesuturi afectate şi

blologici (virali, microbieni] parazitari) în al enzimele eliberate prin clegranulare din

doilea rând însă, o parte din reactan{li fazei lizozomii micro-şi macrofagelor activate

acute au şi un rol protector important fa(ă c) Bariere microbiologice - flora normală

de structurile Şi func!îile proprii. prezentă În diverse compartimente (E.co/t.

Pe pian nespeciric, organismul se apără În tubul digestiv, 8. Doderiai.r) în vagin)

Împotriva invaziei microorganismelor

 d) Dincolo de rolul substan!jal în circula[ia • Este precoce, fără specificitate

ljchiduluj tisular, siibstan{a fundamentală • Acq.onează simllar pentu c)rice agent

glucozamnică - pollmerul poros Şj contjnuu patogen (non-antigen specifică)

al acidului hialuronic, reprezintă o barieră • Nu are memorie jmună (nu protejează

practjc de netrecut pentru microbi Câ!iva

postinfec|ie)
agen{i patogeni (Sla#/ococcus au/eus), • lni!iază răspunsul inflamator ca o

producători de hjaluronidază (factor de reac!ie la injurje sau infectie

dispersie) po( invada totuşi {e§utul

• Pune la dispozi{ie molecule efectoare
conjurictiv, În urma descopunerii re!elei de
& celule jmune la locul infecîiei
acid hialuronic.
• ldentificarea şi eliminarea patogenilor
e) Celulele fixe (macrofagele M® -
se face prin sisteme de recunoaştere
fagocite tisiilare, mastocitele Ma - bazofile
non-adaptativă: activează molecule
tisulare) Şi mobile (fagocjte circulante -
care se ataşează microbilor, cu rol în
monocite Mo şi polimorfonucleare
jdentificarea acestora (aceşti factori pot
neutrofile PMNj bazofile, eozinofile,
avea expresle de suprafa{ă, pot fj
plachete) ale sistemum imun Înnăscut,
eliminati din celulele imune sau sunt
înglobează şi distrug prin descompunere
prezen{i în circulaîie)
enzjmatică (fagocitoză) patogenli
• Pune la dispozi!ie semnale pentru
extracelulari, lar prjn pjnocitoză agregate
alertarea sistemului imun adaptativ, cu
moleculare (endotoxjne, complexe lmune)
ini{ierea unul răspuns imun efectiv.
Enzimele hidrolitice, puse în libertate prin
stimularea producerii de molecule co-
degranulare din lizozom, ac!ionează şi în
stimulatoare (MHC clasa 11, CD80/86,
afara celulelor, dar cu riscul lezării
induc!ja unui răspuns prin cltokjne /
structunlor proprii din apropiere.
chemokine, lL-4, lL.12 / CCR, CXCR)
Macrofagele activate produc Şi pun În

libertate o serie cle mediatori, ca 1.1. Apăraroa nespecifică celulară

interleukine, prostaglandine, interferoni • Leucocitele
Paraziţii sunt ataca{i de eozinofile Celulele
Sub denumirea de leucocite sunt cuprinse
tumorale şi infectate cu virusuri sunt
toate elemente!e figurate albe, nucleate ale
distruse de limfocitele NK (natural kiler), cu
sângelui, lipsite de hemogloblnă, care pot fi
ac!iune citotoxică exracelu!ară.
Înşirate în 3 grupe principale. granulocite,
Caracterîsticile şi rolurile imuni'tă(ii
monocjte şi ]imfocite.
înnăscute pot fi §intetizate astfel.

• Este prima liniede apărare

 ` 1.1.1 Granulocitele
este neutrofile (50-70%), eozincifile (2-6°/o)

şi bazofile (sub 1%). Ele se formează în

Sunt elemente figurate albe cu dimensiune
măduva roşie, din precursorul comun al
medie (10-12 Ltm). Denumirea provine de
tuturor elementelor figurate, numit celulă

la granulele prezente în citoplasma lor

stem pluripotentă (hemohistioblast), cu

Lizozomii granulocitelor se prezintă în

trecerea succesjvă prin fazele de
frotiul colorat sub forma unor granule fine
mieloblast + promieloclt + mielocit
Natura şi (inctoria!itatea granulaiiior
(neutrofil, eozinofil şi bazofil) +
defineşte tlpul granulocitelor: neutrofile
metamielocit + granulocit nesegmentat

(con{in enzime: peroxidaze, fo§fatază + granuloci( segmentat matur, proces

alcalină, peptidaze, colagenaze, lizozim,
stimulat de GM-CSF (factorul de stjmulare

beta-glucuronidaze), acidofile / eozinofile

a formării cctloniilctr de granulocite şi

(con!in enzime Şi proteine bazice cu monocite), lL3 şi lL4 (fig.2). Nucleul

afinitate pentru colctranţil acizi) şi bazofile

segmentat al granulocitelor mature nu

(con!in mstamină, heparine, substan{e cu con{ine nucleol(i), În citoplasma lor nu se

afinitate pentru coloran{ii bazicl). Proponia

găsesc nici ribozomi, iar numărul
granulocitelor în leucograma periferică mitoccmdrijlor este mult redus

Celula stem Progenitor

Hematopoietica mieloid

Fig. 2 0riginea celulelor implicate în răspunsul imun

10
 Durata de vlaţă a granulocjtelor este de 9-13
activltă!i biologice variate (prostaglandjne,

zile, din care petrec numai câteva ore În

jnterleukine -IL-1, lL-6 -şi TNFG).

cjrcula{je, patrulând În căutarea ttagresorjlor>t

Metaboljsmul fagocjtelor poate fi studiat prin
Ca urmare, marea majoritate a granulocitelor
evaluarea proceselor melabolice globale, pri.n
se găsesc în măduva roşie, precum Şi în
evaluarea unor sisteme enzjmatice sau prin
organele Şi {esuturile perjfence. Stimulate prin
evaluarea izolată a uneia sau mai multor
chemotac{jsm (fenomen cu substrat chim.c.
enzjme djn variate căi metabolice Deşi lan!ul
factori de complement Şj substan!e eliberate
respirabr este actjv În leucocite, activltatea
de microorganisme În !esuturj), granulc)citele
acestuia este limjtată (mal ales la celulele
se deplasează activ prin mişcări ameboidale
mature), necesităUle energetlce/materiale fiind

(cu implicarea microtubulilor), pătrunzând din acoperite în primul rând prin glicoliză Şi şuntul
măduva roşie În circula!je, respectjv din
pentozofosfaq.lor. Majoritatea enzjmelor
sânge în {esuturi
catabolizante sunt localizate în lizozomj, În

interiorul cărora are loc distrugerea

1.1.2 Monocitele, macrofagele
corpusculilor şi microbilor ingera!i prin
Monocitele sunt elementele figurate sanguine
endocitoză,
cu dimensjunile cele mai. mari (12-15 Hm),

fiind prezente În sânge Într-o propor|ie de 4-8 1.1.3 Celulele dendritjce

%. Ca elemente mobjle, ajung şl În organe Şi

Sunt celule denvate din măduva osoasă,

{esuturi unde se transformă în macrofage. specializate în prezentarea antigenului

celulele Kupffer dln ficat, celulele mcrogliale

limfocitelor CD4 (Th) sau CD8 (Tc), în scopul

din sistemul nervos central, celulele

ini{jeri.i răspunsului imun primar. Exjstă trei

mezangiale intraglomerulare, macrofagele

tipun` de celule dendritice,.

periferice limfojde clin plăcile lui Payer, etc. 1 celulele Langerhans, localizate în piele
Ansamblul acestor celule mobile reprezintă
2 celulele interdigitate, localizate în ariile T

sistemul monocito-macrofagic (SMM), cu

(cortexul profund) ale ganglionilor limfatici
func{jj fundamentale În apărarea nespecifjcă
3, celulele dendrilice foljculare, localjzate În

şi specifică a organismului ariile 8 ale nodulilor llmfatici (coriexul

Princjpalele func!jj ale macrofagelor sunt

supemciai)
endocitoza şi plnocitoza nespecifică şi
Primele două exprimă intens pe suprafa{a lor
specifică (mediată de receptorii Fc, C3 şi de
MHC 11, fiind specializate În prezentarea

transferina), prelucrarea şj prezentarea

antigenelor limfocitelor CD4.

structurilor antigenice specifice,. formarea,

depozjtarea şi §ecre{la unor mediatorj cu

11
 • 1,1.4 Mastocitele (şi bazofilele)
pentru Ag, capabile de actiune fără stimulare

Sunt celule produse în măcluva cisoasă, prealabilă (apar!in sistemului imun nespecific,

având structură Şi func{ii similare, care Îşi celular). Se dezvoltă În măduva osoasă, iar

desfăşoară actMtatea: În ţesuturi - apoi sunt Întâlnite În circula!ia sanguină,

mastocitele (mai ales la nivelul mucoaselor), sinusoldele hepatice şi splenice (nu şi în

iar bazofilele în circulaţia sanguină MediatorH cluctul limfatic toracjc), fiind angajate rapid în

preforma!j existenli În granulele lor, se infec{ii bacteriene Sunt celule ttucigaşe»

eliberează ca răspuns la legarea C3a, C5a (Natural Killer), angajate în recunoaşterea

(anafilatoxine), a unor lectine şi mai ales a spontană şi uciderea precoce a celulelor

unor alergeni la lgE, fixate în prealabil pe proprji transformate malign sau infectate cu

suprafa{a celulei histamina (efect virusuri (înaintea activării imunităţii dobândite)

vasodilatator Şj de creştere a permeabjlită{ii şi pot secreta lFNy (ca urmare a legărij la

va§culare), lL-5, lL-8, TNFG (atrag neutrofile celule infectate viral). Recuno§c structuri
"alterate" ale membranelor celulare: prin k(.//er
şi eozinofile În ţe§uturi), PAF - factorul

activator plachetar (atrage bazofile În /M/.b/.fov recepfors (KIR) se leagă la selfAg

{esuturi) Degranularea unui număr mare de (MHC 1) prin contact dlrect celulă-celulă,

celule în acelaşi timp conduce la declanşarea recunoscând celulele proprii (func{ia killer

unor severe crize de tip anafilactic, este inhibată cle descoperirea MHC 1 pe

caracteristice tlpului 1 de reacţie imună suprafa{a celulei). Ţjntele potenţiale celule

patologică. infectate cu virusuri sau transformate malign,

care îşi reduc expresia MHC 1 pe suprafa!a

1.1.5 Limfocitele
lor, killer activatory recep{ors |KAR) fl'ind
Reprezintă 20-40% din elementele figurate
activa!i. func{ia citotoxică este declanşată prin
albe circulante. În func{ie cle originea lor
eliberarea unor molecule similare cu factc)ril
timică sau medulară (Bone marrow), au
de complement C9 (periorine), care
markeri deosebi!i şi surit desemnate cu T (60-
polimerizează în membranele celulelor îintă,
70%) şl 8 (7-19%). Limfocitele Th (CD4) au
sub forma unor pori prin care se scurge
func!ii ajutătoare (helper), cele Tc (CD8)
conţinutul celular.

devin citotoxice (numite şi ucigaşe -killer) sau

Alte molecule intră În interionJl celiilei

supresoare Ts, În urma unor sensibilizări

declanşând apoptoza (moartea celulară
specifice fa[ă de unele substan{e antigenice.
programată) - fragmentarea ADN-uluj nuclear.
Limfocitele NK (8-18%) sunt limfocite mari,
Efectul citotoxic este accentuat de lL-2, lL-12

granuloase, cu func!ii similare cu ale

şi lFN. În urma activării cu lL-2, NK devln
limfocitelor T citotoxice, fără receptori specifici
celule LAK (lymfokine activated killer),

12
 utjljzare În (rialuri cljnice pen{" tratamentul
deosebjte în organism. Actjvându-se reciproc
tumorilor.
prin proteoljză, totaljtatea acestor

serinproteaze alcătuleşte si.stemul umoral

1,2. Apărarea nespecifică umorală
pro{eoljtic al apărării, prezent şi activ peste tot
În cursul reac!jei de fază acută, elemente
În organism, pornlnd de la elementele figurate
celulare ale SMM activate, produc şi
albe, prin sjstemul bradikinjnoformator şl
eliberează În circula!i`e o sen'e întreagă de
jnj{jator al inflamaîjej, la coagiilare-fibrinoljzăj
substan{e biologic active: amine vasoactive,
până la sistemul citoljtic nespecific al
enzime şi diferi!i. mediatori, purtători de
properdinej şi complemen{ului. Dintre factorii
semnale Aceşti factori Îşi manifestă aciiunile
cuprinşi În acest sistem, o Însemnătate
comune la njvelul sjstemului mjcrovascular,
deosebită revine sistemului kjninoformator.
producând o inflama{ie microvasculară
Formarea bradikim'nei (BK) are loc prin
leucocitciclastică, uneori şj necrotjzantă.
clivarea kinjnogenuluj cu greutate moleculară
Microvasculita reprezintă deci forma generală
mare (HMWK), declanşată de factori asciciatj
de manifestare a inflama{iilor.
cu coagularea. F Xlla cllvează kaljcrejna djn

1.2.1 Amine vasoactive prekaljcreină, kallcreina sclndând apoi. HMWK

în BK şi LMWK (/ow-mo/ecu/ar wet.grif

Histamina elibera{ă din mastocite, bazofile şl
kinjnogen).
plachete, ca răspuns la injurie (traume,
Ac[ionează mai lent decat hi§tami.na Şi sunt
temperaturi extreme), reac!ji imune (IgE -FCR
rapid de§compuse / inactivate de kinjnaze.
pe suprafa!a mastocjtului, macrofagului),
Efectele cele mai frecvent clescrjse ale BK
anafilatoxjne (fragmente C3a, C5a), citc)kjne
sunt:
(lL-1, lL-8), neuropeptide, determină
• Ac!ionează asupra celulelor
vasodilata!ie şi contrac!ia celulelor endoteliale

venulare, cu lărgirea jonc!iunjlor.

endoteliale, prodiicând contrac!ja

Serotonina prezentă În granulele dense acestora, ceea ce duce la creşterea

permeabilită{ii vasculare
plachetare este eli.berată în urma agregărli
• Creşte expresia ECAMs (endofhe/t.a/
plachetare. Are efect vasodilatator sjmjlar cu

al hjstamjnei. cell adhesion molecules), ceea ce

conduce la aderarea Şi extravazarea

1.2.2 Kinine plasmatice
leucc)citelor

Între enzimele lizozomiale eliberate din • Posibjl efect chemotactic

macrofage, predomină serinproteazele, din • Produce contrac!ia musculaturii

care există un număr de peste 40 de feluri netede non-vasculare (bronşice)

13
 - B!ochează impulsul nervos, duce la 3 C5-C9: atac (complex de atac membranar

relaxare musculară distală -MAC).

• E§te un stjmulator nervos foafte Formarea complexului imun (combinarea Ag-

putemic -declanşează durere Ac) nu înseamnă şi distrugerea Ag /

patogenului Ac servesc doar pentru

1.2.3 SistemLil complemetului
ide ntificarea ti ntei atac u lui ce l u lar

Reprezintă un ansamblu plasmatic de

(Macrofagic) sau umoral (prin calea clasică de
enzime/proteaze inactive ini!ial (zimogeni) şi
activare a sistemuliii complement)

de proteine cu ac|iune citolitică, a căror

Activat pe calea clasică (C1) sau alternativă
activare nu solicită nici o sensjbilizare
(C3), prin scindări proteolitice succesive se
specifică imună prealabilă Sistemul
formează MAC (C5 - C9) - un complex
complement este alcătuit din 25 protelne -
proteic polimerizat În membranele
factori de complement (C1-9) şi properdină,
microorganismelor sau celulelcir ţintă

subdMzati În 3 categorij.
(tumorale, non-self sau infectate cu viru§uri) -
1. Clq, r, s-recunoaştere
figura 3.

2. C4, C2, C3: activare.

CLASSIC
PP,JHNV„~

--=+ş-
Fig. 3 Etapele activării sistemului compleme

14
 Func{ionarea acestui sistem citolitic ln afara func{iej litice directe, factorii

complex, con{inănd mai mul{i factori sistemului complement îndeplinesc şi alte

enz}matici (serinproteaze) şi citolitici, este roluri În hflama{ia acută, care facilftează

condj{ionată de presensibjljzarea preluarea şi djstrugerea patogenilor de

organismului cu un anumjt antigen către fagocite.

imunogen, care a declanşat producţia • Vasodilata(je, creşterea permeabilităîii

anticorpilor specificj. Antigenele sunt vasculare, degranularea mastocitelor

exprjmate sau fixate pe suprafa!a celiilelor (C3a, C5a)

afectate, astfel încât în prima fază a • Chemotaxia leucocitelor, cu creşterea

activărji (numită recunc)aşterea {intei) se expresiei moleculelor de adeziune -

desfăşoară reac!ia antigen-anticorp pe integrjnelor -endoteliale (C5a)

suprafa!a acestor celule. 1g se fixează pe • Ca şi opsonine, facilitează fagocitoza

suprafa!ă prin poniunile lor Fab, iar prin

(C3b, C3bi).

po|iunile lor Fc fixează factorul Clq de În cctntrast cu sistemul specific al

complement clin triada Clq,r,s. În urma complementului, actlvarea sjstemului

acestei fixări Şi în prezen!a ionilor de Ca2+,

prc>perdinic (factorii 8, P, D) ocoleşte faza
devine activ zlmogenul serinproteazic Cls specifică a recunoaşterii !intei Şi începe

(esteraza) Aceasta transformă (prin direct cu activarea factorului C3, prin

proteollză) un alt zjmogen serlnic, C4 în factorul 8 al properdjnei.

C4aj care se Încadrează şi el În Aceasta este o prctenzimă serinproteazică,

complexeul format antenor Şi transformă cu masa moleculară de 93 000 d, prezentă

enzimatic factorul C2 în C2a. Aceasta din în plasmă Într-o concentra{ie de 0,2 g/1

urmă, În prezenţa ionilor de Mg++, ca Factorul 8 poate fi activat de mai mul{i

serinoprotează activatoare a factorului C3, factori endogeni (serinproteaze proprii, ca

se asamblează ca ultim component În factorul D) şi exogeni, (unele

complexul proteinic de mai sus. Cu lipopolizaharide, endcitoxine microbiene,

aceasta se încheie prima fază specifică (de ex[racte de levuri: zimozanul) (fig,4).

recunoaşterea {intei) a actjvării Fragmentul C3b, eliberat în urma scindării

complementului. D.in acest moment

proteolitice a C3 se fixează covalent pe o
activarea şi ampljficarea restului factorllor suprafa{ă celulară din apropiere Şi

de complement şi de properdină, precum Şi realizează astfel un loc de ancorare pentru

a fazei de atac Împotriva membranei, se factorul D zimogen, care transformă

desfăşoara în mod ldentic tactorul 8 inactiv în forma activă Bb

15
 hsenion, coll »ds` deam

Fig. 4 Căile alternative ale activării sistemului complementului

Fragmentul C3b (cofactor), cuplat cu diame(ru de mai multe sute de rianomem

factorul Bb (componentul catalitic)

(fig, 5).

fctrmează împreună enzima C3-convertază.

Această enzimă este stabilizată de factorul

P (properdinic), care, depunându-se pe o

suprafa{ă celulară, poate forma prln

amplificare alte complexe C3bBbp. Prin

aceasta se activează o altă serinprotează,

C5-convertaza, care transformă prin

proteoliză C5 în C5a şi C5b.

După această fază de amplificare urmează

Fig. 5 Complexul de atac al membranei
faza atacului celular, În cursul căreia
lnfliixul osmotic masiv de apă, precLim Şi
factorii C5b, C6, C7, Cs şi C9 pătrund În
concentralia în C2+ a citoplasmei celiilelor
interiorul membranei celulei ţintă, în care
de cca.1.000 de ctri mai mică decât a
se asamblează, formând pori largi cu un
plasmei - din cauza acestui gradient mare

16
 de concentra!ie, iom de Ca2+ pătrund în
numi{e antiproteaze Aceste glucoproteine.
mod explozjv din li.chidul intersti{ial în
cu mase moleculare de 54 000 ş! 82 000 d,
celu(e, provocând contracua excesjvă a
produse în hepatoc)te, dispun în molecula
proteinelor contractile - conduc la lor de secvenie amirioaci.dice, care sunt
distrugerea spontană a celulei
rezistente la proteoliză şi se potrivesc în
Recent s-a clescris o a treja cale de
miezul acw a) ser)r)proteaze)or Prin

activare a slslemuluj complement, şuntând

acoperirea cenirului acti.v al acestora,
complexul de (ni\iere clasic (Clq + Clr +
împiedjcă desfăşurarea actMtă!il
Cls). calea lec[inică (fig. 4) Protei'na care
hidrolitlce Unele antiproteaze au un
leagă manoza la suprafaîa germenîlor
spectru larg de actjune

patogeni (MBP) are capacjtatea să • cil.amtripsina ac!ionea2ă asupra

activeze proteoli.(ic direct factorul C4, în
tripslnei., chjmotripsinej, trombinei,
contjnuare procesul decurgâng similar cu
elastazej co(agenazei, plasminei,
acwarea pe calea claslcă
kalicreinei

• a"trombina Hl esle eficientă împotriva

1.2.4 Reglarea proteolizei
trombinei şl factorilor, Xa, lxa, Xlla,
Rei.ese că sistemul umoral proteo)itic al
Xla, kallcreina, plasmi`na
apărăr)i, prin proprietatea comporienţjlor
Altele Însă acţionează exclus(`v asupra unui
săi de a se activa reciproc, reprezintă un
singur fel de substrat.
mijloc substanţial, a{ât în lupta Împotriva
• PAI - jnhi`bi.torul activatorului.
agenţilor patogeni, cât şi În producerea

leziunilor morfologice şi a tu)burărilor plasminogemului ac!ionează

asl,pra t-PA
func{ionale proprii. Este evident şi faptul.
• inhibitorul Cls-esterazei acţionează
că în majoritatea cazurilor aceste leziuni ş{
ÎmFx)t"a Cls act.ival,
tulburări nu sunt produse de agen(ii înşjşl,
• inhibi.torul factorului 8 properdinic
ci mai degrabă de serinproteazele proprii.
asupra factoru[ui 8.
În asemenea cazuri agen!ii patogenj
"apasă numa\ câte un butcyn declanşator pe Un efect inhibitor nespecific asupra acestor

serinproteaze Îl au şi celelalte antjproteaze

tabloul de comandă" al inflama!iej, în urma

din plasmă cil-an«tripsha, ci2-

căreia se ini|iază avalanşa ac{ivării

macroglobuma. ActMtatea si.stemelor

explozive a proteazelcyr

citolitice poate fi suspendată pe plan

Activitatea serinproteazelor În ljchi`dele
riespecific şi cu EDŢA, care complexează
biologice şi În {esuturi este limita[ă În

Kinii de Ca+ şj Mg-clin cascada actjvării

spa!iu şi lmp de către alte glucopro(eine,

17
 Evolu|ia şi gravitatea (extinderea sau 1.3.1 Modificări hemodinamice şi

stingerea) unei jnflama|ii microvasculare de permeabilitate vasculară

este determinată de modificarea succesjvă Reac!ia vasculară locală este respon§abilă

a raporiului dintre cantitatea proteazelor şi de semnele celsiene ale inflama{jei (rubor,

anti proteazelor prezente. ca/or, fumor, do/or) . figura 6. De

intensitate propor{ională cu intensitatea

1.3 Inflamaţia acută
injuriei, modificările hemodinamlce apar
lnflama{ia este o reac!ie a ţesuturilor vji,
precoce după injurie, manifestându-se
vascularizate, fa[ă cle o agresiune locală.
ini{ial sub forma unei vasoconstric!ii

Rolul reac{jei inflamatorii acute este acela

pa§agere, urmată de vasodilata|ie
de diluare, distrugere şi îndepăr[are a
arterictlară persistentă cu deschiderea
substan!elor / particulelor dăunătoare /
totală a patuliil vascular, creşterea fluxului
strălne, izolarea zonei infectate / inflamate,
sanguin (rLibon Şj a metabolismului local
stimularea răspunsului imun specific şi în
(ca/On,

.G
ultimă instantă -vindecarea.

\'asodHation
(redr", neat)

VasctJla,
pormoabiliv
ledema)
ŢEZXş
Cellular
ln''l'ra''on
(pljg)

Thiombosrs
(clob) ygEizÂ

Fig. 6 Modificări vasculare În inflamaţia acută

Creşterea permeabilităţii vasculare poate fi: • întârziată / susţinută -prin distrugerea

• imediată / pasageră - datorită celulelor endoteliale.

contracţiei celulelor endoteliale ca Presiunea hidrostatică superioară presiunii

răspuns la ac!iunea histaminei, coloidosmotice (chiar şi la capătul venular al

bradikininei, serotoninel capilarelor) şi creşterea permeabilităţii

18
 vasculare, conduce la transformarea "Nqdh#m Tîg'4«n9 mm
tran§udatului în exudat (!umor), cu acumularea

de ljchide în spa!iul jntersti{ial (edem)

Comprimarea termina!jjlor nervoase locale

determină durerea (do/o4

1.3.2 Chemotactismul şi extravazarea

leucocitară

Staza sangujnă În teritoriul inflamat modjfică

cljspiinerea leucocitelor în raport cu peretele

lni{ial. În spaîiul intersti{jal trec PMN. se

vascular (acestea trec din axul torentului

acumulează În 30-60 minute de la apari{ia

sanguin la periferie -„marglnarea" leucocitară)

agentum declanşator, fagocitează "intrusul"

Chemotactismul este un fenomen cu substrat

cmmic, declanşat de o serie de reactan[i ai Şi {esuturile lezate, eliberează enzime

lizozomale (figura 8). Dacă inflama!ia

fazei acute eliberaîi în {esutul lezat, ca

leucotrienele (LT84), factorul de complement persistă, după 12-18 ore interstjtiul este

infiltrat cu mononucleare (macrofage şj

C5a, lL-8, PAF, lipopolizaharide bacteriene

limfocite). Macrofagele suplimentează

(endotoxinele - LPS), produşn de degradare ai
actlvitatea PMN, prezintă Ag llmfocitelor T.
fibrelor de colagen şi ai al(or constituen!i

celulari` Producerea unor molecule de adeziune Dacă inflama[ia continuă, răspunsul

inflamator este supljmentat şi accentuat cu

(E-selectine t' integrine. endofhe//a/ /eucocne
elemente ale imunjtătii dobândite:
adhesion molecule ELAM-1, intercellular

adhesion molecule lcAM-1, vascular cell producere de Ac şj limfocite T §pecializate

adnes/`on mo/ecu/e VCAM-1) de către celulele (Ac activează şi sistemul complementului).

endoteliale, determină PMN, Mo şi Ly să adere

(prin receptorii complementari sialyl Lewis X

GP, Ieucocfle function associated antigen L:FA-

1 şi Mac-1, vev /a/e anft'gen VLA4), să emită

pseudopode şi să se strecoare printre spaliile

endoteliale în {esuturile invadate / lezate (fig.7 )

0 6 12 18 24 30 36 42 ds
llourB

Figura 8. Dinamica infiltră" Ieucocitare

19
 1.3.3 Fagocitoza angaiate în reacîijle antigen-anticorp Ca

urmare, în compara!ie cu cea nespecifică,

Este un proces activ, 'iniriat de legarea
endocitoza specifică are un randament
agentului patogen prin \ntermediul unor
consiclerabU mal mare, Corpusculul fixat (pe
recep[ori, emiterea de pseudopode
plan nespecitic sau spec'ific) pe structurile
membranare şi interna!izarea lui. Manifestat în
receptoare ale membranei micro- şi
cursul primului contact al micro- şi macrofagelor
macrofagelor, este înconjurat de por{iunl de
cu particule de origine străină, procesul este
membrană, Înglobându-se in jnteriorul celulei,
nespecific, are loc destul de lent, prin
sub forma unu\ corpuscul învelit, numlt şi
intermediul uncir recepton t{gunoier» (CD36),
fagozom Fagozomul înglobat în citoplasmă,
aceiaşi indiferent de tipul agentului patogen

deplasându-se de-a lungul tubulilor

însă în cazul iinei presensibilizări anterioare,

ergastoplasmei (proces actin-dependent), face

agentul patogen se combină întâi cu opson)ne
anastomoză cu câte un lizozom. în interioTul
(figura 9): anticcirpi specifici şi / sau factctriil de
fagolizozomului format are loc descompunerea
complement C3b, formând complexe imune
enzimat`ică a corpusculilor (microbilor,
circulante, respec(iv parricule opsonizate cu
virusuri!or. complexelor imune) îngloba|L
C3b,
Succesjunea fazelor endocitozei este

prezentată în figura 10 (fagozom -

fagolizozom-vacuolă digestivă -corp rezidual).

Dis(rugerea intrafagolizozomială a microbilor se

^aach merd by nomp-Mb; r«®phG
realizează prin mai mult mecanisme. "Explozia

oxidawa", activată în urma fagocltozei, se

caracterizează pm consiim crescut de 02,

+= creşterea oxjdării glucozei şi produce siibstanţe

care sunt tox.ice directe pentru bacteri'i:

• Spec\\le react\ve ale oxigenului - anionul

superoxi.d , apa oxigenată] acidul percloric

'.:.`.:.`..`..
o 202 + NADPH + 202i + NADP + H+

__L_ (NADPH ox\daza)

Fig. 9 0psonine o 02-+ 2H+ +H202-+HO.

Membranele mlcro- şi macrofagelor con[in (SOD supe/oxid dis"laza)

structuri receptoare spec`ifice pentru porţiun'ile o H202+C12 +2HOcl

Fc ale imunoglobullnelor (CD16, CD64), (MPO mieloperoxidaza -in granulele azurofile,

respectiv pentru factorul C3b (CD11b), doar în PMN nu şi îri MQ)

20
 Fă,ţSĂ - @S-©
'p -,,
l\\-`pt:Î*e(,®`)
-,- \ /NutrlGŢ.nt`s

`+~.~€rta:==:S°me :;`ge-stŢv-eJ ` '::` ~}

`Sh._ Vacuoie
ti-=:tc=ei`.._ Reb:'8;
-`J-.=-__
Elim.na[iori

Fig.10 Etapele fagocitozei

Radicalii denva(i ai 02 siint de{oxifiaţi de numită llzozim (muramjdaza) clescompune

ceruloplasmină, trar`sferină, siiperoxid acidul muraminic din glucozaminoglican)i

dlsmutaza (SOD), catalază şi glutati.on

peretelui bacteriilor Gram pozitlvB.

peroxidaza (H202)
1.3.4 Produşi ai macrofagelor activate
• Produşi derivaii al n)trogenului NO

Cytokinele simt produşi celulari de natură

(monoxldul de azcit) produs de NO

sintetaza inductibi(ă (iNOS) - enzima este prote\că cu rol cle "mesaj' chimic Între

componentele sistemului imun, Această

indusă de cytokine, LT, TNFP,

clasă de substanîe cuprinde `interieukine,

• Protei.nele cationlce dis(rug microbii prln

inlerieroni şl facton cle creştere (PDGF,

producerea Lincir modlricări strLicturale
EGF, FGF, TGF-f}) (figura 11),
denaturante, Lactoferina -leaga Fe++, iar

lL-1, lL.6, TNF-G şi -P, lFN-y sunt

Vitamjna 812 - bind\ng protein leagă

Vitamina 812, necesare pentru creşterea impor[ante în mod special i.n inflamaţii,

bacteriană, activează endoteliiil vasciilar, ficatul (lL-1 si

• Enzimele hidfolitice de or)glne llzozomială, 6, TNF-a), creierul (lL-1), lL-8 este

incluslv semproteazele, nu numai că chemotactică pentru neutrofile, iar TNF în

actionează intrafagolizozomial, dar în urma şocul toxic.

e!iberări\ )or spre exterior prin degranulare, NO - produs În celulele encloteliale şi

descompun şi structurile proprii, activează macrofage are rol in relaxarea musculatum

netede vasculare (vasodilata{ie), reduce

prin proteoliză Şi o serie de a\te proerizime

agregarea plachetară Şi aderarea

prezente. Enzima cu ac{iune hjdrolitică,

neutrofilelor,

21
 H&amim,
leukotriffles,
PG02,t"ptasss.

Hsps, HMGBl,
tomyLpep{jdes
] --Qm.y

ii=
Bacteriaand(hejrprod±± chomoki"5, TNF

q-Ajzj±iL F]espiratoţy b u rst]

degranulatjon

Actjvate metallo-
ProtginaE;es, ina
prot ease mhlbkof

]merieron-?.
"F, GM-GSF
îFnt\g-\l ```......`.`:

TNF, chemokhas

+ Produce
Ei=
-`* Recmit,
i =EJmati= `

Fig.11 lnterrela!ii Între elementele celulare şi umorale angrenate în apărarea imună nespecifică

lnterferonii sunt produşi de celulele de Ly T şl NK) activează macrofagele

infectale cu vjrusuri, ac|ionează ca şj

şi induce antlgenele MHC-ll, fiind

mesageri de scurtă durată care protejează eficace în apărarea imună impotriva

celulele invecinate de infec(ia virală infec!iilor Şi proliferărilor maligne

• ci interferonul (codificat de c> familie După expunere corespmzătoare cele

de 20 de gene În cromozomul 9, este mai multe celule sunt apte să producă

produs de limfocitele T, 8 şi MQ) şj cel pu{in un tip de lFN 1.

P interreronul (codificat de o singură Tipul 1 de lFN (cL şi P) poate fi lndus de

genă în cromozomul 9, este produs de asemenea de LPS (endotoxina

celulele epiteliale şi fibroblaşti) inhibă bacteriană), lL-1 şj TNF.

replicarea virală, cresc numărul NK Şi Sinteza lFN-y (tipul 11 de lFN) este înalt

induc antigenele MHC-l reglată numai în aniimite tipuri de

• y interieronul (codificat de o singură celule şi este indusă de §timuli

genă În cromozomul 12, este produs specifici, fiind factor major de activare

macrctfagică, are rol crucial în

22
 mecanismele de apărare nespecifică
{esuturile, ambelor sexe În cursul reac{iej cle
ale gazdei împotriva a numeroşi fază acută, fosfolipaza A2 se activează Şi

patogeni. eliberează din fosfolipidele cuprinse În

Răspun§ul proinflamator al lFN: membranele celulelor iin acid gras

• Liza oxjdat]vă. creşte expresja NO

polinesaturat, cu catena lungă (20 atomi de
sintetazei, mieloperoxjdazel, superoxid carbon), numjt acidul arahidonic Acesta poate

dismutazei deveni substratul a două enzime deosebite:

• Citokine Şi receptori creşte produciia

ciclooxigenaza sau lipooxigenaza (figura 12).

lL-12 (acd.vează NK şi lnduce Cea dintâi transformă acidul arahidonjc În

suplimentar lFN-y), IL.6 (rol În diferite prostaglandine (PG) izomere şi cu

diferen{ierea şi maturarea Ly T Şi 8), ac(i`um biologjce deosebite Şj desemnate de la

TNF-cx şi expresia receptorjlor TNF-q A până H (PGA, PGB ,.... PGH) PGE este un

• Chemoatractanţl stlmulează produc!ia bronhodilatator putemic, în scmmb PGF este

de chemokine şi receptorii CCR, un bronhoconstrictor.

CXCR, Platelet activating factor (PAF) / Prostaglandi.ne şi tromboxa" via cox`

şi receptorul lul; receptorul C5a • cauzează vasodilata!ie şi edem

• Sistemul complement -producerea de prelungit;

Clq, C2, C3, C4, factom 8, H şj 1. • protectiv (mucoasa gastrică),.

• Molecule de adeziune - selectine Şi • COX blocate de aspirină şi AINS

liganzii. lor, mtegrine, molecule de (blocan!ij COX2 - recent

adezjune celulare descoperi!i - blochează doar

• Upide şi steroizi - generate de formarea PG cu rctl inflamator şi nu

Fosfolipaza A2, Lipooxjgenaza, şj a acelora cu rol fiziologic)

v' Leucotriene. via LOx (figura 12) -
ciclooxigenaza (vezi 1 3 5)

Lipooxigenaza introduce un radical

1.3.5 Modularea temporară a
hidroperoxjdic În molecula acidului
inflamaţiei
arahldonic şj îl transformă În leucotrjena A

Modulatori pe termen scuri ai inflamatiei sunt

(LTA)j care urmează să fie transformată
nişte deriva!i lipidici, numjte prostaglandine şl
enzjmatic În LTB, apoi în LTC, LTD şi LTE,

leucotriene (SRS-A) Prostaglandinele au fost

prin fixare de glutatjon.
identificate la început În lichidul spermati.c, în
Leucotrienele au efecte bjologice putemice,

secre!ia vgziculel seminale şi în prostată la anafilactogene, care nu se manlfestă imedlat, ci

bărba!i, Ulterior s-a constatat că aceste după o oarecare perioadă latentă. Din acest

substan{e sunt prezente În toate organele şi motiv, Înaintea identificării structurilor lor

23
 chimce, au fost numite substanlele cu acîiune Mecanismul formării prostaglandinelor Şi

lentă a anafilaxiei (Slow Reacting Substances leucotrienelor este prezentat În figura nr.12.

of Anaphylaxis, SRS-A=LTC4+LTD4+LTE4).

Acid arahidomc
Lipa:qgenaza* C]clo"genaza
5-HFTE i
C00H

LTAŢţ-HETE
H20 Endo#!oH-
LT84 Frosta#dine Ţr±oxam
D2,E2jF2 A2,82
0H
C00H Prostaciche
S`([Îsterir-ghcmi

ac. glutmc)
C)H
C00H SRS-A qEucotnene)
LT

Fig.12 Sinteza prostaglandinelor şi leucotrienelor

1,3.6 Efectele si§temice ale inflamatiei 1.3.6.2 Leucoci[oza

Este principala manifestare / caracteristică

1.3.6.1 Febra
biologică a inflamaţiei, determinată de CSF
Este principala manjfestare cljnică sistemică a
(colony stlmulating factor) produs de MQ şi Ly
inflamaţiei (mai ales asociată bacteriemiei),
ac[ivate, care accelerează acwitatea mitotică a
cauzată de stimularea centrilor termoreglatori
precursorilor medulari ai PMN (În infecţii
mpotalamici de către diverşi agenţi pirogeni
bac{eriene) şi limfocitelor (în infecţii virale),
sinte{izati şi eljbera!i de MQ (IL-1, TNF, PGE)
însoîită deseori de deviere la stânga a formulei
Se datorează vasoconstric{iei tegumentare
leucocitare,
(stimulare simpatică) cu scăderea pierderilor de
Anumite infecq} grave (febra tjfoidă, infec{ij cu
căldură,
protozc>are, ricketsii) pot evolua însă cu

leucopenie

24
 2. Apărarea specifică a organismului

În cadrul apărării specifice a organjsmului

familji. Această indMdualitate biologjcă a

func!ionează mecanisme celulare şi umorale,

organismelor se realizează prin existen{a pe

ca Şi În cadrul celei nespecifice, cu două

suprafa!a celulelor lor a unor structuri

aspecte djferjte: În cursul unui' răspuns imun

macromoleculare specifice, nurnjte markeri,

specific, aceste mecanisme sunt puse în

identice la toate celulele proprli, dar deosebite

func!iune, pe de o parte de agenîi specifici, iar

de cele exi§tente pe celulele altor indi.vizj, Ca

pe de altă parie, intensitatea şi randamentul iirmare, toate celulele pur{ătoare ale acestor

acestora este mult superioară celor nespecifice

markeri vor fi recunoscute ca proprii, fără
Apărarea specifică a organismului variază În
manifestarea reac!jilor de respingere În
funcue de agentul patogen, este tardivă, Înalt
schimb, markerli deosebiţj ai celulelor altor

specifică Şi prezintă memorie jmună.

indMzi vor fi considera{i improprii şi vor

Scopul fundamental al apărărji specifice a

declanşa din pahea sistemului imun reactii

organismuliii îl constltuie deosebirea structurilor

restrictive de apărare multiple

individuale, proprij (§elq de cele improprii (non

self), cmar Şi În cadrul acelejaşl specji sau

Tabel1.Comparaţjeintreapărareaimunăspecifică/nespecifică

lmunitate adaptativă / specificăSd-

ilnflamaţie-lmunitateînnăscută
| e ezvoltalentAntigenspecificăDurează-are"memorie"lmpljcăuntipdeLeu:Lylmplicăuntipdeproteine plasmatice: Se dezvctnă instantaneu

Nespecifică

Durată limitată zjle--> săptămăni

lmplică mai multe tipuri Je Leu + Pl

Multiple tipuri de protelne plasmatice factorij

imunoglobulinele-Ac
coagulării, sistemul complement, kinine

25
 lal Sir,o'®
Opitop®
2.1 Noţiunea de antigen (uniwlen')
Epftope

Antigenul este o moleculă complexă,

recunoscută şi inactivată prin legarea specitică Antig®n

la structuri protelce numite anticorpi, Împreună (bl Multiple antiooniB

formând complexul imun Speci.ficitatea formărli (O::R#len,'

Epj,ope§
complexului imun stă la baza unui tes(

important în serologia umană ELISA (Enzyme

Antioen

Linked lmmunosorbent Assay), utilizat pentru

determinarea concentraţiei antlgenelor sau

anticorpilor În lichidele biologice.

Pătrunşi într-un organism gazdă, markern

Fig.13 Structura generală a antigenului

d) calea de administrare a aMgenului

elementelor celulare apar{inând iinui organjsm

străin, declanşează un răspuns specific (imun) (intravenos pentru Ag corpusciilare -

virusm, bacteril; subcutan pentru Ag

de apărare / se comportă ca antigene Pentru
solubile - proteine, fosfolipjde, acjzi
aceasta antigenul trebuie să aibă o masă
nucleicj)
moleculară minimă de 10tooo d, În care trebuje

să fie localizată cel pu|i`n o structură specjfică,

e) doza de a"gen. pătrunderea într-un

organi§m a unui antigen în cantită!i

numită epitop (uneori epitopi multipli), care

excesive, poate să producă paralizia

determină specificitatea imună a antigenului

sitemului imun al gazdei, ducând la

(fig 13) Epitopul solltar, fără de un purtător
manifestarea iinei imunotoleranţe, toleran!a
macromolecular se riumeşte haptenă.
imună apare şi dacă iin antigen este
Caracterul de antigen, adlcă prezen{a în

macromoleculă a epitopului (epitopllor), nu

administrat În doze similare pe căi diferite.

înseamnă Însă în toate cazurile Şi enteral, subcutanat sau intravenos.

imunogenicitate (capacitatea de a declanşa un 0 frecven!a de adminlstrare a antigenului

răspuns imun). (admjnistrărl multiple îl fac mai jmunogen)

Factorii care de{ermlnă / influen{ează g) imunogenicitatea Ag solubile este crescută

prin adăugarea adjuvanţilor (de exemplu la

poten!ialul imunogen al unui antigen sunt.
vaccinuri, adăugarea sărurilor de aluminiu
a) gradul de diferen{ă structurală fa!ă de

sau de calciu),. nu se cunoaşte cu precizje

componentele endogene
mecanjsmul, dar se pare că sunt ar`grenate
b) distanţa filogenetică Între antigen şi gazdă

c) acceslbilitatea epitopului pentru şi macrofagele.

recunoaştere imitnă

26
 Antigenele cle natură endo-sau exogenă, care
gemnale) şj au fost numi!i HLA de cla§a I-a.
au capacitatea de a dezvofta un răspuns imun
Prezen!a unor markeri siipllmentari (HLA-DP,
foar[e puternic, fără a necesita prelucrare
DQ şi. DR) pe imunocitele umane (macrofage,
prealabjlă în sistemul monocj{o-macrofagic,
Ilmfocite 8 şj lmfocitele T actjvate) a fost
sum numjte superantjgene Prezentarea
evi.den!i.ată de Benacerraf, acestea fiind numjte
acestora se face pm in(ermediul C"H clasa a
HLA de clasa a lI-a. Datorită prezeri!ei
ll-a (por!iunea laterală a laniuluj VP)- vezj 2.2,
ubjcui'tare Într-un organjsm a markerlior HLA, la
direct receptorului limfocltar T (TCR) -
propunerea OMS ansamblul lor a fost niimit
por!junea laterală a lan!uluj VP din structura complexul major de histocompatibjlitate CMH -
acestuia (vezi 2.4)
(MajorHistocompatiblliwcomplex.MHC).

2,2 Markerii celulari ai individualităţii 2.2.1. Struclma markerilor de

biologice -CMH: complexul major de histocompatibilitate

histocompatibilitate Markerii CMH sunt proteine sau glucoproteine

djmerjce, formate din câte un lan{ pep(i.dic greu

Aceste structurj specifice au fost descoperite de

Dauset Întâi. pe suprafa{a leucocitelor, fljnd şi. unul uşor Lan!ul greu (alfa) al amgenelor

HLA-A, 8 şj C are masa moleculară de 45kd

numite antigenele leucocitare umane (Human

Leukocfie Antigens, HLA-A, 8 ş.i C). Aceşti (are trei regiuni buclate ul, ci2 şi G3) şi este

markeri sum exprimaii pe suprafa!a tuturor fixat cu capătul lor C-terminal în membranele

ce(ulelor (fig. 14)

celulelor somatjce (cu excep{ia celulelor

{;lusާ I n'{,Ic{.td€
ua*s 1[ m[ilcc`ih:
PeptdLş±mding

PJ_Jl,`Crq,Il»ltn

Fig.14. Schema structurală a CMH 1 şi CMH 11

27
 Lan!uL uşor, numit B2-microglobulină, cu masa
şi de factorul 8 properdinic În realitate nu sunt
moleculară de 12kd, este fixat doar prin legături ecmvalen!i cu adevăraîii markeri din clasele l-a

fizice/necovalen(e de lanîul greu (regiunea ci3)

şi ll-a, deoarece nu prezintă variatiuni

Asffel se poate ellbera uşor şi §e excretă rapjd indMduale, nu §unt fixa|j pe §uprafa{a celulelor

prin urină. Prezen!a lor În urină semnalizează o - circulă liber în plasmă. Au fost cuprinşi în

lezjune tisulară gravă (proliferare {umorală, categoria markerilor MHC, din cauza situării

respingere de grefă) Învecinate În acelaşj cromozom 6 a genelc)r lor

Substan!ele HLA-D (P, Q şi R) se numesc structurale cii cele ale markerilor MHC

antigenele de histocompatibiliate de clasa a H-a adevărati.

şi se găsesc exclu§iv pe suprafaE imunocitelor

2.2.2 Transmiterea ereditară a
Sunt glucoprotelne dimerice (fig. 14), ambele
haplotipurilor si§temului CMH
ancorate În membranele imunocjtelor. lan{ul

S-a constatat, că genele de structură, care

greu (cx) are masa moleculară de 30-34kd, cel
comandă biosinteza markerilor CMH 1 şi CMH
uşcir (P) - 26-29 kd. Ele funciionează ca
H, sunt !ocaljzate pe braţiil scuri al
receptori pentru stimuli antigenicj, informa!ja

cromozomului 6 (6p), având caracter poligenic

fiind transmisă spre genomul celulei

şi poli.mcyri. Gena de structură a n,2

Structura cristalină a MHC a dovedit existenta
microglobulinei este localizată în cromozomul
unui şan! alcătuit din foi f}-pliate an{i-paralele
15 Genele CMH utilizează loci diferi!i pe
(la baza şan(ului) şi G-hellxuri (pe laturile
cromozomul 6p (fig 15). Genele MHC sunt
şan!uluj) Regiunile cil şi ci2 ale CMH clasa 1 Şi
moştenite de la ambii părjn!i, combi'na{ia
Q1 / f}1 ale MHC clasa 11 formează "jmaginile în
genelor numndu-se haplotip Există Şi un CMH
oglindă" cu rolul de a alcătuj Şan{ul de legare al "neclaslc" - este vorba de moleciile corelate cu

peptidului antigenic. Aminoacizii pozi{ionaţi de-

CMH 1 (HLA-E, HLA-F, HLA-G) sau CMH 11
a lungul şanţului lnteracţonează (prin legătun
(HLA-DM, HLA-DO, HLA-DX, HLA-DZ), având
de m]rogen şi atracţii de tjp ionic) cu
un polimorism limitat şi expresie celulară
aminoacizii peptjdiilui, stabiljzându-l. CMH I
restrictivă. Func!la imunologjcă a acestora pare
prezintă oligopeptide mici (9 Aa) de origine
a fi corelată cu procesarea şi prezentarea
proprie sau virală, iar CMH 11 prezintă
antigenului, respectlv cu inducerea toleran{ei
oligopeptide cu cel pu!in 12-15 Aa extrase din
imune. Expresia genelor CMH este co-
antigene exogene care au fost fagocitate şj
dominantă. lndivizii pot exprima 2x3 subclase
prcice§ate (de ex. bacterii).
de gene 1 Şi 2x4 subclase de gene 11.
Produşii «MHC de clasa a lll-a» sunt
Haplotipurile din perechile respective
reprezentaţi de factorii C2 şi C4 de complement

28
 (moştenite de la ambii părin(j) prezi'ntă o variabjlitatealelicădeosebi.tdemare.

EEEEEE "Clas§ 11'

Mîgîâ:u§ MHc iocus MHc iocus MHc„c"

Fjgura15.Genelelocu§uluiCMHlaomşilaşoarece-CMHumanaparecaşicomplexwHLA,iar

CMHdeşoareceesteilustratcaşjcomplexulH2
Pentru haplotipul HLA-A au fost jdentificate
par[e fiecare alelă jndi.vjduală dintr-o pereche
până În prezenl 248 variante, pentru HLA-B -
îşi manjfestă func{ia proprje. Ca urmare, În
486, pentru HLA-C -118, peritru HLA-D -612
cazul celor 3 haplotipuri djn clasa l-a (HLA-A, 8
variante, djn care 119 pentru haplotipul HLA-
şi C) pe suprafa!a celulelor purtătoare a acestor
DP, 75 pentru HLA-DQ, 388 pentru HLA-DR,
markeri, se găsesc de fapt 6 determinan!i
10 pentru HLA-DM şi 16 pentru HLA-DO.
deosebi{i, 3 de la mamă şi 3 de la tată Dintr-o
Factorialele (produsele cifrice. 1 x 2 x 3 .x n)
pereche de triplete de haplotipuri A, 8 şi C se
ale aces{or variante indlviduale asigură
transmite de la fiecare părinte numai un singur
formarea maj multor miliarde de combinaiii
triplet de haplotip, la descenden!j fijnd posibjle
alelice. Astfel, cu excep!ia gemenilor unMleli.nj,
combina{iile ilustrate În tabelul 11
ale căror haplotipuri sunt identjce, fiecare
Tabel 11. Transmi.terea mendeliană a
individ de pe glob djspune de o combina|ie
caracterelor HLA clasa 1
haplotipică jndMduală proprie Şi unică. Variaiia

alelică suMne la nivelul unor sftusurj speclfice

ale moleculei MHC. Aceste situsurl corespund

amjnoacizilorcarevinlncontactcuantigenul.

Haplotipurile pănn!ilor se transmjt la

descenden!i în mod autosomal codomjnant

Aceasta Înseamă, că pe de o par[e perechile

alelelor sunt totdeauna heteroztgote, pe de altă

2§
 capte N-terminale bifurcate, fixează antigenul Şi
2.3 Noţiunea de anticorp -
§unt desemnate fragmente Fab (anf/'gen
imunoglobulinele
bi.nd/.ng) Por!iunea C-termlnală a moleciilei 1g
lmunoglobulinele sunt proteine din clasa y-
poate fixa factorul Clq al complementului; sub
globulinelor. produse de llmfocitele 8
formă izolată poate fi şi cristalizată. Din acest
transformate secretor în plasmocite.
motiv a fost desemnată ca fragmentiil Fc (c

2.3.1. Structura imunoglobulinelor provine de la complement, respectiv

crbtalizabil)
lmunoglobulinele sunt compuşi proteinici
Striictura secundară a lan{urilor uşoare şi grele
tetrameric.i, forma{i din câte o pereche de lan{uri

prezintă bucle, numite domenii (domain), fixate

peptidice greu (heavy, H) şj uşor (light L), cu
între ele prin pun{j disulfidice (fig.17).
masele moleculare de 44 - 66.000 d, respectiv

22.000 d, con{inând un niimăr cle 200, respectiv

330 - 340 aminoacizi Lan{urile sunt cuplate

între ele disulfidic în aşa fel, încât cele dctuă

porţiuni N-terminale sunt îndepărtate între ele

sub formă de Y (fig. 16).

Comphont
Dmlg gi'O
Key:

• iţ. = DiguHide band Maaiomage

b(rdhg shs

E = Ş%Ţ%#lo EiHE

Figura 17. Structura pe domenii a

imunoglobulinelor

Cc>nform marii var'iabilită{i a striicturilor

epitopilor antigenici şi secven!a aminciacizilor

din cele două domenli N-temlnale ale lan{urilor

L şi H este deosebit de variabilă, dar foahe

constantă în restul domenillor. Ca urmare,

Figura 16. Schema structurală a fiecare lan{ uşor şi greu are câte un domeniu N-

imunoglobulinelor terminal cu secven!a variabllă (LV, HV) şi unul

Punctul de despărţire a furcii este mobil, sub cu secven!a constantă (LC, HC1).

formă de balama (hjnge), permiţând celor două în por{lunîle N-term'inale atât ale lan!uliii greu

ramuri o mobilitate unghiulară considerabilă. cât şi ale lanţului iJşor, există anumite poznii ale

Prin porţiunile lor cu structura specifică aminoacizilor cu caracter hipervariabil, aceşti

ep`itopiilui antigenic, numltă paratop, cele două aminctac.izi fiind esenţiali în legarea epitopului

30
 antigenic În cavltatea numită buzunar (pockeo. a) Lan{urile L au numai două izotipuri. k sau

Aceste poq.uni reprezi.ntă regiunile ^; În molecula unei 1g poate fi prezent numaj un

detemjnante ale complementarităţii antjcorpilor

singur izotip.

(Aa30 -CDR1, Aa50 -CDR2 şi Aa95 -CDR3, b) Lan!urile H pot exista sub foma a 5

Complementariv Determjning Regions). Între

jzotipurj. y, ct, H, 8 şi € Markerii acestora sunt
domeniHe variabile şi constante se situează şi o
loca]iza!j În domeniile cu secven!a

por{iune de jonc!iune, desemnată J, formată dln aminoacidică constantă şi determnă clasele de

4 -6 restm de amjnoacizi, lar în cazul lan{urjlor
jmunoglobuline prezente la to!l indMzii speciei
H Încă o por!iune numită D (de diversj{ate),
umane' lgG, lgA, lgM, lgD Şi lgE.

cupn'nzând 8 -10 resturi de amjnoacizi.

c) Unele izotipuri au şi allotipuri (subclase), ca
În restul domeniilor (HC2 şj HC3, respectjv În
urrnare a variatiei unor Aa În zona C a lanţurilor
lgA şl HC4) secven{a aminoacizjlor este
H Astfel clasa lgG poate avea 4 alotipuri; lgG1,
constantă Catenele glucidjce laterale sunt
lgG2, lgG3 Şi lgG4; cele 2 alotipm ale clasei
fixate pe resturi de acid aspahic sau glutamic,
lgA sunt lgA1 (forma serică, monomerică) şi
exclusiv în lan!urile H Lan!urile L nu cctn{m
lgA2 (forma secretorie / dimerică), Clasa lgM

glucide,
are {ot 2 alotipurj; lgMl şi lgM2.

d) ldiotipurile sunt variantele individuale

2.3.2 Clasificarea imunoglobuljnelor

(idiospeciflce) ale claselor 1g, carac{erizate prln

Pe baza secven!elor aminoacidice deosebite
markeri localjza!j În domeniile cu secvenţa
(markerjlor) prezen{e în domeniile cu secven{a
aminoacidică variabilă ale lan{urilor LV şi HV. În
constantă, clar şi variabllă ale lan{urilor L şi H,
condi!li fiziologice sunt masca(e (cuprinse în
pot fi deoseblle maj multe grupe. lzotipun,
adâncul structuril ter!jare a lanţului peptidic)
allotipuri Şi idiotipuri.

Tabel 111. Clasele de jmunoglobuline şi caracteristicile acestora

lgE

31
 tdmeT#h"!:VJgîyp«ei

'9G
ffl
h"n`gf) (pt,nbm€r'

Figura 18. Cracteristicile structurale ale claselor de imunoglobuline

in cursui reaciiei amgen - anticorp eie se pot ac!iune proteoljtică şj are rol în legarea

descoperi participând activ la reglarea bacteriilor (le aglutinează), Împiedicând

răspunsului imun umoral (provoacă uneori

penetrarea mucoaselor.
formarea anticorpilor antiidiotipici sau a anti- /g M sunt anticorpi majori produşi în timpul

anticorpilor). Caracteristicile structurale şi răspunsului imun primar. Se produc după

func!ionale ale claselor de lmunoglobuline sunt naştere (prezen{a lor la nou născut indică o

redate în figura 18 şi tabelul 111.

infec!ie lntrauterină). Au structură pentamerică,

/g G constituje 75% din imunoglobulinele

5 macromolecule de 1g M sunt legate cu un

plasmatice Sunt amcorpi majori produşi ca polipeptid jonc{ional Factorul reumatoid şi

răspuns la un contact secundar cu un antigen.

izoaglutinjnele (ct şi P) de grupă sanguină AB0

Străbat endoteliile Şi placenta, de aceea

apanin acestei clase.
intervin În imunitatea pasivă a nou-născutului
/g D sunt imunoglobuline aflate pe suprafa{a
Neutralizează toxine bacteriene Şi funciionează
limfocitelor 8, cu rol de receptor al acestora

ca opsonine (se leagă la suprafa!a bacteriană

pentru antigene. Fiecare limfocit 8 produce un
favorizâ nd fagocitoza)
singur idiotip imunoglobulinic

/g A sunt anticorpi majori secretori, se găsesc

/g E siint imunoglobuline fixate prin fragmentul

în lacrimi, salivă, secre{ii respiratorij, secreţii

Fc, pe suprafa!a mastocitelor Cuplarea lor cu

gastro-intestinale, secre!ii ale tractului urino- antigenul induce degranularea mastocltului cu

genital În forma binară (IgA2) con|in 2 Ian{uri declanşarea reac{iei alergice (tjp 1. anafilactic).

oligopeptidice. Linul jonc!ional şi altul secretor

lntervjn în patogeneza reac!iej imune

(o glicoproteină) 1g A2 este rezistentă la

patologice de tip 1.

32
 2.3,3 Reglarea genetică a biosintezei domenjului cu secvenia aminoacidică constamă
imunoglobulinelor
(LC) este controlată de o singură genă În

Numărul foarte mare al structiirjlor aritjgenice apropjerea acesteja se găsesc Încă 4 - 5

imunogene (de ordinul millardelor) solicită locusm J, care comandă secven{a por!iunii J

teoretic exis{en!a unui număr corespunză(or de de jonc{iune, situată intre cele 2 domenii LV şj

mare de gene În genomul iiman Djn cauza LC Secveniele arninoacjdice din pomunile

spaq.ului nuclear limitat (aproximativ 30 000 - variabile şi hipervariabile sunt codjficate În 40

60.000 de gene, majoritatea codificând alte

(la K), respectiv 30 (la ^) gene cliferi{e. În urma

proteine necesare orgarii.smului nostru), recep!jonării stimulului antjgenic specific, se

aceas{ă condiile nu poate fi realizată în varianta alege câte o singură genă V şl J, care codifică
«o genă ~ o pro(e/.na.». Totuşi, În realltate fragmen{e polipeptidice ce se potrivesc

sitemul lmun este În stare să răspundă cu

epitopului Fiind vorba de elemente mobile,

formarea de 1g specifice la un număr nelimi[at

genele alese se deplasează în imec!iata
de antigene diferite, Pentru solu!ionarea acestei apropiere a genei C, Cele trei elemente

contradic!ii, Dreyer şi Bennett au fcirmiilat o

formează un exon uni.c, informa!ia cărula §e

ipoteză În 1965, postulând existen!a În

transcrie În asamblu În mARN şi se traduce ca

genomul unui limfocit 8 a unui număr de atare într-o structură specifică. Formarea

aproximaliv 1.000 de gene, care controlează

lan{urilor H este pu!in mal complicată În cazul

biosinteza lan{urilor L, respectiv H, devenind

acesta, alăturj de cele 3, respectjv 4 gene C,

posibilă codjficarea unui număr de un milion de care controlează biosjnteza domeniilor HCI

structuri anticctrpice deosebite. Valabil(.tatea

HC2 şi HC3, respectiv HC4, de cele 6 gene J Şi

acestei ipoteze, dar şi explicarea unei

de 65 gene V, mai exjstă şi un număr de 27
variabilltăţi mult siiperioare a 1g a fost
gene D (djversitate / d/'versi.ft) În sfârşit, şi În
demonstrată de Susumo Tonegawa, laureat cu acest caz se alege câte o varian[ă de V, J Şi D,

premiul Nobel pen(ru medicjnă În anul 1987. S- care alunecă până la jocusul genelor C,

a reuşit şi localizarea În cromozomj a genelor

formează cu ea exonul comun, care se
respective. Gena izotipului Â. este localizată În transcrie Şi se traduce ca a(are tot într-o

cromozomul nr 22, al celor K În cromozom struc(ură peptidică H specifică. Mecanismul

nr 2, iar ansamblul genelor, care controlează

genetic al reglăni biosintezei lan{ului greu al

biosin{eza izo- şi alotipurilor lanţurilor H în lgM este prezentat În figura nr 19.

cromozomul nr.14.

În reglarea bioslntezej lanţurilor L (ambelor

izotipuri) pahicipă mai multe gene Bjosinteza

33
 intron si}[i{ing and lran5criplton

Lhat wtll giv€ nse to an !gM heavy [hain

Figura 19. Reglarea genetică a biosintezei lanţului H al 1g M

2.3.4 lmunoglobulinele monoclonale

2.4. Receptorul T-Iimfocitar qcR)
Folosjrea imunoglobulinelor specifice în scopuri
Pentru desfăşurarea răspunsului jmun legat de
analitice şi terapeutice este mult îngreunată
celule (CDs sau Tc), este necesară prezen!a
prin heterogenitatea lor excesjvă Folosjnd
pe suprafa!a acestor limfocite a unei structun
omogenitatea absolută a imunoglobulinelor din
moleculare receptoare, numlte receptorul T
gradien!ii monoclonali produşi de liniile celulare
(TCR). În mod similar cu imunoglobulinele,
monoclonale transformate mallgn, Milstein şi
aceste structiiri receptoare sunt capabile să
Kdhler au elabora{ metoda hibrldizării pentru
prezinte printmn mecanism genetic analog cu
ob!inerea În cantită!i mari a anticorpilor
al 1g, structuri complementare (paratopi)
specifici. Dat fiind că şi la şoarecl apar
structurilor determjnante consjderate improprii,
limfoame mallgne, prjncipiul metodej constă În
de origine virală, mjcrobiană, parazitară sau
imunlzarea şoarecilor sănătoşl cu un antigen
tisulară. Structura receptorilor T (figura 20),
purificat Din splina anlmalelor sensjbiljzate se
ancora(i în membranele limfocitelor T este
izoiează imunocitele Şj se lasă să fuzioneze cu
compusă djn două lan{urj peptidice deosebite:
limfocitele 8 dintr-o clonă transformată malign
ct, cu masa moleculară de 39 000 d, Şi P, cu
Celulele fuzionate se numesc mbridoame, care
masa moleculară de 50000 d, având Şi ele
au o clurată cle via{ă nelimitată În mediul de
câte un domeniu cu secven{a aminoacidică
cultură şj produc În continuare imunoglobuline
constantă, desemnate QC şi PC, precum şj
monoclonale cu specificitate absolută, folosite
unul cu secvenţa variabjlă (cW şi PV) şi
pe scară largă în scop diagnostic, dar şi
hipervariabilă aminoterminală. Ambele domenii
terapeu(ic.
sunt legate între ele printr-o secven(ă

aminoacidică de joncţiune (J), lanţurile P

34
 continând şj o secven@ ammoacidti de câte o genă C, secven[a aminoacidică a

diversft (D).
poni.unilor J se controlează de către un număr

TCF' de 4 gene J, cea a por!iunii D (la lan{ul mai

1',

recom greu P) de o grupă formată din 12 -20 gene

deosebite, jar a celor variabjle şi supervariabjle

de către un număr de câteva zeci de gene av

Şi pv-

În cursul răspunsului imun legat de ceMe, se

sensibilizează un singur tip de cap de serie,

care, în urma stimululul primit prin interleukina-

1 (lL-1), proliferează sub forma unej populaţii

monoclonale, formată djn elemente cu aceeaşi

speclficitate. După realizarea unui număr limită,

membrij populaţiei, sub ac!iunea jnterleukinei-2

(lL-2) se transformă prin diferentiere în limfocite

Tc, care atacă printr-un contact direct exlusiv

§ignating

elementele pur[ătoare ale epitopului faţă de

Figura 20. Structura receptorului complex al
care ele s-au sensibilizat.
ljmfocitelor T

Înafara celor două lan(uri ct şi 0, func!ionarea

2.5 Celule şi organe limfoide implicate
receptorului Ţ implk;ă Întotdeauna şl
În răspunsul imun
partlciparea unor lan|uri adi{ionale complexul
În organismul uman există organe limfoide
CD3 (y,6,8) şi € (zeta), esen{iale în

primare (măduva osoasă şi timusul) -În care au

(ransmi.terea semnalului în interiorul celulei
loc generarea şi djferenţierea li.mfocjtelor - Şi
(prm intermediul lTAMs - /.mmune recepfor
organe limfoide secundare (splina, gangllonii
tyrosine - based astivation mo{if), ca urmare a
llmfatici şi !esuturile limfoide asoclate
fixării Ag pe TCR TCR împreună cu CD3 şi
mucoaselor) - În care migrează limfocitele şi se
lan{urile € formează complexul TCR.
matLlrează (se montează răspunsul imun).
Biosinteza lan{urilor ci şi P se realizează după

un mecanlsm simjlar cu al lanţurilor de 2.5.10rgane limfoide primare

imunoglobullne, genele codlficatoare găslndu-

se în cromozomii 7 (pentru lan{urile P şi ^/) Şi 2.5.1.1 Măduva osoasă (Bone marrow)

respectiv 14 (pentru lanţurile ci şi 6) Sinteza Este o substaniă grăsoasă care umple oasele

flecărui domeniu constant este controlată de la(e şi lungi Alcătuieşte aproximativ 5% din

35
 greutatea totală a corpului Şi este responsabilă limfocit pre-proB + ljmfocit proB + limfocit

la adiilt pentru generarea elementelor figurate

preB+ limfocit 8 imunocompetent (cu lgM pe
sanguine (hematopoteza), inclusiv a llmfocitelor suprafaiă) Llmfopoieza 8 constă În esen!ă În

(//m/opo/eza), toate având la origine celula sfem generarea unuj contingent de limfocjte 8 cu o

pluripotentă (CD34+) Limfocitele 8 se largă djversitate de receptori antigenici pe

generează şi dlferen{jază În totalitate În suprafa!ă.

măduva osoasă trecând prin mai multe faze: Limfocitele T se generează În măduva osoasă

celulă slem pluri.potentă (IL-1,3,6)+ celulă

şi se diferen{iază aici doar până la faza de
stem limfojdă (unitate formatoare de colonii
proŢ, migrează apoi în timus unde au loc restul
ljmfolde) (lL-7)+ celulă sfem limfoidă 8 + fazelor de djferentiere.

Fig. 21 0rgane limfatice primare şi secundare

esen{ial în dlferen{ierea limfocitelor T şi În

2.5,1.2 Timusul
dezvoltarea imunită{ii mediate celular În
Este un organ bllobat, încapsulat, bogat în
procesul de diferen!iere tjmocitele (celulele
limfocite, localizat În spatele sternului,
parenchimatoase) par[icipă la două procese
deasupra inimii, având o activitate extrem de
educa(t'onale / de screer]t.ng, În drum lor
intensă la făt Şi copil, mult diminuată spre
dinspre cor{icala spre medulara timică (fig. 22)
adolescenţă şi aproape absentă la adult Este

36
 • Selec!ia pozitjvă - selectarea Doar 1% din limfocj{ele proT care lntră din

limfocitelor T protectoare, care măduvă În timus ajung la stadiile de maturitate

recunosc CMH I Şi se leagă slab la (Th - CD3CD4 sau Ţc -CD3CD8), restul intră

acesta -recunosc se/f-ul (restul trec În În apoptoză. Limfocitele T mature sunt eliberate

apoptoză), în vederea diferen{ierii lor apoi în circula{ie unde vor "patrula" alături de

• Selecţia negativă - Îndepăr[area ljmfc>citele 8 În căutarea antigenelor.

limfocjtelor T autoreactive, care se

2.5.2 0rgane limfoide secundare
leagă foane puternjc la CMH 1,

După diferen{ierea în organele limfatice

declanşând răspuns imun la

autoantigene. prlmare, limfocitele Ţ şj 8 migrează În circulaţia

Ţnrn"'- sanguină şj limfatică periferică Şi se maturează

bo"- / montează răspunsul imun, În organele

ljmfatice secundare. gangljom limfatici, splma şi

).mwmo"mdTCRom»
Coe
CD3
!esu[urile limfoi'de asociate mucoaselor (MALT).
'mmaum
myn"'e
2.5.2.1 Ganglionii limfatici
D" by 3Joaicm
" wh03® " of ce» 1hBl do no( iriemcl
tHnd€ mc n®l Sunt structurj renjforme, încapsulate, plasate

strategic în organism, aglomerate în regiunea

profundă toracjcă şi abdominală, cervicală,

submandibulară, retroaurlculară, inghinală,

axilară, etc (fig,21). în organismul uman există

500 - 600 asffel de structuri reniforme cu

dimensiuni de 1-10 mm, având două

componente (fig 23):

• Stroma trabeculară, alcătuită djn ţesut

conjunctiv şi celule dendritjce,

compartimentând.

• Structurile parenchlmatoase aşezate în

THctil Tccsfl
naim CD-` o. zona cohicală supemclală (folicum
CDB.Tm-R
llmfa{ici primari şi secundari cu centn

germinalj, În care se localjzează /

maturează limfocjtele 8), zona corticală

Fig.22 Selecţia pozitivă şi negativă la nivelul

profundă (În care se localizează /

timusului maturează limfocitele T) şl zona

37
 • medulară cu cordoanele medulare limfatică) Şi este înconjurată de „puipa roşjen

(bogate În macrofage şi plasmocite) (fig. 24). „Pulpa albă" este organizată în insule,

lncom,ng oarecum sjmilar cu ganglionul limfatic

L` iymDh vesst

• are o stromă conj.unctivă alcătuită din

colagen de tipul 111 şi 1, precum şi din

celule foliculare, dendritice

• parenchimul este organizat în foliculi

bogaţi în limfocite 8 şi În tecj ljmfoide

periarten.olare (similare cu zona

corlicală profundă a gangljonului

Fig. 23 Structura ganglionuliii limfatic limfatic) în care limfocitele T se află În

Princjpalul rol al ganglionjlor limfatici es{e acela contact cu cjrcula!ia sanguină, aheriola

de a filtra llmfa cu leucocite şi structuri centrală emjte ramuri capilare spre

antigenice care se drenează din periferie, prin sinusurHe marginale pulpei albe, prin

circula!ia ljmfatică. care limfocitele se scurg spre

Circula{ia ganglionară este dublă: sanguină şi sinusoidele sanguine ale pulpei roşii,

limtatică. Circula{la sanguină este cu diiblu unde domină MQ Şi PMN

sens (arterial/venos), vasele fiind pozi{ionate În

hilul ganglionar Circula{la limfatică este

unidirec!ională. exi§tă mai multe (3 - 5) vase

limfatice aferente prin care celulele implicate În

răspunsul imun ajung din !esutun În gangllon;

aici are loc instrulrea, proliferarea clonală a

liniei llmfocitare implicate În răspunsul lmun, iar

apoi celulele imune „Înarmate" părăsesc

ganglionul prin vasul limfatic eferent, pozi!ionat

În hilul ganglionar alături de vasele sanguine`

2.5,2.2 Splina

Este un organ Încapsulat, reniform, aşezat în Fig. 24 Structura internă a splinei

hipocondrul stâng, având structură spongioasă. Principala func{ie imună a splinei este aceea de

a filtra sângele, de a reţne antigene circulante

Ţesutul limfold este structurat În „pulpa albă",

care poate răspunde la antjgene de şi de a monta un răspuns imun la acestea Ea

provenienţă sanguină (nu are circula|ie

distruge de asemenea hematii şi plachete

38
 îmbătrânite Şi complexe jmune circulante. nervos central, !esuturilor avasculare), fiind

Splina nu are circula{je limfatică unldjrec!ională: capilarele llmfatice drenează o

parte dln lichjdul intersti(ial rezultat prin filtrarea

2.5.2.3 Ţesuturile llmfoide asociate
plasmei la njvelul capilarelor sanguine,
miJcoaselor (MALT)
cc>lectându-se În vase limfatjce. Traiectul
Submucoasele tractelor gastrointestinal,
vaselor limfatice este Împânzit cu ganglionl,
respirator Şi genlto-urinar, con!in 50% d(n
care filtrează limfa din periferie (cu
ţesuturile lrmfoide ale organjs"tjui. (tonsilele
microorganisme, monoci(e, limfocite, celule
palatine, linguale, farjngt.ene, plăcile Peyer,
canceroase) şi se colectează în final În ductul
apendicele, \cgeta{ij adenojde), acestea
ljmfatic drept şi canalul toracjc, care se varsă În
conpnând cewe imune „în aşteptare", sub
vena subclaviculară dreaptă, respectjv stângă.
forma unor agregate difuze, nodull primari
Din organele limfatice primare, limfocltele 8 şi T
soli.tari sau agregate de noduli secundari, care
migrează prin sânge în organele limfatjce
se pot Încapsula Majontatea agregatelor
secundare, unde îşi vor Îndeplini. funcţja. 1-2 %
limfoide sunt producătoare de lgA2 (con!in
din totalul limfocjtelor se recirculă în fiecare oră,
limfocjk! 8), în timp ce limfocitele intraepiteliale
parcurgând circuitul: sânge + {esu{uri + limfă
sLint limfocite T (CD8).
+ ganglionl + §ânge.

2.5.2.4 Circulatia limfatică

2,5.3 Limfocjtele T şj 8

Cele două tlpm de limfocite (T şi 8) implicate În

răspunsul imun adaptativ, au morfologie

sjmilară În repaus şi dl§pun de specificftate şi

memorie în ac!iune Sunt produse şi se

maturează în organele limfatice primare şi

func{jonează in organele limfatice secundare,

unde recunosc şi răspund la antigene.

Limfocitele T şi 8 au receptori specjficj pentru

antigene, precum Şi alte molecule de suprafa|ă

necesare pentru interac{iunea cu celulele

învecina{e şl pentru transmiterea mesajului în

Fig. 25 Schema circula!iei sanguine şi jnteriorul celulei (tabel lv), Limfocitele NK sunt

limfatice considerate componente celulare ale

Cjcula{ia limfatică Împânzeşte organismul (cu răspiinsului imun înnăscut (7.17% În

excepţia măduvei osoase, spllnei, sjstemului li.mfograma periferică).

39
 Tabel lv. Caracteristjcile limfocitelor T şi 8
'şi8
CaracteristiciLoculdi[erenţieriiReceptorpentruAg

k'ţ Măduva osoasă

± ,gD,M

Necesită CMH pentrurec«noaşfeneaAg?

Nu

Markeri caracteristicl
CD 19, 20, 21, 79j3•1

\ Localizareîn ganglionij <, 'tît: `:h,7v::~, Ap'a<=P`Â8â§~©ffi" ~ "

-1,:,., 4,:;::*-);(,,1,',,' ,1-, :-^v-j;, -J., , , ,
Foliculil limfaticj

l „m,a".c,
i Memorieimună?Functie1 Da

Protejează Împotriva
1111

m'cerxot:::::j;aTee'" ;

i`, Produşidesecretie jiPropoftaînsângeie[

lg -Ac:81:lgM(Tdependente)

82. lgG,A,E (T
=A`<`zj'tr<h,:(\„5``~JWvZ~ 3r . y ' j \ \

•~-i-ŢI"r--3 ţ~1,,u , -4 ')~\ Ţ•-,,y-^*,, ,` _ x -.t,v^;3;{r;th`^.7i`)[t!~'`';~_-((),-\vy--<--y,'

independente)
--:,.;" J,L .L,J€:\\20+S0%` !
7 -19 %

periferic (din total Ly)

~ A(-Q „ 1

2.6 Răspunsul imun primar 2.6.1 Procesarea şi prezentarea Ag

Ră§punsul imun momat la primul contact cu un Există două căi de procesare şi prezentare a

antigen imunogen se desfăşoară de obicei În 7 antjgenelor, în func!ie de originea lor (fig 26)'

-12 zile La mamifere este dovedit rolul reglator a) Antigenele endogene (produse in interiorul

local şi la distan{ă (pnn timozină) al timusuluL celulei), de origine celulară sau virală sunt

Pe baza diferitelor tulburări ereditare, procesate pe cale endogenă. epitopul de

manifestate prin lipsa diferen!iată a celor două dimensiune mică < 9 Aa, este extras din Ag în

sisteme de apărare, se pare că aces[ dualism citosol, de către proteasom şi transportat în

al reglării funcţionează şi în organismul REF{ cu ajutorul TAP (transporter associated

mamlferelor. with antigen processing) CMH 1 produs În RER

este stabilizat ini.{ial de ca/nex/r)ă, ulterior

40
 calreticulina ş.i tapasina a}utând la `inserarea Ag
prin lntermediul CMH 11, limfocitelor Th "cap de

în şan{ul paratopic al CMH 1, care îl secretă prin serie" (fig 27 b),

veziculele aparatului Golgi pe membrana

cewei Şi selectează clonal / activează ljmfocite

Tc (fig. 27 a).

Fndmjr.r`(>u+ftathwdy Exoger,ous pathway

(cla5s 11 MHC)

Fig. 27 a, b. Modalităţi de prezentare a

antigenului

Antjgenele solublle, care cjrculă liber În sânge

Şi alte lichide din organism, se pot combina Şi

direct cu receptom de membrană (1g D sau M)

ai ljmfocitelor 8 Încă neangajate - limfocitul 8

poale func!jona şi el ca prezentator de antigen.

În cazul contactului cu un element "cap de

Exogenou5
Bntigen serie" receptiv, acesta se stimulează, intră în

contact cu un limfocit T4h (purtător de markeri

ai sistemului CMH 11). Acesta djn urmă Începe

să producă IL-2, declanşatorul diferen{ierii

!imfocitelor 8 monoclonale În plasmocite,

Fig. 26 Procesarea şi prezentarea
producătoare de anticorpi specificl.
antigenului prin CMH 1, respectiv prin CMH 11

b) Antigenele exogene, de obicei de c)rigine 2.6.2 Selec{ia şi proliferarea clonală

bacteriană, ajung În celulă în urma procesulul Selec{ia limfocitelor Tc sau Th "cap de serie" se

de endocitoză şi sunt fagocitate pentru niimeşte şi selec{ie clonală, deoarece este

extragerea epitopului de dimensiune 14-16 Aa. urmată cle proliferarea clonei limfocitare

CMH 11, sintetizat de asemenea În RER, este respective În c)rganele limfoide secundare

ini!ial blocat de lan\ul invariant prln digestia Figura 28 a, b, c, prezintă schematic

căruia se eviden{iază în cjtosol situsul de fixare desfăşurarea reac|iei imune legate de celule şi

în care va jntra epitopul rezultat în urma a celei umorale, prin anticorpj specifici.

fagocitozei Ag exogene sunt prezentate astfel

41
 ---_-->
ŢH actmti(}Jl

rKepm

AJtd ŞttLf l.clt

.© mJing (Ţ
Meimtry B c€n Phm`a ccu Mtmory T(; i`en CTL .-.-. ® ' Ly.tii

Figura 28. Reacţia imună celulară şj umorală (reprezentare §chematică)

ln urma proliferării lui, limfocitul Tc selectat dă

naştere la o populaţie (clonă) omogenă,

diferen!iată ulterior într-o popula{ie Tc

monoclonală, sensibilizată specific împotriva

epitopului recepiionat. Semnalul de atac al

acestor ljmfocite Tc împotriva elementelor {intă,

n constituie expresia simultană pe suprafaţa

acestora a epitopului imunogen şi a antigenelor

CMH I Aceasta înseamnă că răspunsul imun

celular antiviral este Îndreptat Împotriva tuturor

celulelor proprii lnfectate (pmătoare) de virus.

Limfocitele Tc vor produce În urma contactului

cu antigenul nişte proteine numite perio//.ne,

prin polimerizarea cărora În membrana celulei

uţintă" formându-se pori prin care con{inutul

Fig. 29 Răspunsul imun celular -citotoxic

celulej se scurge în exterior (fig 29).

42
0 parte dm limfocitele Ţc depozitează seriei>, capabil pentru adaptarea la epitop(

intormaţla antigenică, transformându-se în sensibilizant a unora dintre genele V multipl

celule cii memorie. Este de remarcat, că responsabile de codjficarea paratopuli

desfăşurarea răspunsurjlor lmune legate de ccyrespunzător al imunoglcibulinelor Ace€

celule (precum şi umorale) pot fi lnhibate de limfocit 8 este stimulat pentru proliferare d,

unele llmfocite Ts (supre§oare). Efectele către lL-1 şi lL-7, pc>pula[ia monoclonală si

lnhibitoare ale acestora asjgură evjtarea diferen{iază apol sub ac|iunea lL-2, îi

manifestării unor reac(ii lmune excesive, plasmocite imunoglobulinofomatoare (fig. 30)

dăunătoare organismului. lmunoglobulinele formate ac[ionează specifii

În cursul unei reac{ji umorale prin anticorpi neutralizând, aglutinând sau precipitând Ag

specificj (ca În infec!ii microbiene), macrofagele complexele imune sunt apoi fagocitate sa(

prezintă llmfocitelor CD4 (Th) epltopii activează specific slstemul complement, C

microbienj, tot printr-un contact djrect, Însă de parte din limfocitele 8 depozitează infoma[i€

data aceasta împreună cu CMH 11. Stimulul antigenică, transformându-se În celule ci

specific recep\ionat este pe de o parie păstrat memorie.

şi depozitat în unele celule cu memorle, pe de

altă parte este predat unuj limfocit 8 «cap de

mmary RorEpen€. Amg®r'

(lniE]al ®r"rLler Aiitigm birdmg
wi[hamiigem| [
F tîîi#Ţ##egî#B
ncm€mpememary
":*%rs'emain
'mGtlv8)

Pla5mB
h4omory
cells
B CEll

SocFolad + + + ' Sti§eqimnt cmllmge

' by. sdme arituBn
:mJE,yes JL+4 7At JLjLri 7,

gn°bnBday6rYa:ŢaŢ" ,CJ;°r#! i#§

aFW"rai €eiis

Pt"e Ge«3

` ` ` ` _`` ,,-
m#:#sâmdy|++L:tţ:+Ţi'7{^+'q^ţt^q+Ţ+ HmEIM
8 cetis

Fig. 30 Răspunsul imun primar umoral

43
•h Ţeglarea răspunsurilor imune umorale, mai
reac{iilor imiine, aceste elemente celulare

aEs În stingerea formării anticorpilor specjfici în ocupă o pozi|ie cheie În apărarea imună a

uma vindecării bolîî. revine un rol deosebit organi§mului. Figura nr. 31 prezintă rolul

deteminan!ilor idiotipici ai 1g, priri formarea func{ional central al limfocitului Th în

antinticorpilo r blocan[i. mecanismele de apărare imună celulană (Thl)

Prin faptu[, că limfocitele Th (CD4) participă şi umorală (Th2).

ach/ la manifestarea tuturor tipurjlor ale

DiFhn'otlon

#,hdy
•.``++:.i>ţ
!i]H!

Memory Tc cell h^emory B cel] Mi}nwy 8 cell lnflammotion

Figura 31. Rolul central al limfocitului Th În răspunsul imun

44
 prin formarea Şi acţionarea unor purtători de
2.6.3 Purtătorii de semnale ai
semnale de natură proteică, numite cltokine
răspun§ului imun
sau interleukine, prezentate sumar În tabelul V.
Comunicările intercelulare multiple în cursul

răspunsului imun celular şi umoral se manifestă

Tabelul V, Proprietăţile, originea şi efectele biologice ale interleukinelor

multisinaptică şi multifunc{ională a
2.6.4 Reţeaua imună
din §istemul nervos central.
Sistemul imun al organismului uman, prin

numărul extrem de mare al elementelor lui 2.7 Răspunsul imun Secundar

celulare func!ionale, (cca.12 bilioane = 10t2 de
Răspunsul imun secundar este o manifestare a
limfocite, formând mai multe milioane de capete
reac{iei celulare şi/sau umorale a sistemului
de §erie şi popula!ii individuale monoclonale),
imun În urma iinui contact repetat cu markerul

precum şi numărul mai mare (zeci de mii de imunogen. În cazul acesta la prezen!a
trilioane,1022) de molecule de imunoglobuline
antigenului reac!ionează celulele cu memorie
specifice diferite (anticorpi), formează o re!ea
deja sen§ibilizate, care declanşează rapid
imună complexă şj unitară Pe plan func{ional,
proliferarea şi diferenţierea clonei celulare
această re{ea poate fi comparată cu reteaua
respective. Totuşi, pentru realizarea numărului

de celule cltotoxice Ţc este necesară o

45
perioadă mai lungă de timp, Astfel reac{ia Reacţia imună umorală, manifestată prin

imună secundară legată de celule are nevciie produc{ia de anticorpi specifici, apare în căteva

de o perioadă de 48 - 72 de ore până la ore În urma contactului cu antigenul, astfel a

manitestarea ei perceptibilă Din aceasta cauză primit denumirea reac(ie imună de tip imediat.

ea a fost numită reac[ie de tip intârziat, Solu{ia sterilă a unui antigen, reinjectată

prototipul ei fiind intradermoreac{ia (lDR) la

in(radermic la o persoană presensjbilizată, duce

tuberculină. la manifestarea rapidă a unei inflama{ii

microvasculare locale dureroase, deoarece în

urma formării pe loc a complexelor imune

(antigen-anticorp) se activează sistemul

complemen(, care (prin liza celulelor afectate)

'produce necroza structurjlor din apropiere.

t Tlmo (Oay8)
First ir./eciion
•"Jlll nr,t,om A
tSoconr/ ii`)ectioi`
w,!h a ,,,, B€,, A
_ ,t^(1;(,t lîr'

-,,, l_i) -, ,t fl€ r. 8

Fig. 32 Răspunsul imun umoral primar /

secundar

E AND-virusuri-genomul con!ine până la 200

Z.8 Imunitatea În infectiile viral®
gene

!nfec!ia tipică a celulei "gazdâ" se desfăşoară

2.8.1 Modul de acţiune al virusurilor
după urniătoarele etape.
'..-"siirile "parazitează`' intracelular, deci trebuie
1 legarea şi intemalizarea virusului la celula
să infecteze o ce!ulă gazdă înainte de a se
ţintă se face prin intermediul unor receptori
replica, deoarece necesită "maşinâria"
speclfici (de exemplu CD4 de pe Th este
Dochimcă a celulei pentru sinteza proteică şi
receptor pentru HIV; CR2 = Complement
#nm metabolizarea carbohidra!ilor (nu au
Receptor Type 2 de pe limfocitele 8 este
Tbozomi, nici echipamentele enzimatice
receptor pentru viriisul Epstein - Barr,
cmplexe ale celulelor)
lcAM-1 cle pe multe tipuri de celule este
Jimensiunea virusurilor este aproximativ aceea
receptor pentru Rhinovirusuri)
a unei prc)teine sau molecule complexe de acid
2 decapsularea şi eliberarea acidului nuclejc
niK)leic. Structural pot fi.
viral, care este inclus în genomul celulei
] ARN-virusuri-genomul con!ine doar câteva
gazdă, cu ajutorul organitelor subcelulare
gene
ale celulei gazdâ se sintetizează noi

proteine virale

46
3. replicarea genomului viral şi asamblarea 2.8.2 Răspunsul înnăscut în viroze

particulelor virale (vjrionilor), cu eliberarea În fazele ini{iale de boală există o adevărată

acestora în mediul înconjurator pentru a cursă (întrecere) între virus Şi sistemul de

jnfecta alte celule (eliberarea se poate face apărare al organismului:

prin "înmiigurirea" niembranei celulei gazdă • modul ini{ial de apărare constă În

- pentru virusurile cu anvelopă - sau prln

integritatea barjerelor muco-cutanate,. în

citoliza şi djstrugerea celulei gazdă - pentru majoritatea cazurilor virusurile pătrund prin

virusurile fără anvelopă) intermediul mucoaselor sau prin În!epăturile de

Detallile legate de modul de dezvctltare a insecte sau accidente, Ia nivelul tegumentului;

infec{iilor virale depind de particularită(ile multiplicarea virusurilor are loc chiar în celulele

vlrusuluî Şi de statusul metabolic al celulei

epiteliale, umând apoi viremia (În urma căreia

gazdă virusiirile sunt foarte diverse, În ceea ce sunt infectate şi celelalte ţesuturi)

priveşte capacitatea lor de a infecta, persista şi • în treapta a 2-a intră în ac!liine

ini{ia boala.
sistemul imun nespecific, înnăscut, reprezentat
Unele virusuri produc infecîie acută şi sunt
de lnterieron, Umfocitele NK şi macrofage care
eliminate, urmând vindecarea "gazdei" (ex.
au rolul de a Împiedica diseminarea virusurilor

Rotavirusurile, Viru§urile lnfluenza), în timp ce

În organism.

altele persistă indefinit, producând boala latentă

2.8.2,1 IFN -inhibă replicarea virală

(de exemplu Herpes virusurile persistă după

hfecţla acutâ Într-o formă latentă / neinfec{iosă lnfec\ia virală a leucocitelor, celulelor epiteliale

Şi se pot reactiva în diverse condi(ii, producând şi fibroblaştilor, conduce la sinteza de

noi virioni infectioşi); altele persistă Într-o formă intefferctni, care activează mecanisme antivirale
"infec{ioasă" În ciuda uniii răspuns imun din
în celulele sănătoase învecinate:

partea gazdei (de exemplu virusul hepatitei 8 • lFNct şi P act.ivează gena codificatciare a

sau virusul Epstein Barr), unei proteinkinaze care inhibâ fosforilarea

Uneori infec{ia ini{ială este non-acută; de lF-2 (factorulul 2 de ini{iere a transla{iei

exemplu prionii - proteine infectante, nu prodiic

proteice);

un răspuns imun şi nu ini!iază sinteza de • lFNct şi p activează gena codificată a unei

interieron, agentul persistând sub forma unei adenilatsintetaze, care activează o

intecţii lente, care produce boala după mai mul{i endonuclează latentă, implicată în

ani (în boala Creutzfeld-Jakob) degradarea ARN-ului viral

• lFNci şi P cresc expresia MHC-l şi

scad expresia MHC-ll determinând un răspuns

47
nEii dominant de tip celular (cell mediated 2.8.3 Răspunsul imun specific la

r"m: response) infectiile virale

• lFN-y creşte eficienţa sistemului imun

2.8.3.1 Limfocitele T mediază imunitatea

s@stc (adaptatjv) prin stimiilarea expresiei
antivirală În mod specific
U-C-l şi MHC-l) şi prin activarea NK şi MQ

Absen{a limfocitelor T (sindromul di George -

2JL2.2 Limfocitele NK Sunt citotoxice pentru

aplazia timcă) determină susceptlbilitatea

ce®k!Ie infectate viral crescută la infectii virale.

j douâ zile de la infec{ia virală pot fi defectate Limfocitele Tc exprimă MHC 1 (ca de alffel toate

`i< active, NK este efector major În infec{ijle cu

celulele organismului). Celulele infectate cu

-1epes virusuri, în particuiar cu citomegaiovirus

virusuri vor exprima MHC 1 alături de nişte

:VV) Nu este Încă clar care dintre moleculele peptide de origine virală, din fericire adeseori

= sLiprafa!â ale celulelor irifectate cu virus sunt procesul este precctce, cu mult înainte de
airoscute de NK, s-a arătat însă că există o replicarea genomu!ui viral, astfel incât celulele

=T=at}e inversâ între gradul de expresie a infectate vor fi recunoscute Şi djstruse înainte

`iHll şi efectul "kiler" al NK Există unele de apari\ia noilor virioni

r:siii care produc scăderea expresiei MHC-l, Uneori efectul citotoxic este realizat de

aEi2să fiind o strategie de evitare a limfocitele Th - când celulele jnfectate sunt

Eroaşterii de către limfocitele T specifice, imunocite, acestea exprimând MHC 11, vor
-ri± iu şi a efectului ucigaş al NK NK sunt
prezenta epitopul viral prin intermediul acestuia

rTupalii mediatori ai citotoxlci(â{ji celulare

2.8.3,2 Anticorpii şi sistemul complement
midente de anticorpi (ADCC - Antibody

".ident cell-mediated cytotoxicity)

pot limita diseminarea unei viroze sau
reinfecţia
=TE±ca generală a răspunsului lmun amviral

=uar'umoral, este redată în figura 33 Anticorpii pot neutraliza infectMtatea unui virus,

t'-ţ limjtând diseminarea tisulară sau sanguină,

(doar În perioada ţn care virusurile siint situate

extracelular):

• Anticorpii blochează legarea şi penetiarea

celulei, precum Şi decapsularea virală

• Anticorpii blochează receptorul viral şî

produce leziuni ale anvelopei, pm

intermediul sistemului complement

F®. 33 Cinetica răspunsului imun la o

infecţie virală tipică

48
 • Anticorpii lizează celule infectate citotoxjc uneori jmunocite, provocând imunodepresie

dependent (prin jntermediul ADCC al NK, sau imunodeficien{ă (EBV, HIV, HTLV-1 Şj 2,

MacrofagelDr şi PMN) HVS, CMV)

Anticorpii pot fi sintetiza{i împotriva c>ricăror lnfec{ia vjrală poate provoca autoimunitate prm.

componente proteice virale, dar nLimai • Descoperirea unorantlgene ascunse;

antlcorpii antiGP din anvelopa virusului sau • Omologia dintre anumjte componente

Anticorpii antjGP djn membrana celulei

proteice (antigenele) vjrale Şj acelea

infectate, sunt imporianii pentru controlul ale macroorgan`smului

infec{iei, prin inhibarea replicârii virale precum

2.8.5 Strategii virale pentru evitarea

şi pentru prevenirea reinfeciiei (anticorpii
apărării imune a organismului
neutralizanţi pentru virusuri)

Slstemul complement este implicat in viroliză • Evitarea recunoaşterij prin varia!ie

(descompunerea anvelopei virale), Iizează antigenică (de exemplu varia{ii ale GP

celulele jnfectate; unele virusurj activează direct 120 din structura HIV)

sistemul complemem şi de properdină, dar • Evitarea expuneril epitopului viral

sistemul complement nu este indjspensabil in Împreunâ cu MHC-l, prin inhibarea

apârarea antivirală. transpohului moleculelor MHC-l pe

Anticorpii mobilizează sistemul complement membrana celulară, duce la evltarea

şi/sau celulele efectoare pentru distrugerea răspunsului prin limfcicite Tc

celulelor infectate cu virusuri. Activarea • Declanşarea unor mecanisme proprii

sistemulul complement necesită o densitate de apărare Împotriva ac{iunii lFN (de

mare de antigene virale (5xl06/celulă) pe ex. EBV produce nişte fragmente de

membrana celulară. ARN care competizează protein kinaza

Citotoxicitatea mediată de anticorpi a NK jnhibjtorie a fosforilării lF-2 (vezi

necesjtă doar 103 molecule de imunoglobuline efectele antMrale ale lFN)

G, care se leagă prin in(ermediul receptorului • Laten!a virală (cle exemplu HIV persistă

factorului 3 de complement (CD16), iar citoliza uneori 10-12 anl)

are loc prin intermediul mecanismului perforin-

2.9 Imunitatea în infecţiile
dependent.

bacteriene
2.8.4 lmunopatologia infecţiilor virale
Mecanismele de protec{ie ale organismului
Răspunsul la antigenele virale poate cauza
depind de structura peretelui bacterian şi de
leziuni tisulare (prin complexe imune circulante
patogenlcitatea acestora. Toate tipurile de
sau mediate celular). Virusurile infectează

49
batierii au o membrană intemă în dublu strat • Corynebacterium diphteriae ţi Vibrio

bsfolipidic şi un perete peptidoglicanic cho/erae sLint micrciorganisme toxice şi

lnfuncţie de §tructiira peretelui bacterian se nejnvazive, cauzând boala doar printr-o

dffing 4 tipuri de bacterii' toxină; imunitatea la acest tip de

• Gram-pozitive au în structiira peretelui o mlcroorganisme necesită doar anticorpi

membrană fcisfolipidică şi peptidoglicani neutralizan{i ai toxinei.

• Gram-negative au În struc[ura pereteliii o • Există microorganisme fără toxicitate, dar

membrană fosfolipidică, peptidoglicani Şi care invadează gazda (bacilul leprei)

lipopolizaharide exteme (LPS- bacterian)

2.9.1 Prima linie de apărare -
• Mycobacterii au În structura peretelui o
Mecanismele imune nespecifice
membrană fosţoljpidică, peptidoglicani,
Acestea nu depind de recunoaşterea
glicolipide Şi acid mycolitic
a"genelor -vezi capitolul 1.
• Spirochetele au în structura peretelui o
2.9.2 A doua linie de apârare -realizată prin
membrană fosfolipidică, peptidoglicani,
recunoaşterea componentelor bacteriene
lipoproteine, fibrile axiale şl anvelopă

Je la caz la caz, la structurile enunţate mai sus,

2.9.2.1 Căile de recunoaştere ale bacteriilor
se pot adăuga capsulă, fimbrii, flageli, etc
independent de I.imfocite
-n celulele apar|inând sistemului monoci(o-

Componente bacteriene comune sunt

macrofagic, enzimele lizozomale sunt active
recunoscute de molecule serice Şi de către
•mpotriva bacterlilor cu perete peptidoglicanic,
diverşi receptori ai MQ, NK, Mastocitelor, PMN:
•Ţ` timp ce proteinele cationice şi sistemul de
• PCR şi lectina care leagă manoza -
complement sunt eficiente împotriva stratulul
acwează sistemul Properdinic (factorji
bsfollpidic extern al germenilor Gram negatM,
8, P, D) şi factorul C3 de complement,
Oatogenicitatea bacteriană are 2 componente
care au pe lângă efectul litic bacterlan
extreme:
pe Gram-negativi, efect contractil pe
a) toxicitate fără invazivitate
celulele musculare netede vasculare Şj
b) invazivitate fără toxicitate
de degranulare mastctci(ară (LT84-
hAajoritatea bacteriilor sunt intermediare între
exercită efect chemotactic pentru PMN,
aceste extreme posedând o invazivitate locală
MQ, NK, iar His-NH2 determină
datorată unor factori de invazie (spread/.r)g
creşterea pemeabilită{ii vasculare)
bcfors = enzime proteolitice) Şi o oarecare
• Lipoproteine, Polianioni, peptidoglicanii
toxici(ate localâ.
(PG), LPS (endotoxina germenilor
Excep'ii:
Gram-negatM), activează PMN, MQ,

50
 NK, stlmulând producerea şi eliberarea 2.9.2.3 Fagocitoza

de CK (cu rol jn aderarea fagocitelor şi Bacteriile Gram - negatjve pot fi lizate direct de

stlmularea endoteliului vascular). câtre sistemul complement, dar şj de către M

Din Macrofage
şi Tc (printr-un mecanism de liză membranară)
v' lL-1 stimulează în ficat sinteza proteinelor Cea mai mare parte djn tipiirile bacteriene sunl

de fază acută clistruse Însă prin fagocitoza realizată de

V TNF determină activarea sistemică a fagocitele polimorionucleare (PMN) şi

fagocitelor mononucleare (mlcrofage, macrofage):

`` ŢF - activează sistemul de coagulare, • Chemotaxia declanşată / determinată

fomarea fibrinei limitând invazia bacteriană de f-Met - Leu - Phe (component

Stjmularea NK cu lL-12 sau TNF duce la bacterian), C5a, C3a, LT84 + C4 + D

producerea cle lFNy care activeazâ suplimentar (lipide biologic acwe), Lectine de pe

fagocitele suprafaîa microcirganismelor sau de pe

suprafa!a fagocitelor (CR3 - CD11b,

2.9.2.2 Mecanismul de recunoaştere şi
LFA-1 -CD11a)
protecţie reprezentat de acţiunea
• Bacterioliza este realizată prin,
dependentâ de antigene a anticorpilor
+ Rols - Reactive Oxygen lntermediates
Acest mecanism este dependent de
- .02-(anionul superoxid) este ob!inut
patogenicitatea bacteriană:
sub actiunea unej enzime din
• Există anticorpi neutralizan|i antitoxine
membrana fagozomului care reduce 02
bacteriene
la .02-, acesta fiind sursa pentru
• Anticorpi antienzime care degradează
smteza apel oxigenate, radicalului
matricea extracelulară (anticorpi anti factori
hidroxid, oxigenului singlet (substan{e
de invazie)
cu poten!îal toxic).
• Anticorpi care blochează cilii sau flage!il
V RNls -Reactive Nitrogen lntermediates
imobilizând bacteriile - proces numit
rezultâ NO - efectul căruja este toxic
opson/zare (cele mai eficiente opsonine 1g.
pentru bacterii şi celule tumorale, se
lgG 1, 3 şj lgM), legarea ulterioară a C3
pare in§ă că macrofagul necesită
conduce la bacterlctliză pent" Gram-
pentru acest mecanism, activarea prin
negativi; duce Şi la stimularea fagocitozei
lFNy şi declanşarea prin TNF
determinând cresterea ratei de Îndepârtare
v' Proteine cationice (30-33 Aa, bogate în
(Clearance-ul) a bacteriilor; excepţie (la
Cys şi Arg) cu proprietăti antibiotic-like,
legarea C3) fac bacteriile capsulate
pot alcâtui 30-50% din granulele PMN

51
 şi MQ, formează canale permeabile lizozomji sau inhibă pompa de protoni care

pentru ioni, în membrana scade pH-Lil

microorganismelor Prin protejne + Produc Catalază care descompune apa

cationice pot fi "uclse" bacterii ca Oxigenată

Staphylococcus aureus, Pseudomonas V Capsula sau învelişul poate fi extrem de

aeruginosa, Criptococcus neoformans. rezistent la R. (Mycobacţeri`um /eprae)

Escherichia colj, Herpes simplex virus

`` Mycobacteriile produc de asemenea, un

(cu anvelopă) l ipoara bj ncimana n ca re blochează

V Scăderea pH-ului intrafagolizozomal

capacitatea macrofagelor de a răspunde la

poate dete rm i na liza u nor efectul activator al lFNy

microorganisme Gram-pozitive
V Macrofagele infectate îşl pjerd capacitatea
V Lactofen.na poate lega fieru!, astfel
de prezentare a antigenelor
devine inaccesibil microorganismelor.
J Unele microorganisme (Mycobacfert'um
• Macrofagele pot fi activate:
/eprae) pot scăpa din fagozom şi se pot
V Direct - de către unii produşi
multipljca în interiorul citoplasmei, În final

microbjeni (LPS, PG, Poljanloni), mai

ucigând fagocjtul

putin eficient însă decât.

+ Unele mjcroorganjsme se pot "ascunde" În
V lndirec( - pm i'ntermedlul CK (lFNy)
celi/lele cu po{enîial antjmcrobian
eliberate de NK, sub actiunea
\` Alte microorganîsme pot fi preluate de
macrofagelor (TNF Şi lL-12)
celulele fâră capacitate fagocitară Şi cu un
V Ulterior, macrofageb sunt activate de
potential antibacterian foarte slab (de ex,
către limfokinele eliberate de ljmfocitele
fibrcjblaştil) Eliberarea microorganismelor

T (IFNy, IL-12, GM-CSF, ŢNF)

din aceste celule se face în urma efectului

Unele micrctorganisme mai ales acelea care citolitic al Ţc asupra celulelor infectate
"parazitează" cu succes intracelular

2.9.2.4 Eliberarea excesivă de citokine

{Mycobacterium leprae sau Mycobacterium

/uben3u/os/s) posedă mecanisme de evitare a Este cauzată de microorganisme şi poate

bacteriolizei: conduce la sindroame imunopatologice cle tipul.

+ Produc substan{e care jnhibă chemotaxia J Şocului endotoxinic (septic) febră peste

+ Posedă capsule sau invelişuri externe care 40oC, colaps circulator, CID, necroză

inhibâ ataşarea macrofagelor hemoragică

V Altele permit endocitc)za, dar produc factori V Reac{ia Sanareiii -` 6chwartzman -

care inhibă fuziunea fagozomului cu lnjec(area intradermică a germenilor Gram-

negativi, urma{ă după 24 ore de o altă dc)ză

52
 lntravenos, produce necroza hemoragică cutanată, la locul primel injectâri.

2.9.2.5 Tabel VI -Tipur-i de răspuns imun În unele infectii bacteriene importante

supuse !a temperaturi ridicate, avâncl rolul de

2.9.2.5 Aspecte noi În imunologia bacteriană
stabilizare a proteinelor celulare
Proce§area Şi prezentarea antigene!or de către

APC sunt ocolite în cazul superantigenelor 2.10 Imunitatea în infecţiile fungice

Superantigenele au fost determinate în
Exlstă patru tipuri de infec!ji fungice i'n
Stafilococl, Streptococj, Mycoplasme, etc
Organjsm:

(toxinele bacteriene -de exemplu Toxina

1. Micoze superficiale -cauzate de dematofi{i
Stafilcicocică - poate conduce la Şoc septic)
care se limiteazâ la parazitarea
Siiper antigenele se leagă direct la zona
componentelor moarte ale pielii, părului,
variabilă a lanţului P (VP) al receptctrului
unghilor:

limfocitar T (nu şi la Vct) şi coricomitent la

2. Micoze subcutanate - cauzate de fungi

MHC-ll al APC.
saprofi!i, de ex. Sporoţnchosi.s cauzează
Proteinele de şoc termic smt proteine de noduli cronici sau ulcere subcutanate în

stres exprimate în cantitate ridicată cle celulele

urma unor traumatisme;

procariote (bacteriene) şi eucariote umane 3. Micoze respiratorij - saprofi{ii din sol pot

produce jnfec{ii respiratorli acute sau

53
 subctinice, sau leziunj granulomatoase Pătrunderea În organismul gazdei se face de

(Histoplasmoza, Coccidioidomlcoza); cele mai multe ori prin jngerarea ouălelor

4. Candidiazele - Candjda a/bi.cans este o (vlermii pla{i şi cilindrici, iinele protozoare -

ciupercă ubicuitară comenzală care poate Gt'ardj.a, roxop/asma), uneori prin intermediul

cauza infec!ii supemciale (rar sistemice) ale unori vectori insecte /Plasmodi.um, Le/shman/.a,

pielii Şi mucoaselc>r; 7t)ponosoma), alteori direct pnn tegumente. de

lnfec{iile cutanate micotice sunt de obicei auto- ex. larvele de Schjsfosoma. Variatele modaljtătj

limitate, iar revenirea se asociază cu o de infectare conduc la modalită{i dîferjte de

rezisten{ă limtatâ la reinfec{ie, bazată pe imunizare a gazdei.

imunitatea medlată celular.

2.11.1 Caracteristici ale parazitozelor
Se pare că Th produc CK care activeazâ
lnfestarea cu parazi{i este o problemă medicală
macrofagele sâ distrugă fungii (MQ intervin in

majorâ. Varietatea protozciarelor şl helmin(ilor

fagocitarea fungilor prin mtermediul căii NO)

care parazilează omul, fiind mai mare decât

lnfec{ia cu Candida este comună în bolile

aceea a bacteriilor şi virusurilor, rezultă un

imunodeficitare (AIDS, aplazia timică,

număr mai mare de antigene; unele specii au

imunodeficienla severă combinaiă) in

capacitatea de a-şi modjfica antigenele de

tratamentul cu imunosupreslve sau

suprafa{ă -nvarialie antigenică"

antibioterapia prelungitâ care penurbă flora

Miilte parazitoze sunt răspândite de vectori

bacteriană normală Şi predispune la invazia cu

nevertebra|i (insecte) şi au cjcluri complicate de

Candida.
via{ăj antigenele prezentate fiind specifice

2.11 Imunitatea În parazitoze acestc)r cicluri. Protozoarele sunt suficient de

lnfec{iile cu protozoare şi viermi stimuleazâ mici pentru a fi parazi{i intracelulari Şi au

mecanisme imune de apărare umorale şi modalită{i diferite de intrare în celule

celulare, eficien!a aceslora depinzând de V merozoitii (forma invazivă a P/asmodi.um

particularită{ile parazituluî Şi de stadiul infecţiej

ma`an.ae), se leagă de receptorii de la

Multe parazitoze sunt răspândite de vectorii suprafa{a hematiilor, P/a5mod/u/ vt.vax intră

nevertebra{i (insecte) şi au ciclurl de viată prin intermediul unor §ubstan{e pamculare

complicate; an[igenele sunt specifice fiecărui de grup sanguin.

stadiu. + Le`.shman;a intră în macrofag prin

Mul{i paraziîi (viermi) trec prin ciclurj complicate intermediul receptorilor pentru factorii de

de viaţă, incluzând mlgrarea În organismLil complement sau a receptorilor de Manoz-

gazdei înainte de a ajunge la locu! unde se vor Fucoză.

matiira şi îşi vor petrece restul vie(li

54
 Cei mai multi parazi|i au specjficltate de gazdă
pot cauza leziuni parazi!ilor extracelulari, d

(de ex. parazj{ii malanei se pot multiplica doar efectul este amplificat de existen{a un

în interiorul gazdei specifice lor: păsări, celule"specializate".

rozâtoare, om); altele au o specificitate relativâ

2.11.2 Mecani§me imune efectoare
sau chiar deloc (de ex Ţoxop/asma gond/. se

multipljcă nu niimaj În celulele nucleate ale

2.11.2.1 Nespecifice (Înnăscute)
mamiferelor, dar şi în eritrocitele imature sau în
Alcătuiesc prima linie de apărare. Macrofagele
cele nucleate ale insectelor, pâsărilor, peştilor)
Neutrofilele, Eozinofilele şi Plachetele.
Rezisten{a gazdei la infec|ia parazltară, poate fi
Monocitele, macrofagele şi PMN au o oarecar€
genetică:
activitate intrinsecă, care se amplifică la
V unele antigene din MHC-l prezente la
contactul cu parazitul sau an(jgenele acestuia,
persoanele din Africa de Vest (rare la
răspuns accentuat şi de antjcorpi şi citokinele
popula!ia caucaziană), protejează de
produse special ca râspLins la antigenele
malarie
parazitare
V există şj gene non MHC-l care pot fi
Macrofagele (MQ) ac[ionează Într-o primă
importante (unele substan!e de grup
fazâ, ca şi celule efectoare (inhibă dezvoltarea
sanguin -sunt recepton pentru P/asmod;.u/
parazi{ilor sau chiar îi ucide), apoi ca Şj APC,
v/'vax)
producând şi CK (IL-1, lL-12j TNF-ci) cu rol În
Multe infec[ii parazitare sunt cronice, parazi{ji
activarea şi proliferarea altor celule imune. Prin
nu au "interesul" de a ucide gazda (cel pu!in
capacitatea fagocitară, dovedesc o importantă
până când transmiterea la o altă gazdă nu este
capacitate de luptă împotriva parazi!ilor de
asigurată); în timpul infec{iei cronice tipul
dimensiune mică - ucid paraziţii intra - sau
răspunsului imun se poate modifica Şi este
extraceliilari. Ac{ivate de citokine, macrofagele
influien|at de:
ucid chiar parazi!i extracelulari cu dimensiune
+ prezen{a antigenului circulant,
mare.
J stimularea antigenică persistentă,
În prezen{a anticorpjlor specifici (lgG sau lgE)
V formarea complexelor lmune circulante.
capacitatea lor fagocitară este accentuată,
lmunosupresia şi efectele imunopatologice sunt
prezentând citotoxicjtate celulară mediată de
comune Apărarea gazdei depinde de un număr
anticorpi (ADCC - antibody dependent cell.
de mecanisme imune efectoare celulare şi
mediated citotoxiclty) Unele citokjne produse
umorale, locale Şi generale. Răspunsul umoral,
de macrofagele (lL-1 sau TNF.ct) pot induce
În termenj foarte generali, este necesar pentru
creşterea rezisten{ei altor tipuri de celule la
elimjnarea paraziţilor extracelulari,. anticorpi

singuri sau împreună cu factori de complement,

55
 ac(iunea i)araziţilor (de ex a hepatocitelor la Şi macrofagul), dar şi independent de Ac

Malarie). (efectul larvicid a fost observat odată cu

lntemediarii activi ai oxigenului (R0ls) sunt creşterea reactan[ilor de fazâ acută) Efectul

produşi de macrofage Şi PMN în urma este amplificat de CK (TNF-G Şi lFN-y)

fagotitâr.ii Trypanosoma cruzi, Toxoplasma

2.11.2.2Specifice
gondii, Leishmania specie Ş.i Plasmodii

Leishmania specie, Plasmodiile şi Schistosoma Limfocitele T sunt fundamentale pentru

stimulează şj producerea monoxidului de azot dezvoltarea imunitâlii (atât Tc cât şi Th). Acest

lucru a fost clarificat prin transferarea Tc

(activitatea NO sintetazei asupra L-Arg, este
splenice cle la organisme imune la organisme
indusă de CK; TNF-ct Şi lFN-y)

infecta(e, la care s-a ob{inut protec!ie.

PolimorFonuclearele (PMN) pot fi actjvate de

Ttansferul de Tc de la organismele infectate

TNF-ci, lFNT, GM-CSF şi pot ucicle paraziîi

acut, la organjsmele sănătoase, determjnâ

prin mecanisme oxigen dependente (R0ls) şi
moar[ea acestora, prin suprimarea răspunsului
oxigen independente (NO) Ca şi MQ, posedă

receptori pentru factorii de complement şi protector (T active, produc lL-4 Şi lL-10, care

inhibă producerea şi activarea lFN-y, necesar

pentru Fc al lmunoglobulinelor (ADCC)
activării macrofagului Şi eliminăriî parazituluj).
Eozinofilele (Eo) sunt asociate caracteristic cu

infec{iile parazitare: s-a sugerat că în infec!iile

În malarie Th mediază răspunsul imun în faza

cu helmin[i (paraziţi prea mari pentru a fi

sanguină, iar Tc protejează În cadrul fazej

(isulare, respectiv hepatice.

fagocita{i) mastocitele tisulare, prin lgE

Tc ac!jonează pe două căj.

produse, localizează Eo în apropierea
+ -produc lFNJy care inhibă multiplicarea
parazitului şi declanşează funcţia acestora

(ADCC), lgE şi eozinofilia sunt marcheri În parazitului în hepatocite

helmintlaze Func{ia fagocltarâ este mai + -distrug hepatocitele infectate (acestea

modestă decât a PMN, este declanşată cle exprimă doar MHC-l, nu şi MHC-ll)

asemenea de ŢNF-ct şi GM-CSF Şi decurge Th nu recunosc parazitul dîn hepatocite, pentru

oxigen dependent, dar şi independent (NO) şi că acestea nu exprimă MHC-ll. Similar, Tc nu

mai ales de MBP (Major Basic Protein) din recunosc parazitul din He, deoarece acestea nu

miezul cri§talelor eozinofile. au MHC-l.

Plachetele sanguine au ca "{inte" preferate Râspunsul imun din Toxoplasmc)ză implică pe

lângă Th şi Ţc, NK şl 8 (produc|ie anticorpi) În

parazi{ii mici - protozoarele (roxoplasma

infecţia cronică rezultă nivele scăzute de lFN-y.

gondii, Trypanosoma cruzn. ACHN.i\î\ea

citotoxică se realizează dependent de anticorpi

(ADCC), posedând recep{ori Fc pentru lgE (ca

56
 S-a observat incjden!a crescutâ a limfocjtele 8 din mucoasa mtestinală; Th2

Toxoplasmozei la bolnavil infecta!l HIV, În

produc şi lL-5 -stimulator al Eozinofilelor

stadiul final SIDA (cu Th -CD4 foar[e scăzut) lgE se fixează pe membrana mastocitelor şi

Th ac!ionează diferit În diferite infec!ij Există determină degranularea acestora, componen!ji

două subseturi Th. Thl şi Th2, care au func{ii

elibera}i (mediatori preforma!j: proteaze, TNF-a

diferite.
/ 1g Şi facton de complement) penetrând

+ -Thl produce. lL-3, 12, lFN-y, TFN-P

mucoasa spre lumenul jntestinal, imobjlizează

V -Th2 produce. IL-4, 6, 9,10,13

şi elimină unele nematode.

În stadiul inl!jal de boală exjstă o mix(urâ a TNF şl lL-1 stimulează mecanjsme inflamatoril

celor două tipuri, ulterior predominând unul din nespeciflce. producerea mucusului în celulele

ele, în func!ie de tipul infec!iei. intestjnale, mişcările peristaltice lntestinale

Thl Şi Th2 contrcilează infecţia cu Plasmodii. Hmfocitele 8 produc specjfic şi nespecjfic

V -Thl acţioneazâ În stadiul hepatjc (tisular) - anticorpi induşi de antigene parazitare

lFN-y diminuează parazitemia Mul{i parazjti induc o hipergamaglobulinemie

V -Th2 ajută la producerea anticorpilor, care nespecifică, datorită substan|elor eliberate care

adaugă specificitate reac!iei imune (ADCC) ac!ionează ca mj{ogeni 8 lgG sunt crescute în

Atât Thl cât şi Th2 sunt jmportante În Malarie Şi Leishmaniozele viscerale, jar lgM În

infestărjle cu helmjn{i: Malarie şj Tripanozomiazâ. Anticorpii

Thl ac{i.vate produc lFNy, care activeazâ nespecjfici controlează jnfecţiile parazitare prin.

celulele efectoare (MQ, PMN) să ucidă larvele V efect litic dlrect, mediat de complement

de parazi{i, prin mecanism NO dependent. V neutralizarea parazitului, blocând ataşarea

Odată apărute ouăle, antigenul solubil elibera{ şi penetrarea unei noi celule sănătoase

de acestea, inhibă Thl şi lFN-y şi creşte Ţh2 Şi (blocarea receptorilor sau situsurilor de

producerea lL-5. legare)

În unele cazuri, sistemul imun nu poate elimina V stimulează fagocj{oza În macrofage mai

parazitul determjnând izolarea lui cu celule ales în prezen!a factorilor de complement

inflamatorii. Thl, MQ eliberează factori (prin intemediul R Fc şi C3)

fibrogeni - fibrc)ză, !esu{ granulos (fâră T, V implicarea în ADCC (7typanosoma cmzi.,

fenomenul nu se produce) Treponema spiralis, Shistosoma mansoniD

Th2 sunt cer[ necesare pentru eliminarea realizată de MQ, Eo, PMN

helminîilor intestinali. Antigenele solubile de Diverse izotlpuri Îndeplinesc func{ii diferlte:

origine parazitară sensibilizeazâ Th2, care + concentraqa lgE este asocia{ă cu rezistenţa

produc lL-4 - stimulator al producerii lgE în la infec{ii, există o rela{ie de inversă

57
 propor!ionalitate Între concentra|ia lgE 2.11.3.3 Unii parazifi extracelulari se pot
"deghiza„
sanguine Şi reinfec{ie

\` lgG4 blocheazâ efectul lgE (reinfec!ii apar Acest fenomen se realizează pn.n fenomenul de

frecvent la copii între 10 -14 ani, cu nivel variaqe a antigenelor de suprafa!ă VSG

maxim de lgG4)
(variable surface glicoprotein), sau prin

captarea pe suprafa{a lor a unor antigene

2,11.3 Mecanisme parazitare de
proprii organismului (antigene de grup sanguin
sustragere de la răspunsul imun al
ABO sau ale MHC); altele au o cuticulă pe
gazdei
suprafa!a lor (Wemaţc7de)

2.11.3.1 Unii paraziţi rezistă efectului litic al

2.11.3.4 Se pot ascunde de atacul imun
complementului
'V prin fomarea unor chi§turi (Enţamoeba
Le/.shmanja foloseşle receptorul de
histolflica sau Trichinella spiralis) sau pr.in
complement al macrofagului pentru a pătrunde
obligarea gazdei să formeze depozit fibros
intrace!ular.
în jur
Trypanosoma cruzi şi Trichinella spiralis
\' helmin!ii din intestin, prin Însăşj locul lor de
prezintă la suprafa(â o moleculă glicoproteică
parazitare, se sustrag multor mecanisme
numtâ factor de descompunere accelerată
imune ale gazdei
(DAF), care lmitează efectele complementului

2.11.3.5 Unii paraziţi interferi cu răspunsul

2,11.3.2 Psrszi!ii intracelulari pot evita
imun, producând imunosupresie prin:
distrugerea lor de câtre Rols şi
V blocarea anticorpilor de câtre antigenele
echipamentu l enzimatic lizozomia l
solubile produse În cantitate mare de
7-oxop/asma gond//. penetrează macrofagul pe
parazit cu scopul unei "perdele de fum"
cale "non-fagocitară", de aceea evită
care maschează corpul parazitului
declanşarea Uarderii oxidative"; inhibă fuzjunea
+' blocarea celulelor efectoare de câtre
cu lizozomil
antigene solubile sau produşi ai ac{iunii
Let.snmant.a pătrunde prin receptori de factori
parazitului (de ex Hemozoina - produs al
de complement şi con[ine SOD, care o
degradărij hemoglobinel de către
protejează de ac{iunea radicalilor liberi;
P'asmodii)
exprimă, de asemenea GP63, care inhibă
+ suprimarea hipersensibilită{ii celulare
enzimele lizozomiale ale MQ, pe de al{ă parte,
întârziate - determinată de rapokul
produce reglarea '`în jos" a exprimării MHC-ll pe
Thlrrh2 crescut - lL-10, TGF-P produc
macrofag, de{ermhând scăderea capacită!ii lor
imunosupresie
de a activa Th

58
 V produc actjvare policlonală - are eficien|ă + lgE produse în exces În helmintiaze pol

scăzută. produce reac!ij anafilactice

+ reac{ia imună citotoxică (tip 11), datorită

2.11.4 Consecinţe imunopatologice
reac{iei imune încrucjşate cu gangljc)nl
ale infecţiilor parazitare
nervoşi (în boala Chagas . cardiopatia

2.11.4.1 Efeti destructiv direct -(malaria) cronică, megacolon, megaesofag)

i` producerea excesjvâ de cK, poate aveade

2.11.4,2 Râspunsul imun exagerat al asemenea efecte asupra gazdei. febra,

tesuturilor gazde-i poate produce efecte anemla, diareea din malarie se datoreazâ

pato'Ogice: probabil TNF-ci

V hepatosplenomegalie datoritâ creşterii 2.11.4.3 Imunosupresia nespecifică

numărum MQ şj limfc>citelor dm Determjnă susceptibilitate crescută la infec{iile

Let'shmar]t'oza viscerală bacteriene şi virale (de ex asocierea Hmfonului

V granuloame hepatjce cu T, aglomerate Burkitt cu Malaria)

formate În jurul ouălelor de parazi[i În ficat

(Schistosoma)

V elefantiazis -blocarea limfaticelor cu F/.)ari``

V formarea de complexe imune circulante, cu

depunerea lor în rinichi

să apară celule transformate malign Datorită

2.12 lmunitatea antitumorală
unei supravegheri imune continue, aceste
Există o serie de aspecte care disting celulele
celule se descopenă şi se distrug de către
tumorale de cele "normale":
macrofagele şi limfocitele Tc sau NK (Natural
• invazivitatea
Killer), înainte ca ele să se multiplice într-o

• pierderea lnhibi{ieidecontact
măsură necontrolabilă.

• lipsa de răspuns lafactori reglaton Există virusuri oncogene:

+ de tip ADN' EBV (Epstein-Barr)- a(acă

2.12.1 Clasificarea tumorjlor după
limfocitele 8 determinând limfomul Burkltt,
natură / origine
Hodgkin sau carcinomul nazo-faringean;
În urma ac|iunii continue a factorilctr cancerigeni
HPV (Papiloma virus) determină
de origine externă, fizică (radia|ii lc)nizante),
carcinomul cervjcal; HBV (virusul Hepatitei
chimjcă (benzen, tetraclorură de carbon, etc) şi
8), poate cauza carcjnom hepatocelular
biologică (mai ales virală), sau de origine

in(emă (oncogene), este poslbil, ca în organjsm

59
 V de.tip ARN. HTLV(human T limphotropic 2.12.2.1 Antigene oncofetale

virus)` poate cletermina Leucemia,

Sunt exprimate fiziologic În via{a intrauterină

respectiv llmfomul cu limfocite T; HSV 8

(Între lunlle 2-6 cle sarcină] în intestiniil, ficatul,

(Herpes simplex virus 8) poate delemina

pancreasul fătului), reapar la adult.`
sarcom Kaposj
V CEA - exprjmat atât pe celule cât şi în

fluidul extracelular, în multe tumori ale

2.12.2 Clasificarea tumorilor după
tractului gastrci-intestinal (cancer de colctn,
forma antigenelor tumorale
pancreatic, mamar, hepatjc sau al vezicii
• TSA-Tlssue Specific Ag - Antigene
urjnare);
care apar{in doar celulelor tiimorale
J AFP -în via{a intrauterlnă este secretată de
• TAA-Tissue Associated Ag - Amgene
sacul vitelin Şi ficatul fetal, reapare În serul
care apar{in şi celulelor riormale
bolnavilor cu hepatoame (tumori hepatice),
Deşi nu toate celule neoplazice dispun de
dar şi În afecţ.uni non-neoplazicB (ciroza
markeri deosebi!l de cei fiziologici, la
hepatică, inflama!ii cronice ale tractului
majoritatea pot fi identificate structiiri antigenice
digestiv - intestinale), concentra!la AFP
diferite, numjte neoamgene, Aceste structuri
este utilizată pentru monitorlzarea evolu{iei
pot fi Înşirate în următoarele 2 grupe
pos{operatorli a tumorij sau a tratamentului
J Antigenele retrogenetice. În condi{il
medicamentos.
fiziologige ele surit exprimate exclusiv pe

suprafaia celulelor embrionare, dar nu şi a 2.12,2.2 Antjgene de diferenţiere celulară

celor de după naştere Din această cauză

Pe parciirsiil diferen{ierii celulare normale,În

se numesc şi antigene onccifetale În

dlverse stadii se exprimă djverse antigene de

această griipă sunt Înşirate.. ct-fetctproteina suprafa{ă, care pot fi detectate Şi pe suprafa!a

(AFP) şi antigenul carcinoembrionar (CEA), cewelor tumorale Tehnicile de diagnostic care

care pot reapare după naştere În caz de utilizează anticorpi monoclonali specifici permit

neoplazie gas{rointestinală prjmitivă

eviden!ierea celulelor tumorale şj a stadiu!ui În

(h epa(ică , respectiv inteslin a lă , care a survenit transformarea malignă.

pancreatică, pulmonară), Pentru leucemii acute:

+ Antigenele de diferen{iere apar numa} Într- • LLA CD10 (CALLA)-formacomună,

o fază determinată a matura[iei unor serii

CD19, TdT(n) .-forma null

celulare, ca în cazul elementelor imature • LLAcu preB: CD19, lan{uri Hlibere

din cadrul unor leucemii limfoide sau

intracitoplasmatic

granulocitare.

Terminal deoxymcleotidyl transferase (nucleasc)

60
 • LLAcu Ţ:CD3 (citoplasmatic), CD7, sistemuluj complemen( (celuLa tumorală este
"opsoniza[ă" de antioorpi, fenorTien care
TdT(n)

• LMA. CD13, CD33, mieloperoxidaza activează sistemul compk3"}nt şi facilitează

Pentru leucemii cronice. fagocltoza de că[re MQ, PMN)

• LLCcuB:CD19,CD21,CD5,CD23

• Sindromulsezary` CD3, CD4

• LLCcuT.CD3,CD8

2,12.3 Răspun§ul imun la neoplazii

2.12.3,1 Supravegherea imună

Sistemul imun supraveghează constant,

permanent posjbila apariţie

tumorale şi distruge celulele

a unor antigene

care le poar[ă
®
Fig. 34 Modalităţi de recunoaştere Şi
Nbdephag

(dovada: inciden!a crescută a tumorilor la

eliminare a celulelor tumorale
persoanele cu imunodeficien{e).

Nedescoperirea Şi neeliminarea din organism 2.12.3.3 Modalităti prin care tumorile se

într-o penoadă de timp potrMtă a unei sustrag sistemului imun tumciricid:

neoplazii, duce la creşterea progresivă Şi la

+ (oleran{a la antigenek: turrK)rale e posibilă

metastazarea acesteia Paralel cu creşterea

dacă an{igenul este ŢAA
masei tumora!e, scade propor{ional şi
V' tumora poate imunodeprima gazda (prin
capacitatea de apărare amtumorală a
eliberarea CK. lLIO, TGF-P)
organismuluî.
+ modularea expresiei antigenekm tumorale:

2.12.3.2 Mecanisme efectcRre (fiig. 34) anticorpii anti-ant©ene tumorale po( fi

intemalizaţi de celula tumorală, astfel

lmunitatea antitumorală specifică se dezvoltă
citoliza anticorp dependentă este temporar
similar cu aceea la antigene, respectiv patogeni
împjedicată
străini. atât TSA cât şi TAA sunt procesate şi
+ selectarea variantelor negative ale
prezentate împreună cu MHC-1 determinând
antigenelor tu")rak: dacă TAA sunt
dezvciltarea imunită{ii mecliate celular

capabile să dezvofte un răspuns imun

NK ucjd celulele tumctrale care nu prezjntă

MHC-1 (KIR sunt ac(lva\i) piitemic, atunci celuble tumorale vor fi

rapid eliminate, clacă celubk tumorale

Componenta imună specifică umorală (anticorpi
exprlmă slab TAA, acestea vor scăpa de
antitumorali) facilitează citoliza prin activarea

răspunsul imun.

61
 2.12,4 ]munoterapia tumorilor + 0 formă mutantă a receptoru!uj factorului

de creştere epidermic (cu o deleţie a

2.12.4.1 Imunoterapia celulară şi prin
domenjului extracelular) este antigenică şi
citokine
poate fi administrată sub fcirma unuj
lni{ial imunoterapja tumorală utiliza "vaccin" (cuplat cu celulele tumorale) -

imunostlmulatori nespecifici (de ex. BCG,

este de bază pentru terapia cu anticorpi a
Covr)ebacfer/.um panJum) cu rol În activarea
tumori'or.

nespecjfică a citolizei.
Terapia antitumorală cu anticorpi izolaţi.
Disponibiljta{ea ulterioară a CK recombinante a
produce citoliză mediată de complement sau
revolu{ionat terapia antitumorală.
prin fagocitoză (ADCC)
1 LAK - (lymphokine activated killer cells) -
J Anticorpi antiHER2/neu (Herceptjn) -în

NK perlferice (sau Tc izolate din îesut

cancerul de sân
tiimoral - TIL- tumor infiltrating Ly) sunt
V Anticorpi anticD20 (Rituxan) -în LLC
cultivate În medii îmbogă!ite cu lL-2
+ Anticorpji l7-1A reacîionează cu un aMgen
rezultând expansiunea liniilor celulare
asoclat carcinomului colorectal
respectjve Şi activarea lor; ulterior acestea
Necesitatea ob!inerii unor anti.corpi monoclonali
se reinjectează cu sau fără lL-2 gazdei "umani" sau "umaniza{i" este obligatorie pentru

2. MAK - (macrophage ac{ivated killer cells) -

a putea fi utiliza(i timp îndelungat.
monocitele izolate din sângele periferic al
Terapia antftumorală cu anticorpi cuplaţi cu
pacientului cu tumoră şi cult)vate /n v/trc) cu
toxine sau radioizotopi (fig. 35).
CK (lFN-y), sunt reiniectate gazdei cu sau
A"dŢHŢbxh
fără TAAs (sunt mai eficiente dacă li se

asociază antjgenul tumoral)

2.12.4.2 Imunoterapia cu anticorpi

antitumorali 1

Doar anticorpii specifici antiTSA pot fi utilizati În t-:':i`:}

Ci-dl
scop cliagnostic sau terapeutic Actualmente
deî"
există pu{ini anticorpi specifici reali antitumorali.
Fig. 35 Terapie antitumorală cu anticorpi
V Receptorii 8 (În LLC), idiotipul anticorpilor
cuplaţi cu toxine
care este receptoru! limfocitar 8 poate
+ Anticorpi! cupla!i cu toxine (de ex. Ricina),
dezvolta antiidiotip (de ex. anticorpi anti
inhibă molecule respectiv procese
CD21).
intracelulare esentiale

62
v' Antlcorpii cupla|i cu radioizotopi mediază reînnoiesc rapid (ex.celulele hematopoetice ale

cito!iza prin denaturarea ADN măduvei osoase). Pentru a evita efectele

Acest tip de terapje poate ucide însă Şi celule secundare / adverse (anemia, leucopeniaj

învecinate normale ("inocent bystander') trombocitopenia, imunosupresia), preciim şi ca

Teiapia antitumorală cu anticorpi terapie salvatorie în LAM, LCG, se practică

bispecifici: transplantul autolog de măduvă osoasă după

v` laTAA administrarea chemoterapiei şi / sau

V la o moleculă "trigger" de pe T (de ex. CD3 radloterapiei. Principalele etape ale procedurii

- declanşează eliberarea / formarea de presupun:

periorine) + recoltarea măduvei osoase - se separă

Este terapia antitumorală "de viitor", deoarece celulele STEM, eliminându-se posibjlele

utilizează înalta specificitate a anticorpilor celule tumorale (cromatografie de afinitate)

monoclonall şi capacitatea cjtolitică a sistemiilui v' se tratează pacientul (chemoterapie/

imun celular specific. radioterapie masivă a oaselor)

Transplantul autolog de măduvă osoa§ă + se rejnjectează celulele STEM proprii în

Utilizarea cjtotoxicelor sau iradierea afectează oasele Ugolite" În urma chemo/radioterapiei

mal ales celulele "labile" (cu tit2 scurt), care se

63
 3. Imunodeficiente înnăscute şi dobândite

Scăderea sau lipsa totală a apărării imune a Disfunc!iile granulocitelor pot fi ereditare sau

organismum poate să se manifeste din cauza dobândite.

tulburării lzolate sau combinate a celor 4 felm

3.1.2 Ţulburările ereditare ale
principale de mecanisme celulare şi/sau
endocftozei şi fagocitozei
umorale, nespecifice şi/sau specifice`

lnclud deficien|e ale chemotactismului sau lizei

a) Răspunsul imun legatde celule

b) Endocitoza şi sistemul umoral al

intracitoplasmatice a microorganismelor

serinproteazelor,
3.1,2.1 Granulomatoza cronică . Wegener
c) Sjstemul citolitic al properdinel,
Este o boală ereditară rară, le(ală, transmisă
re§pectiv al comp!ementului,
legată de cromozomul X Şi care se datorează
d) Răspunsul jmun umoral, prin
deficien!ei NADH- şi NADPH -oxidazelor, cu
imunoglobuline specifice.
incapacitate dea produce speciile reactive ale

3,1.1 Tulburările numerice şi oxigenului. Simptomele debutează la copilul

func!ionale ale graiiulocitelor mic cu limfadenite, hepato-splenomegalie,

Creşterea (leucocitoza) sau scăderea pneumonii, osteomielite, abscese organice şi

t!sulare repetate. Lizozomi deficitari ai macro- şi

(leucopenia) numărului granulocitelor, poate fi

consecinîa unor stări inflamatorii, proliferări microfagelor nu pot dis(ruge microbii endocitaq.,

maligne §au afectăn grave (imunosupresii / printre care unii neobişnui!l, ca Sfaphy/ococcus

imunoparalizji) ale sjstemuliil imun. Leuccicitoze epidermidis, Serratia marcescens, Aspergillus

sub 20.000 elemente/Hl apar în cursul Microbil viabili se transportă de către

inflama!iilor acute, creşteri de pes(e 100.000 leucocitele migratoare în varlate organe şi

elemente/Lil în leucemii granulocitare acute şi ţesuturi, în care produc granuloame.

cronjce. Leucocitele nu pot reduce /n v/ţno colorantul

Nitro Blue Tetrazolium (NBT) la formazan.

64
3.1.2,2 Deficienţa mieloperoxidazei 3,1.3 Deficienta ereditară a factorilor

Este o variantă a bolli Wegener; produc{ia properdinici şi de complement

intralizc)zomială a peroxizjlor este normală, însă Consecin[ele grave ale lipsei congenitale a

microbii endocitaţi nu se distrug din cauza lipsei unor factorj de complement şi properdină, se

eliberării oxigenului atomic. explică prin localizarea genelor factorilor de

complement Şi a factorilor 8, D properdinici În

3.1.2,3 Sindromul Ch6diak-Higashi
apropierea genelor makerilor sistemuM MHC În
Este o boală ereditară rară a lizozomilor
cromozomul 6. Cu excep!ia factorului C9, a

granulocltari, transmisă autosomal recesiv, cărui lipsă înnăscută este asimptomatică, sunt
datorată lipsei de fuziune a fagozomului cu
cunoscute cazuri de lipsă eredftară ale tuturor
lizozomii. Este caracterizată prin infec{ii
factorilor de complement şi properdină, cu
microbiene recurente grave, hepato-
consecin{e mai mult sau mai pu!in grave ale
splenomegalie, albinism padlal, tulburări ale
răspunsurilor imune care implică sistemul
sistemului nervos central şi frecvente
complement S-au descris 4 grupe de afecţiuni
malignizări limfo-reticulare Pe frotiul periferic
datorate deficitului factorilor sistemului

fagozomii apar ca nişte incluziuni gigante În

complement:
citoplasma granulocitelor. Chemotactismul

celulelor şi producerea peroxizilor nu sunt 3.1.3.1 Boli prin complexe imune (datorate

afectate incapacităţii de a elimina complexele imune)

Se datorează deficjtului recesiv al factorilor

3,1.2.4 Sindromul leucocitului leneş (Lazy
complexului ini{lator al căii cla§ice a
Leucocyte Syndrome = LLS)
complementului (Clq, r, s, C2, C4) cu o
Este o altă boală ereditară rară, transmisă
predispozi!ie marcată la imunopatii cronice
autosomal recesiv. Se manifestă prin scăderea
evctlutjve (lupus eritematos diseminat).

chemotactjsmului i.n v#ro, datorită deficitului de

expresie al receptorilor moleculelor de 3.1.3.2 Angioedemul ereditar

adeziune pe suprafa!a leucocltelor (LFA 1 - Se datorează deficitului aiitozomal dominant de

CD18, CD11b) sau a moleculelor de adeziune Cl lnhibitor (tipu! 1 -cu lipsa sintezei, sau tipul

pe suprafa{a celulelor endoteliale vasculare 11 -cu muta!ii genetice punctiforme, conducând

(lcAM-1). Agen{ii obişnuiţi (epinefrina, la un Cl lNH defectiv), sau prezen{ei

endotoxinele microbilor Gram-negativi), autoanticorpilor anti Cl lNH, care conduc la o

administra{i subcutanat la bolnav, nu produc continuă activare şi consum a (actorilor

creşterea locală a numărului. leucoci{elor. sistemului complement. Este cea mai

importantă deficien\ă a factorHor sistemului

65
complement, caracterizată clinjc prin edeme naştere începe produc!ia proprie de anticorpi a

tranzitorii localizate la nivelul fe{ei (buzelor, sugarului (ineficientă iniţial), prjn apari{ia

pleoapelor) sau a mucoaselor respiratorie limfocitelor 8 producătoare de lgG, 1g M, peste

(poate cauza obstruc|ie severă a căllor câteva luni şi a celor producătoare de lgA.

respiratoril), intestinală (conduce la dureri Semnele clinice ale tulburării globale sau

abdominale severe, Însotite de vomă separate ale biosintezei diferitelor clase de 1g

persistentă) Cl lNH este implicat nu numai În se manifestă deci după împlinirea acestei

inhibarea căii clasice a complementului, dar şi vârste la sugari allmenta{i cu lapte de mamă,

În inactivarea unor elemente apar|inând dar mai devreme la cei cu nutritie artificială.

sistemelor de coagulare / fibrinoliză sau kinino-

3.1.4,1 Agamaglobulinemia Bruton
forma(oare. Bradikinina prcidusă în exces la

Agamaglobulinemia congenitală cu transmisie

aceşti pacien!i, produce vasoconstric{ie
recesivă, legată de sex (XLA) primul caz a fost
endotelială a venulelor postcapilare

descris de Bruton (Elve{ia), din care cauză se

(cauzatoare de edem). La aceştl pacien|i
ni[meşte şi tipul elve{ian. Boala apare la băieţi
concentra{ia factorului C4 este scăziită, daton(ă

consumului excesiv. Şi debutează cu infec|ii micrc>biene repetate (cu

Pneumococcus, Strep{ococc sau Haemophilus)

3`1,3.3 Infecţii recurente cu bacterii piogene oto-rino-laringeale, pulmonare, digestive şi

Se datorează deficitului recesiv de factor C3, meningeale, iirmate de septlcemii, În urma

implicat în opsonizarea bacteriilor piogene dispari{iei 1g de orlgine maternă, transmise

(Pneumococcu s, Streptococcus). transplacentar, Din proteinc)gramă lipseşte

fraciiunea gamaglobulinică, lipsesc Şi anticorpii

3.1.3.4 Infecţii recurente cu genul Neisseria
din serul sugarilor. Nu pot fi identificate limfocite
Apar mal ales la persoane cu deficit al factorilor
8, nicl în sângele periferic, nici În măduva roşie
de complement implica{i în MAC (C5-C8) şi ai
Sunt Însă prezente toate tipurile llmfocitelor T,
factorilor complexului properdinic; se
ca urmare, imunitatea legată de celule este
caracterizează prin infec{ii recurente cu
intactă
Neisseria Meningftidis saM Gonorrhoeae.

3 ,1.4.2 H ipogamaglobulinemia tranzilorie

3.1.4 Stări imunodeficitare ereditare
Hipogamaglob"nemia cu grad de expresie
legate de limfocftele 8
variabil, Se manifestă cu scăderea în măsuri
lmunoglobulinele obţinute transplacentar până
varjabile a cantităţii 1g serice din toate clasele
la naştere şi cele prezente În laptele de mamă
(concentra!ia lgG este de obicei sub 1 g/1), deşi
asigiiră necesarul de anticorpi al sugarului
numărul limfocitelor 8 circulante este nomal.

până la vârsta de 2-4 luni. Încă înainte de

66
Hipogamaglobulinemia este cauzată foar[e (stenoza arterei pulmnare, defect septal atrial,

probabil de un număr redus la naştere de transpc)zi{ia vaselor mari, tetralogia Fallot, etc)

limfocite CD4 producătoare de lL-2.

3.1.5.2 Imunodefiicienţa severă combinată

3.1.4.3 Scăderea sau lipsa congenitală a lgA (SCID)

şi lgG, cu creşterea lgM serice Se datorează unor anomalii genetjce legate de

Boală ereditară destul de frecventă (1 700 În cromozomul X (este mai frecventă la băieţi),

populatia caucazlană), transmisă recesiv, codificând lan{ul ./ al receptoriilui lL-2 (prezen(

legată probabil de codificarea deficitară a CD40 de asemenea în receptorii lL4, -7, -11, -15);

pe limfocitele 8. Linia de dezvoltare a rezultă o incapacitate a celulei STEM limfoide

limfocitelor se Întrerupe după faza marcată cu de a recep!iona mesaje de maturare şi

lgM (lgA, lgG2 Şi lgG4 sunt foarte scăzute) diferen{iere 0 pahe dintre persoanele cu acest

Manifestările clinice ale bolii sunt similare cu deficit (25%) prezintă deficien!e ale adenozin

cele ale tipului elve{iari, dar mai pu[in severe, dezaminazei (ADA) sau purln nucleozid

fosforilazei (PNP), care conduc la acumularea

3.1.4.4 Lipsa selectivă ereditară a lgA serice
unor metaboliţi (dATP, dGTP) toxici pentru
Reprezintă forma cea mai frecvent Întâlnită
celula STEM limfoidă, Limfopenia la aceşti copii

(1:700) a hipogamaglobulinemiilor ereditare,

este extremă (sub 3000 limfocite / ml sânge)
transmisă autosomal, recesiv, Es{e
lnfec!iile virale Şi bacteriene sunt comune la
caracterizată prin infec[ii mjcrobiene frecvente
nivelul tractului gastro-intestinal, de asemenea
ale căilor respiratorii.
pneumonla cu protozoare (Pneumocyst/'s

cart.nt't) şi Candidiaza mucocutanată cronică, cu

3.1.5 Tulburările ereditare ale
sau fără enteropatie. Vaccinarea BCG poate fi -
imunităţii cauzate de absenţa §au
fata]ă !a aceşti copii.
disfunctia limfocitelor T

3.1.5.3 Sindromul WiscotLAldri®h

3.1.5.1 Aplazia timică (sindromul Di George)
Se datorează unor anomalii genetice legate de
Este o boală ereditară rară, transmisă
cromozomul X, caracterizată printr-ci disfunc!ie
autosomal, recesiv şi cauzată de tulburarea
severă a limfocitelor T. Se manifestă cu
dezvoltării embrionare a arcurilor branhiale 3 Şi
eczeme Şi trombocitopenie. Oiateza
4. Simptomele apar din momentul naşterii,
hemoraglcă se manifestă din momentul
prezentând malforma!i.i în regjunea faclală
naşterii. Cantitatea lgM serice este scăzută, lgA
(hipertelorism, implantare auriculară coborâtă,
şi lgE serice sunt Însă cresci]te, iar nlvelul seric
retrogmatism, fisură palatină), hipc)calcemie cu
al lgG este normal.
contracîii tetaniforme, malforma|ii carcliace

67
 3,1.6 Tulburările ereditare combinate (radia{ii ionizante), chimcă (medjcamentoasă,

ale limfocitelor 8 şi Ţ ca în uma efectuărji unui tratament cu

Aceste boli ereditare rare sunt caracterizate coriicosteroizi, citotoxice, cjclosporină) şi

biologică (stăn caren!iale, septicemii,

prin afectarea simultană a liniilor limfocitare 8 Şi

T, transmise de objcei autosomal recesiv. limfectomie chjrurgicală, tumori maligne, jnfec{ii

grave cu parazi{i, microbi şi viriisuri), dar şi

3.1.6.1 Alimfociloza globală ereditară cu
printr-o paralizie imună, manifestată În urma
agamaglobulinemie
vaccinărilor efectuate cu doze excesive de

Este o imunopatie înnăscută rar Întâlnită, dar

antigen. Se manifestă sub forma unor

foahe severă, cu lipsa aproape totală a hipogamaglobulinemii izolate sau combinate.

reac\iilor imune umorale şi legate de celule Se

Din punctul de vedere al evolu{iei, pot fi

transmite autosomal, receslv, uneori Şi legată reversibile Şi definitive. Tulburărlle func{ionale

de cromozomul X Bolnavii nu resping

ale granulocitelor pot fi consecin!e ale unor serii

alogrefele, dar jmunocjtele strălne prezente În întregi de stări patologice. La bolnavii cu diabet

acestea, produc reac!ia grefei contra gazdă

zaharat scade În mod caracteristic capacitatea

(GVHR). de apărare nespecifică Şi specifică a

e!ementelor albe. În unele bo!i autoimune, ca

3.1,6.2 Imunodefiicienta ereditară combinată
lupusul eritematos diseminat, poliartrita cronică
cu ataxie şi teleangiectazie
evoluwă, scade chemotactismul leucocitelor,
Se transmite autosomal, recesiv (afectează mai
capacitatea lor de endocitoză Şi de distrugere a
ales genele de pe cromozomii 7 sau 14,
microbilor Glucocohjcoizii Şi derivaţji lor
responsabile de sinteza lan{urilor receptorilor
sis(emicj prezintă efecte similare.
limfocitari T - TCR, sau a lanţunlor grele ale

imunoglobulinelor) Debiitează la vârsta de 1-2 3.2.1 Reac!ia grefă contra gazdă

ani cu ataxie, teleangiectazii cutanate şi (GVHR)

tisulare-organice, infec{ii repetate ale căilor

Apare în urma pătrunderii în{r-iin organism

respiratorii. La 70 % a cazurjlor se manifestă Şi

imunodeficitar a imunoci`elor heteroloage dintr-

o lipsă selectivă a lgA serice sau a lgG2 Şi o allogrefă, care §e sensibilizează împotriva

lgG4.
detemman!ilor MHC de clasa a l-a Şi a ll-a ai

celulelor gazdei (de exemplu transplantul de

3.2 Tulburările dobândite ale apărării
măduvă osoasă). Odată declanşată, GVHR nu
imune
mai poate (i ciprită şi printr-o coMnuă

Aceste deficienle se manifestă În cursul vie{ii, amplificare, duce inevitabil la distrugerea

din cauza unor imunosupresii de natura fizică organismului invadat În condj{« similare,

68
lmunocitele dintr-un volum mare de sânge Ţintele HIV sunt llmfocitele Th (CD4) Prin

proaspăt transfuzat, pot declanşa o GVHR. În distrugerea lor, răspunsurile imune legate de

asenHnea cazurl, În scop preventiv, se celule şi cele umorale, clevjn practic inexister\te.

recomandă iradierea flacoanelor Înainte de Ca umare, organismul bolnav devine victlma

transfuzie. unor infec!ij banale, oportuniste (nosocomiale),

atât prin agenii patcigeni obişnuiti, cât Şi rari

3.2.2 lnfec|ia cu HIV - virusul
(Pneumocysft.s cart'njt), cât şi unor transformări
imunodeficientei umane
maligne, inclusjv cele limforeticulare, ca
Tabloul clinic al primilor doi bolnavl tjneri
sarcomul Kaposhi.

(bărba!i homosexuali), suferind de un sindrom

de imunodeficien!ă dobândjtă (SIDA, AIDS),

interna(i Şi investiga!j la Clinica de boli

contagiciase din Los Angeles a Universită{ii din

California (UCLA), a fost publicat de Michael

Gottljeb în 1981. Ulterior s-a constata{, că boa!a

apare frecvent şi la toxicomani, dar şi la

heterosexuali.

Agentul patogen al bolii, virusul

imunodeficien{ei umane (HIV) a fost izcilat,

identificat şi numit LAV (Lymphadenopathy

Associated Virus) în 1984 de Luc Mctntagnier

Fig. 36 Schema structurală a virusului

(lnstitutul F'asteur din Paris) şj de Robert Gallo imunodeficjenţei umane dobândite (HIV)

(National Cancer lnstitute, SUA), care a propus Diagno§ticul infecţiei HIV presupune

denumirea de HTLV-lll (Human T-Cell

detectarea directă a HIV sau a uneia din

Leukemla Virus, tipul 111). Ulterior s-a constatat,

componentele sale şl/sau demonstrarea

că cei doi agenţi sunt identjci, pentru care OMS anticorpilor anti-HIV. Anticorpii anti.HIV apar în

a propus folosirea denumirii HIV (Human

general la 4-8 săptămâni după jnfec{ie Testul
lmmunodeficiency virus).
standard de screening pentru HIV este testul de

HIV este iin retrovirus, con!inând ARN, cu un

imunoadsorb[ie cuplată enzimatic - ELISA Prin

genom format dln 9 gene. Dintre acestea una metoda ELISA, t)azată pe antlgene speciflce

cc>difică biosinteza transcriptazei jnverse, care virusului ob{inute prin tehnica recombinăril

b.anscrie informa{ia genelica vlrală din ARN în

genetice ADN, se pun în eviden|ă anticorpil
ADN din genomul celulelor infectate. Structura
specifici anti.p24 (core-antigen); aceştia apar

particulel HIV este prezentată în figura nr 34, Înaintea anticorpHor anti-gp41 Ţestul are o

69
sensibilitate de peste 99,5% la kft-urile component pot fi detecta{i sub forma unei benzi

disponibile actualmente pentru dlagnostic. indMdualizate pe Western Blot (figura 37)

con{in antigene HIV-1 şi HIV-2, care vor detecta 1 Î 3 4 5 6 78 91C

gp 1® .
antjcorpi pentru oricare djntre aceste două mlm-

virusuri Testele ELISA sunt nc>tate ca pozitive

pdq-
pil-
- Înalt reactive, negative - non-reactive sau
gp4] -
nedeterminate - par!ial reactive. Testul ELISA

p32.
este foarte sensibil, dar nu este optim în ceea
pîi-
ce priveşte specificitatea. Testul poate fi fals-

pozitiv la indivizii care au anticorpi împotriva

pl7.

antigenelor HLA 11, autoanticorpi, boli hepatice

liiicmd L`ontrtil.

sau au fo§t vaccina{i recent anti-grjpal Pentru mv V'l I-j -

aceste motive oricine este suspectat ca având Fig. 37 Ţestul Westem Blot. Linia 1 : CTR

infec(ie HIV pe baza unui test ELISA pozitiv sau

pozitiv, 2: CTR negativ, 3-4: teste pozitive
neconcludent trebuie să-şi confirme rezultatiil HIV.1, 5.6: teste pozitive HIV.2, 7.10: teste

cu un test mai specific.

pozitive seriate la iin pacient infectat HIV-1
Testul folctsit pentru confirmarea infec|jei HIV
Un test Western Blot este negativ dacă în
este Westem Blot. Testul are la bază
dreptul greută{ilor moleculare corespunzătoare
eviden!ierea anticorpilor specifici anti-HIV, se
produselor genelor HIV nu este prezentă nici o
poate identifica anticorpi specifici fa{ă de 9
bandă.
proteine sau glicoproteine HV-1. gpl60,
Creşterea produc!iei de p24 este asociată cu
gpl20, p66, p55, p51, gp41, p31, p24, pl7,
replicare virală accentuată Şi liză celulară
Conform criteriilor recente CDC, se consideră
consecutivă. Anticorpii anti-p24 ating nivele
infec!ia HIV confirmată dacă există răspuns prin
detectabile, dar pot dispărea impredictibil
anticorpi specifici fa\ă de două din următoarele
Dispari[ia anticorpilor anti-p24 este
trei antigene virale p24, gp41 sau gpl20/160
concomjtentă creşterii concentra{iei antigenului
Un Western Blot ce demonstrează existen!a
core În ser. Acest paralelism se datorează
anticorpilor îndrepta!i Împotriva produselor
sechestrării anticcirpilor în complexe imune, iar
generate de cele trei gene majore HIV (gag,
scăderea consecutivă a anticorpilor anti-p24 se
env, pol) este o dovadă indubitabilă a infecţiei
consideră a fi un factor de prognostic grav la
HIV Antigenele virale sunt adsorbite pe o
bolnavii cu infec{ie HIV Anticorpil anti-env
membrană de nitrc)celuloză, astfel încât
(gpl20 sau gp41 persistă pe tot parcursul
anticorpii Îndrepta!i Împotriva fiecărui
infec!iei (fig 38)

70
 aH Boala constitu!ională (subfebrilftă{i,

tran§piraţji nocturne, di.aree, scădere În

greutate, mjcoze cutanate şi mucoase),

bfl Boala neurologică (demen(a asociată

SIDA afectează 10-40% din bolnavi),

c! Boala infectioasă secundară

(criptospo ridiaza , toxo p lasmoza ,

strongiloidoza, candidiaza,

criptococoza, histoplasmoza,

micobacterioze, herpesviroze,
Fig. 38 Cinetica parametrilor viralj şi
leiicoplachle orală),
imunologici pe parcursul infecţiei HIV-SIDA
dil Neoplazii secundare (sarcom Kaposhi,
Pentru detectarea prin ampliflcare a genomului
limfoame non -hodgkiniene,
HIV În lichide bi.ologice, |esuturi şi organe, a
carcinoame, ljmfom cerebral primitiv)
fost elaborată metoda reac{iei de polimerizare
eL Pneumonia intersti!ială limfocitară,
în lan{ (Polymerase Chajn Reactlon, PCR)
precum Şi alte inflama!ii.

3.2.2.1 Formele clinice ale infectiei cu HIV

3.2.2.2 lmunitatea în infectia HIV
Majoritatea simptomelor HIVD sunt nespecifice.
Virusul HIV este un agent lnfec!ios foarte
To(uşi, pe baza observa[iilc>r făcute de până
simplu organizat având un număr restrâns de
acum, s-a reuşit delimitarea unei stări
gerie, dar pe de altă parte posedă un
patologice complexe (AIDS Related Complex,
mecanism extraordinar de complex de reglare a
ARC), a cărei manifestare ridică suspiciunea
expresiei acestora. Este un virus caracterizat
infecilei. Formele de manifestare ale acesm
prin transmisibmtate scăzută şi o sensibilitate
complex cuprind 4 grupe de boli
remarcabilă la agen{i fizici şi chimici, producând
• Grupa 1. lnfec{ia aciită (sub forma de
una din cele mai devastatoare boli, cunoscute
mononucleoză, meningjtă, mielc)patie,
În istoria omenirji.
neuropatie, encefalită, erup{ii cutanate,
lnfec!ia cu virusul HIV se caracterizează printr-
angine, hepatltă acută ic{erică)
o lungă penoadă de laten!ă, imunjtate
• Grupa 11 lnfecţie asimptomatică, cu o
lnefectivă, apari!ia permanentă de noi mutante
perioadă de laten!ă între 6 luni Şi 2 -3 anj.
ale virusului, neuropatologie şi tendinţa de a
• Grupa 111 Llmfadenopatie persistentă
infecta celule derivate din niăduva osoasă Şj
generalizată,
limfocite. Eradicarea virusului din organism nu
• Grupalv:Altebolj,ca:
se poate reallza datorită unor mecanisme

71
 multi'ple,`cum ar fj. laten!a, prezen!a mub(iilor
echivalentul macrofagelor la nivelul sistemului

virale Şl imunodeficienîa progresivă.

nervos central. Rolul func!lonal al macrofagelor

poate fi afectat indirect prin intermediul

Interacţiunea virus- gazdă
an(icorpilor anti-GP120 şi prin intermediul unor
Receptorul major al virusului HIV în organism
determinan(i HLA-DR prezen!i În macrofag,
este proteina CD4, care es(e un antigen
mascându-le şi compromiţând asffel procesul
natural, situat pe suprafa{a a numeroase celule,
de recunoaştere al aritigenului de către
cum este llmfocitul T helper, care reprezintă
receptorul ŢCR sau BCR. Pătrunderea virusului
princjpala ţintă a virusului, celulele Langerhans-
HIV în macrofag sau ană celulă APC se
apa"n sistemului de celule dendritjce şi
finalizează cu degraclarea unor func!ii
celulele sistemului monocito-macrofagjc
macrofagice (chemotaxia, fagocitoza), alterând
Celulele Langerhans sunt celule prezentatoare
Prcicesul de prelucrare a antigenului până la
de antigen la nivelul pielii şi miicoaselor (în
faza de peptide
mod pamcular În mucoasa tractuluj genital
Recent s-a descris prezen{a receptorului CD4
femjnin şj masculln) Ele se recirculă contjnuu
pe suprafa!a eozt.no#/elor, bazoff/elor, clar şi a
între mucoasele din perlferie şi limfocitele CD4
neufrofi/elor Astfel neutrofilele pot lega virusul
din nodum limfatici şj alte {esuturi limfoide,
HIV şi pot influen!a biodistribu|ia virusului,
având astfel un rol parlicular În infecţia HIV,
transportându-l spre diferitele focare de
vehiculând probabil virusul de la nivelul
inflama!ie sau spre rezervoarele tisulare
mucoasei la nivelul limfocjtelor din nodulii
ad,'lonale
limfatici, Recircula{ia acestor celule ar putea

explica modul de transmitere al virusului HIV Receptorii secundari (ccrreceptorii)

prin mucciasa genitală intactă (teorii maj vechi virusului HIV

ale infec!jei pe cale sexuală considerau În anul 1996 s-au descoperit receptori

obligativitatea existen{ei unei §oluiH de adi{jonali, necesari pătrunderii virusului În

continuitate la nivelul mucoasei genitale). celule. Aceşti receptori adi{jonali sunt proteine

Celulele apar{inând sjstemului monocjto- de suprafa!ă, care func!ionează în mod

macrofagic prezintă un număr maj restrâns de fiziologlc ca şi receptori pentru chemokme (o

antigene CD4 pe suprafaţa lor fa(ă de subclasă de citoki.ne). S-au identificat două

limfocitele T helper. Monocitele au şi ele un rol clase de co-receptori:

important În patogeneza infec!iei HIV, -una utiliza(ă de varianta M- tropic

transportând În maniera calului troian virusul În

(macrofag-tropic) de HIV pentru infec(ia
sjstemul nervos central Ele pătrund În sistemul marofagelor, numită co-receptorul CCR5 şi

nen/c)s, unde se transformă în microglie, CCR3

72
 -una utjlizată de varianta de virus T- Pătrunderea virusului în celule

tropic (limfocit T- tropic), pentru infectarea lni!ial are loc ataşarea proteinei de suprafa!ă

limfocitelor T, denumită co-receptorul CXCR4

gpl20 din anvelopa virusului de receptorul său
Pare promi{ătoare posibllitatea de utiljzare ai specific, proteina CD4. Ataşarea glicoproteinei

acestor co-receptori în terapie ca Şi agen!i

gpl20 de receptorul CD4 determină modificări
antMrali, deriva{ii sintetlci ai acestor substan{e structurale ale suprafe{ei virale, permi{ând

reprezentând alternative în tratamentul bolli ataşarea proteinei gp 41 de co-receptorul său

RScognillan nnd blndl rig

Fig. 39. Penetrarea celulei gazdă de către HIV şi ciclul de viaţă viral

Glicoproteina gp41 mediază fuziunea anvelopei procesul de tianscriere să aibă loc Numeroşi

virale cu membrana celulară, perml{ând asffel factori pot favoriza activarea procesului de

penetrarea vîrusului în celulă şi declanşarea transcrip[ie, /n v/.fro atât TNF cât şi lL-6 duc la

replicării virale În perîoada de laten{ă virusul produc!ie de particule virale infec{ioase de către

HIV poate exista sub formă de provirus, integrat limfocitele T infectate Acest proces pare a fl

în ADN-ul genomului celulei gazdă, fără ca important Şi /'n vjvo, deoarece monocitele

73
 persoanetor pmătoare cle virus HIV eliberează 2 şi tnferieron y consecutiv depresiei

cantită{j crescute din aceste citokine. Particule limfocitelor Thl ,

virale asamblate pot trece prin înmugurire În

lmunitatea specifică anti-HTV
vacuolele intracitoplasmatice ale macrofagelor,

care reprezjntă un imens rezervor de particule

Imunitale specifică umorală anti.HIV
poten(ial infec!ioase.
lmpactul virusului HIV asupra limfocitelor 8

lmunitatea nespecifică În infecţia HIV poate fi considerat sub aspectul imunoprotec!iei

Prima etapă a apărării imune Împotriva Şi sub aspectul accenluării imunosupresiei

infec{iilor virale este reprezentată de către /"noprofecţ;a este reprezentată în fazele

in(egritatea tegumentelor şi mucoaselor. Odată incipiente Şi stadiile medji de progresiune a

afec[iunij prin sinteza de anticorpi neutralizan!i,

cu străpungerea acestei bariere, vorbim despre

apărarea imună nespeclfică, numită şi orlenta{i cu precădere Împotrjva proteinei p24,

iar pe de altă parte prin productia de anticorpi

„înnăscută", realizată prin intermediul

interferonului, a celulelor NK şi a MQ. locali de tip lgA secretorii anti HIV la nivelul

lFN-y activează func{ia limfocitelor NK şi por{ii de intrare a virusului (mucoasa vaginală

reprezintă Lin important mecanism de focusare sau anală). Actjvarea limfocitelor 8 de către

citokinele eliberate de către limfocitele Th2

şi activare a celulelcir la locul infectiei,

determină modlficări structurale şi func{ionale

Limfocitele NK sunt de asemenea mediatom

citotoxicită!li celulare anticorp-dependente care se finalizează prin transformarea acestora

În plasmocite secretoare de am.corpi, care

(ADCC: antjbody-dependent cell media(ed

cytotoxicity) Numărul celulelor NK din sângele

urmează a fi eliberate atât în torentul circulator

cât Şi În diferite lichide biologice şi pe suprafala

periferic nu este ob!igatoriu dimlnuat, dar

func{ia lor citotoxlcă naturală suteră o mucoaselor

diminuare progresivă, paralel cu gradul A. Activitatea antivirală a anticorpibr asupra

degradării clinice Şi lmunologjce a bolnavului virusului l iber.

Anticorpii singuri.
HIV-SIDA, ceea ce explică, cel pu!in par!ial,
-blochează legarea de celule
tendin!a de generalizare a tumorilor din stadiile
-blochează intrarea în celule
finale ale infectiei. Această depresie a activită{ii
-blochează decapsidarea virusiilui
celulelor NK se realizează pe de o parte prin

Anticorpii plus sistemul complement:

fixarea antigenului viral gpl20 "Iiber" din
-alterează anvelopa vlrală determinând
plasmă pe suprafa{a limfocitu!ui NK, mascând
neutralizarea vlrusului
astfel receptorii pentru decelarea celulei "!intă",
-blochează receptorul viral
iar pe de altă par[e prin deficitul de j.nferleLtkt.riă-

74
 8. Atiivitatea antivirală a anticorpilor asLipra J -creşterea titrului complexelor imune

celulelor infectate cu virus: circulante

Anticorpii fixa{i de celulele infec(ate. V -ră§puns imunoproliferatjv i'n v/ţn) redus la

citotoxicjtate anticorp-dependentă, mediată mitogene ale linjei 8 (PWM- pokewed

celular prin limfocite NK, macrofage şi rMogen, Staphilylococcus aureus Cowan

neutrofile. A) Şi la antigene (toxoidul tetanic,

Anticorpii plus sistemul complement lizează streptokinază)

celulele infectate şi cauzează opsonizarea V -răspuns defectiv primar şi secundar in vivo

virusului acoperit sau a celulelor lnfectate În a linjei 8 (răspuns la imunizare cu OX 174,

vederea fagocitării Pneumovax Şi toxctid tetanlc)

Anticorpii pot fi genera{i împotriva oricărei

\' -răspuns autoimun (anticorpi antinucleari,

protejne de origine virală din celula infectată, anticorpi Coombs).

dar numai cele procluse împotrlva unor

Comp/emenful poate de asemenea distruge

glicoproteine exprimate în anvelopa virionului anvelopa virală, proces denumit viroliză. Unele

sau dln membrana celulei infectate au rol în virusuri pot activa djrect calea clasică a activării

controlarea jnfec{iej, nu pot elimina Însă

complementului, complementul însă nu este

nfec'ia.
considerat a fi factorul major în apărarea

Perioda „ferestrel imunologice" variază Între 6

antivirală, indMzii cu defici.en|e ale sl§temulu!

şi 12 săptămânl de !a mcimentul infecţiei sau Şi de complement neprezentând predispozi{ie

mai mul( (În cazul căii de transmitere sexuale)

spre infeclii vjrale severe. Anticorpii

/munosupres/.a este adâncită de faptul că în mobilizează §j§temul complement sau/şi

cursul progresiej infecţiei cu virusul HIV

celulele efectoare În vederea distrugerii

limfocitele 8 suferă un proces de proliferare

celulelor infectate cu virusuri: activarea mediată

policlonală haotică, ce se traduce În final prin de anticorpi a sistemului complement caiizează

prc)ducţia în exces de anticorpi nefunc[ionali de distrucţia celulelor infectate cu virusuri prin

tip lgG, la majontatea bolnavilor

asamblarea sistemului de atac al niembranei

Dintre anomaliile liniei 8 se descr.iu.. celulare şi liza celulei infectate. Aces! proces

J -secre[ie defectivă de imunoglobuline necesită o mare densltate al antigenelor virale

(hipergamaglobulinemie, pe suprafa@ celulei infectate (aproximativ

hipogamaglobulinemie) 5xl06/celulă) în contrast, ADCC mediat de

V -creşterea număruliii de limfocite 8 din limfocitele NK are nevoie de mai pu!in de 103

periferie molecule de lgG pentru a se lega de cewa

+ -deficien(a subclaselor lgG infectată Şi a-o distruge. Celulele acoperite de

molecule lgG sunt fixate prin intermediul

?5
 moleculelor FcvRlll şi sunt c]istruse rapid printr- + -lL-1, lL-6, TNF-a par a avea rol de co-
factor pentru inducerea şi dezvoltarea
un mecanism dependent de perforine.
sarcomului Kaposi
În stadiile avansate ale bolii SIDA şi în special
Relaţia dintre virusul HIV şi cascada
În dementa HIV s-a descris o reducere marcată
citokinică
de [esut nervos, iar la necropsje s-a obsevat o
Produc{t'a de monok/ne (lL1, TNF-a) poate
distruc{ie extensivă a {esutului nervos. Se
prezenta fluctua{ji În sens diferit, de regulă cu
cunoaşte că neuronii prezintă număr resdâns
scăderea titrului de lL-1, cu meniinerea unui
de receptori CD4 pe suprafaţa lor şi nu s-a
titJu relatlv ridjcat de TNF-cL În umori,
putut demonstra în mod convingătc>r infec{ia
Producţia de citokine Thl-dependente este
neuronilor de către virusul HIV Lezarea şi

profund redusă, În special cea de lFN-y şi de

distructia tesutului nervos este consecutjvă
lL.2. Se descrie o hiposecre!ie de lL-2 de către
ihfec[iei celulelor microgliale şi a eljberării de
limfocitul Thl infectat cu HIV, dar aceeaşi
vanate citokine şi alte molecule proinflamatorii,
celulă eliberează în mediul extracelular
în mod special kt.n/r)e Aceste substan{e sunt
receptorul pentru lL-2 (de natură P-2-
răspunzătoare de o serie de alte manifestări ale
microglobulinică), producându-se o adevărată
bolii SIDA, ca de exemplu wasting syndrcime,
spoliere de receptori. Alterarea func!ională a
febra prelungită, diareea cronică şi
receptorului pentru lL-2 de pe limfocitul CD4
îmbătrânirea precoce

purtător de virus determină scăderea

sensibilită{ii acestui receptor la stimulul lL-2, lmunitate specifică celulară anti-HIV

chiar în condi{iile unui titru normal al acestej Componenta majoră a apărării celulare este

citokine În umori. CŢL- CDs citotoxice care recunosc peptidele

Produciia de cjtokine Th2-dependente (lL-4, lL- străine ataşate de complexele MHC I Şi celuk3le

10. lL-13) creşte În mod compensator. Acest infectate cu virusuri prin intermediul MHC I În

fenomen este responsabil probabil de timpul replicării virale intracelulare, fragmente

proliferarea policlonală a limfocitelor 8 din ale proteinelor virale vor fi ataşate cle către

ciirsul infectiei HIV. MHC 1 şi vor fi transportate pe suprafa|a celulei

Efectele diferitelor citokine asupra ciclului infectate. Limfocitul CTL declanşează în

repljcatjv al virusului HIV În limfocitul CD4: prezen!a factorilor co-stimulatorl:

V -y-interferonul reduce rata de replicare + -activarea limfocitelor T, dlviziiinea şi

virală diferentierea lor în CTL
V -TNF, lL-3, IH, GM-CSF activează V -citolizâ în uma uniii contact repe(at cu
replicarea virală, accentuând deple{ia de celule care exprimă aceste antigene
limfocite Th 1 \' -distrucţia celulară de către CTL prin
eliberarea periorinelor, care prin

76
 polimerizare se asamblează în nişte pori În lnfec{ia HIV netratată progresează spre boala
membrana celulei tintă.
SIDA În ciuda unui răspuns viguros CTL.
V -un alt mecanism de citoijză al CTL constă
În expresia uncir „fas" liganzi pe suprafa!a În cursul infec{jei primare Încărcătiira virală
sa, care, prin legare de receptori „ras" de
creş{e, atlnge rapid nivele crescute, scade
pe suprafaîa celulei {intă, declanşează
apop!Oză. numărul limfocitelor CD4+ Şi creşte numărul
t -produc{la de proteine solubile care inhlbă
limfcicitelor CD8+. După apariţia anticorpilor
replicarea virală.
lnfecţia cu virusul HIV jnduce un răspuns imun neutralizan{i, apar CTL antj-HIV şi Încărcătura

celular antiviral vjguros. Persoanele infectate virală scade de câteva ori. S-au descris cazuri

au CTL cu specjficitate fa{ă de multipli epitopi de infeclie pnmară fără răspuns detectabil CTL,

HIV, prezenta{i prin intermediul multiplelctr aceste cazuri evoluând cu Încărcătură virală

mcilecule HLA. rjdicată şi progresie rapidă spre stadiul SIDA

Caracteristicele CTL anti-HIV: Paralel cu progre§ia bolij Încărcătura virală

Cea mai comună caracteristică a CTL anti-HIV creşte, răspunsul specific CTL anti-HIV scade.

este numărul lor cre§cut în sângele periferic, În stadlile avansate ale bolii numărul limfocitelor

ceea ce corelează cu repljcarea cronică a HIV CD4 scade dramatic şi CTL efectoare dispar

şi stimularea consecutivă a limfocitelor CDS În Această cjnetică a răspunsului CTL anti-HIV

unele condi!ii pe suprafa!a limfocitelor T se subliniază rolul CTL În supresia replicăril virale

exprimă recepton. KIR (Killing lnhibitory şi în reducerea progresiei bctlii. Activitatea CŢL

Receptors), descrişj prlma oară pe suprafa[a anti-HIV poate întârzla progresia infec!iei HIV

limfocitelor NK. În cazul limfocitelor NK, acest dar nu conferă protectie de durată fa{ă de

meca n is m favorizează decla nşa rea prc)gresia infecţiei spre SIDA.

citotoxicităţ'i fa{ă de celule alogenice, celule Limfocitele CDs îndeplinesc două func!li.

tumorale care au expresie scăzută a lmunosupresje şi imunoprotec!ie

moleculelor MHC de clasa 1, Expresia crescutăv -rolul imunoprotector- limfocitele CDs cito!itice

produc prin imunocitoliză directă di§trugerea unei

a KIR pe suprafaţa limfocjtelor T la persoanele
bune păr!i a limfocitelor CD4, pmătoare de virus
cu infec!ie HIV reduce citollza celulelor {intă HIV. Limfocitele CDs necitoljtice sintetizează f)-
chemokine şi interleukina-16 (lL-16), care ocupâ
autoloage mediată de CTL anti-HIV Se crede,
prin cctmpeti{ie co-receptorii de pe celula CD4
că expresia KIR pe limfocitele T activate cronic pentru ataşarea virusului HIV.
-rolul lmunosupresiv-se pare că În anumite faze ale
reprezintă un mecanism adaptativ, care arJ
infec{iei limfocitele CDs contribuie la accentuarea
reduce procesele imunopatologjce asociate cu imunodepresiei.
Mecanismele decăderii activitătii protective
activarea CTL, dar totodată reduce şi eficlen{a
a CTL anti-HIV
supresiei virale mediate de llmfocltele CD8+.

V -expansiunea clonală şi activarea

Rolul protectiv al CTL anti-HIV:
prelungită a limfocitelor CDs cluce la
limitarea capacităţii lor replicative.

77
+ -apoptoza CŢL HIV-specifică: apoptoza + -limfom cutanatcu celuleT
este corelată cu creşterea expresjei în V -lupus eritematos sistemic
limfocitele CD4 cât şi în cele CDs a fas V -infec{ii virale acute, la aceşti bolnavi
ligandului; raportul revenlnd la normal după rezolvarea
+ -lipsa activită{ii limtocjtelor cD4, infec!iei virale.

`` cfectele varia{iei antigenice, lnfec{ia cu virusul HIV induce atât defecte

AbnormaMătile liniei T..

cantitative cât şi calitative În compartimentul

V -hipoplazie şi displazie timică

lîmfocitelor CD4, iar numărul limfocitelor CD4
V -răspLins limfoprol!ferativ scăzut i.n v#ro la
mitogene ale liniei T (fitohemaglutinina, circulante este considerat a fi unul din cei mai

Concanavalina A, care apare de regulă buni markerî ai prognosticului bolii Şi al

după scăderea răspunsului la mitogene ale
liniej B) conduceriitratametului.

Indivizi expuşi neinfectaţi.. Cauzele deple!iei limfocitelor CD4+ se pot

Un număr mic de persoane expuse infec|iei sistematiza astfel:

(prin contact sexual, expunere intrauterină sau Cauzele distructiei limlocitelor mature CD4',
ocupa{ională) rezistă infectiei, ceea ce implică
1.Distruc{ia direclă a celulelor infec{ate prin

factori genetici Şi dobândiţi. S-a demonstrat un

apoptoză, ruperea membranei celulare sau

grad de rezistenţă moştenită la HIV printr-o fomare de sinciţii, acumulare de ADN vira!

formă defectivă a co-receptorului CCR5 neintegrat

Homozigo{ii la dele{ia a 32 perechi de baze pe

2. Moarle celulară indusâ indirect În celulele

locusul cct-receptorului CCR5 prezintă neinfectate , prin :

susceptibilitate virtual abolită la infec{ie

V' -citoliză prin limfocite Ţ HIV-specifice sau

Depletia limfocitelor C D4
prin celule NK
Distruc\ia extensivă a limfocltelor T determină
+ -reactii autoimune mediate umoral sau

depletia treptată a limfocitelor T helper/inducer

ce'ular

(CD4), dar este afectată şi pc)pula{ia de V -incorporarea celulelor nascente în slnci!ii

limfocite T supresctare/citotoxică (CD8).

+ -declanşarea apoptozei prin activare
Rapor[ul normal CD4/CDs este de 2.1 la
celulară sau prin legarea gp 120 legat de

persoanele sănătoase. lnversarea acestui limfocitele CD4

raport este evident, dar nu patognomonic În
J -transmisia HIV sau apoptoză prin
boala SIDA. La bolnavii cu boala SIDA acest
intermediul celulelor APC infectate din
rapor[ scade sub valoarea de 0.51, datorită
apropiere
scăderii importante a numărului de limfocite
J -mecanismul superantigen
CD4 şi creşterii numărului absolut de limfocite
3.Scâderea produc{iei limfocftelcir T
circulante CDS Aceeaşi modificare a raportului
J Efecte directe ale virusului.` d.istiucŢja
poate fi întâlnită şi în următoarele stări
celulelor progenitoare, cauzată de infec{ie
patologice:

78
 Şj distiuc{ia reţelei §tromale sus!inătoare produşi nu neutralizează virusul, creşte

necesară hematopoezei eficiente numărul particulelor virale şi consecutiv are loc

1 Efecţele indirecte ale virusului. disiuncfl}e depleiia limfocjtelor CD4, ceea ce reduce şi

citokinică, infec!ii oportuniste ale măduvei posjbilitatea montării unui răspuns prin CTL. Nu

osoase, apoptoză jndusă de HIV, se cunosc mecanismele exacte care duc la

neoplasme infiltrante, efectul mielotoxic al trecerea spre răspuns Th2, dar este clar că la

unor droguri, deficien{e vitaminice sau al persoanele non-progresciare pe temen lung nu

altor factori esen{iali are loc această trecere, ei prezentând un

Toate aceste mecanisme sunt susîinute de răspuns efectjv antj-HIV prin CTL {imp de mai

numeroase date in vitro sau ln vivo, toate sunt muti ani.

importante, dar actualmente este lmposibil a 2, Marea variabMate a HN al`ereazâ

determjna contributia fiecărui mecani§m funcţionalitatea celulelor prezentatoare de

incriminat la deple{ia progresivă a limfocitelor antjgen, care trebuie să recunoască un număr

CD4 in vjvo, crescând de epitopi antigenici. Aceasta duce În

Mecanismul exact al acestel distruc!ii celulare ultlmul rând la epuizarea şi alterarea

nu este suficient elucidat, totuşi sunt luate În func[ională a llmfocitelor CD4 şi trecerea spre

vedere mecanisme directe şi indirecte. răspunsul Th2 Varialia antigenică favorizează

Mecanisme de evitare a răspunsului imun evadarea de sub ac!iunea de recunoaştere a

1 În fazele ini{iale ale infec\iei, sistemul imun CTL, care au un repertoriu finlt de antigene pe

are un răspuns viguros prin CŢL, care distrug care le po( detecta pe suprafala MHC 1 de pe

celulele infectate şi inhibă replicarea virală, celulele [intă

reducând ferm niimărul pahiculelor virale 3 HIV cauzează o jnfec!ie persistentă prin

Acest răspuns imun este responsabil Şi de periurbarea procesului de prezentare al

simptomele caracteristice fazei acute a bolii. ar)fi'gene/or, interierând cu capacitatea APC de

Acestei etape îi sunt caracteristice citokinele a prezenta eficien{ fragmentele antigenice prin

produse de către limfocitele Thl, care intemediul moleculelor MHC 1,

activează CTL Men!inerea pe perioadă C onsecinţele variabilităţii virusului HIV

înclelungată a acestui răspuns prin CTL Virusul HIV este un virus ex(rem de variabil, cu

împotriva celulelor jnfectate pare a fi cheia rata erorii de 10-20 per ciclu de replica{ie.

supresiej replicării virale. Din nefericire însă Având în vedere numărul foane mare cle

acest răspuns prin limfocitele Thl la cei mal particule virale (sute de milioane) produse

mulţi bolnavi nu se men|ine pe o perioadă zilnic, este uşor de în[eles cât de rapid se

îndelungată şi se ţrece pe răsptjnsul rt)2, care produc muta\iile care generează un număr

activează răspunsul imun iimoral. Anticorpii impresionant de variante numite quas/spec/.`.

79
 chiar în acelaşj organism, Selec[ia vari.antelor de protează - a modificat semnificativ l§toria

care favcirlzează invadarea organismului este o naturală a infec{jej HIV atât la adulii cât şi la

trăsătură esen!jală în progresM(a(ea şi copji Numărul cazuribr de SIDA Şi mcihalitatea

fatalitatea bolii. Aceste variante selectate se la această categorie de bolnavi a scăzut

caracterizeză prin virulen{ă crescută şi considerabil În [ările unde pacjen{ii au acces la

capacitate de a rezista faş de procesele de tratamentul combinat.

apărare ale gazdei, la care se adaugă Deşi În condi{ii experimentale, prjn adăugarea

dezvoltarea variantelor rezistente la tratamentul unor combina{ii de substan!e cu efecte

antiretrovjral. antMrale la mediile de cultură ale T-limfocitelor

CD4 infectate cu HIV, s-a reuşit eliminarea

3.2.2.3 Prevenirea şi tratamentul HIVD
virusului, atât din celulele cultivate, cât şi din
Din cauza variabilită{ii mari a antigenicită!ii
rtiediul lor nutritiv, problema vindecării HIVD
capsulare a HIV, nici până În prezent nu s-a
totuşi nu poate fi considerată rezolvată. Ca
reuşlt elaborarea unul vaccin eficace Împotriva
urmare, în perioada actuală mijlocul cel mai
HIVD Pe plan simptomatic, infectarea T-
eficient În eliminarea posibilită{ii infec{iilor

limfocitelor CD4 încă intacte poate fi

ocazionale cu HIV fl constituie aplicarea
împiedjcată temporar prin administrarea cL-
riguroasă şi consecventă a măsiirilor igienico-
interferonului (Suraminei). Aziclotimidina (AZŢ),
sanitare şi sociale,
a fost sintetizată de George Hitchings (laureat
Principalii reprezentanţi ai inhibitorilor
cu premiul Nobel pentru Medicină În 1988),
nucleozidici ai reverstranscriptazei; Abacavir
fiind un inhibitor al reverstranscriptazel (RT). 0
(ABC), Didanosina (ddl), Lamivudina (3TC),
descoperire mai recentă constă în
Stavudina (d4T), Zalcitabina (ddc), Zidowdina
administrarea terapeutică a unui inhibitor
(ZDV).

proteazic (Saquinavir, Ritonavir sau lridinavir),

Analogii nucleotidici ai inmbitorilor
care inhibă ac!iunea intracelulară a proteazei
reverstranscriptazei: Adefovir, Dipivcixil şi
virale (desface prin proteoljză În fragmente mai
Tenofovir
mici macroproteina rirală Gal-Pol). În lipsa
lnhibitorii non . nucleozidici ai
acestor fragmente asamblarea capsomerelor şi
reverstranscriptazei afla!i în uz terapeutic:
eliberarea altor enzime impor[ante (in{egraza,
Delavirdina, Efavirenz, Nevirapina

{ranscriptaza inversă) nu mai are loc. Astfel din

lnhibHorii de protează afla{i În iiz clinic.

1995 s-a introdus conceptul HAART (Terapie

Amprenavir (APR), lndinavir (lDV), Lopinavir

Anti Retrovirală Foarte Activă) - care prin

(LPV/r), Nelfinavir (NFV), Ritonavir (RTV),
defini{ie înseamnă o combina!ie de diferite
Saquinavir-(SQV)

antiretrovirale, incluzând cel pu{in un inhibitor

lnhibitori de fuziune: Enfuvirtide

80
 4. Reacţii imune patologice

Schimbarea (creş{erea, scăderea sau mecanismelor de apărare proprii organismului.

dispari(ia) reactivită{ij imune duce la În al doilea rând, consecin!e şi simptome

manifestarea unor răspunsurj imune patologice similare, uneori chiar identice, pot fi cauzate

chiar şi în urma unei stimulări antigenice prin mecanisme fundamental diferite. Se

obişnujte. Hans von Pirquet Încă de la începutul recomandă deci, ca atât înaintea punen.i

secolului trecut (1906) a folosit pentru diagnosticului, cât şi a formulării strategiei

caracterizarea reactMtătii imune normale terapeutice, să fie identifica{j fac(orul cauzal şj

termenul de normergle, celei crescute patomecanismul bolii. Pe baza mecanismelor

hiperergja, celei scăzute hipoergia şi pentru lor indMduale, Coctmbs şi Gell, În anul 1961, au

lipsa reactivită{ii termenul de anergle, cele trei grupat reac[iile jmune patologice În 4 tipuri

forme patologice din urmă fiind cuprinse În diferite:

categoria alergiei, adică a reactivită\i alterate. În 1. Reactia imună patologică de tip 1,

ciuda acestej terminologii clare şi exacte, în alergic, ana[ilactic sau atopic. Este

terminologia medicală contemporană s-a ca racterizată de sen s i bil izarea

păstrat exclusiv termenul alergiei, care este organismului bolnav cu unele substan{e

folosjt excl us iv pentru ex pre§ ia (alergene), care nu sunt imunogene la

hipersensibilită\ii, adlcă a reactMtăţii imune marea maioritate a popula{iei Reagjnele

excesive. specifice (lgE) formate împotriva acestor

Diferitele schimbări ale reactivită(ii imune, alergene, se fixează cu ponjunile lor Fc pe

evoluând pe baza unctr patomecanisme suprafa{a mastocitelor tisulare şi În

deosebite, pot fi cauzate de diferi{i factori Este prezen!a alergenului, provoacă eliberarea

de remarca( în§ă în primul rând, că leziunile prin degranulare a mediatorilor activi

moriologice organice şi tisulare Şi tulburările depozitali, care duc la aparitia simptomelor

tunc\ionale, ce apar în cursul acestor imunopatii caracteristice alergice - anafilactice,

acute sau cronice, în majoritatea lor sunt Sistemul properdinic sau de complement

cauzate în primul rând de efectele nocive ale

81
 nu se ac[ivează, ca umare nu se produc 4.1. Reacţia imună patologică de tip I

leziuni tisulare necrotice prin citoliză.

(alergic, anafilactic sau atopic)
2. Reacţia imună patologică de tip 11,
În termlnologia medicală actuală alergia

cjfo{ori.c, Antigenele sunt fixate sau

înseamnă hipersensjbilitate, anafilaxia

exprimate pe suprafala celulelor {intă.

semnalează lipsa de apărare a organlsmului

Reacţa antigen-antlcorp se desfăşoară pe

fa!ă de un imunogen, iar atopia exprimă

suprafa{a acestora, umată de fixarea şi

carac{erul extraordinar, neobişnuit al bolii care

activarea complenmtuluj, deck]nşând liza

nu poate fi Încadrată În ni.ci o clasificare

eleme ntelor cel iilare afectate.

existentă, deoarece apare exclusiv la unele
3. Reacţia de tip 111 (Arthus), prin complexe
persoane cu o sensibilitate deosebită.
i.mune c/-rcu/anfe, Reac!ia antigen-anticorp
Alergenele sunt substanţe puternic polare, de

are loc în fază ljchidă. Complexele imune

o'rjgîne variată (vegetală, animală şi sintetică),

formate circulă în sânge şi se pot depune

imunogene la persoanele sensibile, dar absolut

întâmplător oriunde pe endoteliul vaselor

inerte fa{ă de restul pc)pula\iei

La locul depunerilor se activează

Reaginele sunt antlcorpi (imunoglobuljne din

complementul, se declanşează citoliza,

clasa !gE), forma{i în plasmocitele din

urmată de o microvasculită hipersensitivă

submucoasele resplratorle, digestivă, etc,

necrotizantă. Evolu|ia inflama\iei este

sensibilizate fa{ă de un alergen şi dependente

determinată de rapor[ul dintre fomarea şi

de Th. Serul unei persoane sănătoase conţine

epuraţia (eliminarea) complexelor imune

sub 250 ng/l (2.3 ng = 1 Ul) lgE. Din cauza

circulante. Acest tip de reac{ie predomină

con|inutului redus al plasmei, cantitatea lgE

în patomecanismul maioritătii bolilor

poate fi determinată exclusiv nefelometric sau
autoimune cronice evolutive (LED, PAR,
ELISA.

dematomiozita, etc ) lgE se comporiă ca anticorpi specifici cjtofili,

4. Reacfia imună patologică cle tip IV,

por{iunile aderente la struc(urile celiilare
mediată celular. Esle cauzafti de specifice sunt localizate În domeniile CH3 Şi

sensibilizarea excesivă a Ţ-limfocitelor CDS

CH4 Pe suprafa{a unui mastocit (sau bazofil)

citcitoxice, care se manifestă prin contactul

se găsesc Între 40.000 - 100.000 receptori

dlrect cu antigenul §ensibilizant, exclusiv în

pentru porţiunea Fc a lgE. Aceştia sunt
regiunea actiunii acestuia. Acest mecanism
glucoproteine cu masa moleculară de 50.000 d,
apare În eczeme, dematite cle contac{, Moleculele lgE fixate pe receptciri, fcirmează

reacţia de respingere a grefelor. legături sub formă de pun\i încrucişate prin

fixarea alergenului la por{iunBa lor Fab.

Această modificare bruscă confcyrmatională a

82
 complexelor alergen-anticorp se transpune prin momente ale reacţiei anafilactice declanşate În

transduc!je şi amplificare, respectiv prin urma contactului cu alergenul. Până în prezent

formarea mesagerilor secundarj (cAMP, lTP, au fost identjfica!l următorii mediatori eliberati

DAG, Ca2+) spre interiorul mastocitelor

din mastocite, care, din cauza produc{iei lor În

(bazofilelor). În urma acestei stimulări, se proprjul organism, precum şi a similitudinij

eliberează mediatorii depozitaq În granulele ac!iunjlor lor cu unii alcaloizi vegetali, au fost

celulelor !intă Semnalul principal al degranulărH. denumite Şi autacoizi.

îl constituie creşterea bruscă a cantitătii Ca2+ 1. Histamina: se formează prin decarboxllarea

citoplasmatic. histjdinej. Henry Halleft Dale (premiul Nobel

FtaBwri pentru medicină În 1936) a constatat încă În

pcwtm
1906, că hlstamina admjnjstrată parenteral la
Emll
cobai produce o stare de şoc, care se

aseamănă foarte mult cu anafilaxia. Efectele

biologjce ale mstammei (contracţia musculaturii

ne!ede bronşice, vasodilata!ia, creşterea

permeabilită{ij vasculare, hjpersecre{ia

glandulară) se manifestă prjn fi`xarea ei pe

receplori speclfici (Hl în pere!ii vaselor, H2 În

celulele secretom m glandele gastrice)

Manifestarea efectelor histaminei pot ri inhibate

prin admini§trarea antagoniştilor H1

(feniramina) şi H2 (cimeti'dina)

2. Serotonjna (5-hidroxjtriptamina): este

produ§ul rezultat prin decarbctxilarea

triptofanului Deşi la unele animale de

Ghffricîli5 experien{ă produce vasodilata{ie şj creşterea

1 permeabiljtă{lj capilare, în reac|iile alergice

umane are numai un rol secundar.

-EEEE
3. Mediatom lipidici. prostaglandinele (PG D2)

Fig. 40 Etapele de instalare a unei reacţii şi leucotrienele (numite anterior SRS-A =

patologice de tip 1 LTC4 + LTD4 + LTE4) În special cele din

Medjatorii reac!iile lmune patologice de tipul 1, urmă, fixându-se pe receptorii specificj ai

anafilactjc, se eliberează conform pn'ncjpiului musculaturii netede, duc la manifestarea lentă,

"totul sau njmc" şi ac{jonează din primele
dar de durată a contractiei acestora.

83
 4. Prote.oglicanij: hepar}na Şi condroitinsulfa!li
4.1,1 Patomecanismul bolilor atopice
joacă un rol important În fixarea unor medjatori
Bolile atoplce apar şi evoluează pe baza unui

şl a altor molecule active Încărcate pozitiv, atât

patomecanism imun şi bjochimc complex,
în granulele de depozitare ale mastocitelor, cât
pornind de la prjma sensibiljzare cu alergenul şi
şj sub formă liberă.
formarea reaginelor specjfice lgE, continuând
5. Kinjnele plasmatice.. Bradjkinina determină
cu ellberarea mediatorilor şi terminând cu
creşterea permeabjljtă{ii vasculare, contraciia
manlfestarea acîiunilor deosebjt cle active ale
musculatum netede.
acestora din punct de vedere func{ional.
6 Citokine. În cursul reaciiei alergice se
Pe suprafa!a elementelor musculare netede
activează şi macrofagele, care produc şi
vasculare şi bronşice se găsesc următoarele
eljberează o serie Întreagă de citokine sau
tipuri de receptori:
interleukine:
â) Recepton.i cil. transmit mesajul recep!lonat
J Factorul chemotactic al eozinofilelor (ECF)
prin intemediul inozitoltrifosfatului (lp3) şi
Numărul eozinofilelor circulante creşte la
diacilgliceroluluj (DAG), duc la
bolnavii alergici. Eozjnofilele fixează,
manifestarea contrac!iilor vasculare şi

pinocitează şi inactivează mediatorii în

bronşice, prln eliberarea rapidă din
exces, ac!ionează Şi în mod direct
depozitele celulare a Ca2+.
Împotriva paraziîilor tjsiilarj,
b) Receptorii ci2. func!ionează ca receptori
V Factorul de agregare al plachetelor (PAF),
inhibitori (Ri) prin mesajerul secund cGMP.
V Factorul chemotactic al neutrofilelor (NCF)
Produc relaxarea mu§cLilaturij netede
V Factorul de stimulare a fomării coloniilor
vasculare şi bronşice

granulocitelor şj macrofagelor (GM-CSF)

c) Receptorii r}1 sunt receptori excitan!i (Re)
Pe plan patologjc, bolile atopjce prezintă
În urma fixării mesagerului primar,
urmă{oarele caractere comune:
receptorii excitan{i transmit mesajul
a) apar numai la om (deşi o stare similară de
proteinei G, apoj adenilatcjclazei Aceasta
hipersensibilitate poate fi provocată şi la câine),
din urmă produce cAMP, activatorul
b) alergenele nu sunt imunogene la marea
proteinkjnazelor, care la rândul lor
majoritate a altor persoane,
activează prin fosforilare enzima {intă a
c) hipersensibilitatea nu se moşteneşte,
celulei efectoare, Excesul de cAMP este

predispozi{ia însă se transmite ereditar, de

descompus de către fosfodiesterază.
obicei autosomal dominant, cu un grad de
cl) Receptorli 02 sunt receptori inhibitori (Ri)

penetiare de cca. 40 % , Tonusul musculaturii netede (din pereţij vaselor

d) serul bolnavilor cu atople conţine o cantitate
şi a bronşiolelor) este reglat de echilibrul dintre
semnificativ mai mare de lgE

84
 ac!iunile mediatorilor cu efecte biologice opuse manifestă prin prăbuşirea progresivă a

(constric{ie, dilatare). La bolnaw atopici acest circula{iei sanguine periferice, congestle şj

echilibru este deranj`at, datorită scăderi`i edem laringian, spasm bronşic, djaree, greaţă,

marcate a reactivi(ă{ij B-adrenergice, respectiv vărsături. Din cauza faptului, că sistemele

creşterii reactivjtăiij ct-adrenergice şi properdinic sau de complement nu se

colinergjce activează, nu se produc leziuni sau distrugerj

Pentru valabilitatea acestei concep!ii pledează tisulare. Între măsurjle terapeutice urgente

faptul, că degranularea mastocitelor predomină admwstrarea în perfuzie a

(bazofilelor), preciim şi contracţia musculaturii catecolamlnelor, a blocan{ilor receptorilor de

netede bronşice pot fj prevenite prin ridicarea histamjnă, a coriicosteroizilor hjdro§olubili.

cantită(ji intracelulare a cAMP, respectjv, Şocul anafilactoid este o stare patologică cu

scăderea cantită(ii citoplasmatice a ionilor de simtomatologie similară şcicului anafilactic, dar

Ca2+ R-Blocan!li neselectivi (Propranololul) fără vreun mecanism alergic la bază. Unele

inhibă transmiterea intracelulară a mesajului substan{e, printre care şi unele medicamente

purtat de catecolamjne, ca urmare, reduc (de ex. dextranul, ca înlocuitor de plasmă,

cantitatea citoplasmatică a cAMP. În schimb, substan!ele de contrast), pot provoca

provoacă creşterea ionilor de Ca2+, prin care degranularea spontană a mastocitelor

duc la creşterea for|ei musculare miocardice. (bazofilelor). Măsurile terapeutice necesare

Această constela!ie este însă spasmogenă la sunt identice cu cele recctmandate în şocul

bolnavii cu asm bronşic. Acest inconvenient anafilactic propriu-zîs

terapeutic este solu!jonat prin introducerea 0- Grupa bolilor alergice mai frecvent întâlnite, cu

blocan!ilor cu acţiune selectivă cardiovasculară patomecanismul reac{iei imune patologice de

tipul 1 anafilactic, cuprinde urticariile,

4.1.2 şocul anafiilactic
angioedemul, astmul bronşic extrinsec şi
Se declanşează În urma pătrunderii repetate a
intrmsec, rinitele şi conjunctivitele alergice, etc
um alergen Într-un organism atopic

4.2 Reacţia imună patologică de tip 11

presensibilizat. Reac{ia anafilactică se poa(e

manifesta local (În tegumente sau mucoa§e citotoxic

respiratorii şj intestinale) sau generalj sub Antigenele (dar şi haptenele) se fixează pe

forma Şocului anafilactic. Simptomele grave, suprafa{a celulelor \intă. Reacţia antigen-

manifestate din momentul declanşării Şocului, anr[icorp are loc deci pe suprafaţa acestor

sunt provocate de acţiunile biologice putemice celule Fragmentele Fc ale 1g angajate în

ale mediatorilor puşi În libertate din granulele formarea cc)mplexelor imune lc)cale, fixează şi

de depozitare ale mastocitelor (bazofilelor) Şi se activează complementul, ceea ce duce la

85
 distrugeEea celiilelor {jntă, Unii produşj formati
glomerulonefritele citotoxice nespecifice
în cursul actjvării complementului (C3a, C5a)
(Gciodpasture),
au efecte anafilotoxice şi declanşează o c) Reumatismul poliar{icular acut, În care,

microvasculită hipersensitivă necrotizantă` alături de mecanjsmul de bază de tip 11

citotoxjc, se manifestă şi patomecanismul

4.2.1 Patornecanismul reacţiilor imune
reac{iilor imune de tipul 111 pn.n complexe
patologice citotoxice
jmune circulante.
Exprimarea pe suprafa!a celulelor propm a unor
d) Deprimarea sau stimularea func!iei celulei
epitopj imunogeni poate să se manifeste din
purtătoare de antigen: hjperliroidia
maj multe cauze:
provoca{ă de lgG (LATS Long acting
1, Modjficarea antigenicită[ii propm (prin fixarea
thyroid stimulator) care activează RTSH,
haptenelor pe molecula proteinelor proprjj,
miastenja gravis datorată Ac anti RAc la
infec{ii virale, transformărl maligne, denaturare
nivelul plăcll neuromotoril
masivă prin ar§uri),

2. Modificarea produc!iei de anticorpi` 4.3. Reac{ia imună patologjcă de tip 111

reactivarea clonelor interzise, sensibilizare fa!ă (Arthus), prin complexe imune circulante

de de(ermina{ii idiotipjcl, Reac[ia antigen-anticorp are loc În faza licmdă

3. Predispozi!ie eredjtară prin haplotipuri ale

(În plasmă, licmd intersti|ial, artlcular, limfă),
MHC de clasele 1 sau 11
pnn formarea complexelor imune circulante.
4 Reac!ii imune Încrucişate între haplotipun. Transportate de torentul circulator, acestea

infec!ioase şi. proprjj, similare: Streptococul A ajung în toate regiunile organismuluj.

hemo'itic. Depunându-se (pe baza unei citofmi sau

5. Aplazje sau hipc)plazie timică întâmplător) pe endoteliul vaselor, por!iunjle Fc

Fcirmele clinice mai frecvente ale reacţiilor ale 1g legate fixează factorul Clq al

imune patologice citotoxice complementului şi activează (pe plan specific)

a) Boli hematologice: transfuzia cu sânge de acest slstem citolitic şi în acelaşi timp

grupă jncompatibilă, incompatibilitate Rh declanşează manifestarea microvasculitei

intre mamă şi făt (boala hemolltică a riou- hipersensitlve necrotizante, agregarea şi

născutului), trombocitopenii, anemiile degranularea plachetelor, formarea

hemolitice extracorpusculare, leucopenij bradikininei, activarea factorilor de coagulare şi

(neutropenii, agranulocitoză), a fibrinolizei. Deşi celulele pe suprafaţa cărora

b) Boli renale. glomerulonefritele nefrotoxice, s-au depus complexe imiine, sunt perfect

cu am.corpi antlmembrană bazală, sănătoase, ele sunt distruse totuşi ca nişte

86
 spectatori naM (inncicent bystander) ai unor djmensiuni mjci, sunt solubile Şi sun(

fenomene practic independente epurate mult mai lent. Ca urmare, persistă

În organismul sensibiljzat, la nivelul În sânge Şi ac!lonează un ti.mp îndelungat,

reintroducem subcutanate locale a antigenului, Varia!iunile princjpa[e ale raporiului

complexele imune formate pe loc, produc antigen-anticorp În complexele imune

mjcrovasculita hlpersensitivă necrotjzantă, sub cjrculan(e sunt prezentate în figura nr. 41,

forma reac!iei Arthus locale. iar rolul lor în declanşarea leziunilor în

Administrarea din nou prin(r-o injectare vasele diverselor {esuturi, În figura 42.

intravenoasă a antigenului duce la formarea

rapidă şi masivă a complexelor imune, care,

depunându-se În multiple regi.uni ale corpuluj,

provoacă manjfestarea mjcrovasculitelor

:.24. 1,

hemoragice necrotizante Această reac{le

Ar[hus generalizată este foarte gravă şi de

:`#ţ,
Obicei letală.

Efectele bjologice nocive ale complexelor

imune circulante sunt condi{ionate de următorii

factori.

a) Aviditatea (lmunogenicitatea slabă,

obişnuită, excesivă) antigenului, --_-___

C'oL`c.]ih ntia antig«Lid`ri >
b) Clasa de 1g (G, A, M) a anticorpllor
Fig. 41 Raportul Ag.Ac În complexele imune
specifici,
circulante: exces de antigen (A); echivalenţă
c) Starea func!ională a macrofagelor (măsura
(8); exce§ de anticorpi (C)
endocitozei co m plexe lor j mu ne ,
Persjstarea în circuiaiie a compiexeior imune
condi|ionată de numărul şi afinitatea
este conditionată de măsura eliminării
receptorilor Fc),
(epura!iei) lor prin următoarele mecanisme,
d) Raportul dintre can(itatea antigenului şi a
`' endoci{oza mediată de receptorli Fc ai
anticorpilor În complexele imune
macrofagelor,
complexele imune formate în exc€s de
V modificarea (scăderea, creşterea)
anticorpi sunt particule mari, cu solubilitate
produc{iei antlcorpilor specifici,
redusă Şi sunt epurate rapid de către
V descompunerea lor pro(eolitică
macrofage prin endocitoză. Particulele
extracelulară,
formate în exces de antigen sau În
`'' excre{ia lor renală şi/sau biliară (flg 42).
echivalen[ă de antigen-anticorp au

87
 ac{ual este acceptată părerea, că la baza

bolilor prin complexe imune de origine exogenă

Şi endogenă (autoimune) stau diferitele

dereglări ale imunoreactivită!ji', manifestate cel

mai frecvent clin cauzele următoare:

a) {ulburarea echjlibrului numeric şl func{ional

Între limfocitele Th (CD4) şi Tc (CD8)

b) activarea solitară sau policlonală a

Fig. 42 Depunerea complexelor imune limfocjtelor 8,

circulante la nivelul glomerulului renal (În c) tulburarea autorecunoaşten.i markerilor

func!ie de dimensiunea ace§tora) jdiotipicj'

Diipă provenien{a lor, antigenele care participă d) autorecunoaşterea deficitară a

la formarea complexelor jmune pot fi: determinan!ilor haplotipurilor MHC 1 şi 11.

V Heteroantjgene proteinice, glucoproteinjce,

4.3,2, Boala serului
glucolipoproteinice, dar şi haptene de
Deşi în urma răspândirii largi a vaccjnărilor şi
origine parazjtară, funglcă, mlocrobiană,
jmunizărHor active, manlfestarea ei este
virală,
deosebit de rară, pro(o[ipul reacţiei imune
V Autoantigene nalive sau alterate.
patologice de tip 111 la om Îl constituie boala
nucleoproteine (ADN, ARN sau combina{ii),
semui, care apare în urma repetării ocazionale
imunoglobuline de diferite clase (lgM, lgG
a unei imunizări pasive cu ser imun
ca factor reumatojd).
Complexele imune formate În circulaiie se

4.3.1 Patomecanismul reacţiilor imune depun mai ales în teritoriile cu vasculariza!ie

patologice de tip 111 prin complexe imune bogată (în pere!ji vaselor cu flux rapid şi

circulante turbulent din glomerulii renali, plămân,

Dat fijncl, că acest tip de reac!ii imune corcmare, articula{ii, tegumente), unde se

activează sistemul complement, prodiicând liza

patologice se găsesc la baza majorită!ii

imunopatiilor acute şi cronice evc)lulive, în celulelor "jnocente" prezente Eliberarea de

cLirsul deceniilor au fost elaborate diferjte teom factori chemotactlci pentru fagocite, conduce la

referitoare la patomecanismul lui Asffel tec>ria agregarea lor, eliberarea enzimelor lizozomiale

clonei interzise a presupus reactjvarea tardivă a şi aminelor vasoactive, PAF, precum şi

unui imunocit "cap de serie" inhibat în perioada activarea sistemului kininelor plasmatice cu

vleiii embrionare În mod similar a fost lnfirmată necroză, vasodilata!ie şi edem Boala

debu{ează după o perioadă de la(enta de 5 - 15

şi teoria antigemuj sechestrat. În momentul

88
 zile În urma readministrării serului imun, cu microorganis", {esuturi străjne), reac!ia fiind

febră, tumefierea dureroasă a ar[icula{iilor şi a locală şi neputând fi transferată prin ser La

gangljonilor limfatici, erupţii ciitanate njvelul contactului extern cu alergenul (în

mjcariforme, leucocjtoză, scăderea prin tegumente şi mucoase), se sensibjlizează

con§um a cantită{ji factorllor de complement, ljmfocitele Tc (CD8), ulterior acestea atacând

proteinurie şj hematurie` Simptomele dispar În structurHe cu alergenul fixat - reac!ia imună

mod spontan În 25 - 30 zjle, În urma epura!iei fijnd de tip {{Întârziat» deoarece manifestările

complexelor imune cjrculante. Administrarea clinice apar la minim 24-72 de ore de la

repelată a antigenelor conduce la formare adminislrarea alergenului. În cursul atacului

permanentă de complexe imune circulante, djrect, proteinele toxice, riumi(e perforjne,

care determină inflama{ja cronică a teritoriilor În

produse şi eliberate de limfocitele sensibilizate,

care se depun. Atât antigenele, cât şi anticorpii

pătrund În membranele celulelor tintă. Prin

prezer`!i în complexele imune, pot avea o asamblarea lor în membrană, formează canale

citofilie deosebită fa{ă de markerii celulelor djn largi, cllindrice, prin care pătrund În celu!ele

diferitele organe şi {esuturi Astfel, simptomele atacate, cantită\i excesive de ioni de Ca2+ Ca

clinice ale bolilor prin complexe imune sunt

şi în cazul atacului factorilor properdinici sau de

determinate pe de o parte prin particularjtă!ile complement, cauza citolizei provocate de

acestora, iar pe de alta parte prin sjstemul limfocitele Tc o constituie rigidizarea

mk)rovascular afectat Sub acest aspect devine elementelor contractile celulare cu expulzia

clar de ce aceste boli se prezlntă într-un număr conqnutului celular. La om, reac{ia de

atât de mare şi sub fomie atât de variate, ca hipersensibilizare întârziată mediată celular,

anemi hemolitice diferite, leucopenii, antjmicrobiană, a fost cel mai bine studiată

trombocitopenii, hepatite vasculo - blliare,

pentru bacilul Koch (testarea PPD -

glomerulonefrite, dermatomiozite, poliartrite intradermoreac!la Mantoux) Forma clinică cea

cronice, encefalite demielinizante Şi mai răspândită a acestui tip de reac!ie imună

sclerozante, etc. este alergia cutanată de contact (eczeme,

unele dermatite de origine vjrală şi

4.4 Reacţia imună patologică de tip IV,
herpetiforme). Într-un organism normoreactiv,
c®Iular - întârziat n-Iimfocitară)
respingerea unei allogrefe prin HVGR (host

Este imaginea «în oglindă»a tipului 1 de versus graft reaction), are loc tot prin

reac!ie imună patologică Pentru declanşarea ei sensibjlizarea llmfocitelor Tc citotoxice (CD8)

este nevoie de un contact prealabil al proprii împotriva markerilor MHC de clasa a l-a.

limfocjtelor Tc din organismul gazdei cu Într-un organism imunosuprimat, limfocitele T

am.genul declanşator (substan{e chimice, viablle prezente în allogrefe şi sensibilizate

89
 împotriva markerilor MHC ai gazdei, 4.5.1 Asocierea autoimunităţji cu

declanşează tot prin acest mecanism reaciia starea de boală

letală grefă contra gazdei (GVHR). Odată
Diversjtatea sjs(emului imun adaptativ celular

declanşată, GVHR nu mai poate fi oprită şi

sau umoral se asociază şl cu un mecanism de
duce În mod inevitabil la distrugerea totală a
toleran{ă a "self'-ului şi de a respinge

organismuluj prim[(or
autoreactivitatea.

În procesul de instruire timică are loc ini!ial

4.5 Autoimunitatea şi bolile
selec{ia pozitivă - deleţia celulelor T care nu
autoimune
exprjmâ MHC 1 (sau selec(ia T care exprimă

Privind esen!a recunoaşterii şi deosebjrii MHC 1), apoi selec{ia negativă -dele{ia T care

markerHor proprii Şi improprii, apar clin ce În ce

exprimă alături de MHC 1, TCR pentru self

mai multe argumente, care pledează pentru

beptjde.
afirma{ja că această deosebire nu Înseamnă un Toleranţa timică (centrală) la autoantigene

răspuns cu «da sau nu». În cantităîi mici, constă În deleîja (distrugerea) intratimică a unor

sângele şj celelalte lichide biologice ale ljnii celulare T, care exprimă receptori specifici

persoanelor sănătoase con!jn o serie întreagă de înaltă afinitate la self antigene intratimice

de autoanticorpl, care reac!ionează În mod Toleran|a post[imică la autoantigene (perifericâ)

speclfic cu o serie de markeri proprii. Ca -are 4 mecanisme principale.

urmare, autoimunitatea naturală nu reprezintă 1. Limfocitele T poten{ial self reactive pot

un fenomen patologic şi nu reprezintă

jgnora self an{igene corespunzătoare

manifestarea sub limită a autoagresjunii. Mai

(nu pot penetra endotelij sau nu pot fi
degrabă ea reprezintă acel mecanism, prin care activate)

sistemul imun Îşi manifestă rolul său 2. Anergia - status celular, caracterizat

fundamental în apărarea sis{emelor Şi

prin incapacitatea limfocitelor T de a se
moleculelor. Ca urmare, într-un organism exprima func!ional atunci când siint

sănătos nu se manifestă o boală autojmună, stimulate corespunzător.

deoarece în acest organism nu se găsesc clone 3, Dele{ia extratimică a limfocitelor T (prln

autoimune. Bolile autoimune §e manifestă din moar[e celulară programată -

cauza şi în urma lipsei sau tulburăni sistemului

apoptoză) - mecanism important În

imunotoleran!el (selec{ia timică, fig 22). men{inerea "self' toleran!ei precum Şi

în homeostazia sistemului lmun.

4 Devia{ia imună -toleranţa la un antigen

oarecare poate fi "contagioasă"

putându-se transmite şi pentru un alt

90
 antlgen sau suprimâ râspunsul mun la care interac{ionează cu self epitopii), persjstâ T

un alt antigen, situat În vecină(atea cu poten{ial autoreactiv. Aceasta se datorează

pnmului antlgen. de obicej unor "autoamgene crjptice" (epitopul

Toleran!a limfocitelor 8 la self antjgene se este ascuns În structura antigenelor - APC le

datoreazâ În special toleran!ei limfoci(elor T descoperă greu), care se găsesc în cantitate

(sau lipsei de reactMtate a limfocitelor T se redusă pe APC (Antigen Presenting Cells)

transferă şi ljmfocitelor 8) Al{eori injectarea unor autoantigene împreună

Spre deoseblre de selec!ia şi maturarea timică cu adjuvan{j determnă ljmfocitele 8

a limfocitelor T, În cazul llmfocitelor 8 procesul autoreactive să producă autoanticorpi. Asffel

care are loc În mâduva osoasă, dar nu este autoimunitatea este condusă (ini|iată) de

foarte bine cunoscut; se pare că limfoci{ele 8 antigene. Asocierea între bollle autoimune Şi

pot "scâpa" mai uşor din eviden!ă self antigene djverse tipuri de MHC are probabil legătură cu

(tolerogene); tolerogenele induc anergia rolul MHC în prezentarea antigenelor.

limfocitelor 8, prin absenţa costimulării (a "Mimarea" moleculară din panea unor antigene

semnalelor transmise de costimulatori: CD40L, mlcrobjene cu reactjvitate Încrucjşată, poate

CD28) alături de contactul B-Th prin lntermediul delermina stimularea limfocitelro 8 şi T

MHC 11 -TCR. aiitoreactive, De exemplu febra reumatică

Dele{ia propriu-zisă a limfocitelor 8 are loc în dezvoltată cle unele persoane la câteva

măduva osoasă: limfoci.tele 8 care exprimă În săptămâni după o infec!ie faringeanâ cu

tjmpul diferen{ierii medulare F{lg de suprafa!ă

Streptococ P hemolitic clasa A, datoritâ

cu afinitate crescută pentru self antigene de

a"genelor de tip carbohidrat din structura
membrană vor fi "anulate" rapid după
peretelui bacterian, determînă reactivitate

producerea lor în măduva osoasă Încrucişată cu antigenele valvulare cardiace

Unele limfocite T şi 8 pot scâpa de "deleţia"

(self toleran(a T este ocolită).

periferică, printr-un fenomen de reglare În jos a Reactivitatea Încrucişată HLA.827 şi câteva

receptorilor antigenici
tulpjni de K/etis/.e/la determină Spondili(a

Toleran{a imună poate fi indusă anificial /.n

ankilopoetică, PAR poate apare datorită

v/ţno//.n vi.vo, În scopul prevenirii expulziei

reactMtâtii Încrucişate DR4 şi a unor proteine

grefelor sau manipulării bolilor autoimune sau bacteriene de Şoc termjc

alergjce. Epitopii de Yers/n/.a Enferoco/iţ/.ca şi domeniul

extracelular al receptorilor TSH prezintă de

4.5.2 Etiologia bolilor autoimune
Chiar la subiec!ii "normali" (sănătoşi)
selec|ia negativă a avut loc în timus (dele{ja T
asemenea reactivitate încrucişată.
Ia care
În unele cazuri antigenele străine pot stimula
direct limfoclete autoreactive. de exemplu LPS

m
 sau Epsfe/.n-Barr v/.ms pot stimula direct
urma eliberăm de autoantigene printr-o

limfoci(e 8 care sin(etizează autcianticorpi (În sjmplă traumă)

absen!a Th, acestea sunt În concentraţie Autoanticorpji pot fi dlrect patogenici (prin

scâzută Şi de afinitate redusă) reacţii imune patologice de tip 11 citotoxic) în

Exi§tă o lncidenlă familiară a boljlor autojmune aşa -numitele boli ale receptorilor .

(fac(orli genetici). Unele hap(otipurj HLA `( r;+ec)fox/.coza - anticorpii antireceptori TSH

predispun la boli autolmune: tjp lgG, străbat placenta producând hiper

V PAR este asociată cu DR4, DR1 (datorită reactMtatea tiroidianâ a nou-născutuluj.

secven!ei nucleotidice care codifică Aa70- J M;as!eni.a gravi.s -anticorpii antireceptori de

74 în lanţul DR-P), similară cu aceea Acetilcolinâ, strâbat placenta producând

codificare pentru proteinele de şoc termic a slăbiclune musculară (trecătoare) la nou-

diferi{ilor baclli şi a GP110 a EBV rezultând născut

posibilitatea de inducere de autoimunitate V DZ -autoanticorpi la receptorii de insulină

printr-o reactMtate Încrucişată cu epitopu) V Autoanticorpj la P receptori pot determina

micrc)bian,.
astm bronşic

+ DZ-l (lDDM) este asociat cu DQ 2/8 -

V lnfertilitatea masculjnă -datorită anticorpilor

heteroz,got
care aglutinează / imobilizează

+ Tiroidita Hashimotose asociazăcu DR5 spermatozolzij

v' Anemia pernicioasă - anticorpii anti Factor

4.5.3 Patogeneza bolilor autoimune
lntrinsec determjnă incapacitatea fixării şi
Când se descoperă autoanticorpi în asociere cu
absorbtiel vjtaminei 812
o anumită boală, exis{ă trei posibilită!i'
+ Sindromul Gctodpasfure - glomerulonefrita
1. autoimunitatea este resporisabi!ă
se datoreazâ autoanticorpîlor
pentru producerea leziunilor din boala
antimembrană bazală a capilarelor
respectivă
glomerulare
2. datorită bolij, apar leziuni tisulare care
J Afec\ium hematologice -anemia hemoliticâ
duc la aparl(ia autoanticorpilor (de
autoimună Şi purpura trctmbocitopenică
exempiu autoaniicorpi antimiocard,
diopatjcă,
după un lMA)
În autoimunitatea sistemică par a fi implicate
3. există un factor oarecare, care produce
complexe imune circulante (tipul 111 de reac|ie
atât leziunile cât şi declanşarea
imună patoiogicâ):
autoimunită{ii (cleşi se întâmplă mai rar

ca autoanticorpli să fie sinte(iza{i în

92
 V LED -complexele imune sunt alcătuite din 10 Pemphjgus wgaris

ADN Şi anticorpi antiADN şj se depun În 11. Scleroza multiplâ

rinichl, articula{ii, piele, plexul coroid 12, Anemia hemolitică autoimună

V PAR - eroziunea car[ilajului şi osului se 13. Purpura trombocitopenică idiopatică

datorează macrofagelor şj fibroblaştilor 14. Leucopenla

activa!i de CK produse de llmfocitele T 15. Ciroza blliară primară

activate Şi complexele imune formate între 16 Hepatita cronică activă (HBs negativ)

Factorul reumatoid - au{oanticorpi la Fcy a 17. Colita ulcerativă

1g G, datorită deficien!ei galactozei 18. Sindromul Sjogren

terminale djn ollgozaharidele legate la Fc 19, PAR

(al lgG).
20. Dermatcmiozita

21. Sclerodermia
4.5.4 Spectrul bolilor autoimune
22. LED

În funcije de localizarea antigenelor, boljle

Prlmele afec!juni au specificitate de organ,

autoimune pot fi clasificale ca având ultimele siint conslderate boli de sistem.

specjficitate de organ (tiroida, stomacul,

Un individ poate avea mai multe bolj autoimune

glandele suprarenale, pancreasul), instalându- concomitent, situate În apropiere pe spectrul

se prin reac(ii imune patologice de tip 11,

bolilor autoimune. de exemplu la perscianele cu

cltotoxic, sau fără specificitate de organ (difuz

autoimunitate gastrică pot apare anticorpi

în Întreg organismul afectând muşchii, pielea,

antitiroglobulină şi invers. la persoanele cu

articula{iile, rinichii), instalându-se prin reac{ii

autoimunitate tiroidiană poa{e apare anemla

imune patologice de tip 111, prin complexe lmune

pemicioasă
circulante -«boli de sistem» .
Afec!iunile reumatologice se pot de a§emenea

Spectrul bolilor autoimune cuprinde o listă

superpoza; în PAR+LED leziunile se datorează

foarte lungă de afec{iuni depunerii complexelor imune circulante în

1. Tiroidita Hashimctto
rinlchi, articula!ii, piele

2. Mixedemul primar
Nu se vor a§ocia două boli autoimiine situate la

3. Tireotoxicoza extremele spectrului.

4 Anemia pernicioasă Depistarea Şi concentra(ia serică a

5. Gastrita atrofică autoimunâ

autoanticorpilor, au valoare diagnos{ică şi

6. BoalaAddison
prc)gnostjcâ.

7. Diabetul zaharat insulinodependent

8. Sindromul Goodpasture

9. Miastenia gsavis

93
 5, Toleranţa imună - lmunologia de transplant

inducîia toleran{ei, decât cele mature

5.1 Toleranta imună
Cele din urmă pot fi dirijate spre

"erania imună înseamnă ijpsa sau ` toleran[a prin imunizare activă cu doze

nemanjfestarea răspunsului imun specific. În excesive de antigen

contrast cu cele imunogene, substan!ele Toleranla limfocjtelor T §e manifestă prin

lnductoare ale imunotoleran{ei se numesc distrugerea clonelor reactive sau pm inihibi(ia

tolerogene, inactivatoare specifice ale

(anergizarea) lor de durată În timu§ Alături de
limfocitelor T şi 8 reactive. Un exemplu
aceste mecanlsme principale, ac|ionează În

instructiv al efectuluj tolerogen reprezintă

mod similar şi limfocitele Ts (CD8) supresoare,

tolerarea absolută a celu!elor purtătoare a anticorpii şi anti-antlcorpii antiidjotîpici, dar şi

markerllor MHC proprii (vezi selec{ia timică, fig. unele prostaglandine, hormonii corticosterozi,

22). lmunotoleran|a poate fi caracterizată prin unii mediatori, etc.

următoarele: Au tost descoperite o serie întreagă de

1. Se manifestă În mod specific pe plan mecanisme intra- şi in{ercelulare, intra- şi

antigenic, la nivelul receptorilor intermoleculare, care participă la manifestarea

celulelor T (TCR) Şi al dcimeniilor cu

şi reglarea imunotoleran{ei şi a căror lipsă sau

secven\a aminoacidică variabilă a tulburare poate să ducă !a dezvo!tarea bolilor

por!iunilor Fab ale 1g. autoimune.

2. Reprezintă un mecanism dobândit Pe plan intramolecular, produsul genetic MHC-

(însuşit), manifestându-se prin 11, care reac|ionează defectuos (sau chiar

eliminarea popula{iilor (clonelor) deloc) cu antigenul, duce la tulburarea sau

limfocitare intolerante reactive la chiar llpsa prezentării acestula. Pe plan

deteminan{ii antigenici proprii lntermolecu!ar, se poate ca un epitop antigenic

3. Elementele limfocitare tinere, în cursul să reac|ioneze cu un haplotip al MHC-ll, care

matiira{iei lor sunt mult mai receptive la însă nu este capabil să activeze limfocitul Th

94
 (CD4). Prin aceasta, canti.tatea fixată de 5.2.2 Respingerea / rejetul grefei

antjgen se sustrage din răspunsul imun efectlv

Problema majoră a rejetului este

(inhibi{ie intermoleculară). jncompatlbililatea (imună) hlslologică datorită

polimorfismului genetic al CMH

5.2 Imunologia de transplant
Compa(ibilitatea în sistemul ABO Şi CMH este
În al ll-lea război mondial s-au încerca( grefele
esenţialâ în transplantologje
de piele, fiind elaborat Şi conceptul de reiet al
Faptul că sistemul imun adaptativ, respectjv

grefelor (transplantarea de organe/{esuturi Între

răspunsul imun este responsabil de rejetarea
2 indMzi, chiar ai acelejaşi specii, este urmată
grefelor, a fost dovedil pe modele animale /
de rejecţia grefei, dacă nu exislă
umane Mecanjsmele imune implicate sunt
hl§tocompatibilitate şi lmunosupresie)
aceleaşi care sunt utilizate de organism pentru
Experien!ele pe Şoareci în anii 1950-1960 au
a contracara efec[ul microorganismelor sau a
definit rolul MHC in reiet, transplantul de
altoragresori
organe fijnd acum o practicâ medlcală curen(ă.
Rejetul es(e Împiedjcat respectlv, minimalizat

utilizând donatori din cadrul aceleiaşi familii,

5.2.1 Tipuri de grefe
tipizare tisulară (imunofenotipare) şi terapla
Autogrefele se realizează la acelaşi individ cle
imunosupresoare.
la care se recoltează organul (djntr-o parte a
Transplantul de măduvă osoasă (celule STEM)
corpului În alta - pielea - sau În acelaşi loc -
poate cauza fenomenul de grefă contra gazdă
măduva osoasă)

Allogrefe (cele mai comune) se transplantează 5.2.3 Antigene de transplant

la un membru al acelelaşi specii (rinichi,

pancreas, ficat, injmâ, inimâ-plâmân, măduva

5,2.3.1 Antigenele de Grup Sanguin

osoasă, piele, cornee, sânge) Se găsesc În principal pe suprafe(e He, genele

Xencigrefele se realizează Între specii "înrudite" codificatoare fiind polimorfe (există mai multe

pe scară tilogenetică - este actualmente alele codificatoare).

considerată o alternativă, având În vedere Alelele majore sunt A şi 8, codificând enzime

listele lungi de aş{eptare pentru un transplant care transferă monozaharide pe suportul

de organ, inginen.a genetică făcând posibilă proteolipidic (grupul O-alelă nulă, care nu

ob{inerea sau modificarea imunologică a unor codifică enzimă). Transmiterea caracterelor

specii de animale (porcul), pentru a le face genetice de grup sanguin se face în manieră

compatibile cu omul. Mendeliană simplă, alelele fiind codominante

(tabel Vll).

95
 Regula de transfuzie sanguină în organjsmul
determinatâ printr-o reacq.e imună patologicâ

primitorului să nu exjste izohemaglutimne de tjp 11),

pentru He donatorului (astfel apare liza He

TabelVll.Ţran§mitereacaracterelorgeneticedegrupsanguin
`..^ `8y. '` ' `.*î)y,t _ g_
Grupul sanguin (Fenotipul) m_Ş1,`€g;

_.`
`i.FTă:-ilk
•88 By6
Genotipul c-`l . Şau-
t*-gŢ-- - ffi . ffi - .
•1:`_-, ., m .
i#ăa*Ţr,ţ*^ ^%-
y _ ahtiAşiB
lzohemaglutinina anti A
`\:XîŢ*^:\i;`:}12=`,:*'\\ţ~c;Ţ\`ţ;`\=^^ `y==%c ' 5 ^â` ,=A;t`xhîv it=,'.v,:y

11++
q, ,J3

modalitate ca şj Împotriva unui microorganism:

5.2.3.2 Antigenele MHC I - bariera majoră în
recunoaşte antjgenele grefei ca fiind strâine de
tra nsplantul celulelor nucleate
organismul primjtor şi iniîiază răspunsul imun
Filnd exprimate pe suprafa{a tuturor celulelor
primar.
din organlsm, func!ia lor fizjologică este aceea
Mecanjsmele eliminării allogrefelor sunt atât
de a "monta" limfocitele Tc pen(ru func{ja lor de
celulare cât şi umorale, intensitatea răspunsulul
bază (de a le activa).
fiind determinată de diferen{a de structură între
Ca şi în cazul si`stemum ABO şi genele
antigenele de histocompatibjle ale donatorului
codificatoare ale MHC sunt polmorie, dar în
respecti'v primitoruluj.
cazul acesta cei 6 loci [MHC-l (A 248, 8486 ,
Diferite {ipuri de grefe determină diferite forme
C118 alele) şj MHC-Il (DP 99; DQ 53; DR 385
de relet
alele)] pot fi ocupa{i de un foarte mare număr
/ De sânge, prin antjcorpi
de alele, cu exprimare codominantă (fig 42) -
V De rinicm, prin anticorpi şi limfocite Tc
rezultă astfel o diversita(e lmensă În
+ De inlmâ, prin anticorpi şi limfocite Tc
exprimarea fenotipică - practic şansa de
+ De piele, prin limfocite Tc
iclentitate a setum de alele la doi indivizi este
J De măduva osoasă, prln limfocite Tc
de 1 :10 milioane.
V De cornee, prin limfocite Tc, doardacăeste

5.2.4 Mecanisme imune implicate În vascularizată

transplant Tipuri de rejet:

+ Hiperacut în ore, se datorează iinor

5.2.4.1 Eliminarea grelei este un risspuns
anticorpi preforma{i în organismul
imun adaptativ
primi(orului Apare mai ales la bolnavii cu
Slstemul imun al "primitorului" râspunde la o
transplant renal cu incompatibilitate ABO

grefă incompatibllă histologic în aceeaşi cu donatorul, datoritâ faptului că celulele

96
 endoteljale din vasele renale exprimă 5.2.5 Prevenirea rejetului grefei

aceste antigenet astfel rejetul grefei are loc

5,2,5.1 Transplantul de la părinţi la copii sau
printr-o reac!ie imună patologică de tip 11,
între fraţi
citotox'lcă.

Datorită caracterului moştenit al paternului

V Acut în săptămâni / luni, se datorează

antlgenelor HLA de la părin{l la descenden{l,

imunitâ{ii mediate celular Tc, Th Se

transplantul are 50% Şansă de reuşită În familie

realizează printr-o reac{ie imună patologicâ

dacă are loc de la părin!i la copii (rig.43) şi 25%

de tip lv , celulară (Tc sau Th activate şi de

asemenea Mo/MQ, infiltrează grefa) dacă se realizează între fra{l.

Genele responsabile de MHC-l si MHC-ll se

V Cronic în luni/ani se datoreazâ imunitătii

(ransmit qîn bloc", rareori apărând fenomenul de

mediate celular Tc Şi apari{iej Ac anti
"cross-over" între cei 6 loci.
antigene tisulare. Ţesutul transplantat îşi

pierde

Mo/MQ,
func!ia,

procesul
este infiltrat

este
cu limfoclte,

încetinit prin
-m#?hd -HLA
9-
HLA dsss i genes
imunosupresie.

5.2.4.2 Reacţia »grefă contra gazdă» (GVHR)

HLA clas3 11 genes

Apare În situaţia în care grefa conîine limtocite

T viabile Şi este implantată Într-un organîsm

imunodeprimat (de exemplu transplantul de

maduvă osoasă).

Reacţia este mediată prin citokinele inflamatorii

produse, respectiv eljberate de limfocitele T

activate, prezente în grefă Şi poate fi atenuată

prin tratamen{ cu Ciclosporina A

Si{ua{ii în care se recomandă transplantul

Fig.43 Modul de transmitere a caratiorelor
medular:
de histocompatibilitate MHC 1 şi MHC 11
+ Anemii severe -aplastică, Fanconi

+ Afecţiuni genetice, metabolice - talasemii, 5.2.5.2 Tipizarea tisularâ

osteoporoze, boala Gaucher Dacă transplantul între membrii familiei nu este

+ Afec{iuni imunodeficitare - granulomatoza posibil, se recurge la t)pizarea tisulară în scopul

cronică (Wegener), Sindromul Wskott - descoperirii compatibîlitâ\ii donator/prlmitor

Aldrich Se lucrează pe lmfocite 8 izolate atât de la

J Tumori sanguine -LLA, LMA, LLC, LMC donator cât şi de la primitor (8 au atât MHC-l

97
 cât Şi MHC-ll pe suprafa[a lor) şi se utillzează an{igenele HLA ale donatorului (previne rejetul

anticorpi monoclonali specifici anti diverşi supra acut). Principiul constă în separarea

produşl alelici, precum Şi sistemul factonlor de limfocitelor 8 şi T ale donatorului şi punerea În

complement. Legarea anticorpilor monoclonalj contact cu serul primjtoruluj, se adaugă factorii

pe suprafa{a ljmfocitelctr 8, În prezen!a sistemului de complement; dacă există

complementului, determnă citoliza 8 - anticorpi preforman!i, se vcir fixa pe ljmfocite,

evidenţiată prin micro scopie de iar sistemul complement determină citoliza

imunofluorescen!ă (cu iodura de propidium) acestora.

(fig. 44)
5.2.5.4 Imunosupresia
Donor 8 cells (exprss§ing bo:h MHC 1 anc) MHC 11 molecules)

Este necesară Întodeauna (cu excep{ia

rransplantului între germeni monovitelini), chiar

dacă există o compatibilitate bună.

Se utilizeazâ o mixlură de coriicosteroizi

1
Anii 81 82 83 84 85 86 87 88
(Prednisonul blochează migrarea PMN şi

uumuuuu sinteza de lL-1, -2, -6) cu citotoxice

(Azathyoprin, Methotrexat şi Clclofosfamid,

determină citoliza în faza S a cliviziunil celulare)

şi Ciclosporină A (nonapeptid fungic care inhibă

|_HHHmmLl|
--+----+ producerea lL-2 şi/sau răspiinsul la lL-2).

Uneori se utilizează anticorpi antilimfoclte

primitor.

Principala problemă a lmunosupresiei este

pericolul infec|iilor şi tumorilor

Phenoiype for HLA 8 locus = 83L BS

Fig. 44 Modul de tipizare pentru locusul 8 al

MHCI

Se poate lucra şi prm [ehnica de citometrie în

flux sau prin PCR, utilizând fragmente de

restricţie orT'me//) pentru Secven\eie

nucleotidice ale genelor HLA

5. 2.5.3 Tehnica cross-matching

Verifică dacă nu există cumva anticorpi

pretorman{i În organismul primltorului pentru

98
 6. Tehnici de terapie imunologică: Imunosupresie 1 lmunostimulare /

Vaccinuri

Este jdeal ca tratamentul citostatic să fie aplica[

6.1 Imunosupresia
în func{ie de fazele ciclului mitotic celular

Are ca principală !intă scăderea inflama{iej şi

V Prednisonul este cel mai eficientîn faza G1

diminuarea răspunsuluj imun.

(În care se sintetizează proteine Şi ARN)

+ Ciclofosfamida, Methotrexatul Şi 6-
6.1.1 Modalităţi imunosupresive
Mercaptopurina, ac!ionează în faza S a
antilimfocitare neselective
ciclum celular (în care se dublează
Acestea nu discriminează limfctcitele de alte
can(itatea de ADN În celule)
celule ale organismului Sunt utilizate în general
V Vincristina şi Wnblastina ac{ionează în
tratamente antitumorale / an{ileucemice.
metafază (blochează fusul de diviziune)

6.1.1.1 Citotoxicele Azathjoprina se transformă În organism În

Eficacitatea tratamentului depinde de tipul metabolitul său activ (6-Mercaptopurina), care

răspunsului imun în care intervine (primar / blochează sinteza unor precursori ai compuşilor

secundar), de momentul stimulării antigenice purinici. Are efect puternic inmbitor asupra

sintezei de imunoglobuline, fiind indicată în

(uneori există efecte paradoxale: iradierea sau

6-Mercaptopurlna înainte de stimularea transplantul de organe, LED, PAR, Hepatita

anigenică, amplifică răspunsul în anticc>rpi al cronică activă.

limfocitelor 8) sau de timpul administrării (cel Ciclofosfamida este un agent alchilant, cu

mai eficient răspuns se ob|ine în faza efect denaturant asupra ADN-ului În faza S a

inductoare a răspunsului imun). ciclului celular. Scade numărul şi func!ia

limfocitelor T şi 8 În asociere cu corticoterapia

99
 este indicată în transplantul de organe, nefrita
6.1.2 Modaljtă!i imunosupresive

din LED, PAR, granulomatoza Wegener. a ntili mfocitare selectivo

Efectele secundare caracteristice sunt: alopecia

6.1.2.1 Corticoterapia
şj cistlta hemoragică.

Methotrexatul inhibă dihidrofolatreductaza, Scacle numărul limfcicitelor nc)male circulante

enzimă impohantă În faza S. (nu şl a celor leucemice 1), limfopenia fiind

Efecte/e secundam se datorează faptului că rezultatul redistrjbu(iei acestora (în organele

citostaticele ac!ionează şi asupra celulelor limfoide: ganglioni, splină, măduva osciasă)

normale ale organismului, În special asupra Ac|iunea este mai jntensă asupra lintiocitelor T:

acelora cu multi.plicare rapjdă inhibă migrarea acestora spre ţintă, contactul

V Celulele stem djn măduvaosoasă cu MQ, eliberarea de cjtokine şi de perforine

+ Epiteljne mucoase ale tractului digestiv Scade titrul anticorpilor prin creşterea ratei de

V Celulelegerminale catabolizare a cestora. Corticoterapia

Bolnavli cu transplante de organe au un rjsc influen{ează şi reac{ia inflamatorie nespecjfică

considerabil mai mare de a dezvolta tumori scade diapedeza şi migrarea În !e§iituri, func{ia

bactericidă a macrofagelor, precum şi sinteza

(tegumentare, ale |esuturilor limfoide sau

medulare) mediatorilor chimici proinflamatori (PG, LT,

Histamina, factorii de complement)

6.1,1.2Radioterapia
Cohicoterapia influen!ează toate reactiile imune

Produce radicali liberi foar{e activi, care

patologice.

denaturează ADN-ul celular. Afectează 1. În astmul bronşic produce. scăderea

majon.tatea llmfocitelor (cele mal sensiblle sunt

eliberărli de histamină, relaxarea

Tc, apoi 8, iar cele mai rezistente - Th) Se musculaturii brcmşice prjn creşterea

preferă iradierea locală, celei generale, fiind AMPc, scade infiltrarea limfocitară a

maj puti.n nocivă pentru celulele sănătoase În

perelelui bronşic şi concentra!ia 1g E în
criza de expulzie a grefej se practică iradierea Ser.

extracorporeală a sângelui, tratament care 2. în reaclia imună patologică de tip 11 -

afectează doar elementele figurate nucleate. citotoxlc: trombocitopeniile autoimune,

anemiile hemolitice, inhibă produc{ia de

autoanticorpi şi erltrofagoci(oza.

3 În afec{iunile care se produc prin

reac{je lmună patologică de tip 111 (LED,

PAR) efectele inflamatorii sunt

100
 atenuate, nu însă şi evolu{ia procesului izojmunizarea a avut deja loc (patologie

patologjc de fond placentară, membrane rupte prematur),

4. În reac!iile lmune pa{ologice de tip lv tratamenw este inutil, la sarcjna următoare

(dermatlte de contact, expiilzie de fiind obligatorie urmărirea cineticii titrulul

grefă), se asociază cu un citotoxic anticorpilor anti Rh

Serul antlljmfocitar administrat Înaintea

6.1.2.2 Ciclosporina A
efectuării transplantului, scade nLimărul
Este un decapeptjd ciclic extra§ dlntr-o tulpină
limfocitelor circulan(e; prezintă Însă pericol de
de fungi, care blochează atât imunitatea
declanşare a bolii §erului .1
celulară cât Şi pe cea umorală, inhibând

producerea de lL-2 în " nu are efect cltotoxic 6.2 Imunostimulare / Imunopotenţare

Se utilizează în prevenirea expulziei djferitelor
Sunt ac!iuni opuse imunosupresiei, care
{jpurj de grefe. renală, cardiacă, medulară,
urmăresc amplificarea răspunsului imun
tegumentară, de ficat sau pancreas La
(intensitatea, durata, nivelul acestuia).
persoanele cu transplant renal la care se

asociază ciclofosfamida, creşte incidenţa 6.2.1 Nespecifică (generală)

limfoamelor (nu şi dacă se asociază Utilizează polinucleotide, limfokine, monokine,

corticoterapja). extracte vegetale sau substan{e utmzate de

obicei ca antivirale (lzoprinozina) sau

6.1.2.3 Modalităţi chirurgicale
antihelmintice (Levamisolul), endotoxine

Se practică uneori reducerea masei {esuturilor

bacteri.ene sau bactem omorâte / atenuate
imune: timectomia (la adul!i nu prea are efect),
(vaccinuri terapeutice) BCG, Covnebacfer/.L/m
splenectomia (reduce produc{ia de anticorpi În
pan/um, uti;iyate cel mai adesea în
sindromul Felty) sau drenajul canalului toracic.
imunoterapia canceruluj (vezi 212,4.1 şi 6.3.7)

6.1.2.4 Imunosupresie prin anticorpi

6.2.2 Specifică
speci'ici
Doar anticorpil specifici antiTSA pot fi utiliza{j În

Blocarea antigenului declanşator împjedică

scop terapeutic. Actualmente există pu{ini
inducerea răspunsum imun la acel antigen.
antjcorpi specificj reali antitumorali (vezi

Administrarea cu 48-72 ore înainte de naştere,

2.12.4.2)

a serului con{inând anticorpi antj Rh, la o

gravjdă Rh negativă cu făt Rh pozitiv, va jnhiba

dezvol{area anticorpilor anti Rh în organismul

femeii după naştere, astfel încât sarcinile

următoare să nu aibă de suferit. Dacă

101
 6.3 Vaşcinurj Mcroorganisme vii, naturale (Vacci.n/a.

bac/'/u/ Koch) are valoare jstorică

6.3.1 lstoric
Mcroorganjsme vii, atenuate (poliomielită -

Sunt cele mai cunoscute Şi de succes aplica{ii Sabln, varicella zoster - human herpes

ale principiilor imunologiei în sânătatea umanâ virus 3, BCG - pentru tbc; rubeola,

Capacitatea vaccinurilor de a eradica/eljmina

parotjtida epjdemicâ)
controla, modifica, boljle infecto-contagioase, Mjcroorganisme intacte / moar[e - virusurl

este formidabilă.
(Pollomielită - Salk, Rabie, Hepatită A,
Denumjrea se datoreazâ virusului Vacc/.n/'a Tifos) sau bac(erii (Pertusis, Cholera,

pentru infec{ia cu care s-a realizat prima Febra tifoidă, FebraQ)

imunizare activâ în 1777 -Edward Jenner (deşi Fragmente subcelulare: capsulă de

nu se cunoşteau microorganjsmele şi în
polizaharuri (Pneumococ, Meningococ,
imunologie exista o ignoran{ă totală). La Haemophilus), antigene de suprafa[ă

sfârşitul secolului XIX, Pasteur a elaborat

(vjrusul hepatjtei 8)

principiul de bază al vaccinărjlor: injectarea Toxina bacilară inactivată' te{anus, difterie,

unor componente ale microorganismelor sau a holeră

microorganismului ateniiat, provoacă o reac{ie ADN recombinat gene clonate /exprimate

imună care se manifestă şi împotriva

(virusul hepatitel 8), gene exprimate în vectori,

microorganismului virulent Nici chiar Pasteur sau ADN pur.

nu a în[eles complet, corect memoria imună

6.3.3 Eficienţa vaccinurilor
sau func!ijle ljmfocitelor (fenomen clarificat

după încă 50 de ani) Es(e cleterminată de:

\' lnducerea răspunsului imun core§punzător

6.3.2 Antigene folosite pentru
(umoral pentru infecliile cu microorganisme
vaccinare
extracelulare şi care posedâ toxi'ne,

Cu cât se conservâ mai multe antigene respectiv celular pentru infec!iile

bac{eriene în struc{ura vaccinului, cu atât intracelulare).

acesta este mai eficient, de obicei `'' Stabilitatea vaccinului pe perioada stocării

microorganismul viu este cel mai eficient, cu

(vaccinurile vii se păstrează la rece)
excep!ia situa{iilor în care patogenitatea se
J Sâ aibă i.munogenicitate suficientă, În cazul

datorează toxinei bacteriene.

vaccinurilor "moarte" e nevoie uneori de

Cele maj frecvente antlgene utillzate pentru

adăugarea unui adjuvant. de exemplu
vaccinare sunt:
sărurile de aluminiu sau mediatorl naturalj

102
 BCG - se administrează la naştere (la noi); în
(CK.lL-1, 2, 12, lFN-y) la organismele

USA doar popula!ia la risc

imunocompromise
Hepatită 8 (Engerix) -doar popula{ia la risc

6.3.4 Siguranţa vaccinurilor Există încă o serie de afec!iunj în care vaccinul

Durerea locală, subfebrilitatea sau chiar nu este încă disponîbil:

indurarea locului injectat, sunt comune, frecvent i` HIV - datorită variabilităţii antigenelor şi

întâlnite după vaccinăn imunosupresiei

În cazul vaccinurilor vii atenuate, acestea + Herpes-riscde reactivare

pot"reveni" la forma "§ălbatică" (polio 2 Şi 3), v' Adeno-şi Rhinovirusuri-serotipuri multiple

sau pot determina boala În cazul organismelor

V Malaria -varia{.ia antigenelor

imuncideficitare (BCG, vaccinia)

J Leishmania -vara!ia antigenelor
În cazul vaccinurilor moarte pot rămâne virusuri
\' Stafilococ -lnefective
neomorâte (accidente polio În antecedent), sau
+ StreptococgrupA-lnefective
contaminarea cu drojdii (hepatita 8), cu vi"suri

animale (Polio) sau cu endotoxină (Periusis) 6.3.6 lmunizarea pasivă

Este singura şansă în situa!ii în care există deja

6,3.5 Vaccinuri În uz
can(ită{i mari de toxine circulante (Tetanus,
lntroducerea masivă pe scară mondială a
Difterie, Venin şerpi) care pot fi neutralizati doar
vaccjnurilor în anii 1940-1960, a du§ la
cu anticorpi specifici.
eradicarea / scăderea dramatică a unor infec!ii
Antiserul se ob!ine de la animalele de
ca: Difteria, Poliomielita, Tetanus, Perlusis,
experien{ă mari (calul), aten{ie la izoimunlzare 1
Di.Te-Per = Trivaccln administrat în 3 doze în

primiil an de via{ă: 6.3.7 Vaccinarea impotriva cancerului

Diphter'ia -toxină inactivată ldeea de a stimula sistemul imun, nespecific,

Tetanus -toxină inactivată

pentru a rejeta tumorile, revine lui Coley (cu

Per[ussis- omorât aproape un secol în urmă). Stimularea se face

Polio -Sabin (c)ral)-atenuat-3 doze în prmul an cu filtrate bacteriene (BCG), administrarea

-Salk (parenteral)omorât
cărora induce producerea de CK TNF, lFN

Trivaccin ROR:

Rubeolă

Oreion (Parotidită epidemică)

Rujeo!ă -doză unică administrată la 12-

18 luni

103
 Bibiografie selectivă

1. Bâră C -Esen[/a/ de i.muno/ogje, ed. BIC ALL, 2002

2 Clancy J -Basic concepts in lmmunology-A student's survival guide, The MCGraw-

Hill Companies Health Professions Divisions,1998.

3 Delves p , Roitt l. -Tt7et.mm/nesystem, The New England JournalofMedicine,

343(1), 2000, 37-117,

4 Lydyard P M , Whelan A , Fanger M,W. -lnsfar}t Wotes /.n /n7munology, Blos Sci Pub

Limited, 200Cl

5 Roift l, BrostoffJ. -/mmL/nc)/ogy, Ed. 5, Mosby lnt Ltd,1998.

6 U S Department of Health and Human Services -Undersfand/.ng fhe /mmune Sysfem -

How ft works, NIH Publlcation No 03-5423, 2003.

104