ASTMUL ŞI FENOTIPUL DE ASTM AljERGIC

Astmulesteoproblemămajorădesănătate,fiindunadincelemaifrecventeafecţiunicronicela
nivelmondial,cuprevalenţăîncreştereînmulteţăn,^mspeciallacopii,cauzădeabsenteismşcolar/loc
muncăşicosturideasistenţămedicalămanAstmulafectează1-18%dmpopulaţiilediferitelorţăn,1a
nivel mondial afectând aproape 400 milioane de oameni. Documentele intemaţionale GŢNA (G/06d
/#zf/c}five/or"%suntdereferinţălanivelmondial,darnureprezintăghiduri,cistrategieintegrată
b"ti pe dovezi, axată pe traducerea în practica clinică a recomandănlor pentm diagnosticul şi
tratamentul astmu lui.

Astmul este o afecţiune Ăe/erogenc- de obicei caracterizată prin inflamaţia cronică a căilor
aerif" de/mz/d prin L9jmpfo"e respiratorii în istoncul personal. cm ar fi wAeez/ng (respiraţie
şuierătoare), c7/fp#ee, senzaţie de co#S/rjc/z.e /oraci.ca- şi/sau /#Se, care pot fi vmw în timp şi ca
intensitate, împreună cu obs/7"c~ expiratone a căilor respiratoni, vw% în timp şi ca intensitate.
Descrierea astmului este ca afecţiune respiratone cronică frecventă, cu prevalenţă vanabilă la nivel
mondial, asociată uzual cu inflamatie cronică bronşică şi hiperreactivitate a căilor aerifere la stimuli
direcn sau indirecţi, caractenzată pnn simptome respiratoni variabile, wheezing, dispnee, constncţie
toracică şi/sau tuse, uneori exacerbări care pot fi ameninţătoare de viaţă, şi obstrucţia expiratorie
variabilă a căilor aerifere Vanabilitatea este în timp şi ca intensitate, cu remisie spontană sau
medicamentoasă,uneorisimptomelepotfiabsentesăptămânisauluni.Hiperreactivitateabronşicăeste
definitipmrăspunsulexageratalcăilorrespiratoriilastimulispecifici(alergene)şinespecifici,ceea
ce duce la obstrucţie bronşică.

Astmulesteuntermencomunpentrucaracteristiciclinice,ftincţionaleşiinflamatoarevariabile
(fenotipuri) şi difente mecanisme patogenice (endotipui) orchestrate de reţeaua complexă a
răspuns^urilorimunitareadaptativeşiînnăscute,modulateînmodcontinuudemicro-Şimacro-mediu.
In "W a/ergm simptomele tipice de astm (wheezing, tuse, dispnee, senzaţie de constricţie
toracică cu dovada reversibilităţiD sunt induse la expunerea la un alergen, existând şi dovada
sensibilizării imunologice mediate lgE la acel alergen.

Astmulalergicşialtefenotipuriclinicedeastm(dupăGINAşiEAACIPositionpaper2019).
• Astm alergic: are mecanisme imunologice de iniţiere a inflamaţiei căilor aerifere, 1a care
există dovada mecanismelor mediate lgE Anticorpii lgE alergen-specifici pot iniţm atât reacţB
astmaticăprecoce,câtşitardivă.Mecanismelealergiceauimportanţăînaproximativ80%dincazunle
deastmlacopilşicirca40-50%dincazurilelaadult.Termeniide"astmextrinsec"sau"exogen"nu
mai sunt utilizah pentru astmul alergic. Astmul a]ergic se asociază adesea cu antecedente
personalemeredocolaterale de boli alergice, cum ar fi eczema atopică, alergie alimentară sau rinita
alergică.Sz#dromwrz#z/ăa/ergzcăwasfimcoex~Westeuntemenpropuspentrudefinireauneiboli
unice a căilor aerifere.
• Astm nealergic. nu are mecanisme de iniţiere a inflamaţiei foaile bine definite, apare la
pacienn neasociat cu alergia, profilul celular al sputei poate fi neutrofilic, eozinofilic sau
paucigranulocitic, iar responsivitatea este fi.ecvent mai redusă la corticoterapia inhalatorie pe temen
scurt.Astmu]nealergicsepoateasociacunnosinuzităcronicăcupolipozănazalăşihipersensibilitate
nealergică la antiinflamatoare nesteroidiene neselective COX, inhibitoare potente ale izoenzimei

38
Cox l , inclusiv acid aceltilsalicilic (aspirina). Denumirea actuală pentru această entitate este de boc}/ă
respiratorie exacerbată de antii flamatoare nesţeroidiene. TeŢrr+eri± de "astm hfrLnsec" saH "eT\dogen"
nu mai sunt utilizaţi pentni astmul nealergic, iar teminologia de astm indus de aspirină sau triada
Widal-Samter vor fi abandonate.
• Astm cu debut tardiv la vârstă de adult: în special femei, pacienţii tind să fie nealergici,
necesită frecvent doze mari de corticosteroid inhalator sau sunt relativ refractari la corticotempie.
Diagnosticul diferenţial cu astmul ocupaţional (datorat expunerilor la locul de muncă) este important la
aceşti pacienţi.
• Astmul cu obstrucţie bronşică fixă: unii pacienţi cu astm cu evoluţie lungă dezvoltă
limitarea fluxului aerian care este persistentă sau incomplet reversibilă, probabil datorată remodelării
căilor aerifere.
• Astmul cu obezitate: simptome respiratorii severe la unii pacienţi obezi cu astm, inflamaţie
eozinofilică a căilor aerifere redusă.

Astmul sever este definit ca astm care necesită tratament cu coTticosteroizi inhalatori în doze
mari, plus un al doilea tratament de control (coj7fro//e7-) şi/sau corticosteroizi sistemici pentni a preveni
ca astmul să devină necontrolat sau astmul care rămâne necontrolat în pofida acestei terapii.
Diagnosticul de astm sever se face numai după diagnosticarea corectă a astmului şi după ce toate
comorbidităţilc şi aderenţa la tratament sunt abordate în mod corespunzător.

Fenotipurile clinice şi inflamatoare de astm (confom EAACI Position paper 2019) includ:
• astm alergic eozinofilic: caracterizat prin lgE totale serice >30-76 kufl. cu sau fără
eozinofile: >2-3% în spută, >150-300 celule/LiL în sânge;
• astm nonalergic eozinofilic: caracterizat prin eozinofile: >2-3% în spută sau >150-300
celule/HL în sânge şi lgE totale serice <30-76 kufl;
• astm nonalergic noneozinofilic: caracterizat prin FeNO > 50 ppb şi eozinofile: <2% în spută,
<150-300 cclule/uL în sânge şi lgE totale serice <30-76 kufl;
• astm granulocitar mixt: caracterizat prin eozinofile: >2-3% în spută, >150-300 celule/uL în
sânge şi neutrofile: >61 -76% în spută;
• astm neutrofilic: caracterizat prin neutrofile: >61-76% în spută;
• astm paucigranulocitar: caracterizat prin eozinofile: <2-3% în spută, <150-300 celule/LiL în
sânge şi neutrofile: <61 -76% în spută;
• astm cu anomalii structurale prezintă hiperplazia fibrelor musculare netede bronşice,
activarea fibrelor nervoase senzoriale şi angiogeneză.

Endotipurile de astm (confom EAACI Position paper 2019) cuprind: astm de tip 2 (T2), astm
non-tip 2 şi astm cu anomalii structurale. Endotipurile de astm sever includ la rândul lor astmul sever
de tip 2 Ăi.gĂ, astmul sever de tip 2 /ow şi endotipuri mixte.

Aproximativ 50% dintre pacienţii adulţi cu astm sunt identificaţi cu inflamaţie T2 a căilor
respiratorii, ceea ce reprezintă proporţia de pacienţi cu astm eozinofilic. Astmul de tip 2 este în prezent
cel mai bine caracterizat endotip din fenotipul eozinofilic, de obicei alergic. Inflamaţia de tip 2 în astm
poate duce la creşterea exacerbărilor şi scăderea fimcţiei pulmonare.

39
 Astmul deteminat de inflamaţie T2, care include fenotipul eozinofilic, este prezent la peste
două treimi din pacienţii cu astm sever şi este caracterizat în mod tipic de niveluri ridicate de
bjom4rker/. inflamatori T2, inclusiv eozinofilele din sânge, IgE serice şi monoxidul de azot din aerul
expirat. Eozinofilia din sputa indusă (cu soluţie salină hipertonă) caracterizează inflamaţia tip 2 în astm
şi reprezintă factor de risc pentm obstrucţia bronşică persistentă, iar pentru astmul sever poate ghida
managementul cu reducerea exacerbărilor (în centre de expertiză). Peroxidaza eozinofilică [EPO]
deteminată în spută prin metodă de imunoanaliză rapidă poate fi utilizată pentm identificarea
pacienţilor cu eozinofilie în căile respiratorii.
Inflamaţia cronică a căilor respiratorii din astm este în general o caracteristică consistentă la
majoritatea pacienţilor înainte de tratament. Inflamaţia bronşică persistă chiar şi atunci când
simptomele sunt intemitente, iar corelaţia dintre severitatea astmului Şi severitatea inflamaţiei nu a fost
stabilită. Inflamaţia afectează toate căile respiratorii, inclusiv tractul respirator superior la majoritatea
pacienţilor, dar consecinţele sunt cele mai accentuate la nivelul bronşiilor de dimensiuni medii. Ce]ule[e
inflamatorii importante din căile respiratorii în astmul alergic includ în special limfocitele Th2, celulele
limfoide înnăscute de tip 2, eozinofilele, dar şi celulele dendritice şi mastocite din mucoasa bronşică.
Celulele structurale, cum ar fi celulele epiteliale ale căilor respiratorii, celulele musculare netede bronşice
celule endoteliale, fibroblastele şi miofibroblastele, produc şi ele mediatori inflamatori. Peste 100 de
mediatori diferiţi sunt recunoscuţi ca implicaţi în inflamaţia dri astm, iar dintre mediatorii cheie sunt
menţionaţi: citokine de tip 2, chemokine, cisteinil leucotriene şi prostaglandina D2.

Inflamaţia de tip 2 din astmul alergic este, ca model inflamator de tip 2 (T2), definită prin
creşterea expresiei genelor citokinelor tip 2 sau epiteliale comparativ cu populaţia de referinţă. Inflamaţia
căilor respritorii T2 se caracterizează prin eliberarea crescută de citokine de tip 2, IL-4, TL-5 şi/sau IL-13,
atât dh celule imune adaptative, în principal T helper 2 (Th2), cât şi înnăscute, în special celule limfoide
înnăscute tip 2 (ILC2), care produc infiltratul eozinofilic la nivelul căilor respiratorii.
Celulele dendritice sunt celulele prezentatoare de antigen (APC) implicate, după prelmrea
alergenului la nivelul mucoasei căilor repiratorii, în iniţierea inflamaţiei de tip 2 din astm prin activarea
celulelor T naive în ganglionii limfatici regionali, cu diferenţierea Th2 în prezenţa IL-4. Prezente în
număr crescut în căile respiratorii din astm, limfocitele Th2 eliberează citokine specifice de tip 2,
inclusiv interleukinele IL-4, IL-5 şi IL-13, cu rol de mediatori cheie care orchestrează inflamaţia
eozinofilă şi producţia de lgE de către limfocitele 8. Chemokinele celulelor dendritice CCL17 (TARC)
Şi CCL22 (MDC) sunt liganzi pentru receptorii limfocitari CCR4 implicaţi în recrutarea celulelor Th2
la nivel pulmonar.
Citokinele IL-25, IL-33 şi TSLP (limfopoietina stromală timică) sunt alamine produse de
epiteliul respirator ca umare a expunerii la aeroalergene, poluanţi şi viŢusuri respiratorii, implicate în
activarea celulelor [imfoide îmăscute de tip 2 (ILC2) ca importanţi modulatori în amonte a căilor
inflamatorii multiple din astm. ILC2 sunt celulele limfoide înnăscute predominante la nivel pulmonar,
cu control cheie în inflamaţia tip 2, fiind sursă importantă de IL-5 şi IL-13. PGD2 este un mediator
lipidic eliberat majoritar din mastocite, cu efect bronhoconstrictor şi proinflamator prin rolul important
în acumularea ILC2 la nivel pulmonar prin intemediul receptorului său DP2/CRTH2.
Gtokina lL-5, produsă de ILC2 şi limfocitele Th2, are rol cheie în inflamaţia de tip 2
eozinofilică, prin faptul că este necesară pentru diferenţierea şi supravieţuirea eozinofilelor, şi induce
activarea acestor celule şi chemotactismul eozinofilic. IL-5 se leagă cu înaltă afinitate la subunitatea
IL-5Rct (CD125) care recrutează subunitatea Pc (comună cu GM-CSF, IL-3) a receptorului

40
heterodimeric al IL-5. IL-5RG se află la suprafaţa eozinofilelor, dar şi a bazofilelor şi mastocitelor. IL-5
are rol important în eozinofilopoieza medulară, susţinând diferenţierea teminală a progenitorilor
eozinofilici, dar şi în eozinofilopoieza pulmonară i.n sz.J# din progenitorii eozinofilici migraţi în
circulaţie de la nivel medular. IL-5 amplifică răspunsul eozinofilic la chemokine epitelia[e de tip CCL5
(RANTES) şi CCLl 1 (eotaxina-1) cu rol sinergic cu acestea în producerea eozinofiliei la nivel tisular.
lL-5 facilitează adeziunea endotelială şi recrutarea eozinofilelor prin creşterea expresiei unor integrine
la suprafaţa eozinofilelor.
Citokinele IL-4 şi IL-13 au rol central în inflamaţia de tip 2. IL-4 îşi exercită efectele prin legare
la subunitatea lL-4Rct, legată fie la subunitatea IL-2Ryc (yc) prezentă pe limfocite şi celule mieloide
(receptor pentru IL-4 tip 1), fie la subunitatea IL-13RG1 (care leagă şi ŢL-13) prezentă pe celule
mieloide, celule epiteliale şi alte celule non-hematopoietice (receptor pentm IL-4 tip 11). Pe lângă faptul
că IL-4 are rol esenţial în diferenţierea Th2 şi medierea producţiei de citokine tip 2, interleukinele IL-4
şi IL-13 produc comutare izotipică în celulele 8 pentru producţia lgE, fiind reglatoare de .ŢwjJCĂ
izotipic lgE, mediază diferenţierea eozinofilelor în măduva osoasă şi conduc traficul eozinofilelor la
locul inflamaţiei prin activarea selectivă endotelială a moleculelor de adeziune pentm migrarea tisulară
a acestor celule inflamatoare. În plus, IL-13 favorizează remodelarea bronşică, prin creşterea secreţiei
de mucus şi rolul de mediator în hiperplazia celulelor calicifome, fibroza subepitelială, hipertrofia
celule musculare netede, cu promovarea obstrucţiei şi hiperreactivităţii bronşice.
Anticoipii lgE alergen-specifici joacă un rol central în patogenia astmului alergic. Celulele 8
naive lgM+ se transfomă în prezenţa IL-4 şi IL-13 (citokine obligatorii pentru recombinarea cu
comutare izotipică lgE) în celule 8 lgE+ cu memorie, care la rândul lor, în prezenţa proteinei de
maturare BLIMP-l , se transfomă în plasmocite ce produc lgE. Receptorii pentru lgE sunt receptori de
înaltă afinitate Fc€Rl şi de joasă afinitate (CD23). Receptorii de înaltă afinitate sunt fie tetrameri
Fc€Rlctpy2 cu rol în activare celulară sau degranulare, majoritari pe mastocite tisulare şi bazofile
circulante, dar prezenţi şi pe celule epiteliale respiratorii, celule musculare netede bronşice, fie trimeri
FcgRluy2 pe celule dendritice, eozinofile, cu rol în cleaTance-ul lgE şi prezentarea alergenului facilitată
de lgE. Receptorii de joasă afinitate Fc€RII (CD23) sunt trimeri de tip lectinici pe celule 8, celule
epiteliale şi APC variate, cu rol în diferenţierea celulelor 8, reglarea producţie lgE şi prezentarea
alergenului facilitată de lgE mediată de CD23. Agregarea mediată de alergen a complexelor lgE-FcsRl
la nivelul membranei mastocitare activează căi de semnalizare intracelulară pentm degranulare
mastocitară şi eliberare de mediatori, precum şi căi de semnalizare cu generare de eicosanoizi şi
citokine. Mastocitele din mucoasă eliberează mediatori cu efect bronhoconstrictor imediat (histamina
din granule) şi rapid (mediatori lipidici precum LTC4, PGD2 şi PAF), precum şi mediatori inflamatori
mai tardiv (citokine precum IL-4, IL-13 şi IL-8).
Eozinofilia sanguină şi din spută sunt factori de risc pentru evoluţia nefavorabilă a astmului.
Eozinofi[ele tisulare din căile respiratorii în asm eliberează proteine granulare cu efecte de deteriorare
a celulele epiteliale respiratorii, şi produc cisteinil leukotriene şi factorii de creştere cu efecte
proinflamatoare şi de remodelare. Proteinele bazice din granulele secundare specifice sunt MBP-1
(proteina bazică majoră-l ) din miezul cristaloid, şi MBP-2 ®roteina bazică majoră-2) prezentă exclusiv
în eozinofile. Proteinele din matricea granulelor secundare specifice sunt: EDN (neurotoxina derivată
din eozinofil), ECP ®roteina cationică eozinofilică, posibil biomarker seric de monitorizare a
inflamaţiei eozinofilice, fără valoare diagnostică) şi EPO (peroxidaza eozinofilică, biomarker din spută
pentru inflamaţia eozinofilică). Galectina Gal-10 ®roteina cristalelor Charcot-Leyden) din granule
primare şi citosol poate fi evaluată în spută, fiind corelată cu eozinofilia din spută.

41
 Mediatorii generaţi c7e novo care pot induce bronhoconstricţie sunt fie mediatori lipidici produşi
pe calea lipooxigenazei, cum ar fi cisteinil-1eucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4), pe calea ciclooxigenazei
(PGD2) sau pe calea acetiltransferazei (factorul activator plachetar, PAF). Cisteinil leucotrienele (LTC4
şi LTD4) mediatori eicosanoizi importanţi în răspunsurile alergice precoce şi tardive, derivaţi în
principal din mastocite şi eozinofile, se leagă la receptorii CysLT tip 1 (CysLTl) cu producere de
bronhoconstricţie potentă şi prelungită a fibrelor musculare netede bronşice (de 1000 de ori mai potentă
decât histamina) şi acţiunj pro-inflamatoare, cu inducerea creşterii pemeabilităţii vasculare şi edem,
hipersecreţie de mucus, chemotactism eozinofilic, creşterea supravieţuirii şi stimularea degranulării
eozinofilelor, precum implicaţii în fenomenele de remodelare. Cisteinil leucotrienele au m rol aparte şi
în patogenia as/m#/#j. nec7/ergj.c cu hipersensibilitate la aspirină, în care pot fi implicate înlăturarea
inhibiţiei 5-1ipooxigenazei dependente de PGE2 (`#ânc!" PGE2), supraexpresia LTC4 sintetazei în
mastocite, expresia crescută a receptorilor Cys-LT1.
Inflamaţia non-tip 2 din astmul nealergic aTe caracteristici de inflamaţie neutrofilică sau
paucigranulocitară. În astmul neutrofilic, monocitele şi macrofagele activate de factori epiteliali
eliberează IL-12 şi IL-23 care mediază diferenţierea limfocitelor T CD4+ naive pentru a genera celule
Thl şi, respectiv, Thl7. IL-8 produsă de monocite şi macrofage detemină recrutarea neutrofilelor
circulante cu acumulare în mucoasa bronşică. La pacienţii cu astm, expresia crescută a IL-8 se
corelează cu număr crescut de neutrofile în spută, iar receptorul CXCR2 pentru IL-8 este un mediator
cheie al migraţiei neutrofilelor. Citokinele Thl7, cum ar fi IL-17 şi TNF, se asociază cu neutrofile în
spută şi astm dificil controlat, valorile IL-17 serice >20 pg/mL fiind un factor de risc pentru astmul
sever. Neutrofilele în spută >61 -76% se corelează cu IL-17A şi IL-8 în spută, iar calprotectina serică
prezintă corelare cu neutrofile în spută >61%. Neutrofilele din sânge nu reprezintă biomarker de
inflamaţie bronşică neutrofilică, fiind un indicator slab al ncutrofiliei din spută. În astmul
paucigranulocitic, sunt implicate dereglări ale fibroblastelor bronşice şi ale fibrelor musculare netede.
Remodelarea bronşică este o altă caracteristică cheie a astmului asociată inflamaţiei, care
cuprinde moc/z/jcăr7. sfr#c/#rfl/e: fibroză subepitelială cu depunere de fibre de colagen şi proteoglicani
sub membrana bazală; hipertrofia şi hipeiplazia fibrelor musculare netede cu îngroşare a peretelui
bronşic; hiperplazia glandelor submucoase şi a celulelor caliciforme cu hipersecreţie de mucus; alături
de angiogeneză. Factorul de creştere a fibroblastelor FGF-2 are rol în remodelarea bronşică inclusiv
prin inducerea factorului de creştere TGF-P, implicat în transfomarea miofibroblastică a fibroblastelor
cu creşterea expresiei proteinelor matricei extracelulare cu îngroşarea membranei bazale şi în
hiperplazia şi hipertrofia fibrelor musculare netede bronşice. YKL- 40 (proteina 1 similară chitinazei
3) şi galectina-3 (care facilitează disocierea complexului lgE-Fc€RI) sunt implicate în reglarea
remodelării bronşice. Periostina, ligand de integrine din matricea extracelulară, a cărui producţie este
stimulată de IL-13, reprezintă un cofactor al TGF-P. Eozinofilele activate de IL-5 eliberează TGF-f),
dar şi osteopontină şi factorul de creştere al endoteliului vascular VEGF care produc proliferarea
celulelor endoteliale cu angiogeneză.
Hiperreactivitatea bronşică este anomaha A#c//.o7?a/d caracteristică astmului legată atât de
procesele inflamatoare cât şi de cele de remodelare. Mecanismele de producere includ: contracţia
excesivă a musculaturii netede bronşice care poate rezulta din creşterea volumului şi/sau a
contractilităţii celulelor musculare netede ale căilor respiratorii, decuplarea contracţiei bronşice ca
rezultat al modificărilor inflamatorii, îngroşarea pereţilor bronşici cu îngustarea căilor respiratorii, şi
sensibilizarea prin stimuli inflamatori, inclusiv neuotrofine, a fibrelor nervoase senzoriale care pot
elibera neuropeptide inflamatorii.

42
 Genetica astmului relevă o componentă ereditară complexă în interacţiune cu factori de mediu
multipli. Datele actuale arată că mai multe gene pot fi implicate în patogenia astmului, iar gene diferite
pot fi implicate în diferite grupui etnice. Investigarea genelor legate de dezvoltarea astmului s-a
concentrat pe patm domenii importante: producţia de lgE a[ergen-specifice/atopie; hipeneactivitatea
căi[or respiratorii; generarea de mediatori inflamatori, cum ar fi citokine şi chemokine; şi răspunsurile
imunitare de tip 2 relevante pentru ipoteza iniţiaLă a igienei. Această ipoteză a fost legată iniţial de lipsa
infecţiilor din copilărie, cu creşterea susceptibilităţii la alergie. Ideea a fost extinsă la ipoteza modemă a
biodiversităţii, care susţine faptul că contactul cu mediile naturale îmbogăţeşte microbiomul uman,
promovează echilibrul imunitar şi protejează împotnva alergiilor.
Abordarea integrativă multi-omică pentm descifrarea endotipurile bolilor complexe precum
astmul şi afecţiunile alergice este utilizată recent apelând la domenii de cercetare care includ genomica,
transcriptomica, proteomica şi metabolomica, precum şi investigarea epigenomică, a expozomului şi
microbiomului.
Abordarea genetică pentru identificarea genelor asociate astmului şi atopiei include studii de
linkage pentm gene candidate, studii de clonare poziţională şi studii de asociere la nivelul întregului
genom (GWAS). Studii[e unor boli monogenetice au elucidat şi ele o serie de căi celulare critice
importante în afecţiunile atopice.
Din multitudinea de variaţii genetice studiate, merită menţionate ccle legate de gene implicate
în inflamaţia de tip 2 prin citokine alarmine şi receptorii lor (TSLP, IL-33/ILIRL1), citokine
proinflamatoare implicate în sinteza lgE (IL-13), factori de transcriere în inflamaţia Th2 (GATA-3,
STAT-6), semnalizarea TGFP în limfocitele Treg (SMAD3, LRRC32), dar şi În imunitatea înnăscută
(receptori TLR1/6/10), prezentarea alergenului HLA-DR/DQ, hipersecreţia de mucus (MUC5AC),
remodelarea bronşică (ADAM33, ORMDL3) sau interacţiunea gene-mediu (CD 14).
Genele pentru TSLP (5q22), IL33 (9p24) şi IL-33 receptor ILIRL1 (2ql2) sunt implicate în
astm şi rinita alergică. Gena IL13, cu localizare lângă gena RAD50, între genele IL4 şi IL5 (5q31) este
implicată în sinteza lgE, astm, dar şi dermatita atopică. Genele factorilor de transcriere importanţi în
sensibilizarea alergică GATA3 ( 10pl4) şi STAT6 (12ql 3) trebuie menţionate împreună cu genele unor
factori implicaţi în semnalizarea TGFP din Treg, SMAD3 (15q22) şi LRRC32 (cu localizare 1 lq35,
lângă Cl lorf30) implicate în astm şi rinita alergică. Alte gene implicate în astm au rol în hipersecreţia
de mucus, MUC5AC (11pl5), sau în hipeneactivitatea şi remodelarea bronşică, precum
metaloproteinaza ADAM33 (20p l 3) şi proteina de tip orosomucoid reglatoare a sintezei sfingolipidelor
ORMDL3 (17q21). Alte gene importante pentru susccptibilitatea la astm şi alte boli alergice sunt cele
HLA-DR/DQ (6p21). Gene candidate din dematita atopică şi alergia alimentară, implicate în
integntatea epitelială, au fost menţionate şi în astm şi rinita alergică (FLG: 1 q21, SPINK5: 5q32).

Referitor la interacţiuni gene-mediu, merită menţionat CD14, care acţionează precum co-
receptor (împreună cu TLR 4 şi MD-2) pentm detectarea lipopolizaha[idei bacteriene (LPS).
Polimorfismul genei CD14 (5q31) este asociat cu un risc mai mic de atopie În rândul copiilor din
femele rurale din regiunea temperată, spre deosebire de un risc mai maTe de atopie în rândul copiilor
care trăiesc într-un mediu urban tropical.

Studii farmacogenomice au evaluat rolul unor factori genetici în răspunsul la tratamente

antiastmatice, cmi ar fi BADSA (ADR82: 5q31), CSI (FCER2: 19pl3), ARLT (LTC4S: 5q35).

43
 Relaţia dintre rinita alergică şi astm sau alte afecţiuni inflamatoare ale căilor aerifere este
deosebit de importantă deoarece: aeroalergenele implicate în rinita alergică şi astm sunt comune;
majoritatea bolnavilor cu astm au simptome concomitente de rinită; mare parte din pacienţii cu nnită
alergică au astm asociat (mai mare vs populaţia generală); rinita alergică coexistă frecvent cu astmul,
sustinându-se conceptul de "boală unică a căilor aerifere" (sz.7tc7rom c7e rz.77j./ă c]/ergz.cd ş7. as/m
coex;s/c#f); rinita alergică poate fi asociată cu conjunctivita alergică, rinosinuzită şi otită medie;
anumite fome de rinită alergică se pot asocia cu alergie alimentară; rinita alergică este un factor de risc
pentm dezvoltarea astmului; tratamentul corect al rinitei alergice controlează optim simptomele nazale,
la pacienţii cu astm; rinita alergică netratată agravează astmul, tratamentul optim al rinitei alergice
poate avea efecte benefice asupra controlului simptomatologiei astmului coexistent.

Diagnosticul alergologic la pacienţii cu simptome de astm include anamneza alergologică şi

teste alergologice j.# v;.vo şi/sau j.n vz.fro pentru evidenţierea sensibilizării mediate lgE la aeroalergene
(aceleaşi prezentate la capitolul de rinită alergică).
Stabilirea cu acuratete a diagnosticului de astm este esenţială, realizându-se pc baza istoricului,
examenului obiectiv şi evaluări spiTometrice. Testul pozitiv de reversibilitate la bronhodilatator la
adulţi constă în creşterea VEMS cu >12% şi >200 mL de la nivelul bazal la 10-15 minute după 200-
400 Hg salbutamol inhalator sau echivalent (încredere mai mare dacă creşterea este >15% şi >400 mL),
iar la copii, creştere a VEMS cu >12% din prezis. Variabilitate excesivă în PEF de două on pe zi În 2
săptămâni este semnificativă la adulţi când variabilitatea medie zilnică a PEF >10%, iar la copii >13°/u
Creşterea semnificativă a fiincţiei pulmonare după 4 săptămâni de tratament antiinflamator este
sugestivă la adulţi când creşterea VEMS este cu >12% şi >200 mL de la valoarea iniţială după 4
săptămâni de tratament, în afara infecţiilor respiratorii. Testul de provocare la efort fizic este pozitiv la
adulţi când VEMS scade cu >10% şi >200 mL de la nivelul iniţial (1a copii scăderea VEMS >12% din
prezis). Testul de provocare bronşică este pozitiv la adulţi, când scăderea VEMS de la valoarea iniţială
cu 220% la doze standard de metacolină sau histamină sau 215% la hiperventilare standardizată, soluţie
salină hipertonică sau provocare cu manitol.
Evaluarea unor biomarkeri utilizaţi pentm fenotiparea astmului poate fi deja utilizată în
clinică: IgE serice totale, IgE specifice serice faţă de extracte alergenice native şi/sau componente
alergenice moleculare pentru diagnosticul de precizie al sensibilizării mediate lgE, eozinofilia
sanguină, analiza celulelor inflamatoare în spută, în mod particular eozinofilele din spută, fracţiunea
monoxidului de azot (NO) în aer expirat.
Fracţiunea monoxidului de azot în aerul expirat (FeNO) este un biomarker epitelial
respirator din aerul expirat (neinvaziv, reproductibil). NO este generat prin conversia L-argininei în L-
citrulină prin acţiunea LŢi.#/e/azej ojrz.c7w/3tj #i.ftjc. avos). Izofoma j#c/#c/[.b!./ă iNOS este exprimată în
exces în căile respiratorii din astm, fiind reglată în sens pozitiv de expuneri virale, la aeroalergene şi de
citokine precum IL-13. FeNO poate fi determinat electrochimic sau prin chemiluminescenţă.
Diaşnosticul astmului şi biomarker surogat pentru ftnotipuri de astm.. FeN0 r\u este uf il perrau
diagnosticul pozitiv al astmului definit de GnvA. FeNO este mai crescut în astmu] cu inflamaţie tip 2, dar
este crescut şi în alte afecţiuni (bronşită eozinofilică, rinita aleTgică, eczemă, atopie. Dieta bogată în
nitraţi, contaminaTea cu NO nazal, fiimatul reduc FeNO. În timpul infecţiilor respiratorii virale FeNO
poate fi crescut sau scăzut. Valori crescute ale FeNO > 50 ppb (adulţi şi adolescenţi 212 ani) şi > 35 ppb
(copii <12 ani) sunt indicative pentni inflamaţia bronşică eozinofilică, în timp ce inflamaţia eozinofilică
este puţin probabilă dacă valorile sunt scăzute: FeNO <25 ppb (>12 ani) şi <20 ppb (<12 ani).

44
 Fc]c/or c/e' rz.sc pc#J" c;racerbărz.: FeNO crescut la pacienţii adulţi cu astm a[ergic trataţi cu CSI.
Inflamaţia tip 2 reffactară la pacienţii trataţi regulat cu Csl sau OCS este sugerată de FeNO 220 ppb.
GĂjdc]recr rrafcrmenft//wi. ci77/jaŢ/mcŢJz.c: Rezultatele măsurătorilor FeNO la un anumit moment
temporal izolat trebuie intepretate cu precauţie. La pacienţii cu diagnostic sau suspiciune de astm,
FeNO poate susţine decizia de a iniţia CSI, dar nu poate recomanda neînceperea CSI, în plus poate fi
biomarker potenţial pentm răspunsul la medicamente biologice anti-IL4. FeNO poate fi un bun
predictor al răspunsului la CSI, valorile FeNO >50 ppb sunt asociate cu răspuns optim la Csl pe temen
scurt, supresia valorilor crescute ale FeNO după tratament Csl pe temen scurt pentru aderenţă. În
astmul la gravide, monitorizarea lunară a FeNO a fost asociată cu reducerea exacerbărilor de astm. Deşi
unele strategii au pemis reducerea dozelor de CSI la adulţi, În prezent, nu se recomandă utilizarea
FeNO pentm a ghida tratamentul antiastmatic la adulţi/copii cu astm sever.

Boala respirati)rie exacerbată de antiinflamatoare nesteroidiene (N-ERD) este o boală

inflamatorie eozinofilică cronică a tractului respirator la pacienţi cu astm şi/sau rinosinuzită cronică cu
polipoză nazală, cu manifestări clirice acute la 30-180 min după administraŢ.ea de antiinflamatoare
nesteroidiene cu rinoree şi/sau congestie nazală, umată de wheezing, tuse şi dispnec, iar unii pacienţi
asociază iritaţie conjunctivală şi eritem facial sau urticarie. Majoritatea paciemţilor reacţionează inclusiv la
dozele mici de aspirină cu efect antiagregant plachetar. Interesant este şi faptul că până la 70% dintre
pacienţi raportează simptome respiratorii induse şi de consumul de băuturi alcoolice. Majoritatea
pacienţilor sunt adulţi (de obicei vârstă de 30-40 de ani la diagnostic) care prezintă manifestări de
rinosinuzită cu 1-5 ani înaintea astmului, iar astmul este de obicei nealergic şi moderat-sever. N-ERD
afectează aproximativ 10% dintre adulţii cu rinosinuzită cronică şi polipoză nazală (fi-ecvent recurentă
post-operator) sau cu astm, prevalenţa crescând la 15-25% în astmul sever sau cu exacerbări severe tratate
^m unităţi de terapie intensivă. Provocarea nazală cu acetilsalicilat de lizină are profil de siguranţă mai bun

decât provocarea orală cu aspirină, iar istoricul manifestărilor acute la administrarea de antiinflamatoare
nesteroidiene este foarte sugestiv pentm diagnostic. Valorile crescute ale LTE4 în urina colectată în 24 h
sunt un biomarker sugestiv al căii cisteinil leucotnenelor. Pacienţii trebuie să evite toate antiinflamatoarele
nesteroidiene neselective COX inhibitoare potente COX-1, dar majoritatea tolerează inhibitorii înalt
selectivi COX-2 (etoricoxib, celecoxib), dozele sub 1000 mg de paracetamol (slab inhibitor COX-1) şi
dozele terapeutice de inhibitori preferenţial selectivi COX-2 (nimesulidă, meloxicam).

Astmul ocupaţioml este fenotipul clasic de astm legat de locul de muncă şi trebuie diferenţiat
de alte fenotipuri reprezentate de astmul preexistent agravat profesional şi cel indus prin expunerea la
niveluri crescute de iritanţi (sindromul disfi]nctiei reactive a căilor respiratorii). Se estimează că 5-20%
din cazurile noi de astm cu debut la adult pot fi atribuite expunerii profesionale. Simptomele rinitei
profesionale preced de obicei astmul, iar simptomele astmului sunt legate dc activităţile de la locul de
muncă, cu ameliorare în zilele libere şi concediu. Deşi peste 300 de substanţe prezente la diverse locui
de muncă pot fi asociate cu astm ocupaţional, 50-90% din cazurile raportate sunt asociate cu expunerea
la agenţi cu greutate moleculaTă mică de tip diizocianaţi (toluen-, metilendifenil-, hexametilen-
diizocianaţi), anhidride (ftalică), persulfaţi (de amoniu), aldehide (glutaraldehidă), săruri de platină sau
praf de lemn şi la agenţi cu greutate moleculară mare de origine animală, vegetală (făină, latex) sau
enzime industriale. Profesiile asociate cu un risc crescut de astm ocupaţional includ industria maselor
plastice, spume poliuretanice flexibile sau Tigide, adezivi, lacuri şi vopsele prin pulverizare, industna
alimentară, profesii cu expunere la animale de laborator sau biocide.

45
 Diagnosticul diferenţial al astmului, conform GINA 2019, include la:
• cop;.;. s#b 5 ci7!z.: infecţii recurente ale tractului respirator, reflux gastroesofagian, aspiraţie de
corp străin, bronşită bacteriană persistentă, traheomalacie, tuberculoză, boli cardiace congenitale
fibroză chistică, dischinezie ciliară primară, displazie bronhopulmonară, immodeficienţe primare;
• copz.i. 6-// c7r#.: sindrom de tuse cronică al căilor respiratorii superioare, corp străin inhalat,
bronşiectazii, dischinezie ciliară primară, boli cardiace congenitale, displazie bronhopulmonară, fibroză
chistică, tuberculoză ;
• c7c/o/csce77,J]. şi. crc7#/,/i. /2-39 a#/': sindrom de tuse cronică cu simptome coexistente ale căilor
respiratorii superioare (inclusiv secreţii posterioare), obstrucţie laringiană inductibilă (disftincţie a
corzilor vocale), respiraţie disfincţională cu hiperventilaţie, bronşiectazii, fibroză chistică, boli cardiace
congenitale, deficit de alfa-antitripsină, cop străin inhalat, tuberculoză pulmonară;
• aJw//j pcs/c 40 c]77j.: obstrucţie laringiană inductibilă, respiraţie disftincţională cu
hiperventilaţie, BPOC, bronşiectazii, insuficienţă cardiac, tuse medicamentoasă (de exemplu la
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei), boala pulmonară parenchimatoasă, inclusiv
pneumonită de hipersensibilitate, embolism pulmonar, obstrucţie centrală a căilor respiratorii,
tuberculoză pulmonară.

Fg.4roga cĂj.sf;co. (mucoviscidoza) este diagnosticată pe baza manifestărilor clinice sugestive, cu

cel puţin o caracteristică fenotipică de tip boală sinopulmonară cronică (rinosinuzită cronică cu debut
precoce, bronşiectazii difuze, culturi din spută pozitive pentm agenţi patogeni tipici, în special
Pse#c7omo77cis c7e"gi.#oSc}, aspergiloză bronhopulmonară alergică), boală gastrointestinală şi de nutriţie
(ileus meconial, sindrom de obstrucţie intestina[ă distală, insuficienţă pancreatică exocrină, ciroză
biliară, sindrom de pierdere de sare), azoospermie obstructivă cu infertilitate masculină şi valori
crescute la deteminarea de clor (260 mmol/L) la testul sudorii (iontoforeză cantitativă pilocarpinică 2
două deteminări) şi/sau cel puţin două mutaţii cauzatoare ale acestei boli cu transmitere autozomal
recesivă dintr-un panel de screening pentm gena CFTR (reglatorul conductanţei transmembranale al
fibrozei chistice), fi-ecvent mutaţia F508del, cu antecedente heredocolaterale de fibroză chistică sau
tripsinogen imunoreactiv ca screening neonatal.

Di.scĂj.nezJ.H cj./j.ara. pri.m7rĂ este suspectată în caz de tuse productivă zilnică şi rinosinuzită
cronică la copii sub 6 1uni, cu istoric de sindrom de detresă respiratorie la nou-născut la temen cu
heterotaxie, iar diagnosticul este susţinut, după excludeTea fibrozei chistice, de valori scăzute ale NO
nazal prin chemiluminescenţă, testare pentru panel de gene asociate şi defecte ultrastructurale ale cililor
cu anomalii ale braţelor de dineină necesare mobilităţii la microscopie electronică. Sindromul
Kartagener, care constituie circa 50% din cazuri, este caracterizat prin triada: rinosinuzită, bronşiectazii
şi situs inversus. Cauza genetică constă în mişcarea defectuoasă a cililor, ceea ce duce la infecţii
pulmonare, rinosinusaLe, otice şi infertilitate.
Bo&/a pw/momm- ob§frwt.fi.vG cro#i.ca. (BPOC) este o afecţiune comună caracterizată prin
simptome respiratorii persistente (dispnee progresivă, tuse cronică sau producţie cronică de spută), cu
limitarea persistentă a fluxului de aer cu valori post-bronhodilatatoare ale raportului VEMS/CVF <0,7
şi istoric personal de expunere semnificativă la factori de risc precum particule şi gaze nocive în
principal din ftim de tutun şi ardere combustibili ca poluanţi de interior. Suprapunerea (overlap) astm-
BPOC (ACO) nu este o defmiţie, ci o descriere pentni utilizare clinică, care se caracterizează prin
limitarea persistentă a fluxului de aer cu caracteristici asociate ambelor boli. Deficitul de alfa-1
antitripsină, datorat mutaţiei genei SERPINAl pentm acest inhibitor de serin protează, trebuie evaluat
la pacienţii cu BPOC, în special tineri, cu astm cu obstrucţie fixă, boală cronică hepatică non-virală şi

46
paniculită Tecurentă, prin dozarea alfa-1 antitripsinei serice (riscuri crescute pentm boală pulmonară şi
emfizem când concentraţia în ser este sub pragul de protecţie de 50 mg/dL prin nefelometrie).
4spcrgJ./ozaJ bron#op#/mo#ară o/crgţ.cd (ABPA) este o afectiune de hipersensibilitate la
Aspegj//z#/zt77%.gc7Jzif, la pacienţi cu condiţii predispozante: astm sau fibroză chistică, caTe prezintă două
criterii obligatorii: test cutanat de hipersensibilitate imediată pozitiv la 4. /w7ni.gc}/wsr sau valori crescute
ale lgE specifice serice faţă de 4. //mi.gcz/#s (hipersensibilitate de tip 1) şi niveluri ale lgE totale serice
>1000 UI/mL, iar din celelelte trei criterii cel puţin două: prezenţa lgG precipitanţi/specifici faţă de 4.

/%mj.gc]ţws (hipersensibilitate de tip 111), eozinofilie în sânge periferic >500/HL în absenţa corticoterapiei
şi opacităţi radiologice pulmonare fixe sau tranzitorii. Dacă pacientul îndeplineşte toate celelalte
criterii, valoarea lgE totale serice <1000 UI/mL poate fi acceptată, dar tipic >417 ku/L (1000 ng/mL).
Bronşiectaziile centrale/proximale, în absenţa celor distale, sunt considerate patognomonice pentm
ABPA. Pot fi menţionate şi alte caracteristici : reacţie cutanată tardivă la A. /zfmj.gc7ţz{s, expectorarea de
dopuri de spută maronie, cultură de spută pozitivă pentru j4spergj.//#s sp. Sensibilizarea la alergene
fimgice, fără tablou complet de ABPA, este depistată adesea în astm, în special în astmul sever denumit
astm sever cu sensibilizare fiingică. ABPA afectează 5-15% dintre pacienţii cu fibroză chistică şi sub
1 % dintre adulţii astmatici, fiind detectată la 25-3 5% dintre astmaticii cu testare cutanată prz.c4 pozitivă
/c7 ,4, /wm/.gc7Jz/s şi La mai mult de 5% dintre pacienţii cu astm sever.

Vasculitele sistemice ale vaselor mici-medii asociate ANCA (anticorpi anti-citoplasmă

neutrofilică) necrotizante, tipic cu puţine sau fără depozite imune, sunt reprezentate de poliangeita
microscopică, granulomatoza cu poliangeită şi granulomatoza eozinofilică cu poliangeită. Po/z.cr77ge/./c}
m.croscopi.că (MPA) fără inflamaţie granulomatoasă prezintă fi-ecvent glomeruloneffită necrotizantă
pauci-imună Şi capilarită pulmonară, iar ANCA din ser sunt ffecvent de tip p-ANCA/MPO-ANCA.
G7.cznw/omc]Joza cw po/i.&ngez./ă (GPA, denumită anterior sindrom Wegener) este caracterizată prin
inflamaţie granulomatoasă necrotizantă care afectează de obicei tractul respirator şi vasculită
necrotizantă a vaselor mici-medii asociată cu ANCA din ser, de obicei c-ANCA/PR3-ANCA
(citoplasmatici/anti-proteinaza 3) şi prezintă pe lângă glomerulonefrită necrotizantă pauci-imună şi
capilarită pulmonară, uneori purpura palpabilă, rinosinuzită cronică cu secreţii purulente,
sanguinolente, cruste, ulceraţii, perforaţia septului nazal, leziuni osteocartilaginoase nazosinusale, otită
medie cu hipoacuzie şi afectare pulmonară cu infiltrate pulmonare fixe, noduli, cavităţi. Capilarita
alveolară cu hemoptizii din vasculitele sistemice asociate ANCA nu este severă ca în boala prin
anticorpi anti-membrană bazală glomerulară (vasculită sistemică cu hemoragie pulmonară şi/sau
glomerulonefrită necrotizantă, denumită anterior sindrom Goodpsture).
Grc}n#/o7nc7/ozc7 eoz7.no//i.că c# po//.cr#gej/ă (EGPA, denumită anterior sindrom Churg-Strauss)
caracterizată prin inflamaţie granulomatoasă necrotizantă bogată în eozinofile extravascular care
afectează de obicei tractul respirator şi vasculită necrotizantă a vaselor mici-medii, uneori asociată
ANCA, apare la pacienţi cu astm (cu debut tardiv, de obicei sever, 25-30% cu sensibilizare alergică,
precede cu până la 10 ani vasculita), frecvent asociat cu rinosinuzită cronică cu polipoză nazală de
obicei recidivantă post-operator, şi eozinofilie în sânge periferic >1000-1500/HL sau >10% din total
leucocite. Vasculita sistemică este asociată uneori cu ANCA prezenţi la 10-40% dintre pacienţi (75-
85% fiind p-ANCA/MPO-ANCA, perinuclear/anti-mieloperoxidază) şi se manifestă prin purpură
palpabilă, dar şi prin hemoragie alveolară, neuropatie periferică (mononeuropatie multiplă/mononevrită
multiplex sau polineuopatie) şi glomeruloneffită (acestea din urmă mai fi-ecvent în cazuri[e ANCA-
pozitive). Adiţional datorită inflamaţiei eozinofilice pot fi asociate infiltrate pulmonare migratorii,
cardiomiopatie eozinofilică şi gastroenterită eozinofilică.

47
 SJ.Jidromw/ Z.6LLJ7cr şi alte pneumonii eozinofilice induse de paraziţi precum ALÎcarj5
lumbricoides (cel mai frecve"+), dar şl Ancylosioma duodenale, Sirongyloides sterco;alis şi Toxocara
cczn/.§, pot prezenta wheezing, tuse, dispnee ca manifestări respiratorii.

PHc#mon/./w dc Aipcrscnsz.bi./i./#Je, denumită şi alveolită alergică extrinsecă, este o boală

pulmonară imunologică, cu tablou clinic şi prognostic variabile, rezultată ca umarc a inflamaţiei
limfocitare şi frecvent granulomatoase la nivelul căilor respiratorii periferice, alveolelor şi a ţesutului
interstiţial înconjurător, care se dezvoltă ca umare a reacţiilor de hipersensibilitate non-lgE mediate la
o varietate de antigene din mediu (bacterii, fimgi, proteine de origine vegetală şi animale, şi mai rar
substanţe chimice cu greutate moleculară mică de exemplu diizocianaţi şi anhidride acide). Criteriile de
diagnostic sunt clinice, imagistice, de lavaj bronhoalveolar şi histopatologice. Expunerea la antigenul
cauzal este evaluată în specia[ prin anamneză, dar şi prin investigaţii de mediu sau precipitine serice.
Manifestările clinice sugestive sunt dispnee şi tuse, mai rar wheezing, cu asociere de raluri crepitante în
inspir şi febră, cu evoluţie recuentă, tipic la 4-8 ore post-expunere, în fomele acute/subacute, ş
capacitate de diftiziune DLco redusă cu hipoxemie aiterială şi scădere ponderală, cu evoluţie progresivă `
în fomele cronice. Lavajul bronhoalveolar relevă limfocitoză marcată, frecvent >50%, cu menţiunea
predominanţei relative a limfocitelor CD8+ (CD4/CD8 <1) în fomele acute/subacute. Aspectul
histopatologic la biopsie pulmonară transbronşică relevă în fomele acute/subacute pneumonită
interstiţială limfocitară şi bronşiolită celulară, lar în fonnele cronice granuloame non-necrotizante,
celule gigante cu fibroză interstiţială centrilobulară. Pattemul tomografic computerizat cu înaltă
rezoluţie (HRCT) are caracteristici de pneumonită şi bronşiolită cu opacităţi difiize de tip sticlă mată şi
noduli centrolobulari cu arii de perfiizie mozaicată şi air-trapping expirator în formele acute/subacute şi
de fibroză cu opacităţi lineare şi reticulare cu distorsionări arhitecturale asociate cu bronşiectazii de
tracţiune şi chisturi cu aspect de fagure de miere. Titrul crescut de anticorpi lgG serici poate fi evaluat
calitativ ca precipitine prin dubla imunodifizie Ouchterlony în gel de agar, dar deteminarea cantitativă
se realizează de obicei prin analiză fluoroimunoenzimatică în fază solidă pentru anticorpi lgG antigen-
specifici serici faţă de bacterii temofile 7lhemoocţ;.nom}Jces v#/gcrri.S Şi MZcropo/yspora /oe#z.
(SaccĂaropo/]/.Ţpora rec/[.vjrg#/a) din ran/nutreţ/compost contaminat ftmgic la fermieri Şi din sisteme
de ventilaţie/aer condiţionat, faţă de fiingi cum ar fi ,4/fer77a7ja, C/acJospor!.#m, Pen;.c!.//jwm, Mwcor spp
(unii prezenţi în umidificatoare, saună, duşuri sau cadă fierbinte, prelucrarea lemnului, brânzeturi sau
paprica), zlspcrgj//w5 spp (lucrători cu malţ, tutun, ciuperci, faŢn/nutreţ/compost la femă), SfacAybo/rys
c}/ra (mucegai negru din locuinţe insalubre), Camc7i.c7a a/bjcon.Ţ (instrumente muzicale de suflat) şi faţă
de proteine aviare serice, pene şi dejecţii de porumbel, papagal, peruşi la crescători de păsări.
Anticorpii lgG antigen-specifici reprezintă doar biomarker de expunere; dar un titru ridicat, asociat cu
caracteristici clinice şi HRCT consistente, susţine diagnosticul, iar absenţa lor nu exclude diagnosticul.
Mai mult, scăderea concentraţiei de lgG specifice după evitarea antigenului poate susţine diagnosticul.

Tratamentul astmului se realizează În cadrul unui program de asistenţa medicală care

cuprinde: educaţia pacienţilor pentru dezvoltarea relaţiei de parteneriat în asistenta astmului, evaluarea
şi monitorizarea severităţii astmului cu raportarea simptomelor şi măsurarea funcţiei pulmonare,
profilaxia expunerii la factori de risc, stabilirea planurilor de medicaţie pentru tratamentul cronic, de
lungă duată, stabilirea planurilor pentm asistenţa exacerbărilor şi asigurarea monitorizării regulate.

48
 • Astmul nu poate fi vindecat, dar de obicei poate fi tratat eficient.
I Când astmul este bine controlat, pacienţii
/ nu prezintă simptomele supărătoare diume şi noctume,
/ au necesar redus/absent de medicaţie re/z.ever,
/ au viaţă activă fizic şi productivă,
/ au fimcţie pulmonară nomală/aproape nomală,
/ nu prezintă exacerbări/atacuri ale astmului.

Tabel 1 . Niveluri de control curent al astmului

®rezentare educaţională adaptată confoim GINA 2019, www.ginasthma.org[]33])

E`d.iar. prin Da E] Nu E]PeiihitiMmele4-=-ânidacăpacimlaqtbiitit

blrme- pd,'c- h-ntl®'l'

simptome astma(Ico diume>2orl/saptămană

tr®ziri dato"e sl mptomel®r riiciunatintre 1-2 dintre ac"b 34 dintm aceste

astmatice noctume ac®te componentB compon®ntB al® componentB alo
nt-ar de medlcaţi® aJecontrolului controlulul conbolulu]
slmptomatlcăm//®vrer>2ori/săptămână* slmpbmelor simpbmelor s]mptomelor

on.ce lim itare a ac«vltăţlldatorabastrnulu|d

• cu exceptia bstaTientului d/ayff pe" (datanq itiizhi lu de nimA de titn! multi 6habc]). " aralLimBa tiir)ctiei p`ilm®nare
" ma de cgTifx± a t"aluăii conHuld cim «a gc`/md tn Gn\lA 2010-2012. apărând tha -m evduaiea G-tinl® de nst

Factorii de risc pentru evoluţia nefavorabilă a astmului (după GINA 2019):

Factorii de risc pentru exacerbări

Prezenţa oricăruia dintre aceşti factori creşte riscul de exacerbări, chiar dacă simptomele
astmului sunt bine controlate.
Simptome de astm neconţrolat repiez:+ritiâ unf iactor de risc imporiant pe"tr`i er:ÎLce;fb*ri
Faciorii de risc potenţial modf icabili adiţio"l± responsabLl± de exac;e;ib-ai±..
• fercŢpe#fi.ci.: utilizare excesivă de beta2-agonist cu durată scurtă de acţiune (BADSA)
[mortalitate crescută dacă utilizare >un flacon cu 200 dozeAună], corticosteroid inhalator (CSI)
neprescris; aderenţă redusă la tratament; tehrică inhalatorie incorectă;
• comor6z.c7j.ţă/[.: rinosinuzită cronică, boală de reflux gastro-esofagian (BRGE), obezitate,
alergie alimentară confimată, anxietate, depresie;
• co#/er/«a/z.: probleme majore socioeconomice; sarcină;
• expz/#eri c# rjsc: fiim de ţigară, poluare, alergene la care există sensibilizare,
• bz.o;ncrrierz.: VEMS aŢEvi) scăzut, în special <60% prezis, reversibilitate crescută la
bronhodilatator; teste pentm inflamaţia de tip 2: eozinofilie sanguină/spută, FeNO crescut (adulţi cu
astm alergic trataţi cu CSI)

49
 A;+Sf iactori de risc lndependenţi majori per[mi cxaGeţ[bti..
• antecedente personale de exacerbaie ameninţătoare viaţă care a necesitat intubare sau
tratament în ATI,
• antecedente personale de 21 exacerbare severă în ultimele 121uni.

Factorii de risc pentru obstrucţie bronşică persistentă

• cr7zcrmnesfz.ci.: născut Prematur, greutate la naştere scăzută şi creştere exagerată ^m greutate în
copilărie, hipersecreţie cronică de mucus,
• fert7pe#/!.cz.: lipsa tratamentului CSI;
• e*pz4#crz. c# ri.sc: ftim ţigară, chimice toxice sau ocupaţionale,
• bjomarkerj.: VEMS aŢEV]), eozinofilie sanguină sau în spută.

Factorii de risc pentru efecte adverse medicamentoase

• e/ec!e c}c/verîe sz.sţemi.ce: cure fi-ecvente de corticosteroid oral, tratament pe termen lung cu
corticosteroizi inhalatori potenţi şi/sau doze mari, administrare concomitentă de inhibitori ai
citocromului P450 (exemplu ritonavir, itraconazol)
• e/ec/e c!chJer§e /oca/e: corticosteroizi inhalatori potenţi şi/sau doze mari, tehnică inhalatorie
deficitară.

Figura 4. Ciclul de management al astmului pentm controlul simptomelor şi prevenirea exacerbărilor

®rezentare educaţională adaptată după GINA www. ginasthma.org[ [ 33])
E\/ÂLUÂRE
Dlagnosticşicm?cmb'd#ăi/(rimarstnuzftă,
BF` GE , obezitate, ASO, mxietate, depnesi8)
C®nqo' m
• control §imptcme
• fastori dg risc, in€lusiv funcţie pulmonară
REVLZUIRE RĂSPUN8
d" tehnică mhalatone, pŢefemţe
Condol m
• control §imptcma
• exacerbăn astmatice
•funcţlemmonffă
• efecte adverse
Sati3hqiepac]ent
AJUSTARETRAT"ENT
• Medlea#e antia§tmafică
• lntewenţji non.farimcologice
• Fecbri de rlec modifioabili

Profilaxia expunerii la o serie de factori de risc este importantă în tratamentul astmului.

Măsurile profilactice specirice de reducere a expunerii la aeroalergene din acaneni, mucegaiuri,
insecte, epitelii animale, polenuri, sunt importante la astmaticii alergici. Evitarea iritanţilor respiratori
nespecifici, a fimatului activ şi pasiv, evitarea expuerii la emisii poluante, identificarea şi evitarea
agenţilor etiologici ocupaţionali şi profilaxia infecţiilor virale au rol important în astm. Evitarea
medicamentelor beta-blocante, în special neselective, este importantă la pacienţii astmatici, precun şi
evitarea antiinflamatoarelor nesteroidiene neselective COX (majoritatea pacienţilor tolerează
paracetamol ca analgezic antipiretic şi inhibitori selectivi COX2 ca antiinflamatoare nesteroidiene) şi a
inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, în anumite situaţii.
P/a7e#/ /e7-apc#//.c z.nc/Zvz-d#a/ cuprinde pe lângă planul de profilaxie secundară nefarmacologică,
planul famacoterapeutic de lungă duată şi cel penm tratamentul exacerbărilor.

50
 Farmacoterapîa antiastmatică cuprinde trei categorii de medicamente:

•medicaţia co#froJ/cr reprezintă medicaţia utilizată pentm reducerea inflamaţiei bronşice,

controlul simptome[or şi reducere riscuilor ulterioare cum ar fi exacerbările şi declinul fimcţiei
pulmonare. La pacienţii cu astm uşor, tratamentul co7zfto//cr poate fi reprezentat de combinaţia unei
doze mici de corticosteroid inhalator (CSI) cu un beta2-agonist cu durată lungă de acţiune şi instalare rapidă
a efectului (formoterol), administrată inhalator pentm simptome şi înainte de efort. În treptele terapeutice
3/4/5 combinaţia de doze mici/medii/mari de Csl cu beta2-agonist cu duată lungă de acţiune (BADLA)
sunt opţiunile de întreţinere confto//cr preferate. BADLA administrate numai ^m combinaţii fixe cu Csl sunt
fomoterol fimarat (FORM) şi salmeterol xinafoat (SALM). Doza mică de CSI+FORM este medicaţia
ghidată de simptome la pacienţii trataţi cu doză mică budesoridă+fomoterol (BUD+FORM) sau doză
mică beclometazonă-fomoterol (BDP+FORM) ca terapie de întreţinere şi simptomatică.

• medicaţia rc/jcver reprezintă medicaţia cu acţiune rapidă administrată la nevoie (p.r.n.) pentm
tratamentul simptomelor, al agravării astmului sau exacerbărilor; este de asemenea recomandată pentru
prevenţia bronhoconstricţiei induse de efort. Medicaţia re//.ever include bronhodi[atator beta2-agonist
inhalator cu instalare rapidă a efectului. Salbutamolul şi terbutalina sunt beta2-agonişti cu durată scurtă
de acţiune (BADSA) de 4-6 ore şi instalare rapidă a efectului bronhodilatator, în primele 5 minute de la
administrare. Fomoterol ftimarat (FORM) este beta2-agonist cu durată lungă de acţiune (BADLA) de
12 ore şi instalare rapidă a efectului bronhodilatator, în aproximativ 1-3 minute. Salmeterol xinafoat
(SALM) fiind BADLA cu instalare lentă a efectului bronhodilatator (15 minute) nu trebuie utilizat ca
atare sau în combinaţii cu Csl ca terapie re/j.ever.

•medicaţia adiţiona]ă/add-07. pentru pacienţi cu astm sever este considerată când aceştia au
simptome astmatice persistente şi/sau exacerbări în ciuda tratamentului cu doze mari de medicaţie
c.o77fro//er, de obicei doză mare de Csl şi BADLA, şi al tratamentului factoriloT de risc modificabili.

Dispozitive]e de administrare inha[atorie a medicamentelor antiastmatice sunt de mai

multe tipuri:
• iiihalator presurizat cu doze măsuate ®MDI) utilizat ca flacon presurizat dozator activat manual,
• spacer (cameră de expansiune) fie integrat [Jet spacer], fie ataşat la pMDI, cu piesă bucală sau
mască facială [ex. dispozitive din material electrostatic: spaceT cu volum mare Volumatic, spacer cu
volum mic Babyhaler],
•inhalator cu aerosol fin din microjeturi de soluţie de inhalat (SMI) cu viteză mai lentă

[Respimat]'
• inhalator cu pulbere uscată de inhalat (DPI) din blister de pe folie în spirală [Diskus, Forspiro]
sau din rezervor [Tui.buhaler, Twisthaler, Spiromax, Miat-Haler, Nexthaler] ,
•nebulizator pneumatic cu jet pentm soluţii de bronhodilatatoare (salbutamol, ipratropiu) şi
suspensii de corticosteroizi (fluticazonă propionat Nebules) sau cu ultrasunete (doar soluţii de
bronhodilatatoare).
Alegerea inhalatorului sau schimbarea inhalatorului trebuie individualizată în fimcţie de grupa
de vârstă, educaţia pentni utilizare, aptitudinile practice şi antrenament, caracteristicile dispozitivului,
modul de activare, doza eliberată, dimensiunile particulelor, siguanţa, uşurinţa utilizării, preferinţa
pacientului şi costurile.

51
 Medicamente antiastmatice ca tratament de control (co»#o/7cr)

Corticos.eroizii inlialatori (CSI) reprezintă cel mai eficient tratament antiinflamator în astm.
Csl reduc simptomele de astm, reduc hipereactivitatea bronşică, controlează inflamaţia căilor aerifere,
îmbunătăţesc fincţia pulmonară şi calitatea vieţii, reduc riscul de exacerbări, spitalizăn şi deces cauzate
de astm. Csl diferă ca potentă şi biodisponibilitate, iar majoritatea beneficiilor se constată încă la doze
mici. Strategia terapeutică urmăreşte reducerea dozelor corticoidului inhalator la dozele minime
necesare menţinerii controlului bolii. Csl halogenaţi (cloruraţi: beclometazonă dipropionat,
mometazonă furoat; fluoruraţi: fluticazonă propionat sau fiiroat, triamcinolon acetonid) şi Csl
nehalogenaţi: budesonidă, ciclesonidă, pot fi administraţi cu pMDl cu excipent de propulsie
hidrofluoralcanic HFA-134a (norfluran) şi DPŢ.
Mecanismele complexe de acţiune ale Csl explică acţiunea antiinflamatorie atât la nivel
molecular, cât şi asupra fimcţiilor şi/sau supravieţuirii unor celule implicate în inflamaţia bronşică.
Moleculele lipofilice de corticosteroid traversează membranele celulare şi se leagă la receptori pentru
glucocorticoizi (GR izoforma ct) intracitoplasmatici eliberaţi din complexele cu proteine accesorii
(hsp90, imunofiline etc). GR activaţi sunt translocaţi la nivel nuclear. Efectele genomice ale
complexului CSI-GR sunt reprezentate în principal de mecanisme directe sau indirecte dc transactivare
(TA) şi transrepresie (TR). Mecanisme multip]e de TR acţionând concertat sunt implicate în inhibarea
expresiei a numeroase gene inflamatoa[e activate, explicând majoritatea efectelor antiinflamatoare ale
CSI. Efectele de TR se realizează prin interferarea fimcţiei altor factori de transcripţie projnflamatori
(cum ar fi NF+cB), prin legarea la proteine co-activatoare (CBP) cu recrutarea histon-deacetilazei
HDAC-2, conduc la reducerea expresiei a numeroşi mediatori proinflamatori (citokine, chemokine,
molecule adeziune). TA prin legarea directă la elemente de răspuns la glucocorticoid (GRE)
activează gene care codifică receptorul beta2 adrenergic şi unele proteine anti-inflamatoare.
Majoritatea pacienţilor trataţi cu CST nu prezintă efecte adverse. Candidoza orofaringiană şi
disfonia pot fi efecte secundare locale. Utilizarea unui spacer pentm pMDl şi/sau clătirea cu apă a
cavităţii bucale post-inhalare reduc efectele secundare locale. Dozele mari de Csl potenţi cresc riscul
de efecte adverse sistemice, cum ar fi osteoporoză, cataractă şi glaucom. Corticosteroizii inhalatori au
un risc mult mai mic de a produce efecte sistemice, comparativ cu corticosteroizii sistemici.

Combinatii de CSI Şi bronhodilatator beta2-agonist cu dumtă lungă de acţîune (CSI+BADLA)

Combinaţiile inhalatorii fixe de CSI [beclometazonă dipropionat (BDP), budesonidă (BUD) sau
fluticazonă propionat (FLU)] + BADLA [formoterol (FORM) sau salmeterol (SALM)] sunt disponibile
în dispozitive de tip pMDl sau DPI. Dacă administrând doză mică de Csl nu se reuşeşte obţinerea unui
control bun al astmului, adăugarea de BADLA la Csl ameliorează simptomele, fimcţia pulmonară şi
reduce exacerbările la mai mulţi pacienţi, mai rapid decât prin dublarea dozelor de CSI. Smt
disponibile două scheme terapeutice: doză mică BDP/BUD + doză mică FORM ca tratament de
întreţinere (co#rro//er) şi de ameliorare a simptomelor (re/i.ever) sau tratament conJro//er cu
CSI+BADLA şi BADSA ca re/z.ever. Ca efecte adverse BADLA poate induce tahicaTdie, cefalee sau
crampe musculare, Recomandănle actuale susţin că BADLA şi Csl sunt sigue pentru astm când se
folosesc în combinaţie. BADLA nu ar trebui folosit fără Csl în astm din cauza riscului crescut de
efecte adverse severe.

52
 Tabel 2. Corticosteroizi inhalatori (CSI) doze estimate comparativ
(prezentare educaţională după GINA 2019, www.ginasthma,org[t33])

Bec]ometazonă dipropionat (pMDl-H FA) 100-200 >200400 >400

Budesonidă (D pl ) 200400 >400ioo >800
Cic]esonidă (pM Dl-HFA) 80-160 > 160-320 >320
Fliiticazonă propionat (Dpl, pMDl-HFA) 100-250 >250-500 >500
Mometazonă furoat (Dpl ) 110-220 >220440 >440

Beclometazonă djpropionat (pM D l-H FA) 50-100 > 100-200 >200

Budesonidă ( Dpl ) 100-200 >200400 >400
Ciclesonidă (pMDl-HFA) 80 >80-160 >160
Fluticazonă propionat (pMD l-H FA) 100-200 >200-500 >500
Fluticazonă propionat (D pl ) 100-200 >200400 >400
Mometazonă furoat (Dpl ) 110 2220440 2440
Acest tabel nu este de echivalente, ci de comparabilftate clinică e§timată
Dozele menţionate sunt doze măsiirate, nu doze administrate eliberate prin piesa bucală
ex DPI Turbuhaler la doza mă§urată de BUD 200 ug corespunde doza eliberată 160 ug
Dozele mici asigură majorftatea beneficiilor clinice, totuşi unii pacienţi necesftă doze medij
Doze mari necesare la puţini pacjenţi, utilizare preliJngită asociată cu risc crescut de efecte adverse sistem(ce

Tabel 3. Combinaţii fixe de corticosteroizi inhalatori (CSI) cu beta2-agonişti cu durată lungă de acţiune
®rezentare educaţională după www.anm.ro[t3°])

fluticazonă propionat + salmeterol (xinafoat)

fluticazonă propjonat + salmeterol (xinafoat)
) fluticazonă propionat + formoterol fumarat
' beclometazonă dipropionst + fomoterol fumarat

•.-.. :...-. :-Ţ,.-r...---.. ' -`r.'..H,ţ-.:i.ri~.l-l ...__,__

Turbuhaler cu budesonidă + formoterol fumarat

Turbuhaler cu budesonidă + fomciterol fumarat
Spiromax cu budesonidă + formoterol tumarat 160; 320
Nexthaler cu beclometazonă dipropionat+ fomoterol fumarat 100; 200

• ,:..: .-....-.. = ..-. : ...-.,...-... :.-.:-"-.::: --L

Forspiro cu fluticazonă propionat + salmeterol (xinafoat) 250;500
Forspiro cu biidesonidă + fomoterol fumarat 160
Diskuscufluticazonăpropionat+salmeterol(xinafoat) 100;250;500

53
 Antileuco.rienele ca medicamente moc7zPcc}/ome c7e /e#c.ofrz.e% sunt administrate p.o„ şi
acţionează fie ca antagonişti selectivi ai receptorilor de leucotriene (montelukast, zafirlukast) sau
inhibitor al sintezei leucotrienelor prin iiihibarea 5-1ipooxigenazei (zileuton). Antagoniştii receptorilor
de leucotriene (ARLT) inhibă potent şi specific recq]torii CysLTi ai cisteinil 1eucotrienelor (LTC4,
LTD4, LTE4), mediatori potent bronhoconstrictori şi cu acţiuni proinflamatoare la nivelul mucoasei
bronşice şi nazale. Antileucotrienele au efecte bronhoprotective, cu inhibarea bronhoconstncţiei
imediate şi tardive, protecţie împotriva bronhospasmului indus de numeroşi triggeri ai astmului, dar nu
trebuie utilizate ca bronhodilatatoare simptomatice pentm tratamentul exacerbărilor acute ale astmului.
Posedă în plus şi efecte antiinflamatoare, reducând una din căile inflamatorii din astm care implică
cisteinil leucotrienele.
Utilizate în monoterapie nu sunt atât de eficiente ca dozele mici de CSI, adăugate la Csl sunt
mai puţin eficiente decât CSŢ+BADLA. Antileucotrienele pot fi indicate ca tratament co#froJ/er iniţial
la unii pacienţi adulţi şi @dolescenţi care nu utilizează CSI, 1a copiii mici, dar şi la pacienţii cu rinită
alergică concomitentă. ARLT pot fi asociate Csl sau CSI+BADLA şi pot fi utile la pacienţii cu boală
respiratorie agravată de aspirină.
A4on/e/wkasţ sodic p.o. se administrează o.n. la adulţi, în doză de 10 mg o dată pe zi; 1a copii 6-
14 ani, 5 mg o dată pe zi; iar copii 2-5 ani, 4 mg o dată pe zi. Alte antileucotnene nu sunt disponibile în
unele ţări. Montelukast este bine tolerat, iar zileuton şi zafirlukast pot detemina creşterea
transaminazelor serice, ultimele două medfcamente nefiind disponibile în uele ţări.

Cromo#e/c administrate inhalator ca i.##i.bi./or;. ai. c7egrci#w/ăr;.!. masfocjw€ sunt disponibile

limitat şi foarte puţin utilizate actual (DPI Spinhaler cu cromoglicat sodic, pMDl cu nedocromil sodic),
au acţiune antiinflamatoare mai slabă decât dozele mici de CSI, şi deşi sunt bine tolerate, cu efecte
adverse minime, au complianţă redusă (q.d.s.).
reof/i.Ha cu eliberare susţinută p.o. (eficacitate redusă în astm, efecte adverse frecvente, severe
la doze mari) şi cromonele sunt opţiuni terapeutice nerecomandate pentru utilizarea de rutină.

Corticosteroizii sistemici
Tratamentul pe ţerme# 5c#r/ (de regulă 5-7 zile la adulţi) este important în tratarea
exacerbăTilor acute severe, efectele semnificative fiind constatate după 4-6 ore. Tratamentul cu
corticosteroizi orali (CSO) este de preferat celui i.m. sau i.v., fiind la fel de eficient în prevenirea
recăderilor. La administrarea pe temen scurt, corticosteroizii sistemici pot avea unele efecte adverse,
cum ar fi tulburări de somn, tulburări de dispoziţie, reflux gastroesofagian, creşterea apetitului,
hiperglicemie. Scăderea progresivă a dozelor este necesară dacă tratamentul este administrat mai mult
de 2 săptămâni. Tratamentul pe ferme# /% cu CSO poate fi necesar la unii pacienţi cu astm sever, dar
trebuie luate în considerare efectele adverse sistemice semnificative, cum ar fi cataractă, glaucom,
osteoporoză, supresie suprarenală.

Imunoterapia alergenică (AIT) poate fi indicată în astmul alergic uşor

moderat şi în
sindromul rinită alergică cu astm coexistent. Acest tip de tratament este prescris
către medicul
specialist alergolog. Conform documentelor GINA, la pacienţii adulţi cu rinită alergică sensibilizaţi la
acarieni din pTaf de casă, cu simptome astmatice persistente în pofida tratamentului cu doze mici-
moderate de CSI, este de conside[at adăugarea imunoterapiei alergenice sublinguale (SLIT) cu condiţia
ca VEMS (FEvi) >70% pTezis. Efectele adverse în cazul SLIT cu extracte de aeroalergene sunt
predominant reprezentate de simptome orale şi gastrointestinale.

54
 Raţiunea utilizării AIT este modificarea mecanismelor patogenice ale astmului ale[gic cu efecte
clinice benefice susţinute, bazate pe toleranţa imunologică la alergenele specifice şi suprimarea
inflamaţiei la niveLUL mucoasei respiratorii.
AIT cu acarieni din praf de casă (confomi EAACI Guidelines 2019) se poate adăuga la Csl cu
efecte antiinflamatoare pentru a promova controlul astmului şi a scădea riscul de exacerbări. Succesul
acestui tip de AIT în astmul alergic la acarieni depinde în mare măsură de selectarea corectă a
pacienţilor şi utilizarea extractelor alergenice cu eficacitate dovedită.
AIT trebuie iiiiţiată şi monitorizată doar de către specialişti alergologi, cu competenţe adecvate.
SCIT cu acarieni din praf de casă este recomandată copiilor şi adulţilor cu astm alergic controlat
ca tratament suplimentar la terapia regulată pentru a reduce simptomele şi necesarul de medicamente.
La adulţii cu astm alergic la acarieni, SCIT poate fi prescris ca tratament suplimentar la terapia regulată
pentru reducerea hipeneactivităţii bronşice specifice la alergene şi pentru Îmbunătăţirea calităţii vieţii.
SLIT cu soluţie orală este recomandată copiilor cu astm alergic la acarieni din praf de casă
controlat, ca tratament suplimentar la pentm reducerea simptomelor şi a utilizării altor medicamente.
Comprimatele pentru SLIT cu acarieni sunt recomandate adulţilor cu astm alergic controlat şi controlat
parţial, ca tratament ac}d-o7} la terapia regulată pentm a reduce exacerbările şi pentru a îmbunătăţi
controlul astmului. Practica actuală este de trei ani de AIT, atât pentm SCIT, cât şi pentm SLIT,
vizându-se obţinerea eficacităţii pe temen lung.

Medicamente pentru tratamentul de control adiţional (odd-t7» co«fto/7er)

Anticolinergice cu durată ]ungă de acţiune sunt muscai.incolinolitice inhalatorii cu
administrare o dată pe zi, utilizate ca agenţi bronhodilatatori care blochează receptorii muscarinici
bronşici Mi şi M3, cu efect important asupra receptorilor M3 de la nivelul bronşiilor mari.
rj.ofrop!.z{ (TIO) administrat cu inhalator SMl este actual anticolinergicul cu durată lungă de
acţiune indicat ca tratament de întreţinere bronhodilatator adăugat (c]c7d-on) în astm. La pacienţii
astmatici adulţi trataţi cu asociere de Csl în doze mari şi BADLA, care au prezentat mai mult de o
exacerbare severă în anul precedent, doza recomandată de tiotropiu este de 5 Hg (două pufuri eliberate
din inhalatorul Respimat o dată pe zi, la aceeaşi oră). Inhalatorul Respimat produce aerosol fin prin
coliziunea a două microjeturi de soluţie medicamentoasă (SMI), aerosolul având viteză mai lentă
comparativ cu pMDI. Efectele secundare sunt rare, dar pot include uscăciunea gurii. Confomi GINA
2019, tiotropiu SMl este opţiune coj€fro//cr adiţională în treptele terapeutice 4 sau 51a pacienţi 26 ani
cu istoric de exacerbări în pofida administrării de CSI+BADLA.

Anticorpii monoclonali ca terapie biologică adiţională în fenotipuri de astm

Terapia anti-IgE
Omalizumab (anti-IgE) este anticorp monoclonal umanizat lgGli(, care se leagă selectiv la lgE
serice libere cu prevenirea legării lor la receptorii de mare afinitate pentm lgE (Fc€RI) de pe bazofile şi
mastocite, şi scăderea număiului acestor receptori Fc€Rl tin reglaie ^m sens negativ) pe suprafaţa celulelor
inflamatoare (mastocite, bazofile, eozinofile şi celule dendritice). Este indicat ca tratament de întreţinere
czc#-on la pacienţii 26 ani cu fenotip de astm alergic persistent sever, necontrolaţi clinico-fiincţional şi cu
multiple exacerbări astmatice confimate, ^m pofida tratamentului zilnic cu doze mari de CSI+BADLA.
Omalizumab (flacoane sau seringi preumplute cu 75 şi 150 mg) se administrează s.c. 75-375 mg
la fiecare 2-4 săptămâni. Posologia se stabileşte în fiincţie de nivelul lgE totale serice înainte de
tratament şi greutate corporală.
Reacţiile adverse la locul injectării sunt ftecvente, dar minore, iar cele anafilactice sunt rare.

55
 Tei.apia anti-IL-5 şi anti-IL-5R
Opţiunile terapeutice anti-IL-5 şi anti-IL-5R sunt indicate ca tratament de întreţinere cic7d-o# la
pacienţii cu astm eozinofilic sever, necontrolat cu doze man de CSI+BADLA. Cefaleea şi reacţiile
adverse la locul injectării sunt ffecvente, dar minore. Anafilaxia este posibilă rareori. Pacienţii trebuie
evaluaţi pentru infecţii parazitare helmintice preexistente deoarece trebuie trataţi înaintea iniţierii unor
astfel de terapii care afectează eozinofilele.
Anticorpii monoclonali antagonişti ai IL-5 (anti-IL-5) sunt: mepo/i.z#mc7b (anticop monoclonal
umanizat ŢgGIK) administrat s.c. 40 mg (la pacienţi 6-11 ani) sau 100 mg (212 ani) la fiecare 4
săptămâni, şi res/i.z#mcr6 (anticorp monoclonal umanizat lgG4i{) perfiizie i.v. (20-50 min) 3 mg/kg (la
pacienţi 218 ani) la 4 săptămâni.
Benrc}/z.zzfmf7b (anti-IL-5R) este anticorp monoclonal umanizat lgG k anti-eozinofilic, care se
leagă de subunitatea alfa a receptorului pentm IL-5 (IL-5RG), receptor exprimat pe suprafaţa
eozinofilelor şi bazofilelor. Absenţa fticozei din domeniul Fc al benralizumab facilitează legarea la
receptorii FcvRIIl de pe celulele natura] killer (NK), ceea ce detemină apoptoza eozinofilelor şi
bazofilelor prin citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorpi (ADCC). Benralizumab se
administrează s.c. la pacienţi 212 ani în doză de 30 mg (seringă preumplută) la interval de 4 săptămâni
pentm primele 3 doze, apoi la interval de s săptămâni.
Terapia anti-IL-4R
D#pj-/w7%flb (anti-IL-4R) este anticoip monoclonal lgG4 antagonist al subunităţii alfa a
receptonilui IL-4, care inhibă semnalizarea IL-4 şi m-13, şi care poate fi indicat s.c. pentm la pacienţii
212 ani ca tratament c}c7d-on de întreţinere pentru astmul sever eozinofilic sau astmul tip 2, necontrolat
cu doze mari de CSI+BADLA şi pentru astmul sever dependent de CSO sau dacă pacientul prezintă
concomitent dematită atopică moderat-severă. Pentru pacienţii cu astm sever şi care sunt pe CSO sau
pentru pacienţii cu astm sever şi dematită atopică moderată-severă, doză iniţială de 600 mg este
umată de 300 mg la două săptămâni. Pentru ceilalţi pacienţi, doza iniţială de 400 mg este umată de
200 mg la interval de două săptămâni. Reacţiile adeverse locale sunt frecvente.

Medicamente antiastmatice inhalatorii pentru tratamentul la nevoie (rc/f-cvf?r)

Be/a2-agon/.f/z.z. LŢe/ec/jv7. inhalatori sunt bronhodilatatorele cele mai utilizate în tratamentul astmului.
Agoniştii beta-adrenergici cu durată scurtă de acţiune (salbutamol, terbutalină) determmă relaxarea
musculatuni netede bronşice prin acţiune rapidă la nivelul receptorilor beta2-adrenergici pulmonan,
abundenţi la nivelul fibrelor musculare netede bronşice. Ipoteza exositusului, situs din interioru[
receptorului, cu fiincţie de legare adiţională a catenei laterale lungi a moleculei de salmeterol, fixând-o ca
^mtr-o ba[ama, explică duata lungă de acţiune a acestuia. Ipoteza microcineticii prin diftiziuie explică

instalarea rapidă a efectului fomoterolului administrat inhalator şi durata sa lungă de acţiuie.

Efectele adverse ale beta2-agoniştilor inhalatori sunt reprezentate de tremor, efecte
cardiovasculare şi metabolice. Tremorul muscular fin al extremităţilor este cel mai fi-ecvent efect
advers, mai ales la vârstnici. Este dependent de doză şi minimalizat odată cu apariţia toleranţei.
Efectele cardiovasculare sunt puţin importante la administrare inhalatorie, în doze terapeutice. Efectul
tăhicardizant al beta2-agoniştilor se[ectivi la doze mari se datorează efectului indirect de vasodilatatie
arteriolară, cu creşterea reflexă a frecvenţei cardiace şi mărirea debitului cardiac prin reducerea
postsarcinii. Potenţialul aritmogen este crescut prin hipopotasemie şi hipoxie. Efecte metabolice
precum hipopotasemia şi hiperglicemia pot apare la administrarea prin nebulizare.

56
 Beta2-agoniştii inhalatori cu durată scurtă de acţiune (BADSA) de 4-6 ore sunt
bronhodilatatoare cu instalare rapidă a efectului în primele 5 minute de la administrare, Salbutamol şi
terbutalina sunt BADSA administrate inhalator care pot trata eficient rapid simptomele astmatice şi
bronhoconstricţia inclusiv în exacerbările acute, şi pentru pre-tratamentul bronhoconstricţiei induse de
efort. BADSA trebuie administrate doar la nevoie (p.r.n.), în cea mai mică doză şi ffecvenţă necesară.
Necesarul cTescut pentru o astfe[ de medicaţie re/j.ever indică un control deficitar al bolii.
Salbutamolul poate fi administrat inhalator cu pMDI,100-200 Hg p.r.n. (la nevoie). Profilactic
cu 15-30 min pre-efort salbutamol se administrează inhalator 200 Lig. Salbutamolul poate fi administrat
inhalator prin nebulizare în exacerbări ale astmului astfel: soluţia de inhalat prin nebulizator 0,5-1 mL
(2,5-5 mg salbutamol) diluată cu soluţie salină izotonă până la volum de 2-2,5 mL este inhalată din
nebulizator până când generarea de aerosoli Încetează, procedura durând aproximativ 10 minute şi
putând fi repetată la nevoie în exacerbări severe ale astmului tratate intraspitalicesc.

Combinaţii inhalatorii cu doză mică de Csl şi formoterol (CSI+FORM)

Combinaţiile fixe de doze mici de CSI [beclometazonă dipropionat (BDP) sau budesonidă
(BUD)] + FORM (fomoterol) ca BADLA cu debut rapid şi duată lungă de acţiune sunt disponibile în
dispozitive inhalatorii de tip pMDl sau DPI. Doză mică de BUD/BDP+FORM este medicaţia rc?/z.evcr
pentru pacienţii cărora aceasta li s-a prescris ca terapie conJro//er la nevoie (p.r.n.) pentru astm uşor,
astfel este redus substanţial riscul de exacerbări severe comparativ cu monoterapia cu BADSA p.r.n.
Este utilizată de asemenea ca medicaţie re/z.ever pentru pacienţi cu astm sever moderat-sever cărora li
s-a prescris tratament de întreţinere şi simptomatic, situaţie În care este redus riscul exacerbărilor
comparativ cu utilizarea BADSA p.r.n., cu cont[ol al simptomelor similar.

Anticolinei.gice cu durată scurtă de acţiune

Bromura de ipratropiu, anticolinergic inhalator cu durată scurtă de acţiune, este mai puţin
eficientă pe temen lung ca medicaţie rg/z.gver comparativ cu bronhodilatatoarele SABA, cu debut al
acţiunii mai Lent, iar pe temen scurt administrarea inhalatorie de ipratropiu adăugată la BADSA reduce
riscul spitalizărilor în astmul acut. În astm, bromura de ipratropiu poate fi adminstrată inhalator cu
pMDl în doze de 40 tig (2 doze) ca medicaţie re/jever altemativă. Poate produce uscăciunea guii şi
gust amar tranzitor. Precauţii sunt reprezentate în caz de glaucom şi adenom de prostată. Soluţia de
inhalat prin nebulizare cu ipratropiu 0,5 mg şi salbutamol 2,5 mg disponibilă în fiolă monodoză poate fi
administrată cu nebulizator în exacerbări moderate-severe ale astmului.

57