4

REFERATE GENERALE

SINDROMUL HEPATO-PULMONAR
Dr. Simona Brtnescu, Dr. Amalia Clinoiu, Dr. tefania Dumitrescu, Dr. Iohann Bach, Dr. Monica Giurgiu Universitatea de Medicin C. Davila, Clinica Med. Intern I, SUUB
REZUMAT
Sindromul hepato-pulmonar reprezint consecina asupra tractului respirator a unei boli hepatice avansate. Este definit printr-o hipoxemie sever, cu PaO2 sub 60 mmHg, dispnee, cianoz, hipocratism digital, ortodeoxie, platipnee i vasodilataie intrapulmonar, ce determin unturi intrapulmonare adevrate i anomalii ale raportului V/P i ale difuziunii. Gradientul alveolo-arterial D(A-aO2) peste 20 mmHg n aerul respirat, caracterizeaz, de asemenea, sindromul hepato-pulmonar. Sindromul hepato-pulmonar este diagnosticat prin echocardiografia cu contrast, ce demonstreaz anomaliile vasculare pulmonare, cu toate c scintigrafia pulmonar de perfuzie este un test mai sensibil i mai specific. Sindromul hepato-pulmonar este o boal incurabil, dar care poate fi rezolvat n timp dup transplantul ortotopic de ficat.

ABSTRACT
Hepato-pulmonary syndrome is the consequence of advanced liver disease affecting the lungs. It is defined by severe hypoxemia with arterial PO2 below 60 mmHg, dyspneea, cyanosis, digital clubbing, orthodeoxia, platypnaea and demonstrable pulmonary vascular dilatations causing a true pulmonary shunt, ventilation-perfusion mismatching and diffusion defect. The alveolar-arterial PO2 gradient A-a DO2 over 20 mmHg in inspired air also characterizes the hepatopulmonary syndrome. Contrast-enhanced echocardiography is the method of choice for demonstrating pulmonary vascular abnormalities, although perfusion lung scanning is a more specific and sensitive test. The hepato-pulmonary syndrome is incurable, but resolves over time after liver transplantation.

n bolile hepatice avansate, nsoite de hipertensiune portal, cu sau fr manifestri de ciroz hepatic, s-a observat adesea afectarea funciei pulmonare, cu apariia unor tulburri severe. n 1997, Knudsen i Kenedy descriu sindromul hepato-pulmonar (HPS) ca o insuficien pulmonar, ce apare ca o complicaie a unei boli hepatice cronice, ca o consecin a modificrilor hemodinamice i neurohormonale secundare HTP ce caracterizeaz acest stadiu al bolii hepatice.

I. DEFINIIE
Sindromul hepato-pulmonar (HPS) este definit prin triada: 1. Prezena bolii hepatice avansate (cu sau fr ciroz); 2. Anomalii ale schimburilor gazoase, incluznd creterea gradientului alveolo-arteriolar D (A-a) O2 n aerul respirat > 15 mmHg sau > 20 mmHg la cei peste 64 de ani, cu sau fr hipoxemie; 3. Prezena unturilor vasculare intrapulmonare, la care se adaug: 4. Absena unei boli primare cardio-pulmonare; 5. Radiografie pulmonar normal (cu excepia unor opaciti bazale). Pacienii cu ciroz au un risc crescut pentru anomalii specifice ale funciei pulmonare, hemodinamicii
76

i ale raportului ventilaie-perfuzie (V/P), ce determin efecte adverse asupra calitii vieii i a longevitii. La cei cu ascit, efectul mecanic determin anomalii semnificative ale mecanismelor pulmonare, prin creterea presiunilor intraabdominale i intratoracice, determinnd alterarea volumelor pulmonare medii, n special CRF i CPT, precum i capacitatea de difuziune a monoxidului de carbon (DLCO). VEMS-ul nu este afectat, cu excepia cazurilor cnd exist o afectare co-existent a cilor aeriene. Pierderea progresiv a volumelor pulmonare i a suprafeei funcionale alveolare determin hipoxia . Adesea medie sau moderat, ea devine sever cnd presiunea arterial a oxigenului (PaO2) scade sub 60 mmHg, situaie ce definete HPS.

II. INCIDEN
Sindromul hepato-pulmonar apare ntr-o proporie de 5-29% la bolnavii cirotici, avnd o inciden de 0,3-2% n cirozele avansate (Child B-C).

III. PATOGENIE
Sindromul hepato-pulmonar este consecina unor mecanisme fiziopatologice complexe i, frecvent, nu este evident clinic. La unii pacieni poate coexista cu disfuncia mecanic pulmonar dat de ascit.
REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LV, NR. 2, AN 2008

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LV, NR. 2, AN 2008

77

Caracteristica principal este reprezentat de prezena unturilor vasculare intrapulmonare, consecina dilatrii vaselor pulmonare, factor principal al schimburilor gazoase defectuoase, putndu-se dezvolta i n absena ascitei sau a altor semne de boal hepatic avansat. Mecanismul patogenic al HPS, nc incomplet cunoscut, postuleaz ipoteza unei alterri a echilibrului dintre vasoconstrictori i vasodilatatori. O alt ipotez sugereaz faptul c HPS este un status deficitar, n care patul arterial pulmonar necesit ceva existent, n mod normal, la nivelul ficatului i pus n circulaie prin venele hepatice, dar care, n condiiile bolii hepatice severe, este deficitar sau chiar absent. Hipoxemia, consecina perturbrii schimburilor gazoase, ca urmare a dilatrii excesive a vaselor intrapulmonare, determin un status circulator hiperdinamic, cu creterea debitului cardiac (DC), a indexului cardiac, a eliberrii i a consumului de oxigen. Rezistena vascular pulmonar i cea sistemic sunt sczute n HPS, relaxarea vascular n ntreg patul capilar afectnd vasele pre- i postcapilare. Hipoxemia este rezultatul urmtoarelor mecanisme: 1. Anomalii ale raportului ventilaie/perfuzie (V/P) 2. unturilor anatomice intrapulmonare adevrate 3. Diminurii capacitii de difuziune (prin creterea distanei fa de alveole, a oxigenului difuzat pentru schimbul cu hemoglobina, din vasele dilatate). Prezena unturilor intrapulmonare face ca fluxul sanguin din arterele pulmonare s unteze alveolele funcionale, ntorcndu-se n circulaia sistemic, fr oxigenare complet, determinnd desaturarea sngelui arterial. Efectele unturilor intrapulmonare pot fi severe: msurtorile au artat c mai mult de 20% din debitul cardiac unteaz alveolele funcionale. n timpul efortului, fraciunea untat crete, ducnd la modificri posturale n saturaia cu oxigen (O2), fenomen numit ortodeoxie . La cei cu sindrom hepato-pulmonar, n poziie ortostatic, sngele din patul capilar dilatat este transferat n zonele bazale, ca efect al gravitaiei, rezultnd o cretere a unturilor i o exacerbare a hipoxemiei. n sindromul hepato-pulmonar uman, vasodilataia este rezultatul produciei excesive de vasodilatatori, n special de oxid nitric (NO). Cercetrile experimentale au artat c, sursa nivelelor crescute de NO, la pacienii cu ciroz hepatic, se afl n alveolele pulmonare. n ciroza experimental, subti-

purile oxid nitric sintetazei, enzima ce stimuleaz producia de NO i anume iNOS (inductiv), glucocorticoid dependent i eNOS (constitutiv), Ca-carbomodulin dependent, sunt situate n macrofagele alveolare i celulele endoteliale. Oxidul nitric (NO) este responsabil i de apariia modificrilor morfologice la nivel vascular i anume, a procesului de angiogenez. Studiile au demonstrat c, valori crescute ale NO la cei cu sindrom hepato-pulmonar, revin la normal dup 3-12 luni de la transplantul ortotopic de ficat. Producerea NO de ctre celulele endoteliale este influenat, de asemenea, de prezena n circulaia sistemic a unor citokine i factori de cretere. Mai multe observaii incrimineaz factorul necrozei tumorale (TNF-) n dezvoltarea statusului hiperdinamic. TNF-, citokin proinflamatorie eliberat de celulele mononucleate ca rspuns la stimulii inflamatori, prezint nivele ridicate n sngele celor cu ciroz hepatic, inhibiia ei prevenind statusul circulator hiperdinamic, prin scderea produciei de NO i ameliorarea sindromului hepato-pulmonar. Pentoxifilina, inhibitor nespecific al fosfodiesterazei, blocheaz sinteza TNF-, scznd inducia macrofagelor pulmonare intravasculare, prevenind dezvoltarea att a sindromului hepato-pulmonar, ct i a statusului hiperdinamic circulator (12). Studii pe animale cu ciroz experimental au evideniat un nivel crescut al produciei hepatice de endotelin-1, care determin, prin eliberarea n circulaie, o cretere a oxid nitric sintetazei endoteliale (eNOS) i vasodilataie. Date recente (11) susin faptul c epiteliul biliar este o surs important de producie a endotelinei-1 hepatice (n ligatura cronic a ductului biliar comun), explicnd susceptibilitatea prezenei sindromului hepato-pulmonar n aceast situaie. Tot n sindromul hepato-pulmonar experimental, n cazul progresiei bolii, acumularea macrofagelor intravascular determin o producie crescut de iNOS, care produce hemoxigenaza-1 (HO-1) derivat din monoxidul de carbon (CO), cu rol vasodilatator. Inhibiia ei duce la ameliorarea sindromului hepato-pulmonar. n studii pe animale, glucagonul a fost gsit ca avnd un rol puternic vasodilatator (6). Nivelul creterii glucagonului plasmatic la oareci, n ligatura ductului biliar, este corelat pozitiv cu indexul cardiac i negativ cu rezistena vascular sistemic. Studii ale altor poteniali mediatori, precum epinefrina, somatostatina, tromboxanul A2 i factorul de cretere hepatocitar (HGF), sugereaz c, n

78

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LV, NR. 2, AN 2008

patogeneza sindromului hepato-pulmonar, sunt implicai mai muli factori (6).

VI. DIAGNOSTIC DE LABORATOR

1. Analiza gazelor sanguine, n orto i clinostatism, ilustreaz gradul hipoxemiei arteriale, ajutnd la clasificarea defectelor de oxigenare n: uoare (PaO2 > 80 mmHg), medii (PaO2 60-80 mm Hg) i severe (PaO2 < 60 mmHg). Clasificarea permite aprecierea supravieuirii bolnavilor i determinarea riscului post-transplant. [4] Dat fiind faptul c desaturarea indus de efort este obinuit, severitatea afectrii pulmonare este estimat numai n condiii bazale. [4] 2. Explorarea funciei respiratorii furnizeaza date asupra modificrii volumelor pulmonare (CRF, CPT) i asupra scderii capacitii de difuziune a monoxidului de carbon (DLCO). Investigaia ajut la excluderea altor cauze de hipoxie, precum bolile obstructive sau restrictive pulmonare. 3. Radiografia pulmonar n general normal, sau prezint opaciti bazale bilateral sau aspect reticular, modificri corespunztoare dilataiilor vasculare. Este necesar pentru detectarea altor anomalii pulmonare: pleurezie, fibroz sau atelectazie. 4. Echocardiografia cu contrast este o metod cu sensibilitate crescut, chiar la cei cu saturaie normal, la cei cu ciroz, detectnd vasodilataia pulmonar n peste 10% dintre cazuri. 5. Tomografia computerizat cu substan de contrast (macroagregate de albumin marcate cu Tc99m MAATc 99m) reprezint o metod specific de diagnostic, indicnd prezena unturilor porto-pulmonare, a fistulelor arterio-venoase i veno-venulare. Aceasta poate stabili corelaii ntre gradul hipoxemiei arteriale i gradul de dezvoltare a unturilor intrapulmonare precum i existena unei eventuale boli pulmonare coexistente. 6. Angiografia pulmonar reprezint o metod invaziv i scump, fiind sensibil pentru evidenierea unturilor intrapulmonare i poate exclude prezena unturilor mari. 7. Tomografia computerizat de nalt rezoluie (HRCT) detecteaz unturile vasculare i dilataiile vasculare intrapulmonare, corelate cu severitatea modificrilor gazelor sanguine. 8. Msurarea oxidului nitric (NO) n aerul expirat este o metod puin utilizat, dar posibil, n viitor, marker al anomaliilor de difuziune a gazelor, din boala hepatic. 9. Cateterizarea cordului drept prin msurarea presiunilor din artera pulmonar i atriul drept, ajut la demonstrarea prezenei hipertensiunii pulmonare secundare (HTP).

IV. MORFOPATOLOGIE
Leziunile vasculare pulmonare sunt reprezentate de: 1. arterializarea pereilor vasculari 2. anastomoze arterio-venoase i veno-venulare 3. unturi intrapulmonare 4. dilatarea reelei pre- i postcapilare 5. dilatarea vaselor pleurale n pnz de pianjen 6. proteinoz alveolar focal 7. hiperplazia i metaplazia epiteliilor bronhiale 8. unturi porto-pulmonare i unturi dreapta-stnga Toate acestea favorizeaz apariia hipertensiunii pulmonare secundare (HTP), cu o marcat vasodilataie a vaselor intrapulmonare, determinnd o afectare a procesului de ventilaie-perfuzie (V/P) n absena unei afeciuni preexistente a plmnului sau a cordului. Modificrile amintite pot fi explicaii ale prezenei efuziunilor pleurale i a infiltratelor interstiiale sau a atelectaziilor minime, evideniate la pacienii cu sindrom hepato-pulmonar.

V. MANIFESTRI CLINICE
Manifestrile clinice sunt asociate bolii hepatice cronice. 1. DISPNEEA este simptom comun, dar nespecific. Se prezint ca o respiraie scurt, ce se agraveaz progresiv, mai ales la efort, agravndu-se din poziie culcat, n poziie eznd (platipnee) i ameliorndu-se n clinostatism sau agravnduse n poziie ortostatic (ortodeoxie), n condiiile existenei unei hipoxemii severe. 2. ANGIOAME (stelue vasculare) sunt ntlnite frecvent i la cei cu ciroz hepatic fr sindrom hepatopulmonar. La cei cu HPS sunt asociate cu vasodilataie pulmonar crescut i valori mari ale gradientului alveolo-arterial. [13] 3. CIANOZA este consecina hipoxiei arteriale. 4. HIPOCRATISM DIGITAL Auscultaia este nesemnificativ, chiar n hipoxemia sever. Accentuarea zgomotului II (componenta pulmonar) i hipertrofia ventricular dreapt (HVD), apar n condiiile hipertensiunii pulmonare secundare (HTP). Semnele i simptomele pulmonare, asociate bolii hepatice cronice sunt discrete i apar progresiv, dup diagnosticul iniial al bolii hepatice.

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LV, NR. 2, AN 2008

79

VII. DIAGNOSTIC POZITIV

Cretarea morbiditii i mortalitii asociate sindromului hepato-pulmonar indic necesitatea unui management i a unui diagnostic sistematic. [10] Criteriile de diagnostic includ: evidenierea bolii hepatice sau a hipertensiunii portale, creterea gradientului alveolo-arterial, martor al vasodilataiei intrapulmonare, precum i msurarea saturaiei cu O2 n repaus i n timpul efortului, pentru identificarea pacienilor cu risc. Hipocratismul digital, cianoza i steluele vasculare sunt mult mai sugestive pentru sindromul hepato-pulmonar, dect prezena ascitei, ce induce afectarea pulmonar. Un algoritm de diagnostic pozitiv al sindromului hepato-pulmonar este ilustrat n Fig.1.

VIII. DIAGNOSTIC DIFERENIAL

Se face cu bolile pulmonare i cardio-vasculare congenitale sau dobndite, cianogene, dar cel mai frecvent cu o alt complicaie a hipertensiunii portale, i anume cu hipertensiunea porto-pulmonar (vezi Fig.2).

IX. EVOLUIE I PROGNOSTIC

Evoluia pacienilor cu sindrom hepato-pulmonar este destul de slab definit. Cu o terapie suportiv, prognosticul pacienilor este nefavorabil, cu o rat global a mortalitii de 41% dup 2,5 ani. Rata medie de supravieuire a celor cu ciroz i sindrom hepato-pulmonar este de 10,6 luni, comparativ cu a celor fr sindrom hepato-pulmonar, care este de 40,8 luni. [8] Afeciunile comorbide ca infecia sau sepsisul, determin o alterare acut i dramatic a respiraiei. La 20% dintre pacieni exist i alte anomalii pulmonare ca emfizemul i hidrotoraxul. Mortalitatea dup transplantul hepatic este mai mare la cei cu sindrom hepato-pulmonar, comparativ cu cei fr. [8] O presiune arterial a oxigenului = 50 mmHg preoperatorii un gradient alveolo-arterial > 20% sunt predictori importani pentru mortalitate postoperatorie. [7]

X. TRATAMENT
1. Transplantul ortotopic de ficat este singura terapie ce permite reversibilitatea acestui sindrom n 85% dintre cazuri.

Mortalitatea post-transplant este mai mare, prin complicaiile post-operatorii: hipertensiunea pulmonar, emboliile cerebrale sau dezoxigenarea imediat post-operatorie ce necesit ventilaie mecanic prelungit. Cu toate acestea, transplantul ortotopic de ficat poate remite unturile intrapulmonare sau hipertensiunea pulmonar, corectnd hipoxemia dup un interval de peste 1 an. [7] Fr ndoial, riscul transplantului este mare prin coexistena hipoxiei, dar efectuarea lui la pacienii selectai rmne singura opiune terapeutic. [3] Pacienii suspectai cu sindrom hepato-pulmonar (HPS), trebuie propui precoce transplantului hepatic, chiar n condiiile unei PaO2 > 60 mmHg, nainte ca unturile s devin importante ca severitate. [9] 2. untul portosistemic transjugular intrahepatic (TIPS) reprezint o terapie de legtur n ateptarea transplantului de organ. El reprezint o alternativ la terapia de urgen, avnd beneficiu maxim cnd este urmat de transplantul ortotopic de ficat. TIPS scade hipertensiunea portal, ameliornd balana la 2/3 din pacieni, ajutnd la controlul lichidelor pleurale i peritoneale. Prin untarea fluxului sanguin ctre cordul drept, poate determina o hipertensiune pulmonar secundar, cu adaptare cardiac n circa un an post-operator i normalizarea parametrilor fluxului pulmonar. [9] 3. Tratament medicamentos nu s-a dovedit a fi eficace n sindromul hepato-pulmonar. a. S-a ncercat folosirea unui analog de somatostatin (alacitrin) cu rol n creterea rezistenei vasculare pulmonare i a presiunii n artera pulmonar. b. S-a folosit albastru de metil n perfuzie 5 mg/ kgc timp de 15, pentru a bloca efectul vasodilatator al NO i a ameliora hipoxemia i statusul hiperdinamic. c. Folosirea chinolonelor ( norfloxacin ) a dovedit c amelioreaz saturaia cu O2 prin inhibiia translocrii bacteriilor Gram din intestin n circulaia pulmonar, generatoare de NO. Studiile au fost extrem de restrnse (1 caz) i nu sunt concludente. [7] d. Paroxetina ( paxil ) , un antidepresiv, s-a dovedit a fi un puternic inhibitor al oxid nitric sintetazei. [8] 4. Oxigenoterapia suplimentar, pentru meninerea unei PaO2 > 60 mmHg. n concluzie, sindromul hepato-pulmonar trebuie luat n calcul la orice pacient cu boal hepatic

80

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LV, NR. 2, AN 2008

cronic ce dezvolt dispnee, hipoxemie, hipocratism digital i debit cardiac crescut. El crete mortalitatea din ciroz, influennd frecvena i severitatea hipertensiunii portale. Echocardiografia cu contrast i testele standard cardio-pulmonare sunt suficiente pentru diagnostic. Se impune extinderea

screening-ului pentru sindromul hepato-pulmonar (HPS) la toi candidaii propui pentru transplant. [4] Suplimentarea cu oxigen i transplantul ortotopic de ficat, reprezint singura alternativ n caz de hipoxemie sever.

HPS DIAGNOSTIC POZITIV

Figura 1. Algoritm de diagnostic n sindromul hepato-pulmonar (HPS), modificat dup D. T. PALMA, M.B. FALLON The Hepatopulmonary Syndrome J. of Hepatology 45 (2006) 620

HPS DIAGNOSTIC DIFERENIAL

Figura 2. Diagnosticul diferenial n sindromul hepato-pulmonar (HPS), dup E. SCHIFF, M. SORREL Schiff Disease of the Liver 2003, 544

REVISTA MEDICAL ROMN VOL. LV, NR. 2, AN 2008 BIBLIOGRAFIE:

1. Anel R.M., Sheagren M.B. Novel presentation and approach to management of hepatopulmonary syndrome with antimicrobial agents. Clin. Infect. Dis. 2001:32. Arguedas M., Abrams G.A. Krowka M.J., Fallon M.B. Prospective evaluation of outcomes and predictors of mortality in patients with hepatopulmonary syndrome undergoing liver transplantation. Hepatology 2003; 37: 192-197. Francoz C., Mal H., Durand F. Anomalies pulmonaires au cours des maladies hpatiques. Enc-Pneumologie, vol. 2 (1) 2005: 49-50. Gregory Fitz J. Hepatopulmonary syndromes, in Sleisenger & Fortrans Gastrointestinal and liver disease 7th ed. Vol. II (2002): 1550-52. Lewin E., Kast E.R. Paroxetine for hepatopulmonary syndrome. Medical Hypotheses vol. 62 (2004): 446-447. Lichuan Liu, Ming Zang, Bao Luo, Abrams G.A. and Fallon N.B. Billiary cyst fluid from common bile duct ligated rats endothelial nitric oxide synthase in pulmonary artery endothelial cells: a potential role in hepatopulmonary syndrome. Hepatology vol. 33 (2) 2001: 722-727. 7.

81

2.

8. 9.

3. 4.

10.

5. 6.

11. 12.

13.

Mazzeo A.T., Bottari G., Practico C., Penna O. et al. Significance of hipoxemia screening in candidate for liver transplantation: our experience. Transpl. Proceeding vol. 38 (3) 2006: 793-794. Palma D.T., Fallon M.B. The hepatopulmonary syndrome. J. of Hepatology, 45 (2006) 617-625. Riegler J.L., Lang K.A., Johnson S.P. et al. Transjugular intrahepatic porto-systemic shunt improve oxigenation in hepatopulmonary syndrome. Gastroenterology 1995; 109: 978-983. Schenk P., Schoninger-Hekele M., Fuhrmann V., Madl C. et al. Prognostic significance of the hepatopulmonary syndrome in patients with cirrhosis. Gastroenterology 2003; 125: 1042-1052. Schiff E., Sorrel M. in Schiffs Disease of the Liver; 2003: 544. Sztrymf B., Rabiller A., Nunes H., Savale L. et al .: Prevention of hepatopulmonary syndrome and hyperdinamic state by pentoxifylline in cirrhotic rats. Eur. Respir. J. 23 (5) 2004: 752-758. Wang Y., Lin H.C. Recent advances in hepatopulmonary syndrome. J. Chin. Med. Assoc. 68 (1) 2005: 500-50