SINDROMUL HEPATOPULMONAR

A efectuat: arlung Maxim gr.1421

Pacienii cu maladii hepatice severe, nsoite de hipertensie portal, frecvent au manifestri respiratorii. ncepnd cu Congresul hepatologilor din Barcelona a. 2005, ulterior n Mehico, 2007 i la alte foruri internaionale au fost prezentate cercetrile clinice la aceti pacieni, care nu au avut un substrat restrictiv sau o patologie cardio-pulmonar concomitent. In acela timp trebuie avut n vedere patologia vascular pulmonar ce poate nsoi hipertensia portal: sindromul hepatopulmonar i hipertensiunea porto-pulmonar. Aceste dou entiti, asemntoare clinic, se deosebesc fundamental dup substratul anatomo-patologic: vasodilataia n SHP i vasoconstricia n SPP. Articolul de fa se concentreaz asupra SHP urmrind etiologia, patogeneza, diagnosticul i modalitile terapeutice actuale.

Ficatul i pulmonii pot fi implicai simultan n procese patologice severe ca: deficitul de 1-antitripsin i fibroza chistic. Afeciunile autoimune hepatice se asociaz frecvent cu pneumonii interstiiale, alveolite fibrozante, granulematozel i broniolite obliterante. Sarcoidoza de asemeni afecteaz concomitent ficatul i pulmonii la 70% de pacieni. Unele medicamente ca amiodarona induc simultan schimbri n ficat i pulmoni. nsi afeciunile hepatice pot provoca dereglri n sistemul respirator sub form de SHP (sindrom hepatopulmonar), HPP (hipertensie portopulmonar) i hidrotorax de origine hepatic. Simptomele respiratorii sunt relativ frecvente la pacienii cu ciroz hepatic, cel mai adesea acestea avnd substrat restrictiv (ascit voluminoas, hidrotorax, infecii pulmonare). Exist ns ntre aceti pacieni un lot care prezint hipoxemie arterial de cauz aparent neprecizat. Aceast constatare a fost fcut de aproape 100 de ani, dar abia n anul 1977 Kennedy T. si Knudson R.I. au avansat conceptul de SHP considernd c dilataiile vasculare intrapulmonare sunt cele ce declaneaz anomaliile schimburilor gazoase la aceti pacieni. Cercetrile recente confirm faptul c substratul acestor tulburri respiratorii ar fi reprezentat de modificri vasculare intrapulmonare aprute la pacienii cu hipertensiune portal. In ultimii ani SHP a ntrat mai mult n atenia clinicienilor fiind raportat cu o prevalent din ce n ce mai mare. Acest lucru ar putea fi explicat pe de o parte prin creterea nelegerii mecanismelor de producere i a capacitii de diagnostic, ct i prin schimbrii viziunii privind prognosticul acestei complicaii devenit din contraindicatie o indicaie per se de transplant hepatic.

Definiie, prevalen, etiopatogenie.

SHP este un proces patologic format din triad: afectare hepatic cu (sau) hipertensiune portal; prezena anomaliilor vasculare pulmonare, respectiv a dilataiilor vasculare intrapulmonare; schimbarea anormal de gaze cauzat de creeterea gradientului alveolo-arterial ( P (A-a) O 2 ) la respiraia n aerul ambietal ce duce la hipoxemie. Prevalenta SHP este raportat mult diferit (4-47%; 9-29%), probabil datorit lipsei n trecut a unor criterii unitare de diagnostic, ct i a metodelor diferite de diagnostic. Hipoxemie uoar se ntlnete la o mare parte dintre pacienii cirotici, totui o PaO 2 <60 mmHg nejustificat de afeciuni cardio-vasculare concomitente trebuie s ridice clinicianului suspiciunea de SHP. Etiopatogenie Etiopatogenia SHP nu este unitar, sunt afeciuni hepatice i extrahepatice de diverse etiologii ce se complic cu SHP. Dac n primii ani care au urmat introducerii noiunii de SHP se credea c acesta apare ntotdeauna cu o afeciune hepatic, ulterior au fost raportate cazuri de SHP la pacieni cu hipertensiune portal prehepatic. SHP asociat cu afeciuni pulmonare Datorit incidenei foarte mari a cirozei hepatice se explic faptul c, cel mai adesea, apariia SHP a fost raportat la aceti pacieni (pn la 70% cazuri). Patogeneza In SHP se ntlnete un spectru de modificri ale schimbrilor gazoase care ar putea fi divizate n: Dezechilibrul raportului ventilaie - perfuzie; Dezvoltarea unturilor intrapulmonare; Scderea capacitii de difuzie a oxigenului.

La baza hipoxemiei din aceste modificri st vazodilataia pulmonar precapilar i capilar. Se induce i formarea reelei angiomatoase al membranei pleurale. Diametrul normal al capilarului pulmonar este 8-15 mm dar n SHP poate fi pna la 500 mm.Vasodilataia intrapulmonar este diseminat, ns mai frecvent afecteaz segmentele bazale. In geneza i susinerea vasodilataiei pulmonare se mai intercaleaz: - Incompetena ficatului afectat de a ndeprta din circulaie ageni vasodilatatori pulmonari; - producerea de ctre ficat a unor substane circulante cu potenial vasodilatator; - inhibarea de ctre ficat a agenilor vasoconstictori circulani. Rolul principal n acest proces vasodilatator l ocup oxidul nitric (NO). In diferite studii se indic la creterea concentraiei NO n aerul expirat la pacienii cu SHP, dar aceast situaie a fost ntlnit i la subieci cu ciroz hepatic i fr SHP. Acest fapt ne sugereaz aciunea concomitent a mai multor factori vasodilatatori. Experimental s-a determinat creterea activitii nitric oxid sintetazei (NOS) endoteliale n arteriolele pulmonare intralobulare. Paralel cu creterea sintezei de NO s-a determinat i o cretere a numrului macrofagelor n vasele pulmonare i, concomitent, a nivelului NOSintetazei inductibile. Posibil c acumularea intravascular de macrofagi s fie secundar translocarii bacteriene intestinale. Acest fapt se argumenteaz prin normalizarea NOSi dup tratamentul cu Norfloxacin. Un alt agent inflamator, ce ar putea induce vasodilataia pulmonar, este factorul TNF-a (tumor necrosis factor), a crui concentraie crescut a fost depistat n experiment cu SHP. Antagonizarea acestui factor a determinat ameliorarea hipoxemiei. Hipoxemia cel mai frecvent mecanism patofiziologic ce st la baza

Tabloul Clinic
In SHP persist o combinaie de semne sau simptome, ce reflect disfuncia pulmonar i hepatic. Peste 80% de pacieni prezint simptome a disfunciei hepatice primare. Exist i situaii, cnd dispneea este simptomul iniial n adresarea la medic (18% pacieni). Nu exist o corelaie constant ntre indicatorii biochimici ai disfunciei hepatice sau clasa Child-Puch (dup scoruri) i riscul de a dezvolta SHP i deasemeni nici corelaie cu severitatea hipoxemiei atunci cnd aceasta este prezent. Disfuncia hepatic Apariia SHP nu se coreleaz cu etiologia patologiei hepatice. Totui, s-a constatat c unele din dereglrile hemodinamice caracteristice acestor pacieni sunt mai pregnante la cei ce asociaz SHP: - steluele vasculare se determin mai frecvent la pacienii cu dereglri gazoase severe; sindromul hiperkinetic, tahicardia i creterea debitului cardiac sunt mai accentuate la pacienii cu - SHP (> 7 l/min). Disfuncia pulmonar Cel mai frecvent la aceti pacieni persist urmtoarele simptoame ale dereglrii funciei aparatului respirator: - Dispneea (n special la efort) Ortodeoxia - Platipneea - Cianoza - Hipocratismul digital Platipneea reprezint dispneea aprut la trecerea pacientului din clinostatism n ortostatism, iar ortodeoxia prin desaturarea n O2 (> 3 mm Hg; >10%) n aceleai circumstane sunt prezente la 5% de pacieni cirotici fr SHP i la 88100% pacieni cu SHP. Prezena platipneei i ortodeoxiei se explic prin faptul c vasele cu anomalii

Criterii de diagnostic SHP se manifest prin maladiile ficatului i schimb anormal de gaze ce induc hipoxemia (saturaia cu O 2 <70mgHg i/sau P (AO >20mm Hg). Dilatatiile vasculare intrapulmonare reprezint marca anatomo-patologic a SHP i pot fi identificate prin 3 metode diagnostice: ecogragia cu contrast; scintigrafia pulmonar cu albumina marcat (Tc99); arteriografia pulmonara. Radiografia pulmonara este n general normala sau prezint modificri minime de tipul accenturii desenului interstiial bazal, adesea interpretat ca afeciune pulmonar interstiial. Probele funcionale respiratorii. Deseori sunt n limitele normei, dar exist o alterare moderat-sever a capacitii de difuziune a bioxidului de carbon (CO 2 ). La trecere din clinostatism n ortostatism exist o scdere a saturaiei n O2 de minimum 10%. Ecografia cu contrast - este metoda preferabil de diagnostic a SHP. De obicei (n norm) substana de contrast apare numai la nivelul cordului drept, fiind filtrat la nivelul circulaiei pulmonare. La apariia unturilor dreapta stnga depistm opacifieri i la nivelul cordului stng. Diferena dintre unturile intracardiace i cele intrapulmonare se face prin msurarea timpului de opacifiere (primele 2-3 contracii cardiace n cazul celor intracardiace i mai trziu n cele intrapulmonare). Varianta ecocardiografiei transesofagiene comparativ cu cea trastoracic este mai sensibil datorit vizualizrii directe a substanei de contrast n venele pulmonare la vrsarea acestor n atriul drept. Dar n acela timp la pacienii cu SHP pe fond de ciroz hepatic aceast metod comport un risc hemoragic la pacieni cu varice esofagiene, deaceea o recomandm n cazuri cnd suspectm SHP i alte metode nu ne permit precizarea diagnosticului. Dezavantajul acestor metode este nepermiterea evalurii gravitii dereglrilor vasculare pulmonare, nu ne permite diagnosticul difereniat dintre vasodilataie i unturi de intrapulmonare, rezultatele fals pozitive, ndeosebi n vasodilataii pulmonare. Scintigrafia pulmonara de perfuzie Metoda se bazeaz pe scanarea agregrii microalbuminelor cu Tc99. Dac se obine captare secundar renal/cerebral putem suspecta trecerea substanei printr-un sunt intrapulmonar (sau intracardiac). Crete posibilitatea aprecierii severitii anomaliilor vasculare pulmonare cu ajutorul raportului dintre radioactivitate sistemic i cea iniial, dar nu ne permite diferena dintre vasodilataia pulmonar i unturile intrapulmonare. Arteriografia pulmonar - cea mai fidel metod de fidel metod de diagnostic, ns, avnd n vedere caracterul invaziv i coagulopatiile prezente n maladii hepatice se consider ca metod special de diagnostic de rezerv. Se recomand mai frecvent pentru excluderea altor cazuri de hipoxemie (hipertensiuni pulmonare, embolii pulmonare).

Diagnostic Paraclinic

Algoritmul de diagnostic in sindromul hepato-pulmonar

Tratamentul SHP
Administrarea de albastru de metilen (capabil de a inhiba activarea de ctre oxidul nitric a guanilat ciclazei) induce ameliorarea hipoxemiei la un lot de pacieni redus, dar date randomizate nu sunt. In 2003 s-a demonstrat aciunea favorabil a preparatului LNAME (L-nitroargininmetilester) n aceast patologie, fiind un inhibitor experimental al sintezei de oxid nitric.La noi se folosete terapie anti-TNF cu Pentoxifilin (sau anticorpi monoclonali) i preparate de decontaminare intestinal ca Norfloxacina fr rezultate pozitive n tratamentul SHP. unturile transhepatice similar amelioreaz hipoxemia la un numr limitat de pacieni.La momentul actual singurul tratament eficient al SHP se consider transplantul hepatic. Mult timp dup delimitarea noiunii de SHP, hipoxemia sever era considerat contraindicaie pentru transplantul hepatic datorita persistenei hipoxemiei arteriale posttransplant. Cu toate acestea, experiena anilor urmtori a artat ameliorarea oxigenrii i regresia unturilor pulmonare postransplant, astfel nct n prezent SHP este considerat indicaie per se de transplant hepatic chiar i la pacienii cu funcie hepatic stabil. Nu exist studii randomizate privind rolul transplantului hepatic n tratamentul SHP. Un studiu observaional pe 74 de pacieni evaluai cardiorespirator pre- i

Concluzii:
1.Evaluarea SHP la pacieni cu afeciuni hepatice cu HP este necesar. 2.Folosirea scintigrafiei cu contrast n diagnosticul SHP n condiiile RM este cert. 3.Standardul metodelor de tratament medicamentos cu Pentoxifilin i Norfloxacin e necesar de prelungit. 4.Cea mai sigur metod de tratament n SHP rmne transplantul hepatic.

Angiografia selectiva cu numeroase teleangioectazii i vene dilatate la un pacient cu ciroza alcoolic (A) Radiografia posterioara al cutiei toracice cu opacifieri, bilaterale reticulonodulare i volum pulmonar normal (pacient 40 ani cu ciroz hepatic i SHP); (B) CT de rezoluie nalt al pulmonului drept: indic dilatarea v. pulmonare cu extensie spre pleur i opaciti al broniilor terminali; (C) CT-(TC98) - posterioar: indic o perfuzie heterogen pulmonar cu defecte segmentare; (D) CT pulmonului drept cu opaciti periferice(liniare i nodulare); (F) Angiografia pulmonului drept cu dilatarea a. subpleurale; (E) Angiografia pulmonului stng cu dilatarea a.subpleurale

ANDRIVET P., CADRANEL J., et al. Mechanisms of impaired arterial oxygenation in patients with liver cirrhosis and severe respiratory insufficiency: effects of indomethacin. Chest, 103: 500, 1993. BARRY B., GOLDBERG. Textbook of Abdominal Ultrasound, 1993. BERHELOT P., WALKER JG., et al. Arterial changes in the lung in cirrhosis of the liver-lung spider nevi. NEngl. J. Med., 274: 291, 1966. BLENDIS L., WONG F. Portopulmonary hypertension an in-creasingly important complication of cirrosis. Gastroenterology, 2003, 126: 622-4. BRUSSINO L., BUCCA C, et al. Effect on dyspnoea and hypoxaemia of inhaled N (G)- nitro-L-arginine methyl ester in hepatopulmonary syndrome-Lancet, 362: 43, 2003. FALL MB., ABRAMS GA., et al. The role quantitative radio-nuclide method. Am J. Med, 63:746, 1977. HALANK M., MART C Use of inhaled iloprost in the treat-ment of PPS. J. Gastroenterology, 2004, 39: 1222-3 HOEPER MM., KROWKA MJ. STRASBURG CP.Portopulmonary hypertension and hepatopylmonary syndrome-Laneet. 363: 1461,2004. (27), 2007 Arta Medica JAIME BOSCH, JUAN CARLOS GARCIA-PAGAN. Complications of cirrhosis. Portal hypertension, Journal of Hepatology. 2000; 32; 141-156. KENNEDY, TC, KNIDSON, RJ. Exercised - inducedhypo-xemia and orthodeoxia in cirrhosis . Chest, 72: 305-9, 1977. KROWKA MJ, WISEMAN GA., et al. Hepatopulmonary syn-drome: a prospective study of relationships between severity of liver disease, p O response to 100% oxygen, and brain uptake after (99m)Tc MAA lung scanning. Chest, 118: 615, 2000 KROWKA MJ., CORTESE DA. Hepatopulmonary syndrome: Current concepts in diagnostic and therapeutic considerations. Chest, 105: 1528, 1994. KROWKA MJ., DICKSON ER., CORTESE DA. Ginical ob-servations and lack of therapeutic response to somatosta-tin analogue. Chest, 104: 515, 1993. KROWKA MJ., MANDELL SM., et al. HPS and PPS: a re-port of the multicenter liver transplant datbaze. Liver trans-plant. 2004, 10: 174-82. R. RODRIGUEZ-ROISIN MJ., KROWKA PH., HERVE MB., FALLON. Pulmonary-Hepatic Vascular Disorders, European Respiratory Journal 2004; 24; 861-880. SCHENK P., MADL C, et al. Methylene Blue Improves the Hepatopulmonary Syndrome, Ann Intern Med, 133:701, 2000 SELIM KM., AKRIVIADIS EA., et al. Transjugularintrahepatic portosystemic shunt: a successful treatment for hepatopulmonary syndrome. Am J Gastroenterol, 93: 455, 1998. SUCHAT WONGCHARATRAWEE, ROBERTO J. GROS-ZMANN. Diagnosing portal hypertension, Baillicres Clini-cal Gastroenterology vol 14, No.6, pp.881-894, 2000.

Bibliografie