Sunteți pe pagina 1din 266

VERONA MIHAI CONSTANTIN MIHAI

TRAIAN MIHESCU GIANINA LUCA

APNEEA DE SOMN PROVOCARE INTERDISCIPLINAR

Editura Dan Iai, 2011

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei Apneea de somn - provocare interdisciplinar / Verona Mihai, Traian Mihescu, Gianina Luca, Constantin Mihai. - Iai : Edit-Dan, 2011 ISBN 978-973-8365-54-4 I. Mihai, Verona II. Mihescu, Traian III. Luca, Gianina IV. Mihai, Constantin 616.21-008.4

Tehnoredactare computerizat: Inf. Ionela Srghi Copert: Inf. Florin Srghi

ISBN: 978-973-8365-54-4 2011Toate drepturile pentru prezenta ediie aparin autorilor.

CUPRINS

ISBN: 978-973-8365-54-4................................................................................2 CUVNT NAINTE........................................................................................4 INTRODUCERE..............................................................................................6 CAPITOLUL 1. APNEEA DE SOMN DE TIP OBSTRUCTIV.....................9 CAPITOLUL 2. DIAGNOSTICUL POZITIV AL APNEEI DE SOMN DE TIP OBSTRUCTIV........................................................................................30 CAPITOLUL 3. DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL AL APNEEI DE SOMN DE TIP OBSTRUCTIV.....................................................................61 CAPITOLUL 4. CONSECINELE SINDROMULUI DE APNEE DE SOMN DE TIP OBSTRUCTIV ASUPRA APARATULUI CARDIOVASCULAR...................................................................................72 CAPITOLUL 5. ELEMENTE DE ABORDARE TERAPEUTIC A APNEEI DE SOMN DE TIP OBSTRUCTIV................................................95 CONCLUZII ................................................................................................110 STUDIUL CLINIC 1. ARITMIILE NOCTURNE SUNT ASOCIATE CU TULBURRILE RESPIRATORII DIN TIMPUL SOMNULUI DOVEZI POLISOMNOGRAFICE..............................................................................112 STUDIUL CLINIC 2. INTERVALUL QT SE SCURTEAZ N TIMPUL MICROTREZIRILOR ASOCIATE EVENIMENTELOR RESPIRATORII LA PACIENII CU SINDROM DE APNEE DE SOMN...........................157 STUDIUL CLINIC 3. IMPACTUL TERAPIEI CPAP ASUPRA RISCULUI CARDIOVASCULAR LA PACIENII CU SINDROM DE APNEE OBSTRUCTIV DE SOMN, FORMA MODERAT SAU SEVER......175 BIBLIOGRAFIE..........................................................................................239

CUVNT NAINTE n cadrul acestei lucrri am ales urmtoarele direcii de cercetare: studiul analitic al evenimentelor cardiovasculae surpinse polisomnografic la pacienii cu apnee obstructiv de somn, compararea acestor caracteristici n populaia fr sindrom de apnee obstructiv de somn, iar al doilea el a fost evaluarea impactului terapiei prin CPAP asupra afeciunilor cardiovasculare i implicit asupra alterrilor metabolice. Aceast analiz desfurat n context multidisciplinar, a necesitat o selecie atent a cazurilor pentru evitarea bias-urilor i a altor elemente care ar fi putut contribui la obinerea acestor rezultate. Ca element de originalitate, pe lng studierea polisomnografic a tipurilor de evenimente aritmice care survin pe timpul nopii la pacienii sntoi sau la cei cu sindrom de apnee de somn, a demonstrat modificri al elementelor de baz care ar putea genera aritmiile. Acest studiu este unic deoarece difereniaz microtrezirile corticale de cele determinate sau nsoite de evenimente respiratorii i evalueaz modificrile electrocardiografice n funcie de tipul de microtrezire. Analiza microarhitecturii somnului este laborioas i nc nu a strbtut la utilizatorii acestor tehnici de diagnostic importana descompunerii atente a acestor evenimente. Evident, calea deschis de aceste studii este la nceput, iar dovezile acumulate ne vor permite studierea impactului ameliorrii calitii somnului i diferenierea ntre efectul nlturrii evenimentelor respiratorii i cel al redobndirii unui somn, care din punct de vedere al microarhitecturii, se normalizeaz. n ultimii ani s-au adunat numeroase dovezi ale implicrii SAOS n riscul cardiovascular: activarea simpatic, disfuncia endotelial, stresul oxidativ, inflamaia sistemic, hipercoagulabilitatea, hiperlipemia, rezistena la insulin, toi aceti factori avnd un rol bine definit n apariia evenimentelor cardiovasculare. SAOS este mult mai prevalent la persoanele cu diabet, hipertensiune arterial, obezitate. Pornind de la rezultatele prin care SAOS este un factor de risc independent pentru riscul cardiovascular, o urmrire atent la nivel de reglare hormonal (ghrelin, leptin, markeri de stres oxidativ) ar completa ntrebrile rmase nc fr rspuns. Evaluarea diurn prin monitorizare Holter simultan cu nregistrare polisomnografic, ar 4

putea evidenia microstructurile electroencefalografice care preced, nsoesc sau succed evenimentele aritmice, sau ar putea genera cercetri privind caile neurohormonale implicate n generarea alterrii structurii electrocardiografice, att n populaia general ct i la pacienii cu sindrom de apnee de somn. De asemenea, dorim s urmrim n ce msur tratamentul de lung durat al sindromului de apnee de somn i pstreaz acest impact asupra sntii individului. Evidenierea diferenelor semnificative ntre apariia aritmiilor la pacienii cu sindrom de apnee obstructiv de somn versus populaia general, considerm c trebuie nteit programul de pregtire pentru posibilitatea interveniei n urgen a personalului care supravegheaz pacientul pe durata nregistrrii polisomnografice. Din suita de pacieni selecionai pentru studiile prezentate, trebuie remarcat introducerea n alte dou studii deja publicate, care evideniaz diferenele dintre femei i brbai n caracteristicile clinice ale tulburrilor de somn, precum i o analiz precursoare a analizei spectrale a electroencefalogramei Sleep Disturbances Index. Iat deci c abordarea problematicii sindromului de apnee de somn numai din punct de vedere clinic nu este corect, ideal ar fi o corelare a aspectelor economice, sociale, calitatea vieii i consecine clinice. Autorii

INTRODUCERE Alterarea calitii somnului i scderea numrului de ore petrecute dormind sunt aspecte din ce n ce mai frecvent ntlnite n societatea modern. Aceste modificri au numeroase efecte asupra metabolismului. Este demonstrat de literatura de specialitate c, odat cu naintarea n vrst, calitatea somnului scade, iar descrierea fidel a somnului la populaia cu vrst mai mare de 50 de ani este somnul superficial i fragmentat. Componenta cu cele mai crescute proprieti restaurative asupra organismului i funcionrii de zi cu zi este reprezentat de somnul profund. Privarea cronic de somn nu determin doar anxietate, disconfort mental i fizic, ci duce de asemenea la accelerarea procesului de mbtrnire, creterea riscului de apariie a diabetului sau a afeciunilor cardiovasculare. Una din cauzele frecvente de fragmentare a arhitecturii somnului este reprezentat de tulburrile respiratorii din timpul somnului. Sindromul de apnee obstructiv de somn este de departe, dup insomnie, afeciunea cu cea mai mare prevalen n populaia general. Este o afeciune cronic, n care se observ repetate episoade de colaps al cilor aeriene superioare, urmate de hipoxie-reoxigenare intermitent i fragmentarea somnului. Aceste consecine ale pauzelor respiratorii stau la baza activrii unor cascade patologice, printre care supra-activarea sistemului nervos simpatic, inflamaie sistemic, stres oxidativ i disfuncie endotelial. Sindromul de apnee obstructiv de somn contribuie independent la creterea riscului cardiometabolic. Netratat, aceast afeciune face ca pacienii s se supun att unor riscuri de a dezvolta afeciuni cardiovasculare fatale, dar i alterrii calitii vieii de zi cu zi, n primul rnd prin prisma consecinelor privrii cronice de somn, situaie care este responsabil de creterea numrului de accidente de circulaie, de munc i casnice. Lucrarea este structurat n dou pri. Partea general realizeaz o descriere complet a sindromului de apnee de somn. n capitolul 1, pe lng definiie, epidemiologie i istoric ntlnim o detaliere a fiziopatologiei acestei afeciuni. Am ncercat o abordare a tuturor curentelor, multe dintre ele contradictorii, care descriu modul de producere i posibilele consecine ale episoadelor apneice. Capitolul 2, descrierea clinic i paraclinic a sindromului de apnee obstructiv de somn, face o trecere n revist a tuturor posibilelor forme de prezentare a bolii, a acuzelor difereniate n funcie de genul pacientului, de 6

vrst i de situaie socio-economic. Diagnosticul paraclinic descrie nu numai gold-standardul: polisomnografia, ci i poligrafia cardiorespiratorie, frecvent utilizat i cu rezultate foarte bune pentru pacient. n capitolul 3, diagnosticul diferenial al sindromului de apnee de somn, am luat n considerare nu numai celelalte tulburri respiratorii n timpul somnului, ci i alte cauze de somnolen diurn excesiv. Parte destul de ampl, capitolul 4 influena tulburrilor respiratorii din timpul somnului asupra sistemului cardiovascular descrie nu numai teoriile validate i acceptate unanim astzi (dei acestea sunt destul de puine ca numr), ci i studiile care au adus n atenia medicilor i cercettorilor piste noi n elucidarea efectelor fiziopatologice ale sindromului de apnee de somn. Evaluarea epidemiologic a riscului relativ este nalt sugestiv. ntr-un studiu retrospectiv pe o perioad de 5 ani, He i colab (1988) au raportat c indexul de apnee este predictor pentru mortalitate la pacienii cu SAOS netratai. La o mortalitate cumulat pe 8 ani de 37% s-a gsit un index al apneei >20 comparativ cu 4% pentru un index al apneei <20. Uvulopalatofaringoplastia nu a determinat scderea mortalitii. Totui, terapia prin CPAP nazal a determinat o mbuntire semnificativ a mortalitii rezultat similar cu cel obinut n cazurile tratate prin traheostomie. Partineu i colab. (1990) au studiat pe o perioad de 7 ani pacienii cu SAOS tratai i netratai. Ei au raportat c din 198 pacieni cu SAOS, 71 dintre acetia au fost tratai prin traheostomie iar 127 au primit recomandarea de scdere n greutate. n ciuda unui index de apnee mare iniial i a unui indice de mas corporal asemenea, pacienii tratai au prezentat o scdere semnificativ a somnolenei diurne excesive i a morbiditii cardiovasculare. Partineu i Guilleminault (1990) au artat c totui 56% din populaie aveau deja boli cardiovasculare la intrarea n studiu. Blivise i colab. (1988) au studiat mortalitatea cardiovascular la populaia vrstnic n relaie cu tulburrile respiratorii n timpul somnului. Rata mortalitii la pacienii cu apnee de somn era de 2.7 comparativ cu indivizii nonapneici. n ciuda dificultilor de determinare a cauzei morii prin analiza certificatelor de deces, studiul ntrete ideea c moartea natural a pacienilor vrstnici n timpul nopii ar putea fi asociat cu evenimentele cardiovasculare din timpul somnului. Dei n aparen tratamentul apneei de somn (capitolul 5), din punctul de vedere al medicului, este bine determinat, prezena numrului mare de pacieni necompliani i oferta extins a optiunilor alternative, a necesitat o 7

descriere atent a tuturor alternativelor terapeutice prezente, cu calitile, indicaiile i efectele adverse ale lor. Studiile au ca scop demonstrarea impactului apneei obstructive de somn asupra riscului de apariie a evenimentelor cardiovasculare la 10 ani i efectul terapiei corect instituite, la pacienii compliani, asupra acestui risc. De asemenea, una dintre cauzele cele mai frecvente de moarte subit de cauz cardiovascular este apariia de aritmii n timpul somnului. Pentru a evidenia corelaia dintre aceste evenimente cardiovasculare i sindromul de apnee de somn, a fost aplicat un studiu de tip caz-martor, n care pacienii au fost potrivii pentru sex, vrst, indice de mas corporal i comorbiditi. Derulate pe o perioad lung de timp, datorit seleciei atente a pacienilor i criteriilor nepermisive de includere i de excludere, aceste studii aduc dovezi privind implicarea apneei obstructive de somn n patologia cardiovascular i n dezvoltarea riscului cardiovascular.

CAPITOLUL 1. APNEEA DE SOMN DE TIP OBSTRUCTIV 1.1. Istoricul apneei de somn de tip obstructiv. Identificarea unei noi afeciuni La nceputul anului 1800, medicii au nceput s suspecteze o legtur ntre obezitate i somnolen diurn (1). n anul 1837 n Posthumous Papers Of The Pickwick Club, Charles Dickens a descris un brbat obez al crui nume era Joe, cu somnolen diurn excesiv. Joe a devenit prototipul sindromului obezitate-hiperventilaie i probabil suferea de sindrom de apnee de tip obstructiv. Legtura dintre obstrucia de ci aeriene i somnolen a fost suspectat pentru prima dat de medicul de origine britanic, Canton, n anul 1889, iar de colegul su francez n anul 1897. Aceti medici au observat c subiecii cu somnolen diurn excesiv ar putea prezenta o obstrucie la nivelul cilor aeriene superioare n timpul somnului ceea ce ne va conduce la apariia perioadelor de sufocare. Cuvntul Pickwickian a fost inventat de Lia William Osler n 1918 pentru a descrie pacienii obezi cu hipersomnolen. Caracterizarea apneei obstructive de somn n anul 1955, Auchincloss i colab. au descris un pacient obez cu hipoventilaie i policitemie (2). Anul urmtor, Burwell i colab. au recenzat i descris caracteristicile clinice ale unui caz de sindrom Pickwick (3). S-a stabilit astfel o legtur ntre obezitate i hipersomnolen, dar abia dup dezvoltarea polisomnografiei cercetarea asupra apneei obstructive de somn a nflorit. n anul 1965, Gastaut i colab. au documentat prezena apneilor obstructive repetitive n timpul nregistrrilor polisomnografice la un pacient Pickwickian obez (4). La scurt timp dup aceea, Schwartz i Escande au folosit tehnicile cinematografice pentru a demonstra definitiv obstrucia cii orofaringiene la pacienii Pickwickieni. Legtura dintre obezitate, hipoventilaie, somnolen diurn excesiv i obstrucia de ci aeriene superioare a fost s se stabileasc dac pacienii descrii sufereau de un sindrom distinct sau dac existau mai multe probleme clinice comune. 9

Aceast problem a fost pus n discuie n anul 1972 la prima ntlnire internaional a crei tem principal a fost hipersomnia cu respiraie periodic. S-a ajuns la concluzia c erau tipuri diferite de sindrom Pickwick. A devenit de asemenea evident c pacienii nonobezi pot prezenta obstrucie la nivelul cilor aeriene superioare n timpul somnului. Acetia prezentau desigur ngustarea anatomic a cilor aeriene superioare ceea ce determin o predispoziie spre obstrucie n timpul somnului. Aceti pacieni au fost descrii cu sindrom de apnee n somn de tip obstructiv. Sindromul de apnee n somn de tip obstructiv a fost descris la o persoan cu semne i simptome specifice (somnolen diurn, disfuncie cognitiv, sforit, hipertensiune i ngustarea cilor aeriene superioare) i cu o polisomnogram ce ne arat prezena obstruciei de ci aeriene superioare (5, 6). Sindromul Pickwick este caracteristic pacienilor obezi cu hipersomnolen, hipoventilaie i hipercapnie i cu semne obinuite de disfuncie cardiac. Pattern-ul poligrafic al obstruciei de ci aeriene superioare indus de somn a fost descris n variate alte boli neurologice, endocrine i hematologice cum ar fi boala Parkinson i hipotiroidismul. Apneea obstructiv de somn a fost descris la copil n anul 1976 (7). Sindromul de apnee obstructiv n somn i hipertensiunea Cu toate c o asociere clar ntre sindromul de apnee n somn de tip obstructiv i bolile cardiovasculare nu fusese determinat, apneea obstructiv de somn a fost considerat un factor de risc independent asociat cu hipertensiunea (obezitate, vrst, fumat, consumul de alcool, stresul, boala cardiac i renal) (8). Mecanismul exact nu este cunoscut, dar hipoxia asociat cu evenimentele apneice ar putea rezulta dintr-o activitate simpatic crescut i n consecin s-ar putea solda cu apariia hipertensiunii. Alte evenimente asociate cu apneeile acute ar putea conduce la creterea activitii simpatice n momentul trezirilor, efort muscular excesiv i o modificare a volumului sanguin intratoracic (9, 10).

10

Identificarea sindromului de rezisten la nivelul cilor aeriene superioare n anul 1982, Guilleminault i colab. a descris un grup de copii cu simptome de SAOS dar fr apnei i hipopnei nregistrate poligrafic. Cu toate acestea copiii au prezentat o cretere a efortului inspirator n timpul somnului (11, 12). n 1993, acelai grup de cercettori a identificat un grup de indivizi cu somnolen diurn care aveau apnee, dar adesea cu treziri repetate n timpul somnului. Folosind manometria esofagian ca o msur a efortului respirator, s-a observat c fiecare trezire era precedat de o cretere a efortului respirator. La acest subgrup de pacieni, termenul de sindrom de rezisten la nivelul cilor aeriene superioare a fost cel care le-a caracterizat boala. Pacienii cu sindrom de rezisten crescut la nivelul cilor aeriene superioare tipic cu somnolen diurn nu sunt obezi, pot sau nu s sforie dar caracteristic prezint o ngustare anatomic a cilor aeriene superioare. De interes, hipotensiunea i n particular hipotensiunea postural pare s fie o descoperire obinuit la aceti pacieni n contrast cu sindromul de apnee de somn de tip obstructiv la care hipertensiunea este aproape n mod constant prezent. Studiile viitoare trebuie s delimiteze diferenele dintre caracteristicile fiziologice ale acestor dou entiti care sunt extrem de asemntoare. Tratamentul sindromului de apnee n somn de tip obstructiv Trialurile terapeutice au fost ncepute cu mult nainte de nelegerea deplin a fiziopatologiei apneei obstructive de somn. Scderea n greutate a fost prima msur de tratament recomandat pacienilor cu sindrom Pickwick. n anul 1969, Kuhlo i colab. au prezentat eficiena traheostomiei la pacienii cu sindrom Pickwick (13). Traheostomia este rar utilizat astzi deoarece sunt mijloace mai moderne de tratament. Kumashiro i colab. au artat cteva rezultate benefice obinute n tratamentul sindromului de apnee n somn de tip obstructiv cu ajutorul antidepresivului triciclic numit clorimipramina. Ideal, medicamentele administrate n tratamentul SAOS ar trebui s stabilizeze arhitectura somnului i tonusul musculaturii cilor aeriene superioare, cel mai important al muchiului genioglos (14). Dei, studiile ulterioare nu au relevat rezultate mulumitoare, antidepresivele triciclice au fost utilizate n continuare. 11

Cel mai important pas n tratamentul apneei de somn a fost fcut n anul 1981 cnd Sullivan i colab. au tratat cu succes obstrucia cilor aeriene superioare indus de somn folosind CPAP (15). Cu mbuntiri ale mtii faciale, CPAP a devenit modalitatea de tratament de elecie i a rmas i azi n anul 1990, Sanders i Kern au introdus sistemul BIPAP. Acesta reduce nivelul presiunii de aer aplicat n faza expiratorie a respiraiei. Este folosit atunci cnd sunt necesare nivele nalte de BIPAP sau dac CPAP nu este tolerat de pacient. De interes major a fost introducerea auto CPAP. Acesta ajusteaz automat presiunea aerului aplicat. Dispozitivele orale cum ar fi cele de avansare mandibular au de asemenea rolul lor n tratamentul SAOS i se pare c mbuntesc arhitectura somnului i indexul de tulburri respiratorii. Aceste dispozitive par a fi eficiente n formele de boal moderate i severe (16, 17). n final, opiunea chirurgical a suferit modificri remarcabile n ultimii ani. Odat cu nelegerea mai bun a factorilor anatomici ce predispun la apariia SAOS, toate opiunile chirurgicale s-au mbuntit. Procedurile menite s mbunteasc obstrucia nazal sunt de folos, dar cea mai frecvent intervenie chirurgical este uvulopalatofaringoplastia. Pentru prima dat aceste intervenii chirurgicale au fost propuse de Ikematsu n 1964, dar n 1981 Fujito i colab. au fost primii care au promovat aceste tehnici (18, 19). La pacienii cu sindrom de rezisten crescut la nivelul cilor aeriene superioare, NCPAP este adesea prost tolerat iar intervenia chirurgical i dispozitivele de avansare mandibular sunt mult mai frecvent utilizate n tratament. Noile tehnici cum ar fi reducerea de volum a esuturilor utiliznd radiofrecvena, curent utilizate n tratamentul sforitului sunt promitoare (19, 20).

12

Direcii viitoare Medicina somnului este o specialitate nou. Astzi sindromul de apnee n somn de tip obstructiv i sindromul de rezisten crescut la nivelul cilor aeriene superioare sunt grupate n tulburri respiratorii n timpul somnului. Este azi acceptat faptul c somnolena diurn i calitatea vieii sunt elemente definitorii ale tulburrilor respiratorii n timpul somnului. Cercetrile viitoare se vor orienta asupra mbuntirii metodelor de depistare a tulburrilor respiratorii n timpul somnului n populaia general, asupra diagnosticului de laborator i a celui ambulatoriu, delimitnd posibilul rol pe care aceste tulburri l au n apariia afeciunilor cardiovasculare i a atacurilor cerebrale. De asemenea cercettorii i-au propus s se concentreze i asupra mbuntirii modalitilor de tratament incluznd tehnicile chirurgicale i rolul tehnicilor de reducere volumetric a esuturilor cu ajutorul radiofrecvenei. Astzi, metodele de tratament folosite reuesc s realizeze mbuntirea calitii vieii la mii de pacieni din lumea ntreag, iar acest trend este n continuare susinut ncercndu-se o mbuntire a metodelor de tratament. 1.2. Prevalena apneei de somn de tip obstructiv Astzi se tie cu certitudine c apneea de somn este printre cele mai frecvente tulburri cronice ntlnite la om, exceptnd diabetul ca inciden. ntre 30 i 60% dintre brbai n jurul vrstei de 45 ani sforie n mod obinuit (21). Sforitul puternic este considerat acum mai important dect s-a crezut i se tie c un mare numr dintre sforitori prezint apnee de somn. n timp ce prevalena total a tulburrilor respiratorii n timpul somnului tipice sindromului de apnee obstructiv de somn n somn este n jur de 9%, prevalena apneei este mai mare n acelai grup. Frecvena apariiei evenimentelor respiratorii anormale (apnei si hipopnei) n timpul somnului ar putea fi mai mare la brbaii de vrst mijlocie i la vrstnici, dar nu este clar c aceti indivizi prezint sau vor dezvolta sindromul de apnee de somn de tip obstructiv (22). Intr-adevr, o mulime de studii au fost efectuate pentru a arta legtura existent ntre respiraia anormal n timpul somnului i 13

somnolena diurn excesiv, considerat a fi marea SAOS. Este necesar o munc susinut pentru a determina semnificaia respiraiei anormale n timpul somnului (23). Legturile dintre apneea de somn i alte tulburri clinice obinuite au ieit la lumin. Hipertensiunea arterial sistemic, infarctul de miocard i atacul cerebral sunt legate de apneea de somn pe diverse ci (24, 25). Apneea de somn este ntlnit n practica clinic n endocrinologie, cnd este de obicei asociat cu obezitatea, hipotiroidismul, diabetul i acromegalia. n cardiologie, apneea de somn ar putea contribui substanial la prevalena i controlul hipertensiunii arteriale sistemice, iar n formule de apnee central, tulburrile pot avea o contribuie important la modificrile fiziopatologice i severitatea insuficienei cardiace (26). Pentru neurologi, apneea de somn este cauz de narcolepsie, iar atacurile cerebrale aa zise brute sunt create tot de apnee, aceasta fiind la originea i a unei varieti de boli neuromusculare incluznd distrofiile musculare, neuropatiile autonome i bolile neuronale cum ar fi boala neuronului motor. Pentru anestezist, apneea de somn ar putea fi o cauz nerecunoscut de deces n postoperator (27); pentru cei din reanimare i terapie intensiv acesta este motivul insuficienei respiratorii hipercapnice i/sau imposibilitii de a se renuna la ventilator. Apneea de somn este de asemenea parte a medicinei pediatrice incluznd moartea subit la copil i apneea infantil. Apneea de somn la copil este o consecin recunoscut obstruciei determinat de amigdalele mari i vegetaiile adenoide. Se tie de asemenea c poate produce tulburri de cretere la copil. Impactul apneei de somn asupra comportamentului, procesului de nvmnt i a perioadei adolescenei este substanial. n ciuda faptului c apneea obstructiv de somn este o afeciune care este din ce n ce mai mult studiat, datele existente la acest moment nu pot preciza cu certitudine prevalena n populaia general. ncepnd cu anul 1990 studiile au vizat printre altele i prevalena acestei boli n populaia general. Un mare numr de studii care au utilizat eantioane reprezentative din populaia general sunt acum disponibile pentru ri cum ar fi: USA, Australia, Spania, China, Coreea i India (28, 29). Date obinute sunt nscrise n tabel, prevalena apneei obstructive de somn asociat cu somnolena diurn excesiv este de aproximativ 3-7% pentru brbai i 2-5% pentru femei n populaia general. Prevalena bolii este mai mare n diferite segmente 14

populaionale incluznd pacienii obezi sau supraponderali cei aparinnd unei anumite rase sau pacienii vrstnici.
ara Statele Unite Australia India China Corea Primul autor (referin) Young(7) Bixler (9) Bearpark (16) Udwadia (15) Lp(12) Lp(13) Kim (14) N 602 1.741 485 250 258 457 Etnicitate alb alb alb indian chinez chinez corean Metoda de diagnostic Polisomnografie Polisomnografie MESAM IV Polisomnografie Polisomnografie Polisomnografie Polisomnografie Prelevare Barbati 4,0% 3,9% 3,1% 7,5% 4,1% 4,5% Femei 2,0% 1,2% 4,5% 2,1% 2,3%

De fapt prevalena apneei obstructive de somn pentru America de Nord, Australia i Asia nu prezint diferene semnificative ceea ce sugereaz c aceast boal este prezent nu numai n rile dezvoltate ci i n cele n curs de dezvoltare. Mai mult dect att, recunoaterea rspndirii acestei boli s-a realizat de ctre organismele medicale i legiuitoare, iar costurile globale ale ngrijirilor acordate persoanelor suferinde sunt foarte mari (30). n final, este acum clar c estimrile asupra prevalenei acestei boli ne arat c numrul bolnavilor diagnosticai cu apnee obstructiv de somn este chiar mai mic dect s-a crezut, fiind vorba de fapt de alte tulburri respiratorii n timpul somnului (eforturi respiratorii care determin treziri) care ar putea avea semnificaie clinic. Nu sunt date nc n ceea ce privete supravieuirea pacienilor cu tulburri respiratorii n timpul somnului i asocierea apneei obstructive cu alte boli. 1.3. Noiuni de epidemiologie a apneei de somn de tip obstructiv (31) Este de remarcat c n ciuda tuturor progreselor pe care medicina le-a fcut n privina diagnosticului apneei obstructive de somn n ultimele dou decenii, o mare majoritate a cazurilor (70%-80%) rmn nediagnosticate. Cunoaterea factorilor de risc pentru apnee de somn de tip obstructiv este foarte important pentru a ne ndrepta atenia ctre acei pacieni care au un risc major n a dezvolta boala i a lua msurile necesare.

15

Factori de risc: a) Vrsta Odat cu avansarea n vrst, dificultile n ceea ce privete somnul sunt din ce n ce mai mult raportate de pacieni i sunt reprezentate cel mai frecvent de dificulti de adormire, o cretere a numrului i duratei trezirilor, i timpul total de somn n timpul nopii. Din punct de vedere epidemiologic statisticile relev c mai mult de 50% dintre aduli cu vrsta peste 65 ani prezint o tulburare respiratorie n timpul somnului. Mai mult chiar, una din caracteristicile principale ale somnului odat cu naintarea n vrst este o variabilitate semnificativ a parametrilor obiectivi ai somnului. ntr-unul din studiile recente, Ancoli-Israel i colab. au raportat c 70% dintre brbai i 56% dintre femeile cu vrste cuprinse ntre 65 i 99 ani aveau apnee de somn de tip obstructiv cu un indice de apnee/hipopnee mai mic de 10 pe or. Studii ulterioare pe cteva cohorte confirm prevalena nalt a tulburrilor respiratorii la pacienii vrstnici. n 2 ri din Pennsylvania, apneea obstructiv de somn a prezentat o prevalen care a crescut progresiv odat cu naintarea n vrst (32). La brbai apneea obstructiv de somn (AHI10 evenimente/h) a fost prezent n 32%, 11,3% i 18,1% ntre 20 i 44 ani, 45 i 64 ani i grupul de vrst 61-100 ani respectiv. Folosind un grup de indivizi de vrst tnr ca i grup de referin, media indicelui de apnee/hipopnee a fost mai mare sau egal cu 10 evenimente/or pentru grupul cu vrsta cuprins ntre 65-100 ani cu un indice egal cu 6,6% (33). ntrebarea dac apneea obstructiv de somn a btrnului reprezint o entitate clinic distinct fa de cea observat la adulii de vrst mijlocie rmne un subiect controversat. Indubitabil, date longitudinale din loturi populaionale reprezentative formate din aduli vrstnici cu un control adecvat au artat c sunt necesare investigaii ample ale apneei de somn la aceti indivizi deoarece riscurile la care sunt expui acetia sunt mari. b) Obezitatea n ultimii 10-15 ani s-a observat o cretere dramatic a numrului de persoane obeze i supraponderale n USA. Excesul ponderal este o descoperire clinic obinuit i este prezent la 60% din pacienii care sunt 16

evaluai pentru o tulburare a somnului. Studiile epidemiologice din ntreaga lume au identificat obezitatea ca fiind un factor de risc major pentru apariia apneei obstructive de somn. Studiile efectuate au mai artat c pierderea ponderal cu ajutorul dietei sau chirurgical determin reducerea severitii apneei obstructive de somn iar pentru unii pacieni poate avea efect curativ (34). c) Sexul Se cunoate de mult vreme c brbaii sunt mai vulnerabili dect femeile la dezvoltarea apneei de somn de tip obstructiv. Studiile clinice au artat c la pacienii care s-au adresat pentru o evaluare clinic, procentul brbailor comparativ cu cel al femeilor a fost de 5 cu un raport de 8:1. Studiile epidemiologice au confirmat o prevalen nalt a apneei obstructive de somn la brbai dar cu un raport mai sczut 2 la 3:1 (35). Referitor la prevalen, caracteristicile polisomnografice ale patternurilor somnului i respiraiei difer de asemenea ntre femei i brbai. Femeile au tendina de a prezenta un indice de apnee/hipopnee similar n somnul REM. Mai mult chiar, evenimentele respiratorii la femei au o durat mai scurt i sunt asociate cu o desaturare mai redus a oxihemoglobinei dect la brbat. Predispoziia brbailor la tulburri respiratorii ar putea fi atribuit diferenelor anatomice dintre sexe, proprietilor funcionale ale cilor aeriene superioare precum i rspunsului ventilator la trezirile din somn. Influenele hormonale au de asemenea un rol important n patogeneza apneei obstructive de somn, boala avnd o prevalen mai nalt la femeile n postmenopauz fa de cele aflate la premenopauz (36, 37). d) Rasa Pn nu demult, cele mai multe studii populaionale despre prevalena apneei de somn erau focusate pe caracterizarea prevalenei bolii n America de Nord, Europa sau Australia. Odat cu stabilirea cu certitudine c apneea obstructiv de somn poate conduce la serioase complicaii, mai multe studii au ncercat s caracterizeze boala i n ri ca n India, China i Coreea. Aceste studii arat c prevalena apneei obstructive de somn la asiatici este comparabil cu cea observat n America de Nord i Europa. O observaie interesant i neateptat a fost aceea c dei populaia asiatic este mai puin obez dect cea alb, prevalena bolii n Est nu este mai sczut dect n 17

Vest. Mai mult, la aceeai vrst, sex i indice de mas corporal, asiaticii prezentau o severitate mai mare a bolii comparativ cu albii. Diferenele n ceea ce privete caracteristicile craniofaciale ntre asiatici i albi au fost demonstrate i considerate ca factori etiologici pentru creterea riscului i a gradului de severitate a apneei obstructive de somn la asiatici n ciuda unor grade mai mici de obezitate (22, 28). Pentru populaia Afro-American, prevalena bolii la adulii de vrst medie este comparabil cu cea a celorlalte grupuri rasiale. e) Anatomia craniofacial Factorii care in de esutul moale i cel dur pot altera proprietile mecanice ale cilor aeriene superioare i pot crete colapsibilitatea n timpul somnului. Analizele cefalometrice statice care utilizeaz radiografia, tomografia computerizat i imaginile de rezonan magnetic nuclear au relevat un numr de diferene structurale la nivelul esutului moale i al scheletului ntre indivizii cu i fr apnee obstructiv de somn n timpul strii de veghe. Caracteristici ca retrognaia, hipertrofia tonsilar, limba mare sau o mrire a palatului moale, poziionarea inferioar a osului hioid, retropoziia maxilar i mandibular i scderea spaiului aerian posterior poate determina ngustarea cilor aeriene superioare ceea ce va determina apariia apneilor i hipopneilor. Chiar i n absena evidenelor clinice ale anormalitilor craniofaciale, diferenele subtile dintre dimensiunile maxilarului sau mandibulei ar putea crete vulnerabilitatea cilor aeriene superioare i ar putea determina apariia apneei obstructive de somn (38). f) Predispoziia familial i genetic Agregarea familial a apneei obstructive de somn a fost pentru prima dat recunoscut n anul 1970 de Strohl i colab. ntr-o familie cu mai muli membri afectai. S-a constatat c rudele de gradul unu al celor cu apnee obstructiv de somn prezint un risc mai ridicat comparativ cu cei care nu prezint aceast boal n familie. Susceptibilitatea familial la apnee obstructiv de somn crete direct proporional cu numrul membrilor din familie afectai (39). Studiile efectuate n Centrul Somnului din Cleveland arat c, independent de indicele de mas corporal, la o variaie mai mare de 35% a indicelui de apnee/hipopnee, boala ar putea fi atribuit factorilor genetici cu posibile diferene rasiale. 18

Anormalitile craniofaciale incluznd retropoziia maxilarului i mandibulei i un palat moale mare pot compromite patena cilor aeriene superioare i exist o tendin la agregarea familial. Determinanii genetici ai obezitii i distribuiei regionale a esutului adipos sunt de asemenea relevante i sunt implicai n patogenia acestei boli. Cu toate c bazele genetice ale apneei de somn de tip obstructiv necesit a fi mai bine definite, date sigure la acest moment sugereaz c ntrebrile despre istoricul familial poate cu certitudine s identifice acele elemente care au rmas nediagnosticate (27). g) Fumatul i comnsumul de alcool Fumatul de igarete i consumul de alcool au fost considerai posibili factori de risc pentru apariia apneei de somn de tip obstructiv. Investigaiile epidemiologice arat c fumatul curent este asociat cu o prevalen crescut a sforitului i apneei de somn de tip obstructiv (40). Chiar i expunerea la fumul de igar a fost legat de sforitul habitual. Deoarece fotii fumtori nu manifest un risc crescut pentru a dezvolta apneea obstructiv de somn, inflamaia cilor aeriene superioare i inhalarea de fum de igar ar putea altera proprietile mecanice i neurale ale cilor aeriene superioare i ar putea crete colapsibilitatea lor n timpul somnului. Ingestia de alcool nainte de culcare ar putea determina creterea colapsibilitii cilor aeriene superioare i ar putea precipita apneile i hipopneile obstructive n timpul somnului. Mecanismul prin care alcoolul induce sau agraveaz colapsul faringian nu este bine cunoscut. Studiile experimentale pe animale i oameni au artat c alcoolul reduce output-ul motor respirator la nivelul cilor aeriene superioare rezultnd o hipotonie la nivelul muchilor orofaringieni (41, 42). h) Comorbiditi medicale Apneea obstructiv de somn este implicat n etiologia unor afeciuni cardiovasculare incluznd hipertensiunea, boala arterelor coronare, insuficiena cardiac congestiv i atacul ischemic cerebral (43-45). Studiile au ncercat s explice dac apneea de somn reprezint un factor de risc cardiovascular independent implicat n apariia acestor afeciuni. Cu ajutorul unor studii epidemiologice ample i utiliznd trialuri clinice bine controlate sunt date sugestive acum care subliniaz contribuia important pe care 19

apneea obstructiv de somn o are n apariia afeciunilor cardiovasculare cea mai important fiind hipertensiunea arterial. Studii de cohort efectuate n Wisconsin au artat c apneea de somn este n mod independent asociat cu prevalena diabetului zaharat (46). n acest studiu, apneea obstructiv de somn era adesea asociat cu comele diabetice, dar asocierea nu este statistic semnificativ dup ajustrile indexului de mas corporal i a circumferinei taliei. Chiar dac apneea obstructiv de somn nu a fost descris ca o cauz clar de apariie a diabetului zaharat, prevalena nalt a diabetului zaharat n asociere cu apneea obstructiv de somn nu poate fi neglijat. Identificarea apneei obstructive de somn i introducerea rapid a tratamentului adecvat va determina controlul mult mai eficient al nivelului glicemiei (47). n mod similar, pacienii cu alte comorbiditi cum ar fi boala arterelor coronare ar putea observa beneficiile directe i indirecte care deriv din identificarea i tratamentul rapid al acestei boli nc insuficient diagnosticat. n prezena unor afeciuni medicale precum hipertensiunea necontrolat, boala arterelor coronare, insuficiena cardiac congestiv i diabetul zaharat, apneea obstructiv de somn nediagnosticat ar putea fi considerat o posibil problem concomitent (48-50). i) Ali factori de risc Exist multe alte condiii care au fost asociate cu o cretere a prevalenei apneei obstructive de somn. Aceste condiii includ sindromul ovarului polichistic, hipertiroidismul i sarcina (51, 52). Prevalena sindromului ovarelor polichistice printre femeile aflate la vrst reproductiv este cuprins ntre 5 i 12%. Dei limitate la un numr mic de pacieni, un numr de studii au artat o prevalen nalt (60~70%) a apneei obstructive de somn la femeile cu sindromul ovarelor polichistice (53). Studiile efectuate pn la acest moment sugereaz c apneea obstructiv de somn ar fi mai prevalent la pacienii cu hipotiroidism. Fiecare depozit de mucoproteine de la nivelul cilor aeriene superioare determin o mrire a volumului limbii, a esutului faringian i mucoasei laringiene care va determina creterea colapsibilitii cilor aeriene superioare n timpul somnului. Sarcina este de asemenea asociat cu o prevalen nalt a sforitului, n special n trimestrul al treilea. Chiar dac anumite modificri fiziologice 20

caracteristice sarcinii (nivelele nalte de progesteron, scderea timpului de somn n poziia supin) ar proteja mpotriva apneei obstructive de somn, creterea greutii determinat de gestaie, scderea diametrului lumenului faringian i alterrile n fiziologia pulmonului cresc tendina spre apariia tulburrilor respiratorii (54). Apneea obstructiv n timpul somnului ar putea conduce la o scdere a scorului Apgar i naterea prematur. Astfel, identificarea timpurie a acestei boli n timpul sarcinii va preveni apariia acestor probleme importante. 1.4. Fiziopatologia apneei de somn de tip obstructiv Mecanismele fiziopatologice implicate n sindromul de apnee de tip obstructiv sunt complexe i nu suficient studiate. ngustarea sau colapsul cilor aeriene superioare apare obinuit n orofaringe ntre coanele nazale i epiglot, (zon lipsit de suport rigid). Potenialul acestui segment vulnerabil este dependent de aciunea muchilor dilatatori ai faringelui i abductori care sunt normal activai ritmic n timpul fiecrei inspiraii. Colapsul cilor aeriene superioare apare dac presiunea negativ din cile aeriene superioare generat de pompa muchilor inspiratori depeete fora de dilataie a acestor muchi (55). Factorii predispozani ai apneei de somn de tip obstructiv Factorii predispozani ai SAOS de tip obstructiv sunt factori specifici care afecteaz potenialul cilor aeriene. a) Reducerea calibrului cilor aeriene superioare determin creterea rezistenei la acest nivel cu generarea unei presiuni faringiene negative n timpul inspirului i creterea riscului de ocluzie a cilor aeriene superioare n timpul somnului. ngustarea poate apare n orice punct al cilor aeriene superioare incluznd nasul, care la indivizii normali este prima cale de respiraie n timpul somnului (56). Fluxul aerian la nivelul nasului rspunztor de aproximativ jumtate din rezistena total a cilor aeriene are efect stimulant asupra respiraiei i a capacitii de a sesiza att presiunea ct i fluxul aerian la nivelul cilor aeriene superioare putnd fi un important factor de meninere a ritmului respirator n timpul somnului. Rezistena la nivelul nasului este n general ridicat la pacienii cu sindrom de apnee de tip obstructiv fiind redus de utilizarea de decongestionante nazale. Ocluzia nazal la subiecii normali conduce la 21

creterea numrului de episoade de apnee, treziri i creterea indicelui de apnee/hipopnee ceea ce se coreleaz cu prezena episoadelor de rinite alergice sezoniere simptomatice sau a deviaiilor de sept. Pacienii cu sindrom de apnee de tip obstructiv pot avea inflamaie nazal n absena simptomelor, ca o consecin a apneilor repetitive i aceasta poate pe viitor s compromit cile aeriene superioare. Exist de asemenea anormaliti anatomice asociate cu ngustarea cilor aeriene superioare care predispun la sindrom de apnee de somn de tip obstructiv. Unele anomalii sunt diagnosticate mai frecvent n copilrie, n special amigdalitele i adenoiditele. Alte condiii includ ocluzia retrograd, micrognaia i disostozele craniofaciale. Anormalitile mandibulare sunt n mod particular asociate cu sindromul de apnee de tip obstructiv cum ar fi mandibula mic sau retropoziionat, situat la baza limbii care nchide peretele faringian posterior i interfer cu eficiena muchiului genioglos n meninerea limbii n afara faringelui ngustat (57). Infiltrarea muchilor cilor aeriene superioare i a esutului moale poate afecta funcionarea musculaturii i poate reduce lumenul cilor aeriene superioare ca n mixedem, acromegalie, afectarea cilor aeriene superioare prin proces neoplazic i mucopolizaharidoze, toate acestea fiind asociate cu predispoziia spre sindromul de apnee de tip obstructiv . Au fost raportate cazuri determinate de obstrucia laringian de diferite cauze. Corecia chirurgical i alte tratamente aplicate pot determina total sau parial, rezoluia sindromului de apnee de tip obstructiv . Cei mai muli pacieni aduli cu sindrom de apnee de tip obstructiv nu au totui modificri obstructive la nivelul esuturilor moi ale cilor aeriene superioare. b) Suprafaa faringelui ngustat pe seciune, este anormal de mic la pacienii obezi cu sindrom de apnee de tip obstructiv i variaz considerabil cu schimbrile volumului pulmonar (58). Creterea inflaiei pulmonare i creterea frecvenei respiratorii la volume sczute pot mpreun s determine o reducere a rezistenei n cile aeriene superioare. Cnd presiunea colapsabil a cilor aeriene superioare nu este rigid, dimensiunile ei vor varia n funcie de poziie, momentul ciclului respirator i factorii de contientizare. Prin urmare, msurarea cu acuratee a calibrului cilor aeriene superioare se va face cu dificultate. Totui, acceptnd aceste limite este nc posibil s obinem un numr mare de informai prin tehnici imagistice (59, 60). 22

c) Forma cilor aeriene superioare (61, 62) imaginile obinute au sugerat c forma cilor aeriene superioare este mai important dect suprafaa lor pe seciune. S-a observat c seciunea transvers a cilor aeriene superioare vizibil pe imaginile RMN prezint o form eliptic cu axul lung orientat n planul circular la subiecii normali, pe cnd la pacienii cu apnee sau la sforitori faringele este circular sau eliptic cu axul lung orientat n plan sagital. Aceast diferen de form poate fi rezultatul unei reduceri a diametrului lateral mpreun cu creterea timpurie a dimensiunilor limbii i implicit scderea diametrului anteroposterior al faringelui. n contrast, un studiu efectuat de Ryan i Loree nu a gsit diferene n ceea ce privete forma cilor aeriene superioare la pacienii cu sindrom de apnee de tip obstructiv comparativ cu grupul de control. Rezultatele studiilor utiliznd videoendoscopia dinamic au demonstrat la subiectul sntos c diametrul anteroposterior crete iar cel lateral scade n timpul inspirului, fr modificri n aria de seciune. La pacienii cu sindrom de apnee de tip obstructiv, exist o reducere a ambelor diametre mai mult al celui lateral, i o scdere cu 50% a suprafeei de seciune. d) Rezistena n cile aeriene superioare. Pacienii cu sindrom de apnee de tip obstructiv au cile aeriene superioare mai mici dect subiecii nonapneici, rezistena la fluxul aerian inspirator prin nazofaringe este nalt chiar i n stare de veghe comparativ cu grupul de control. Debutul somnului conduce la o cretere a rezistenei n cile aeriene superioare la subiecii normali, creterea este prezent la nivelul tuturor cilor aeriene superioare pornind de la laringe, palat sau hipofaringe. De fapt creterea rezistenei n cile aeriene superioare, n ceea ce privete intensitatea sa, este rezultatul scderii tonusului musculaturii netede de la acest nivel. Sforitorii nonobezi au o cretere semnificativ a rezistenei n cile aeriene superioare n timpul somnului non REM fa de grupul de control i exist o corelaie semnificativ ntre rezistena nazofaringian n stare de veghe i indicele de apnee/hipopnee din timpul somnului (63, 64). e) Compliana cilor aeriene superioare i colapsibilitatea (65). Dimensiunile cilor aeriene superioare i rezistena acestora vor fi determinate de asemenea de colapsibilitate care poate varia semnificativ chiar i la subiecii normali n timpul somnului fiind implicai ambii factori anatomici care duc la alterarea controlului ventilator n timpul somnului. 23

Compliana faringelui la sforitorii cu sindrom de apnee de tip obstructiv este crescut comparativ cu sforitorii non apneici iar pacienii cu sindrom de apnee de tip obstructiv au o colapsibilitate mai mare a cilor aeriene superioare n timpul trezirii dect subiecii din grupul de control. Creterea complianei faringiene n mod particular a pereilor laterali ai faringelui, pare a fi mai important n dezvoltarea sindromului de apnee de tip obstructiv dect aria de seciune a faringelui. f) Activitatea muchilor dilatatori ai cilor aerinene superioare. Rolul muchilor dilatatori ai cilor aerinene superioare n creterea sau scderea colapsului faringian n timpul inspirului este sugerat de prezena activitii electromiografice la aceti muchi n concordan cu respiraia. Funcionarea efectiv a acestor muchi este n general considerat a fi important n activitatea musculaturii de la nivelul cilor aeriene superioare, dei nu n totalitate. Activitatea muchilor dilatatori ai cilor aerinene superioare este modulat de stimuli chimici, nervul vag, modificri n presiunea din cile aeriene superioare i activitatea baroreceptorilor. Respiraia prin cile aeriene superioare ngustate genereaz o presiune crescut i deci o for mai mare de colaps, iar musculatura faringian dilatatoare trebuie s se opun suficient pentru a preveni colapsul cilor aeriene superioare (66). Rspunsul nesemnificativ al cilor aeriene superioare sau lipsa de coordonarea a activitii diafragmului cu cea a cilor aeriene superioare, a fost considerat ca fiind factor predispozant pentru sindromul de apnee de tip obstructiv. Un numr de muchi ai cilor aeriene superioarea a fost studiat i grupai anatomic, la fel ca n exemplele urmtoare: Nasul (67). n timpul inspirului aripile nasului se dilat i gradul de preactivare a electromiogramei muchilor aripilor nasului fa de electromiografia diafragmului poate fi utilizat ca index ventilator la nivelul cilor aeriene superioare. n timpul somnului non REM, preactivarea aripilor nazale crete de la nceputul pn la sfritul apneei, dilatarea aripilor nasului amplificndu-se odat cu durata apneei. Aceast cretere a preactivrii este de asemenea observat i la ali muchi ai cilor aeriene superioare.

24

Limba. Muchiul genioglos este un muchi faringian dilatator major, care acioneaz prin tracionarea limbii nainte i opunndu-se colapsului faringian datorat presiunii negative inspiratorii (68). Acest fapt a fost demonstrat de activitatea slab observat pe EMG muchiului genioglos fa de activitatea electromiografic a muchiului diafragm n timpul inspirului. Ambele faze att cea inspiratorie ct i cea expiratorie, se caracterizeaz prin creterea activitii muchiului genioglos la trecerea de la poziia vertical la poziia orizontal. Activitatea fazic inspiratorie a muchiului genioglos scade n somn la subiectul normal i aproape nceteaz n timpul somnului REM. O cretere semnificativ a acestei activiti apare la trecerea din starea de veghe la somnul NREM i ntre apnei la pacienii cu sindrom de apnee de tip obstructiv i la subiecii obezi vrstnici. Activitatea muchiului genioglos la subiecii cu sindrom de apnee de tip obstructiv ar putea reprezenta un mecanism protectiv care apare atunci cnd potenialul cilor aeriene este compromis, fapt sugerat de axul lung al cilor aeriene superioare orientat anteroposterior. Orice factor care interfer cu creterea activitii muchiului genioglos, cum ar fi debutul fazei REM a somnului sau periodicitatea activitii centrale poate predispune la colapsul cilor aeriene superioare. ntr-adevr activitatea EMG a muchiului genioglos este redus sau abolit la debutul apneei i crescut la terminarea obstruciei. n plus la trezire pacienii cu sindrom de apnee de tip obstructiv prezint o scdere marcat a activitii electromiografice a muchiului genioglos ca urmare a hipoxiei susinute la care sunt supui spre deosebire de subiecii normali unde este relativ bine meninut. Aceast diferen ar putea rezulta din fragmentarea somnului sau ar putea fi un factor primar n patogeneza sindromului de apnee de tip obstructiv. Osul hioid. Muchii care determin micarea nainte a osului hioid (geniohioid, sternohioid, tirohioid) au rolul de a lrgi i apoi de a menine calea faringian. Volumul faringian se modific n relaie invers cu lungimea muchilor care determin micarea nainte a osului hioid iar aceasta apare la adoptarea poziiei orizontale. Aceti muchi prezint o activitate inspiratorie fazic i o activitate mecanic mai nalt odat cu apariia unei hipercapnii semnificative. Ambii muchi ai osului hioid au o activitate prelungit i crescut dup ocluzie i la sfritul expirului. Tonusul 25

acestor muchi este prbuit n toate stadiile somnului cu o corelaie negativ cu rezistena din cile aeriene superioare. (69, 70). Palatul moale (71). Reducerea activitii muchiului tensor palatin care retract palatul moale din peretele faringian posterior n timpul respiraiei nazale, poate de asemenea juca un rol important n meninerea activitii cilor aeriene superioare. Ambele activiti tonice i fazice ale muchiului tensor palatin scad n timpul somnului i se coreleaz cu creterea rezistenei cilor aeriene superioare. Ali muchi velofaringieni au de asemenea un rol important n modularea activitii cilor aeriene superioare n timpul somnului. Anormalitile structurale ale cilor aeriene superioare pot determina tulburri ale activitii mecanice ale acestor muchi cum ar fi reducerea activitii muchiului genioglos n retro i micrognaie. Gradul ngustrii cilor aeriene superioare poate deci s depeasc capacitatea muchilor dilatatori de a compensa reducerea calibrului acestora cu o prbuire a activitii electromiografice odat cu debutul somnului. n plus muchii cilor aeriene superioare pot prezenta modificri structurale ca o consecin a apneilor recurente (72). S-a demonstrat c muchii dilatatori ai cilor aeriene superioare avnd caracteristici metabolice i fiziologice comune prezint diferene semnificative fa de subiecii din grupul de control. Aceste modificri apar ca o consecin direct a contraciilor periodice ale muchiului dilatator al faringelui la terminarea apneilor. n plus, pot apare i modificri musculare, cu afectarea fibrelor i formarea de esut fibros. Aceste modificri miopatice pot rezulta dintr-un anumit grad de disfuncie a muchiului dilatator al faringelui ce apare n sindromul de apnee de tip obstructiv (73).

26

1.5. Elemenete implicate n fiziopatologia obstructiv (74) -

apneei de somn de tip

volumul cilor aeriene superioare colapsibilitatea faringelui o dimensiunile cilor aeriene superioare o forma cilor aeriene superioare o proprieti elastice, forele de tensiune superficial o esuturile perifaringiene o activitatea musculaturii cilor aeriene superioare o creterea - n anumite cazuri, a activitii muchilor dilatatori ai cilor aeriene superioare n timpul strii de veghe o reducerea activitii muchilor dilatatori ai cilor aeriene superioare datorit pierderii stimulilor de trezire care precipit colapsul faringian o alterarea chimiosensibilitii i pierderea reflexului protectiv al cilor aeriene superioare activitatea musculaturii cilor aeriene superioare instabilitatea controlului respiraiei alterarea chimiosensibilitii pierderea reflexului protector al cilor aeriene superioare morfologia craniofacial n SAOS: o scurtarea prii anterioare a structurii faciale o verticalizarea mandibulei o reducerea spaiului retromandibular sau biretromaxilar pierderea reflexelor faringiene protective ca urmare a: o leziunilor nervoase o afectrii sensibilitii o asocierii dintre bolile neurologice i sindromul de apnee n somn de tip obstructiv inflamaia de la nivelul cilor aeriene superioare produs de: o vibraii o traumatisme produse de sforit

Sforitul este un simptom prezent la majoritatea subiecilor cu apnee de somn, acesta fiind un important punct de plecare n studierea 27

mecanismelor implicate n apneea de somn. Sforitul este un exemplu de flutter valve cu multe exemple asemntoare n alte sisteme fizice. Elementele cilor aeriene vibreaz sub fora presiunii negative din timpul inspirului, structura cel mai mult implicat n vibraie fiind palatul moale. Palatul moale se mic sub aciunea presiunii de suciune lateral de la nivelul cilor aeriene iar flutter-ul palatului moale se produce vizavi de calea aerian i are ca rezultat generarea unor oscilaii ale presiunii care se transmit n ambele direcii de-a lungul cilor aeriene (75). Limitarea fluxului respirator este o condiie esenial pentru producerea sforitului; cu toate acestea limitarea fluxului respirator apare adesea n timpul somnului fr zgomot. S-a artat c odat ce aria de seciune devine critic i s-a descoperit limitarea fluxului aerian, pereii tubului ncep s se balanseze. Sunt factorii mecanici singurii suficieni pentru producerea apneei de somn? Indivizii normali expui unei presiuni nazale subatmosferice prezint apnei i hipopnei recurente i tulburri ale somnului. Este indubitabil c obstrucia cilor aeriene superioare este o condiie necesar i suficient pentru producerea apneei de somn. Se pune ntrebarea dac, n apneea obstructiv de somn, este alterat controlul chimic: - cele mai multe studii sunt dificil de interpretat - apneea obstructiv de somn determin rspunsuri ventilatorii hipoxice i hipercapnice care sunt reversibile la 4-6 sptmni de tratament cu CPAP (Han et. al , Chest 2001;119; 1814-9) - controlul chimic poate fi alterat n apneea obstructiv de somn ca o consecin astfel: hipoxemia poate altera civa factori precum sistemul opioid endogen, sistemul serotoninergic, TNF i nivelele de adenozin Cnd controlul chimic este alterat n apneea obstructiv de somn, chimiosensibilitatea periferic i rspunsul ventilator hipercapnic sunt intensificate de dopamina selectiv a receptorului D2 antagonist (domperidona). Mecanismele dopaminergice ar putea fi afectate de hipoxia nocturn, astfel conducnd la reducerea chimiosensibilitii. (Osanai et. all. En. Resp. J., 1999, 13: 418-423) n general chimiosensibilitatea pare a fi chiar normal sau crescut. La acest moment se crede c ar juca un rol n activarea simpaticului 28

conducnd la o cretere a rezistenei vasculare periferice. Potenarea global a sistemului limbic autonom i a celui ventilator este produs de rspunsul periferic chemoreflex din apneea obstructiv de somn. (Narkiewicz et. all, Circulation 1999, 99:1183-1189) Exist o instabilitate n controlul ventilator n SAOS? Studiile n acest sens au condus la 2 concluzii : - instabilitatea n controlul clinic ar putea rezulta dintr-un dezechilibru dinamic dintre pompa ventilatorie i activitatea muchilor dilatatori ai cilor aeriene superioare - stabilitatea sistemului de control este afectat de mai muli factori cum ar fi : o rspunsurile ventilatorii diminuate o efectele somnului o dinamica schimburilor gazoase o tulburri circulatorii o feedback chemoreflex . (Khoo A., JRCCM., 2001, 163:10441045) Scderea controlului ventilator i a stabilitii sale nu nseamn c SAOS s-a dezvoltat datorit instabilitii sistemului de control al ventilaiei. Ar putea fi o consecin a bolii. (Khoo A., JRCCM., 2001) Mecanismele apneei de tip obstructiv Patena cilor aeriene superioare este dependent de echilibrul dintre tendina de colaps indus de presiunea subatmosferic intraluminal din timpul inspirului pe de o parte i activitatea muchilor dilatatori ai cilor aeriene superioare pe de alt parte (76).

29

CAPITOLUL 2. DIAGNOSTICUL POZITIV AL APNEEI DE SOMN DE TIP OBSTRUCTIV 2.1. Spectrul clinic al apneei de somn de tip obstructiv (77-79) American Academy of Sleep Medicine mpreun cu American Thoracic Society i ERS au propus o definiie standardizat a SAOS: somnolena excesiv diurn, neexplicat de ali factori, dou sau mai multe simptome (sforit puternic, gasping n timpul somnului, microtreziri nocturne recurente, somn neodihnitor, oboseal diurn, lipsa de concentrare i o monitorizare nocturn care demonstreaz prezena a cel puin 5 apnei plus hipopnei sau microtreziri legate de efortul respirator per or de somn). Definiia aceasta este incomplet pentru c nu face o ajustare a mai multor elemente frecvent ntlnite n practic, de exemplu vrsta. Simptomele generale ncep insidios i sunt adesea prezente cu ani de zile nainte ca pacientul s se prezinte pentru o evaluare. a) Simptome acompaniante: sforit puternic i neregulat (94-99%), depind adesea 65dB, ntrerupt de pauze (apnei sau hipopnei) i care se continu cu o reluare exploziv a acestuia; este persistent n toate poziiile, crete n poziia suspin; somnolena diurn excesiv; severitatea este dat de durata apneilor, de hipoxemie, hipercapnie i de nivelurile diferite de activare cortical; tulburri, fragmentri ale somnului prin frecvente microtreziri, nsoite de repetate schimbri ale poziiei corpului n pat, nelinite motorie nocturn, micri ale membrelor i vorbit; microtrezirile sunt att de scurte nct pacientul adesea nu le remarc i descrie somnul ca fiind corespunztor; oboseala, astenia diurn (72-86%)

b) Simptome frecvente somnul nelinitit, neodihnitor (92-97%) (relatat de partenerul de pat), cu micri ale corpului n pat nsoite de mormit, vorbit n timpul somnului, transpiraii profuze; deficiene cognitive; diminuarea capacitii de munc; 30

modificri de personalitate (28-51%), de funcie cognitiv (ultima responsabil de conflicte familiale, accidente profesionale i de main) (80); nclinaii spre sindroame depresive, iritabilitate; cefalee matinal (24-39%) (pulsatil determinat de modificrile de stadii ale somnului, hipoxie, micrile cefei, creterea presiunii intracraniene sau sistemice) care dispare mai trziu n cursul zilei; dificulti de concentrare; deficiene intelectuale, tulburri de memorie, episoade confuze i comportament automat (49-83%); prelungirea perioadei de absen a respiraiei >20 secunde dup arousal este nsoit de atacuri psihogene de panic cu senzaie de sufocare; la copii apare somnambulismul, teroarea nopii;

c) Simptome facultative intolerana la alcool; scderea libidoului; impotena (31-74%) (scderea nivelurilor de testosteron); creterea n greutate; poliuria nocturn (3-30%) (eliminarea crescut de sruri, creterea eliberrii de peptid-atrial natriuretic i a producerii de urin, scderea activitii sistemului renin-angiotensin-aldosteron, toate consecine ale pseudo-hipervolemiei centrale, modificri hemodinamice induse de eforturile respiratorii crescute; enurezis nocturn; micri anormale oculare; reflux gastroesofagian; vertij matinal (2-9%); dismenoree sau amenoree.

d) Simptome cardinale somnolena diurn, mbrac diferite forme, de la adormirea n situaii inedite (citind, conducnd monoton, privind la TV, pn la adormirea n timpul activitilor, compromind viaa de familie, profesional i social); sforitul 31

e) Alte simptome frecvent ntlnite (80, 81) fatigabilitatea diurn; oboseala; modificri ale personalitii, tulburri de memorie i concentrare. Cei mai muli pacieni care nu acuz somnolen diurn excesiv acuz fatigabilitate, lips de energie i o stare de oboseal n timpul zilei. ntr-un studiu pe 190 pacieni cu SAOS, 62% au raportat o lips de energie, 57% fatigabilitate, iar 61% oboseal, 47% somnolen. Cnd au fost ntrebai care a fost cel mai important simptom, 40% dintre ei au rspuns lipsa de energie comparativ cu 22% care au afirmat somnolen. f) Examenul fizic (82, 83) Examenul fizic este n general normal n afar de prezena obezitii (definit ca un BMI >30Kg/m), o cretere a circumferinei gtului i hipertensiune. Pacienii cu apnee obstructiv de somn mai pot asocia: - obezitate - creterea circumferinei gtului (84 87): o circumferin a gtului mai mare de 43 cm la brbai i 37 cm la femei a fost asociat cu o cretere a riscului de apnee obstructiv de somn. o scorul Mallampati: acest scor este utilizat de civa ani pentru a identifica pacienii cu risc pentru intubaie traheal. Clasificarea indic un scor cuprins ntre 1 i 4 bazat pe trsturi anatomice ale cilor aeriene observate cnd un pacient deschide gura sau scoate limba. Un studiu efectuat n 2006 a artat c pentru fiecare 1 unitate de cretere a scorului Mallampati, probabilitatea de a prezenta apnee obstructiv de somn crete cu 2,5. n plus AHI crete cu 5 evenimente pe or de somn n funcie de acest scor o ngustarea cilor aeriene, care este un element predictor independent al prezenei apneei obstructive la brbai dar nu i la femei o hipertrofie amigdalian (3+ la 4+) o retrognaia sau micrognaia o grad mare de overjet 32

o arcuirea mare a palatului dur o un examen al aparatului respirator poate depista o asociere cu SAOS a unei bronhopneumopatii cronice obstructive (BPCO) n cadrul overlap syndrom. o hipertensiunea este prezent n timpul zilei la mai mult de 50% dintre SAOS. o examenul cilor aeriene superioare poate fi relevant. Modificrile nazale sunt dezvluite de tipul de respiraie (pe gur); examenul profilului feei, al dinilor i mandibulei arat gradul de retro/micrognaie, iar examenul cavitii bucale evideniaz hipertrofia tonsilar, ngrori ale uvulei i hipertrofii de baz de limb. Alterrile de voce i vorbire, incluznd o scdere a frecvenei maxime i a numrului de dizarmonii la pronunarea i i e pot semnala modificri anatomice ale geometriei cilor aeriene superioare sau a funciei determinnd un flutter inspirator (88). hipertensiune hipotiroidia: aceasta se asociaz cu dezvoltarea apneei obstructive de somn cu toate acestea evidene recente indic faptul c prevalena hipotiroidiei la pacienii cu apnee obstructiv de somn nu este mai ridicat dect n populaia general i pacienii cu apnee obstructiv de somn ar trebui verificai pentru un eventual hipotiroidism, exceptnd femeile vrstnice. sindroamele neurologice cum ar fi sindromul postpoliomielitic, distrofiile musculare i sindromul Shy-Drager. atacul cerebral: relaia dintre apneea obstructiv de somn i boal cerebrovascular este n curs de evaluare. Incidena crescut indic faptul c prevalena apneei obstructive de somn este ridicat la pacienii cu atacuri ischemice cerebrale. Cu toate acestea, dac apneea obstructiv reprezint un risc de atac cerebral sau atacul cerebral este un factor de risc pentru dezvoltarea apneei obstructive de somn rmne neclar. acromegalia

33

g) Asocierile morbide i relaia de cauzalitate Bolile cardiovasculare infarctul miocardic i atacul ischemic cerebral hipertensiunea arterial insuficiena cardiac aritmiile Tulburrile endocrine/metabolice diabetul zaharat: o sunt acum evidene clare legate de prevalena nalt a apneei de somn la pacienii aduli cu diabet zaharat tip II. Estimrile preliminare plaseaz prevalena acestui tip de diabet printre pacienii obezi ca fiind de aproximativ 50% (Brooks i colab. 1992; Katsumata i colab. 1991) (89-92). o o ntrebare important ar fi ce se ntmpl cu controlul diabetului atunci cnd apneea este tratat. Date preliminarii sugereaz c tratamentul efectiv al apneei de somn la pacienii obezi va aciona asupra insulinemiei nocturne cu scderea rezistenei la insulin (93). Un alt posibil motiv pentru aceast asociere este legat de dezvoltarea unei neuropatii autonome. Neuropatia autonom este cunoscut ca fiind asociat cu apneea de somn, iar combinaia dintre apneea de somn i neuropatia autonom este potenial letal, subiecii avnd un risc nalt de moarte subit, n special n timpul somnului. hipotiroidia: o studii numeroase au artat c apneea de somn apare frecvent la pacienii cu hipotiroidism i este foarte important s se ia n considerare acest diagnostic la orice pacient care prezint SAOS (94). o asocierile dintre acromegalie i apnee de somn dar i dintre obezitatea central i apneea de somn sunt de asemenea foarte bine descrise (95). 34

Bolile gastrointestinale refluxul gastroesofagian o pirozisul n timpul nopii este obinuit raportat ca simptom la pacienii cu apnee obstructiv de somn; acesta poate apare ca rezultat al unei presiuni intratoracice negative generat pentru a nvinge cile aeriene superioare nchise n timpul obstruciei. (96-98) o exist un grup mai mic de pacieni, dar nu de ignorat, la care refluxul ce apare n timpul nopii acioneaz ca un stimul chimic ce va produce apnee prin efectele sale laringiene aferente; aici diagnosticul poate fi dificil, dar n ultim instan poate fi certificat prin ph-manometria efectuat n timpul nopii i mai sofisticat prin studii radioizotopice. o stabilirea diagnosticului este esenial pentru managementul clinic; sunt foarte muli pacieni la care simptomele refluxului au fost rezolvate complet odat cu controlul apneei obstructive de somn cu ajutorul CPAP (99, 100). Boli respiratorii boli pulmonare obstructive: o n condiiile n care incidena astmului bronic este de aproximativ 7% n populaia adult, exist o legtur considerabil ntre astm i apnee de somn n populaia general. n anul 1988 Chan i colab au raportat un studiu efectuat pe un numr de 9 pacieni la care crizele nocturne de astm bronic erau foarte frecvente iar apneea obstructiv de somn a fost confirmat prin polisomnografie. Toi parametrii urmrii pentru controlul astmului s-au mbuntit odat cu introducerea CPAP. o obstrucia recurent a cilor aeriene superioare i sforitul au reprezentat un important trigger n producerea atacurilor nocturne de astm bronic n cteva cazuri (101). o n obstrucia cronic a cilor respiratorii aeriene contribuia tulburrilor respiratorii din timpul somnului la ntregul tablou clinic zilnic al bolii este foarte important. Coexistena acestora la acelai pacient poart numele de overlap syndrome. Aceti pacieni prezint zilnic hipercapnie i hipoxie. Somnolena diurn 35

este un simptom foarte puternic sugestiv de somn ntrerupt i apnee de somn n particular, aa cum este neobinuit la un pacient cu limitare a fluxului aerian dar fr alte boli. o obezitatea este un factor coexistent recunoscut; totui adevrata prevalen a apneei de somn n limitarea cronic a fluxului aerian nu este cunoscut. Separat de apneea de somn, pacienii care prezint o limitare cronic a fluxului aerian prezint n mod obinuit o hipoventilaie important n timpul somnului REM, aceasta fiind ca rezultat al tulburrilor respiratorii din timpul somnului REM, alterri ale output-ului cardiac i a raportului ventilaie/perfuzie n REM, cu modificri ale capacitii reziduale funcionale observate n acest stadiu al somnului. Tulburrile respiratorii din timpul somnului au o contribuie de asemenea semnificativ la alte elemente caracteristice cum ar fi hipertensiunea pulmonar i policitemia (102, 103). Pareza de coard vocal (82) Pareza de coard vocal este neobinuit, dar poate reprezenta o cauz potenial amenintoare de via n apneea de somn. Pareza de coard vocal este n general uor de recunoscut cnd apare n starea de veghe, dar este ceva dificil de recunoscut i n acelai timp diagnosticul poate fi ntrziat cnd aceasta apare n timpul somnului. Ocazional stridorul apare n timpul somnului i poate fi confundat cu sforitul. Acesta apare documentat n sindromul Shy-Drager i n atrofia olivopontocerebeloas. Cauzele care sunt responsabile de apariia parezei de coard vocal sunt: afectarea nervului laringean n timpul tiroidectomiei, seciuni traumatice ale ambilor nervi recureni laringieni i boala neuronului motor, i disfuncia idiopatic de coard vocal. Studiul somnului la aceti pacieni a relevat stridor caracteristic asociat cu apneea obstructiv desaturarea O2 atingnd valori cuprinse ntre 69 i 91% i retenie de CO2 (TCO2 > 60mm Hg). Bolile neurologice / neuromusculare / musculo-scheletice n cadrul acestei afeciuni tonusul muchilor cilor aeriene superioare poate fi alterat, prin aceasta crescnd solicitarea cilor aeriene superioare n timpul somnului. Fora muchilor respiratori poate s diminue (n particular 36

diafragmul) aceasta neputnd fi observat n starea de veghe dar devine clar n timpul somnului n special n timpul somnului REM (104). Studiile au demonstrat c exist pacieni, n special de vrsta a treia, la care simptomele de somnolen diurn sunt acompaniate de hipoventilaie nocturn i apnee obstructiv la care examinarea fizic este normal. Situaia este determinat de o patologie muscular primar care devine evident n primul rnd la nivelul diafragmului. Scderea tonusului i diagnosticul clar devine aparent mult mai trziu.

Sunt 2 situaii clinice particulare: neuropatia autonom (105) o un element important al combinaiei clinice dintre neuropatie i apneea de somn este modelul de apnee care apare ntr-un mod straniu i imprevizibil. S-a gsit un caz izolat de apnee sever la un pacient cu neuropatie autonom. Astfel, unul din motivele pentru care aceast combinaie este letal se datoreaz unei insuficiene a rspunsurilor de trezire i n plus unui rspuns cardiovascular inadecvat la apnee care plaseaz subiectul la un mare risc de aritmie sau colaps cardiovascular. miastenia gravis (104) o tulburarea este caracterizat de episoade recurente de slbiciune a muchilor voluntari ceea ce duce la fatigabilitate, indus de interaciunea transmisiei neuromusculare. Boli ale esutului conjuctiv (83)

lupus eritematos sistemic artrita reumatoid sclerodermia sindromul CREST. Pacienii cu boli ale esutului conjunctiv sunt tratai n marea lor majoritate cu steroizi sistemici i aceasta poate induce obezitate semnificativ i edem, n mod particular n jurul feei i al gtului. Mai mult chiar, miopatia proximal acompaniaz n mod obinuit aceste boli, ca o consecin direct a bolii n sine sau ca o complicaie a tratamentului cu steroizi. 37

Este de asemenea posibil ca musculatura cilor aeriene s fie n mod similar afectat i asociat cu scderea tonusului musculaturii respiratorii. Mai specific, articulaia temporomandibular se poate distruge n poliartrita reumatoid ceea ce poate duce la apariia apneei obstructive de somn. La pacienii cu lupus eritematos sistemic mononevritele nervilor frenici sunt frecvente. n sindromul CREST, refluxul gastroesofagian sever, poate cauza crize nocturne. 2.2. Screening-ul pacienilor cu sindrom de apnee de somn de tip obstructiv La prima vizit a pacientului, diagnosticul este orientat de un chestionar anamnestic, de examenul ORL i pulsoximetrie. n acelai timp la fiecare pacient se efectueaz o examinare audiografic pentru a studia o posibil corelaie ntre sindromul de apnee de somn de tip obstructiv i pierderea auzului. n cazul n care este dificil a identifica locul obstruciei, se va recurge la examinarea CT i RMN. Pacienilor alergici li se va efectua o introdermoreacie (Prick test) i o rinomanometrie pentru a evalua gradul obstruciei nazale (106). La cea de a doua vizit, pe baza rezultatelor oximetriei se va efectua: - dac rezultatul este negativ: o operaie estetic pentru a diminua i uneori a elimina sforitul - dac rezultatul este pozitiv: polisomnografie care va pune diagnosticul de certitudine. Dup ce se efectueaz polisomnografia se va trece la cefalometrie pentru a localiza cu exactitate o alt localizare posibil a obstruciei sau modificrii maxilofaciale. Rezultatele polisomnografice sunt discutate n timpul unei vizite viitoare cnd se va trece la o reevaluare obiectiv a situaiei, se vor analiza rezultatele chestionarului i al celorlalte investigaii i se va decide tipul de tratament ce urmeaz a fi efectuat. a) Testul anamnestic Chestionarul este primul test pe care sforitorul l completeaz ntr-un centru al somnului. l va completa la prima examinare medical i este utilizat ca un indiciu subiectiv n evaluarea pacientului. Prima pagin conine date personale, greutatea i nalimea (cu calcularea BMI). Chestionarul const din 54 de ntrebri, mprite n grupuri n funcie de aspectele 38

urmrite i de o scal de evaluare a somnolenei diurne, scala Epworth (107) (EDS: excessive day time sleepines). Sforitorul, preferabil cu colaborarea soului sau soiei, este stimulat s rspund cu sinceritate. Se atribuie un anumit punctaj fiecrui grup de rspunsuri, care este capabil s selecteze acei pacieni care necesit o examinare polisomnografic mai urgent. Cercetarea informativ ncepe cu o ntrebare despre sforit, treziri i somnolen diurn. Cnd cele mai multe ntrebri au rspuns pozitiv, diagnosticul pozitiv de SAOS este foarte probabil sau ne ofer informaii despre tipul de somn al sforitorului (108). Urmtoarele ntrebri se refer la condiiile lui generale, cu precdere la capacitatea de a se menine treaz la volan. n multe studii s-a constatat o cretere a frecvenei accidentelor de circulaie cauzate de oferii cu SAOS. n USA, aproximativ 30% din oferi afirm c au adormit la volan n momentul producerii accidentului. Lipsa somnului determin tulburri de comportament att n familie ct i la locul de munc i aceasta cuazeaz adesea depresie, instabilitate emoional i iritabilitate. Cteva din ntrebri se axeaz pe acele situaii care uneori sunt subestimate i sunt atribuite unor perioade mai dificile din via (mai solicitante la serviciu) (109, 110). Urmeaz apoi un set de ntrebri care ar putea evidenia patologii concomitente la un sforitor: valori nalte ale presiunii arteriale, probleme n sfera ORL. Se verific de asemenea dac sforitorul utilizeaz i alte medicamente (ex: benzodiazepine) care pot interfera cu diferite etape ale somnului sau cu modificri ale tonusului musculaturii cilor aeriene superioare. Foarte important este de asemenea s obinem date referitoare la caracteristicile somnului i la uurina de a adormi. Vom ncerca s definim caracteristicile somnului pacientului ntrebndu-l dac sforie, are apnee sau dac observ o agravare a strii sale atunci cnd trece n poziia supin (111). n final vom ntreba pacientul despre simptomatologia diurn. Se pare c majoritatea pacienilor prezint somnolen diurn i o mare uurin de a adormi, de asemenea se va evalua somnolena diurn excesiv cu ajutorul scalei Epworth, o scal gradual conceput cu ajutorul unor fiziologi n 1980 i publicat n 1991. Pacienii sunt rugai s dea o not pe o scar de la 0 la 3 n legtur cu uurina de a adormi n timpul zilei n anumite situaii: - niciodat = 0 - rareori = 1 - suficient = 2 39

foarte des = 3

ntrebrile din scala Epworth: - citind o carte sau un ziar - privind la televizor - stnd ntr-un loc public - stnd i relaxndu-se atunci cnd condiiile permit - odihnindu-se dup prnz fr consum de alcool sau alte buturi - n maina oprit n trafic pentru cteva minute - n main, ca pasager, cltorind pentru mai mult de o or Dup evaluarea acestui ultim grup de ntrebri vom subdivide pacienii n: - nesemnificativ: punctaj total <8 - la limit: punctaj total ntre 8 i 10 - semnificativ: un index total mai mare de 10

b) Screening-ul cu ajutorul pulsoximetrului (112, 113) Pulsoximetria este o metod care permite msurarea non invaziv a saturaiei oxihemoglobinei n sngele periferic i de asemenea msurarea frecvenei cardiace. c) Screening-ul cu ajutorul Sleep Strip (digital fluxmeter apneea screener) (114) Sleep Strip este ultimul dispozitiv care a fost inventat pentru studierea SAOS. Ideea acestui aparat este aceea de a verifica fluxul aerian la nivelul nasului i a gurii. Acesta analizeaz tulburrile respiratorii, datele obinute sunt introduse ntr-o memorie, sunt analizate i se va ine o eviden clar a lor. Semnalele fluxului aerian pleac de la trei termocupluri n acelai mod ca i n cazul senzorilor standard folosii pentru polisomnografie n laboratoarele de somn i ele sunt coordonate de un microprocesor intern. Acest microprocesor nregistreaz continuu semnalul, calculeaz amplitudinea pentru fiecare micare respiratorie i ali parametri ai patternului respirator. Episoadele de apnee/hipopnee sunt nregistrate pentru o perioad de 5 ore, ncepnd la 20 minute dup activarea aparatului Sleep Strip este aezat 40

ntre buza superioar i nas, cu puin timp nainte de culcare, cu grija c aceti senzori nazali s fie aezai chiar n locul n care pot nregistra corect variaiile termice ale fluxului aerian. n ziua urmtoare, pacientul napoiaz aparatul centrului de somn unde specialistul poate citi rezultatul de pe nregistrare. Sunt cteva contraindicaii n utilizarea fluxmeterului digital printre care cteva cazuri de congestie nazal sau alterri ale respiraiei. d) Evaluarea polisomnografic. Polisomnografia cardiorespiratorie (115, 116) Polisomnografia cardiorespiratorie este elementul central al diagnosticului SAOS n laboratoarele de somn. Diferena fa de polisomnografia clasic const n identificarea interaciunii dintre somn, funcia cardiovascular i respiraie. Toate formele clinice de tulburri ale somnului pot fi diagnosticate sau excluse prin polisomnografia cardiorespiratorie. Polisomnografia cardiopulmonar include ntotdeauna semnalele electrofiziologice pentru a evalua structura somnului. Activitatea cortical a creierului este nregistrat cu ajutorul electroencefalogramei (EEG). Analiza somnului se face cu ajutorul evalurii traseelor EEG. Micrile globilor oculari sunt continuu nregistrate cu ajutorul electrooculogramei (EOG). Aceast nregistrare se efectueaz cu ajutorul a 2 electrozi i este crucial pentru recunoaterea i diferenierea strii de veghe de somnul REM i separarea lor de alte stadii ale somnului. Se nregistreaz de asemenea i EMG (electromiograma). n laboratoarele de somn se realizeaz electromiograma muchilor mentonieri i a muchilor tibiali anteriori, acetia din urm cu scopul de a detecta micrile periodice ale membrelor inferioare.

41

Pentru un diagnostic de tulburri respiratorii n timpul somnului este necesar nregistrarea urmtorilor parametri: 1. fluxul aerian 2. micrile respiratorii sau efortul respirator 3. sunetul produs de respiraie 4. saturaia n oxigen ca o msur a eficienei respiraiei

e) Evaluarea nregistrrii polisomnografice (117-120) Somnul nu este un proces omogen. Sistemul nervos central urmeaz un model de stadii ciclice care este reflectat prin variaiile activitii electrice a creierului i activitatea sistemului motor. Ultimul st la baza regulilor de analiz vizual ale procesului de somn n acord cu Rechtschaffen i Kales i a realizat caracterizarea fiecrui stadiu al somnului cu o combinaie tipic a modelelor variate de semnale EEG, EOG i EMG. Analiza vizual a somnului este realizat n perioade de 30s. Fiecare stadiu al somnului este atribuit fiecrei perioade. O nregistrare polisomnografic cu o durat de 8 ore const din ~1000 perioade. n raportul obinut, stadiile somnului sunt prezentate grafic sub form de hipnogram avnd astfel posibilitatea de a evalua modelul fiecrui stadiu n parte. Regulile de evaluare au fost stabilite ntr-un mod original cu 30 ani n urm prin clasificarea proceselor fiziologice caracteristice somnului la studenii sntoi. n funcie de analiza structurii somnului, clasificarea stadiilor somnului poate fi completat de nregistrarea i documentarea trezirilor prin urmrirea activitii sistemului nervos central ceea ce ne poate arta scurte ntreruperi ale somnului. Evaluarea trezirilor este de o importan remarcabil de exemplu, n diagnosticul tulburrilor respiratorii n timpul somnului ca i n investigarea micrilor periodice ale membrelor inferioare. Pentru evaluarea curbelor respiraiilor n scopul documentrii tulburrilor respiratorii din timpul somnului regulile sunt de asemenea valabile, dar ele nu sunt standardizate n aceeai msur ca i cele pentru analiza structurii somnului. Baza acestor reguli este o procedur standard n timpul creia fluxul aerian actual este continuu comparat cu respiraia normal. Reducerile fluxului aerian marcheaz apneea i hipopneea depinznd de gradul lor de severitate, i de durat (>10s). 42

f) Polisomnografia computer asistat (121) Sistemele computer asistate ofer avantaje economice cum ar fi accelerarea evalurii i reducerea costurilor pentru catagrafierea nregistrrilor ntr-o memorie modern (CD-ROM). Mai mult chiar, exist posibilitatea cercetrii simultane a curbelor n diferite faze temporale, care au un avantaj particular de evaluare simultan a somnului (n 30 perioade) i respiraiei (n perioade de 5 minute). n acest sistem nregistrarea i reproducerea caracteristicilor curbelor semnalelor obinute sunt suficiente pentru o analiz vizual a semnalelor n acord cu regulile de evaluare folosite n polisomnografia convenional. De asemenea acest sistem ofer o evaluare automat a somnului, respiraiei, saturaiei n oxigen i EKG n scopul de a reduce timpul necesar evalurii vizuale a curbelor. Cu toate acestea, limitele evalurii computerizate sunt destule n acest punct: cu scopul de a stabili modelul corect al stadiului somnului sau pentru a clasifica respiraia ca un tip sigur de apnee este absolut necesar analiza extensiv a semnalelor. n timpul polisomnografiei sunt studiate multiple funcii: (122) - stadiile somnului sunt studiate utiliznd EEG, EOG, EMG - ritmul cardiac este monitorizat cu ajutorul unei singure derivaii EKG - micrile membrelor inferioare sunt monitorizate cu ajutorul electromiogramei tibiale anterioare - respiraia este monitorizat, incluznd fluxul aerian nazal i la nivelul cavitii bucale, efortul respirator i saturaia n oxigen - pattern-ul respirator este analizat prin prezena apneilor i hipopneilor. Definiiile standard au fost propuse, dar nc nu sunt utilizate consecvent de personalul specializat al centrelor de somn - apneea obstructiv de somn este o ntrerupere a fluxului aerian cu persistena efortului respirator - apneea central este o ntrerupere a fluxului aerian cu absena efortului respirator - apneea mixt este o apnee care ncepe ca o apnee central i se termin ca o apnee obstructiv. Definiia hipopneei variaz semnificativ ntre centrele de somn. Totui, consensurile recente au definit hipopneea ca o reducere cu 30% sau mai mult a fluxului asociat cu o reducere de cel puin 4% a saturaiei n 43

oxigen. Multe centre arat c exist hipopnee dac reducerea fluxului aerian se asociaz cu o trezire. Evenimentul respirator, relatat ca o trezire este recent definit ca un eveniment n care pacienii au o serie de respiraii cu creterea presiunii pleurale negative care se termin cu o trezire. Nu este ns clar dac scderea fluxului care determin apariia evenimentului respirator ar putea fi etichetat ca apnee sau hipopnee. Acest eveniment nu poate fi cuantificat dac presiunea esofagian nu este monitorizat, astfel c nu este folosit de multe centre de somn. AHI este definit ca numr total de apnei i hipopnei aprute pe durata total a somnului. Cele mai multe centre de somn utilizeaz definiia cu 5-10 episoade/or. Severitatea SAOS este arbitrar definit i difer foarte mult ntre centre. Cele mai recente recomandri sunt urmtoarele: - uoar n medie 5-10 episoade/or - moderat 15-30 episoade/or - sever mai mult de 30 episoade/or Polisomnografia complet este o nregistrare pe canale multiple a somnului i respiraiei cu implicarea n msurtorile de laborator a EEG de trezire, micrilor globilor oculari, micrilor brbiei, fluxului aerian, efortului respirator, EKG, poziiei capului i micrile membrelor.

44

Academia American de Medicin a Somnului (AASM) a publicat standardele i ghidurile pentru efectuarea polisomnografiilor. AASM recomand urmtoarele: - Polisomnografia (PSG) este recomandat pentru diagnosticul unui posibil sindrom de apnee de tip obstructiv - Durata minim necesar pentru un diagnostic corect este de 6 ore - PSG poate fi efectuat ntr-o unitate specializat sau la domiciliul pacientului sub stricta supraveghere a unui tehnician Datele sunt strnse ntr-un laborator n prezena unui tehnician; acest protocol prevede posibilitatea unei observri directe a unor tulburri variate ale somnului (apnei, micri periodice ale membrelor). Pacienii care muncesc n schimbul de noapte ar putea efectua polisomnografie n timpul zilei, ceea ce corespunde ciclului lor normal de somn. Trezirile detectate polisomnografic sunt de mare ajutor n evaluarea gradului de fragmentare a somnului. Aceasta ar putea fi singura soluie pentru un pacient cu sindrom de rezisten a cilor aeriene superioare cu hipersomnolen diurn dac monitorizarea presiunii esofagiene nu este posibil. Monitorizarea presiunii esofagiene nu este un test de rutin n cele mai multe laboratoare datorit naturii invazive a procedurii. Sunt caracteristice sindromului de apnee de tip obstructiv urmtoarele: (123, 124) - episoade apneice care apar n prezena efortului muscular respirator - episoade apneice mai lungi de 10 secunde ca durat sunt considerate clinic semnificative; episoadele apneice sunt n mod obinuit de aproximativ 20 - 40 de secunde ca durat, chiar cu durat mai mare de cteva minute. - episoadele apneice sunt mai frecvente n timpul somnului REM, iar la civa pacieni acestea apar numai n timpul somnului REM - pacienii pot avea episoade de apnee i hipopnee sau pot avea episoade numai de apnee sau numai de hipopnee. - pot apare apneile mixte; apneile mixte sunt o combinaie de apnee de tip central i sindrom de apnee de tip obstructiv - somnul ntrerupt corespunztor trezirilor se observ n mod obinuit la terminarea apneei

45

Polisomnografia este adesea urmat de MSLT (Multiple Sleep Latency Test). MSLT este considerat ca o msur obiectiv a somnolenei diurne excesive (125). MSLT const n 4-5 aipiri cu durata de aproximativ 20 minute la fiecare 2 ore n timpul zilei. Latena de adormire pentru fiecare aipire este util pentru a determina latena adormirii diurne. latena normal de adormire n timpul zilei este >10-15 minute. SAOS este n general asociat cu o laten >10 minute. MSLT este de ajutor n narcolepsie la acei pacieni la care acest diagnostic este luat n consideraie. Pacienii cu narcolepsie au n comparaie cu cei fr aceast boal un somn REM n timpul a 2 pn la 4-5 aipiri n timpul zilei.

2.3. Evaluarea clinic a somnolenei diurne excesive la pacienii cu apnee de somn de tip obstructiv Somnolena diurn excesiv este un simptom obinuit la pacienii care se prezint n centrele de studiere a somnului, incluzndu-i i pe cei cu apnee obstructiv de somn. Ct de bine i cuantific acetia somnolena diurn este o problem mult discutat (Johns M.W: Rethinking the assessment of Sleepiness. Sleep Med.Rev.2:3-15, 1998). (Klieger J.: Clinical approach to excesive day time Sleepiness. Sleep 23:S95-S98, 2000). 46

Exist o legtur strns ntre severitatea SAOS i somnolena diurn excesiv. Sunt multe motive pentru ca aceast afirmaie s fie susinut. Unul dintre acestea ar fi lipsa unei definiii clare a termenilor cum ar fi somnolen i oboseal, care sunt adesea folosii incorect unul n locul celuilalt. Somnolena este definit aici ca o tendin la somn tendin sau probabilitate n anumite circumstane, ca fcnd tranziia de la starea de veghe, trecnd prin starea de somnolen, la starea de somn. Testele propuse au ca scop msurarea somnolenei i nu sunt foarte explicite. Validitatea, fidelitatea i acurateea multora dintre aceste teste nu a fost niciodat bine documentat. Chiar i MSLT (Multiple Sleep Latency Test) care pentru ultimii 20 ani a fost considerat gold standard de diagnostic, nu prezenta date de referin cu privire la valorile normale, acestea fiind publicate destul de recent (126). Cnd aceste valori au fost publicate dei MSLT se dorea a fi un gold standard s-a constatat c nu prezenta o sensibilitate adecvat i nici o specificitate n diferenierea pacienilor narcoleptici netratai, care conform definiiei prezentau somnolen diurn fa de subiecii normali. La momente diferite, ar trebui s tim ct de somnolent este o persoan n viaa de zi cu zi, cnd pacientul este prea somnoros pentru a conduce un vehicul la un anumit moment sau ct de mult este modificat somnolena lui dup tratamentul aplicat cum ar fi utilizarea CPAP. Toate testele de somnolen au o baz comun de referin, din punct de vedere conceptual. Exist cteva categorii noi de somnolen care necesit a fi studiate: (127) - ISP-Tendin spontan de adormire: un subiect somnolent la un anumit moment, indiferent de circumstane. ISP variaz foarte mult cu poziia i activitatea, cu momentul zilei etc. - SSP- Tendin situaional de adormire: un subiect care n mod obnuit este somnolent n aceleai situaii n mod repetat, cum ar fi cititul sau statul n fotoliu. - ASP- Tendina medie de adormire: o construcie ipotetic bazat pe nivelul mediu de somnolen al unui subiect atunci cnd este antrenat n activiti variate n anumite situaii cu care el se ntlnete n via. Acest indicator rmne ntotdeauna constant dar poate suferi modificri, de exemplu, odat cu tulburrile somnului sau cu un tratament ce poate fi ncununat de succes. 47

a) Teste de somnolen (128-130) Sunt multe metode de msurarea a somnolenei, unele dintre acestea fiind utilizate mai frecvent, iar altele au fost propuse:

Table 1. Different kinds of tests of sleepiness

Objective tests of sleepiness Sleep latency Multiple Sleep Latency Test (MSLT) Maintenance of Wakefulness Test (MWT) Other parameters EEG frequency, power pupillometry eye movements (saccades, slow eye movements, tracking) eyelid movements (blinks, drooping) evoked potentials (visual, auditory) performance tests (reaction time, divided attention tasks) Subjective tests of sleepiness Feelings, symptoms Stanford Sleepiness Scale (SSS) Karolinska Sleepiness Scale (KSS) Visual Analogue Scale (VAS) of alertness/sleepiness Dozing behavior Epworth Sleepiness Scale (ESS) Sleep- Wake Activity Inventory (SWAI)

MSLT Multiple Sleep Latency Test (131, 132) MSLT msoar ct de mult timp i este necesar unui subiect pentru a adormi (latena somnului n minute) dup ce pacientul a primit instruciuni de a ncerca s adoarm dup aezarea n pat ntre 20 min. i 2 ore n timpul zilei, n timp ce se efectueaz nregistrarea polisomnografic. 48

S-a observat c acurateea acestui test este moderat aceasta fiind de fapt o mrime a tendinei medii de adormire a acestuia. MSLT este mai susceptibil a msura modificrile de somnolen la acelai subiect odat cu trecerea timpului, sau legat de aciunea unor medicamente. Are marele avantaj al unui test obiectiv, dar este un test costisitor i consumator de timp. Sunt cteva centre n USA n care MSLT este efectuat de rutin pentru a cuantifica somnolena pacienilor lor. Trecnd peste toate inconvenientele rmne un important test diagnostic pentru narcolepsie demonstrnd apariia somnului REM n timpul aipirii brute (pierderii brute a tonusului muscular). Testul de meninere a strii de veghe (MWT) (133, 134) Un alt test frecvent utilizat n aceast categorie este MWT. El este similar cu MSLT cu excepia faptului c subiectul st n pat rezemat pe perne i ncearc s rmn treaz. Testul de meninere a strii de veghe (MWT) msoar aceleai variabile ca i MSLT, semnificaia latenei somnului n timpul adormirii, dar n diferite situaii. Valoarea normal a MWT-sleep latencies este de aproximativ 18,7 minute. Nivelul de referin, definit n procente ntre 25 i 97,5% este de 1220 min i MWT are o sensibilitate de 84,3% i o specificitate de 98,3%, cu o valoare de excludere <12. Aceste rezultate se refer la un MWT de 20 min. Exist i o alt versiune n care subiecii sunt exclui la o valoare a timpului de adormire de 40 minute. Majoritatea subiecilor au nevoie de un timp mai lung de adormire n timpul MWT dect n timpul MSLT, specificitatea MSLT este mai mare dect cea a MWT. Cu toate acestea, sunt pacieni care n repetate rnduri adorm mai rapid cnd ncearc s se menin n starea de veghe dect atunci cnd ncearc s adoarm. MWT pare a fi mai util dect MSLT, pentru a distinge modificrile date de somnolen ca rezultat al unor intervenii terapeutice, cum ar fi CPAP pentru SAOS sau drogurile stimulante pentru narcolepsie. Este testul obiectiv pentru somnolen preferat n sensul unui test al tendinei de gold standard pentru mrimea tendinei medii de adormire. Alte teste obiective utilizate pentru cuantificarea somnolenei Bennet i colaboratorii au descris un test de somnolen, testul Osler (135, 136), n care subiecii indic ori de cte ori ei vd o mic lumin 49

care vine spre ei, pentru o secund la fiecare trei secunde. Subiecii sunt sftuii s adoarm dup ce termin de rspuns la 7 lumini consecutive, cnd testul se termin. Avantajul testului Osler fa de MWT este c scorul su este obiectiv i necesit mai puin echipament. Cu toate acestea, testul Osler necesit o zi ntreag la fel ca i MSLT i MWT. Nu prezint nc un nivel de referin al valorilor normale iar rolul su nc trebuie determinat. o varietate a unui test simulator de conducere se adreseaz somnolenei la volan (137). Toate aceste teste se bazeaz pe premiza c putem prezice cu acuratee somnolena unui ofer n timpul conducerii autovehiculului, pe baza msurrii somnolenei sale n diferite circumstane i n anumite momente. Unele teste cum ar fi Steer Clear sunt un pic mai mult dect un simplu test de reacie dependent de timp. Muli pacieni cu SAOS i somnolen diurn excesiv, conform altor criterii, par a fi normali conform acestor teste. Nu exist nc teste standardizate de somnolen, care pot fi utilizate singure n obinerea licenei de conducere auto. Cu toate acestea, dac un subiect are un istoric clinic care ar putea sugera o problem de somnolen diurn excesiv n timpul conducerii autovehiculului, diagnosticul de tulburare a somnului ar putea fi stabilit prin polisomnografie iar nfiinarea unor laboratoare n acest sens ar putea fi util. Teste subiective de somnolen

Exist rapoarte subiective care au format o baz a ctorva scri de msur a tendinei de somnolen instantanee a unui subiect (ISP). Acestea msoar somnolena subiectiv ca fiind opusul somnolenei obiective sau tendinei la somnolen. - Scala de Somnolen Stanford (SSS) (138, 139) este una din acele scale utilizat n mod obinuit. Cu toate acestea, SSS nu este o scal unitar. Analiza factorilor care determin mrimea scorului evideniaz doi factori, unul care aparent reflect tendina la somnolen instantanee, iar cellalt reflect mai mult oboseala, ceea ce este un dezavantaj. Scorurile scalei Stanford (SSS) nu au prezentat cu minuiozitate msurarea obiectiv a tendinei de somn instantanee fcut cteva minute mai trziu de MSLT.; aceasta nu ar trebui s ne surprind deoarece uneori tendina la somn instantanee (ISP) se poate modifica n cteva secunde i deoarece 50

rapoartele fiecruia asupra a ceea ce percepe pot s nu fie foarte sigure, n special pentru a putea face comparaia ntre subieci. KSS este o alt metod de msurare a ISP (tendin la somnolen instantanee). Aceasta este o scal vizual analog n care respondenii plaseaz un reper ntre dou extreme i anume starea de vigilen i cea de somnolen. Scorurile acestor teste nu au fost standardizate (140). Scala Epworth o un test subiectiv diferit al somnolenei a fost elaborat i perfecionat i este acum utilizat foarte frecvent ESS (scala Epworth). Aceasta depinde de rapoartele subiective retrospective ale dozrii comportamentului n diferite situaii. Scala Epworth are o mare sensibilitate i specificitate (100%) n a distinge narcolepsia fa de subiectul normal. n Anglia sensibilitatea este de 97%, iar specificitatea de 100% (141). o n ciuda ajutorului pe care l d elaborarea rapoartelor subiective, ESS este un test de o mare siguran la fel de mare ca al MSLT i are evidene bune n ceea ce privete validitatea, acurateea, consistena intern i structura unitar. ESS a fost tradus n foarte multe limbi unele traduceri fiind standardizate iar altele nu. Pentru a rspunde corect la ntrebrile din scala Epworth subiectul trebuie s aib o experien recent a tuturor situaiilor descrise n chestionare (142). Dac pacientul prezint comorbiditi atunci este posibil ca rspunsurile s nu fie corecte. Scorurile obinute nu variaz cu vrsta sau sexul. Costurile sunt foarte mici i este uor de efectuat comparativ cu MSLT i MWT. Nu mai puin important ESS se bazeaz pe rapoarte subiective cu posibilitatea de a aprea erori asfel c nu poate fi considerat gold standard. Din acest motiv este necesar a crea un test obiectiv care s efectueze aceleai msurtori aa cum ESS o face subiectiv. Nu exist un asemenea test n prezent. Orice test de somnolen ar putea fi utilizat dar cu o nelegere clar a acestor limite (143).

b) Relaiile dintre rezultatele diferitelor teste de somnolen (144) Relaia dintre rezultatele MSLT i ESS la acelai pacient este un subiect de disput, n special pentru acei cercettori care au relatat absena unei relaii semnificative. Cu toate acestea, din 12 serii publicate cu corelaii 51

disponibile la momentul redactrii, zece au raportat corelaii semnificative. n cinci din acele 10 serii, numrul subiecilor depete 100 i cea mai mare serie a inclus 522 subieci. Totui nu se poate spune c sunt date insuficiente. Este clar c relaia dintre MSLT i ESS este obinuit statistic semnificativ, dar nu este i ncheiat. Neconcordana dintre rezultatele MSLT i MWT a condus la ideea c MSLT msoar abilitatea de a adormi n timp ce MWT msoar abilitatea de a rmne treaz. Johns argumenteaz diferit, afirmnd c MSLTi MWT msoar dou teste de tendin la somnolen situaional diferite n parte prezentate specific pentru fiecare situaie i nu pot fi abiliti generalizate. c) Monitorizarea neasistat - importana general a nregistrrii neasistate pentru identificarea tulburrilor respiratorii din timpul somnului n centrele de medicin a somnului, numrul polisomnografiilor cardiopulmonare care pot fi efectuate ntr-o unitate de timp este indubitabil legat de numrul de locuri de investigare disponibile i de durata de timp necesar efecturii unei investigaii calculat anticipat. n multe regiuni ale Europei, numrul laboratoarelor de somn este mult prea mic fa de cel necesar (145). Pentru pacieni, rezultatele obinute dup multe zile de ateptare pentru efectuarea polisomnografiei reprezint un mare inconvenient. Pe baza acestor consideraii, cu 20 ani n urm ideea de a realiza o simpl nregistrare a tulburrilor nocturne de respiraie a stat la baza diagnosticului de tulburri respiratorii n timpul somnului. Pe baza experienei descrise au fost formulate urmtoarele idei pentru dezvoltare viitoare: - performana nregistrrilor neasistate pentru identificarea tulburrilor respiratorii n timpul somnului au fost incluse n ntregime ntr-un concept care sugereaz opiuni pentru alte aciuni specifice n vederea stabilirii diagnosticului n viitor - nregistrrile neasistate pentru identificarea tulburrilor respiratorii n timpul somnului ar putea fi realizate ntr-o colaborare strns cu centrele clinice de tulburri ale somnului - performana i evaluarea nregistrrilor neasistate pentru identificarea tulburrilor respiratorii n timpul somnului necesit cunotine medicale specifice n domeniul somnului i o pregtire adecvat 52

d) Conceptele tehnice pentru identificare Pe baza experienelor ncurajatoare cu aceste sisteme de pionierat i stimulate de numeroase inovaii revoluionare n domeniul microelectronicii, multe sisteme computer-asistate pentru nregistrri neasistate au fost dezvoltate pentru identificarea tulburrilor respiratorii n timpul somnului. inta a fost n primul rnd dezvoltarea unor dispozitive din ce n ce mai eficiente, care su inclus semnale variate i parametrii nregistrai de polisomnografia cardiopulmonar. Aceast perioad de dezvoltare poate fi considerat complet (146); astzi investigaiile polisomnografice complete cu 16 canale de nregistrare pot fi uor realizate cu ajutorul sistemelor portabile. Cu timpul, dispozitivele comerciale disponibile reprezint un grup foarte heterogen n ceea ce privete conceptul i configuraia lor. Flexibilitatea sistemelor din rile industrializate de vest este caracterizat prin varietatea extraordinar i dezvoltarea rapid. O privire critic asupra dispozitivelor existente la acest moment relev o mprire n 3 baze conceptuale diferite care au fost identificate n dispozitivele corespunztoare (147). nregistrarea neasistat, utilizat cu scopul de a asigura securitatea diagnosticului i a principiilor de tratament precum i o evaluare a structurii somnului n acord cu ghidurile cunoscute standardizate, ofer avantaje economice foarte reduse fa de polisomnografia cardiopulmonar convenional. n ciuda acestor limite n diagnosticul pacienilor cu tulburri respiratorii complexe i/sau uoare, nregistrrile neasistate sunt o component esenial i important pentru tratamentul medical. Aceasta nseamn c muli pacieni pot fi ngrijii de medici cu experien n afara centrelor de medicin a somnului (148). 2.4. Testele cutanate utilizate n screening-ul pacienilor cu apnee de somn de tip obstructiv Screening-ul a fost efectuat folosind testul cutanat pentru cei mai comuni alergeni inhalatori (149): - Dermatophagoides pteronyssimu(DPE) - Dermatophagoides farinae(DF) - Grass pollen 53

Miceti Asteracee Alergenii au fost testai pe suprafaa antebraului la o distan de aproximativ 5 cm unul de altul. Pozitivitatea testului cutanat a fost mprit n patru grade n funcie de gradul de hiperemie. Testul cu histamin a fost de asemenea utilizat ca un test de control. Rezultatele testului au dus la urmtoarele concluzii: - pacienii afectai de sforit sau SAOS prezint o inciden nalt a testelor cutanate pozitive (40% aduli i 54% copii) comparativ cu populaia general. Obstrucia nazal cu hiperreactivitatea nazal specific ca cea mai frecvent cauz joac un rol major n patogeneza sforitului i a SAOS (150) - introducerea tratamentului simptomatic i specific al hiperreactivitii nazale specifice ar putea avea efecte benefice asupra sforitului i SAOS (151) - atopia ar putea fi investigat la toi pacienii afectai de SAOS i sforit. La aceast observaie se adaug teste sanguine incluznd PRIS i RAST (la singurii inhalani selectai pe baza istoricului medical) care ar putea crete sensibilitatea diagnosticului de atopie. 2.5. Somnoscopia ca tehnic de diagnostic a sindromului de apnee de tip obstructiv Somnoscopia este o tehnic nou care evalueaz sub direct vizualizare n timpul somnului faringolaringele i esofagul la pacienii sforitori sau la cei suspeci ca avnd apnee de somn de tip obstructiv. Cu aceast tehnic se pot evidentia diferitele localizri i grade de obstrucie laringian i faringian n diferite poziii si de asemenea refluxul gastroesofagian (152). Tehnic explorarea se efectueaz n poziie culcat fr utilizarea unei medicaii. n timp ce pacientul bea ap, un fibroscop flexibil este introdus prin nas i plasat n esofag la nivelul sfincterului esofagian inferior. n timpul somnului, fibroscopul este tras pas cu pas napoi fa de marginea de jos a sfincterului esofagian superior, aria retrocricoidian, marginea epiglotei, bolta palatin i rinofaringe. Simultan se efectueaz o polisomnografie i dac este necesar o pH- metrie (152, 153). 54

Observaii: n timpul explorrii presomnoscopice n cabinet, obstruciile de la nivelul cilor aeriene superioare sunt vizibile la diferite nivele: nas (deviaie de sept, polipoz etc.), n rinofaringe (adenoidite, etc.) i n regiunea faringelui (amigdale faringiene hipertrofiate, hipertrofia palatului moale i a uvulei, baza limbii larg sau amigdale linguale hipertrofiate). n timpul somnoscopiei sunt observate alte tipuri de obstrucie, la nivelul regiunii palatine cum ar fi: nchidere antero-posterioar, o nchidere circular. De asemenea, la nivelul regiunii orofaringiene n partea cea mai de jos a acesteia, n timpul somnoscopiei cavitii orale se poate observa c limba cade posterior, reducnd sau nchiznd calea aerian faringian i/sau oral. Peretele posterior al faringelui i modific configuraia. Rezultatul relaxrii musculare este un faringe nclinat cu prolapsul parial al muchilor n lumenul faringian. Adesea, n special la vrstnici, pereii laterali ai faringelui devin moi, flasci. n timpul inspirului, presiunea negativ atrage pereii laterali pe linia median i se produce flutter-ul faringian cu ngustarea funcional a cilor aeriene faringiene sau colapsul faringelui. Aspirarea epiglotei la intrarea n laringe ar putea fi observat n timpul inspirului (153). n timpul somnoscopiei, epiglota se ndoaie i se observ edemul postcricoidian i aritenoidian. Acestea sunt consecinele obstruciei cilor aeriene, care sunt situate deasupra structurilor menionate.

55

2.6. Evaluarea funciei cilor aeriene superioare n apneea obstructiv de somn Studiile au demonstrat variabilitatea colapsibilitii cilor aeriene superioare cu starea de sntate a pacientului, iar creterea acesteia joac un rol central n apneea obstructiv de somn. Cuantificarea relaiei presiunefluxul aerian de la nivelul cilor aeriene superioare a fost folosit pentru a defini colapsibilitatea acestora aa cum nivelul presiunii nazale scade odat cu nchiderea cilor aeriene superioare(presiunea critic de nchidere, Pcrit) (154). S-a pus la punct un protocol amplu care s permita stabilirea relaiei dintre presiunea i fluxul aerian prin multiple msurtori ale aerului respirat preluat la nivele largi ale presiunii nazale n timpul unor perioade prelungite de somn stabil. Aceast metod nu urmrete s identifice presiunea critic Pcrit i rezistena n amonte care au fost determinate n repetate rnduri prin diverse teste ntr-o singur noapte. Au fost introduse diferite metode de evaluare a relaiei dintre presiune i flux la nivelul cilor aeriene superioare n timpul somnului. Astfel s-au caracterizat 2 parametri importani n activitatea cilor aeriene superioare, ambii determinnd severitatea obstruciei fluxului aerian n timpul somnului (155): - presiune critic faringian Pcrit - rezistena n amonte fa de zona de colaps faringian (RN) Prin msurarea acestor parametri, metodele utilizate au urmrit evidenierea unor scderi orict de mici ale Pcrit la pacienii care i schimb poziia de supin n poziie lateral. Aceste descoperiri cu privire la modificrile de poziie demonstreaz astfel existena unei relaii ntre poziie i modificrile Pcrit i s-a concluzionat c Pcrit scade semnificativ n poziie lateral. Astfel, aceste metode au ajutat la stabilirea mecanismului precis prin care se poate evidenia locul obstruciei cilor aeriene superioare (Pcrit versus RN) la pacienii cu SAOS i de asemenea impactul pe care l are schimbarea poziiei asupra severitii obstruciei cilor aeriene superioare la anumii pacieni (156). Aceste metode ar putea contribui de asemenea la descoperirea factorilor clinici i fiziologici care influeneaz severitatea obstruciei cilor aeriene superioare n timpul somnului i ar putea servi drept un ghid pentru clinicieni n selecia terapiei pentru aceti pacieni. 56

2.7. Metode imagistice de diagnostic Tehnicile imagistice moderne ale regiunii cefalice i cervicale i examinarea endoscopic la nivelul cilor aerodigestive superioare sunt extrem de utile i importante n studierea pacienilor cu SAOS, deoarece furnizeaz informaii preioase privind localizarea i mrimea obstruciei (157). Utilizarea lor nu poate fi extins la toi pacienii, dar specialitii ORL vor alege numai acele cazuri la care nu se poate pune un diagnostic cu ajutorul metodelor tradiionale. a) Tomografia Computerizat Tomografia computerizat convenional se efectueaz n timpul unui ciclu normal respirator i n timpul inspirului forat se pot evidenia: - anomalii anatomice ale structurilor osoase cranio-cervicale - patologia masivului facial - esut patologic care oblitereaz rinofaringele - hipertrofia uvulei - mrirea amigdalelor palatine - mrirea amigdalelor linguale - msurarea diferitelor seciuni ale lumenului faringian la diferite nivele. Horner i colaboratorii au utilizat tomografia computerizat convenional la pacienii cu SAOS, att n timpul somnului ct i la trezire i utiliznd proieciile axiale, au demonstrat c obstrucia cilor aerodigestive superioare este provocat de apropierea dintre palatul moale i baza limbii, n spatele peretelui faringian i printr-un colaps concentric al lumenului faringian (157). Tomografia computerizat tridimensional este util numai pacienilor cu malformaii craniofaciale deoarece este o metod de investigaii scump i complex. Este important cnd se pune problema planificrii unor intervenii chirurgicale de avansare maxilar i mandibular. Cu toate acestea, nici una din aceste metode de investigaie nu poate evidenia prezena esutului adipos perifarigian. b) Rezonana Magnetic Nuclear (158) Rezonana magnetic nuclear permite o bun evaluare a esutului moale perifaringian cu imagini anatomice bine detaliate n orice proiecie 57

axial, sagital, coronal; cea sagital este cea mai util. n acest caz, de asemenea problema este cum interpretm imaginile obinute n timpul inspirului suprapuse pe cele obinute n timpul expirului. O alt limit a acestei investigaii este obezitatea multor pacieni cu SAOS. Rezonana magnetic ne arat n mod special: - limea spaiului aerian la diferite nivele - alterrile volumetrice i de tonus muscular ale palatului moale, bazei limbii i pereilor laterali ai faringelui - morfologia limbii i planeului bucal i relaia cu mandibula i osul hioid - gradul de hipertrofie i infiltraie cu esut adipos n musculatura intrinsec a limbii - valoarea cantitativ a infiltrrii cu esut adipos n spaiul perifaringian. La pacienii cu SAOS, rezonana magnetic n dinamic permite nregistrarea n dinamic a episoadelor obstructive aprute la nivel oro sau hipofaringian. Cu toate c, este o examinare costisitoare i nu presupune o expunere ndelungat la radiaii este rezervat numai unor cazuri atent selecionate, n particular numai la acei pacieni la care nu este posibil s se gseasc locul obstruciei. c) Alte mijloace de investigaie: (159) Endoscopia cu fibr optic rigid Endoscopia cu fibr optic flexibil care se conecteaz la un sistem video cu ajutorul unei camere TV; poate detecta precoce cile aerodigestive superioare; cu ajutorul acestei metode se poate vizualiza: o mrimea palatului moale o mrimea limbii i poziia ei n raport cu celelalte structuri o baza limbii i amigdalele linguale o teste dinamice n timpul respiraiei orale sau nazale o testul sforitului o surplusul velar posibil n timpul fonaiei

d) Rinomanometria i Rinometria acustic (160) sunt examinri pe care le efectueaz numai specialistul ORL. rinometria este o tehnic care evalueaz obstrucia la nivelul foselor nazale prin msurarea fluxului aerian i gradientul de presiune ntre 58

orificiile nazale(presiunea nazal anterioar) i rinofaringe (presiunea nazal posterioar). cea mai modern tehnic de rinometrie acustic ne permite s evalum geometria anatomic a foselor nazale.

2.8. Variabilele cefalometrice n diagnosticul sindromului de apnee de tip obstructiv (161-163) Pacienii cu SAOS prezint diverse modificri ale morfologiei care au fost observate cu ajutorul unor studii cefalometrice: - baza craniului mai scurt dect la grupul de control - dimensiunile sagitale att ale mandibulei ct i ale maxilarului sunt mai mici aflate ntr-o poziie retrognat - mandibula cu tendina de a se roti posterior - palatul moale alungit i spaiul cilor aeriene superioare ngustat. Se sugereaz c retropoziionarea scheletului facial mpreun cu depozitele adipoase din esutul faringian pot conduce la o reducere a spaiului cilor aeriene superioare. Diversele studii efectuate au artat c cele mai frecvente modificri scheletice sunt reprezentate de prognatismul mandibular i nclinarea mandibular iar cei mai importani parametri sunt poziia osului hioid i dimensiunile verticale ale faringelui. 2.9. Modificri echocardiografice n apneea de somn Apneea de somn a fost gsit la muli pacieni cu boli cardiovasculare cum ar fi boala coronarian, insuficiena cardiac congestiv i boala cardiac hipertensiv. n timpul perioadelor lungi de apnee de somn, apare hipoxemia sever i crete presiunea arterial sistemic. n corelaie, boala cardiac preexistent care determin creterea necesitilor energetice ale miocardului sau reduce rezervele de oxigen ale acestuia poate determina o evoluie nefavorabil cu agravarea apneei de somn. Mai mult chiar, pare a fi posibil ca apneea de somn s fie capabil s determine leziuni cardiace tipice i specifice care sunt diferite de cele ale altor boli cardiace preexistente. n consecin, s-a propus ca acest studiu s determine (164, 165): - dac funcia de pomp a ventriculului stng este afectat. 59

dac contractilitatea miocardic care de fapt este reprezentat de funcia miocardului independent sau influenat de pre i postsarcin este alterat n sindromul de apnee n somn. - dac n apneea de somn prevalena hipertrofiei ventriculare stngi este mai mare n comparaie cu cea a pacienilor fr apnee de somn. Studiile au relevat o serie de date cu privire la modificrile echocardiografice. Apneea de somn apare frecvent la pacienii obezi care adesea prezint hipertensiune. Hipertrofia ventricular stng este o consecin structural a presiunii ventriculare stngi crescute i susinute, prevalena hipertrofiei ventriculare stngi la pacienii cu apnee de somn este de ateptat s fie crescut. n consecin, nu se face o delimitare clar ntre leziunile specifice determinate de apneea de somn i cele determinate de prezena hipertensiunii. Din acest motiv pacienii au fost separai n cele 2 grupe: cu i fr hipertensiune arterial. Pacienii cu apnee de somn fr hipertensiune nu difer n ceea ce privete dimensiunile i funcia ventriculului stng de pacienii fr apnee de somn, ceea ce a condus la ideea c apneea de somn nu determin leziuni specifice la nivelul miocardului. Pe de alt parte, pacienii care prezint att apnee de somn ct i hipertensiune arterial au prezentat hipertrofie ventricular stng concentric. Hipertrofia concentric este n mod obinuit un stadiu n care insuficiena cardiac se manifest. Hipertrofia concentric se asociaz cu valori crescute de SWS stresul sistolic al peretelui ventriculului stng, care presupune o cretere a postsarcinii ventriculului stng. Dar hipertrofia concentric ar putea fi determinat de boli secundare cum ar fi boala arterial coronarian. Dac durata hipertensiunii arteriale nu este cunoscut la aceti pacieni i nu s-au efectuat investigaii sistematice ale afeciunii coronariene, este doar o speculaie faptul c hipertrofia concentric ar putea fi determinat de apneea de somn sau dac aceast hipertrofie este determinat de boli cardiace preexistente. Sunt necesare studii viitoare care s elucideze aceast problem (166 -168).

60

CAPITOLUL 3. DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL AL APNEEI DE SOMN DE TIP OBSTRUCTIV 3.1. Somnolena diurn excesiv: a) b) c) d) e) f) g) micri periodice ale membrelor inferioare sindromul picioarelor nelinitite narcolepsia hipersomnia post traumatic hipersomnolena indus de droguri, toxice sau metabolic hipersomnolena esenial hipersomnolena la pacienii vrstnici

a) Micrile periodice ale membrelor inferioare (169-170) Prevalena micrilor periodice ale membrelor inferioare este mai mare de 14% n populaia general. Micrile periodice mai mult sau mai puin largi, flexia dorsal discret a degetelor de la picioare i uneori a picioarelor n ntregime i rar ale minilor i picioarelor apar la intervale de 20 - 40 secunde. Pacienii nsui sunt luai prin surprindere de aceste tulburri. Micrile periodice ale membrelor inferioare reuesc s produc treziri care reduc proporia de somn profund n care pacientul se afl n stare de veghe. Trezirile sunt cea mai frecvent cauz de somnolen diurn excesiv. Micrile nocturne ale membrelor inferioare sunt frecvent asociate cu apneea de somn i narcolepsia. La pacienii cu apnee, micrile periodice ale membrelor n timpul somnului sunt adesea neobservate datorit trezirilor de la sfritul apneei i ele nu sunt detectate frecvent inainte ca tratamentul s fie terminat. Diagnosticul diferenial ar putea fi fcut cu: - Sindromul Stiff-Man - Coreea Huntington, - Scleroz Lateral Amiotrofic, - Mielopatiile cronice - Neuropatiile periferice, - Pacienii cu hemodializ, insuficiene organice - Apneea de somn 61

Criterii de diagnostic micri periodice ale membrelor inferioare contracii musculare regulate prezente polisomnografic (cu durata de 0,55 secunde n intervale de 20-40 secunde, episoade > 4 micri) micrile asociate cu treziri trezirile determin fragmentarea somnului, reducerea somnului profund i somnolen diurn.

b) Sindromul picioarelor nelinitite (169, 171) n repaus pot fi percepute senzaii neplcute care pot fi ameliorate numai prin micare. Pacienii prezint o agitaie chinuitoare n timpul zilei, cu dificulti nocturne de iniiere a somnului i de meninere al acestuia, i ca o consecin a acestora, accentuarea somnolenei diurne. Sindromul debuteaz cel mai frecvent n a 2-a, a 3-a decad a vieii cu manifestri ntrziate la vrste mai mari de 80 de ani. Acestea apar de cele mai multe ori sporadic i 40-50% cu o cretere a agregrii familiale prin transmitere autosomal dominant (172). nregistrrile poligrafice arat o activitate subtonic, cu schimbri frecvente ale poziiei de pe o parte pe alta i alternnd contracii ale antagonitilor. Diagnosticul diferenial ar putea exclude sindromul picioarelor nelinitite ca sechel a bolii neuronului motor, poliomielite acute, efecte ale medicaiei toxice, diabet i amiloidoze, anemii postgastrectomie, caren de acid folic, carcinoame, uremie i artrite reumatoide. Simptomul major al acestui sindrom este o senzaie subiectiv neplcut la nivelul membrelor inferioare ceea ce determin tulburri ale somnului. c) Narcolepsia Cu toate c prevalena narcolepsiei se afl undeva ntre 0,06-0,1% din populaie este aproape la fel de mare ca valoare cu cea a sclerozei multiple, astfel c au fost necesari mai mult de 10 ani de la primul simptom pn cnd s-a pus diagnosticul azi. Narcolepsia ncepe cel mai frecvent n a 2-a decad de via cu un maxim de apariie n jurul vrstei de 14 ani. La cei mai muli 62

pacieni primul simptom care apare este somnolena diurn, al doilea simptom frecvent este cataplexia care poate apare chiar dup 30 ani (173). Polisomnografia relev o tulburare a somnului nocturn cu frecvente schimbri ale stadiilor somnului i perioade de insomnie. Polisomnografia la fel ca i Multiple Sleep Latency Test arat 2 sau mai multe perioade de somn REM prematur (SOREM) care este unul dintre cele mai importante criterii clinice de diagnostic pentru identificarea narcolepsiei. Cel mai important criteriu de diagnostic este cataplexia, care este singurul simptom ce poate distinge boala de alte tulburri ale somnului (174). d) Hipersomnia post-traumatic Hipersomnia post-traumatic adeseori nu este considerat diagnostic diferenial. Pacienii afectai prezint o hipersomnie foarte sever i foarte important, din considerente medicolegale, lipsa unui diagnostic corect poate determina un tratament medical incorect. Diagnosticul se bazeaz pe msurarea obiectiv a somnolenei diurne excesive cu ajutorul Multiple Sleep Latency Test (MSLT) sau alte proceduri adecvate, printr-o anamnez corect care evideniaz lovitura pe care pacientul a suferit-o n zona capului i prin excluderea altor cauze relevante de hipersomnie (174). n timp ce alte boli care se nsoesc de hipersomnie au un prognostic relativ bun i ofer posibilitatea reabilitrii n multe cazuri, hipersomnia post-traumatic important este adesea urmat de izolare. n cazurile severe, hipersomnia post-traumatic nu numai c persist dar poate crete n intensitate pe tot parcursul vieii subiectului. e) Hipersomnolena indus de droguri, toxice sau metabolic: (175) Somnolena din insuficiena ventricular stng, anemie sever i hipoglicemie ar putea rezulta din reducerea metabolismului oxidativ al glucozei la nivel cerebral. Alcoolul, benzodiazepinele i alte droguri pot determina somnolena diurn iar o dozare a acestora n urin ar putea indica diagnosticul corect. f) Hipersomnolena esenial (176) Exist pacieni cu somnolen diurn recurent cu multiple adormiri de scurt durat neodihnitoare, fr atacuri de somn, cu un somn nocturn 63

prelungit, cu dificulti la trezire dimineaa dar fr cataplexie, paralizie n timpul somnului sau apnee de somn. Timpul de somn pe 24 ore este prelungit. g) Hipersomnolena la pacienii vrstnici Somnolena diurn excesiv este frecvent printre pacienii vrstnici i poate indica dezvoltarea unor tulburri ale ritmului circadian la fel ca cele aprute n bolile degenerative cerebrale. Insomnia cronic ca rezultat al unor boli psihice sau fizice este o cauz important de somnolen diurn secundar (176). 3.2. Sforitul n anul 1960, atunci cnd s-au demarat studii ample n care au fost inclui pacienii afectai de SAOS, cercettorii au fost impresionai de faptul c acetia erau sforitori de muli ani sau chiar zeci de an. S-a dorit atunci stabilirea relaiei dintre sforit i SAOS, dac exist o condiionare reciproc a acestor 2 afeciuni. Sforitul este un zgomot inspirator determinat de stenoza aprut la nivelul cilor aeriene superioare n timpul somnului. Acest fapt a fost demonstrat de creterea activitii inspiratorii a muchilor intercostali i de o cretere anormal a presiunii negative intratoracice. Sforitul la pacienii cu apnee obstructiv de somn apare n special n timpul stadiilor 1-2 i somnul REM. Serii de apnei obstructive pot apare la sforitori i n aceast situaie sforitul devine intermitent. La cei care sforie, valorile presiunii sistemice arteriale i pulmonare, i PaCO2 (presiunea arterial a dioxidului de carbon) n timpul somnului sunt intermediare ntre cei normali i pacienii cu SAOS. Presiunea arterial sistemic sufer modificri n timpul somnului, pacienii care nu sforie prezint o scdere cu 10-15% a valorilor presionale n timpul somnului, cu cea mai mare scdere n stadiile 3-4. Sforitorii, ntr-adevr prezint o mic dar semnificativ cretere a presiunii arteriale, cu cea mai mare valoare n timpul somnului REM (177). Pe baza acestor descoperiri, s-a dorit s se tie dac n condiiile n care nu progreseaz spre boal manifest, ar putea n sine reprezenta un factor de risc pentru cord i circulaie. S-a efectuat un studiu epidemiologic al sforitului pe aproximativ 6000 de indivizi dintr-o mic ar San Marino. S-a observat c sforitul habitual este obinuit: 19% dintre indivizi sforie n mod 64

curent, 24% dintre brbai i 14% dintre femei. Sforitorii sunt mai numeroi la vrste naintate astfel c aproximativ 50% dintre brbaii peste 40 ani sforie n mod obinuit. Sforitul este n relaie strns cu creterea n greutate: 16% dintre pacieni slabi fa de 45% dintre cei obezi sforie n mod obinuit la vrste cuprinse ntre 30 i 59 ani (178). O descoperire mai interesant a unor studii a demonstrat c sforitorii obinuii, chiar cei nonobezi sau moderat obezi i chiar cei cu obezitate important prezint valori presionale mai mari dect pacieni care nu sforie. Cercetrile epidemiologice de mai sus au fost dublate i de alte studii care au artat c ipotezele enunate mai sus se confirm asfel c este clar c sforitul exercit efecte negative asupra sistemului cardiocirculator (179). Pacienii sforitori care asociaz SAOS: Att sforitul ct i apneea de somn reprezint variante ale aceluiai mecanism i anume stenoz complet sau incomplet a cilor aeriene superioare i pe baza acestui fapt s-a ncercat s se defineasc stadiile evolutive prin care sforitul fr semnificaie patologic poate progresa la SAOS manifest (30, 177, 180). Din punct de vedere clinic, acest proces poate fi mptit n 4 faze: 1. stadiul 0 sau preclinic: sforitorii obinuii 2. stadiul I sau iniial: simptome care marcheaz trecerea din stadiul preclinic la cel iniial de boal: - sforitul intermitent (determinat de apneile obstructive) - persistena somnolenei diurne 3. stadiul II sau clar de boal: sforitul intermitent persist pe toat durata somnului i somnolena diurn excesiv devine suficient de important pentru a reprezenta un handicap social important; n acest stadiu pot fi detectate primele anormaliti cardiocirculatorii cum ar fi hipertrofia cordului i hipertensiunea arterial. 4. stadiul III sau complicat: este caracterizat de apariia hipoventilaiei alveolare care adesea persist n timpul strii de veghe; somnolena diurn devine acum att de sever nct constituie o adevrat stare de letargie; afectarea cardiovascular progreseaz i poate apare policitemia (177). Diagnosticul diferenial se realizeaz cu ajutorul polisomnografiei.

65

3.3. Hipoventilaia cronic idiopatic (181) Termenul de hipoventilaie alveolar idiopatic exist ca o entitate clinic separat de SAOS. Istoricul clinic al pacienilor cu hipoventilaie cronic alveolar idiopatic ICAH este caracterizat de episoade de insuficien ventilatorie aprute n timpul somnului. n cazurile moderate, simptomele sunt limitate la stri de stupoare asociate cu cefalee la trezire dimineaa. Cazurile severe pot prezenta letargie sau com cu debut n timpul somnului. Aceste episoade de insuficien respiratorie n timpul somnului sunt adesea favorizate chiar de afeciuni respiratorii acute cum ar fi rinitele i traheobronitele, de administrarea de tranchilizante i de anestezie. Comparativ cu SAOS, pattern-urile de respiraie i ventilaie sunt diferite . De fapt, SaO2 scade repede i progresiv cu debutul somnului, descoperind valori foarte sczute fr oscilaii fazice determinate de apnee. 3.4. Sindroamele de apnee central Apneile centrale sunt observate sporadic la subiecii normali la adormire i n timpul somnului REM i pot apare n timpul somnului cu expunere la lumin. Sunt mai frecvente la pacienii vrstnici i la brbai i se pot asocia att cu insomnia ct i cu hipersomnia. Sunt adesea numeroase n SAOS i sunt observate n mod obinuit n diferite sindroame neurologice cum ar fi sindromul Shy-Drager i distrofia miotonic. Diagnosticul diferenial se realizeaz cu ajutorul polisomnografiei (182). 3.5. Sindromul de rezisten crescut la nivelul cilor aeriene superioare (183, 184) Acest sindrom a fost raportat pentru prima dat n anul 1993 de ctre Christian Guilleminault (183). Definiiile tulburrilor respiratorii din timpul somnului date de Academia American de Medicina Somnului n 1999 nu au inclus sindromul de rezisten a cilor aeriene superioare UARS ca un sindrom dar a inclus RERA eforturi respiratorii repetitive care produc treziri. Recent, mai muli autori au ncercat s aduc argumente cu privire la existena acestui sindrom i la morbiditatea care pare a fi legat de existena RERA eforturi respiratorii repetitive care produc treziri. Clasificarea 66

internaional a tulburrilor somnului publicat n anul 2005 este n totalitate de acord cu Academia American de Medicina Somnului i raportul su publicat n anul 1999 (77). Dac saturaia oxigenului este normal, evenimentele care includ absena desaturrilor oxigenului n ciuda unei micorri clare a fluxului aerian inspirator, creterea efortului respirator i prezena unor modificri reduse n ceea ce privete stadiile somnului sau trezirile sunt definite ca eforturi respiratorii asociate cu treziri. Sindromul de rezisten la nivelul cilor aeriene superioare este un diagnostic propus pentru a clasifica pacienii cu RERA (eforturi respiratorii asociate cu treziri) care ns nu prezint evenimente respiratorii ce ar putea fi definite ca apnei sau hipopnei. Cu toate acestea, evenimentele se presupun a avea aceeai fiziopatologie (obstrucia de ci aeriene superioare) i se crede c ar putea fi un factor de risc pentru simptome cum ar fi somnul neodihnitor, somnolena diurn i apneea sau hipopneea franc (185). Mai mult chiar, n clasificarea internaional a tulburrilor de somn se recomand s fie inclus ca parte a SAOS i s nu fie considerat entitate separat. Definiie Apariia episoadelor repetitive de RERA n timpul somnului definesc sindromul de rezisten crescut a cilor aeriene. Eforturile respiratorii asociate cu treziri sunt caracterizate de o cretere progresiv a efortului respirator; aceasta ar putea fi evaluat prin msurarea direct a presiunii esofagiene sau printr-un alt marker al efortului respirator cum ar fi modificarea timpului de tranzit al pulsului. Fluxul respirator, prezint numai modificri calitative care sunt numite limitare a fluxului aerian observate cu ajutorul pneumatografului sau utiliznd canula nazal. Aceasta prezint interes deoarece limitarea fluxului inspirator este determinat de creterea progresiv a rezistenei la nivelul cilor aeriene superioare i este metod util, noninvaziv de detectare a eforturilor respiratorii asociate cu trezirea. Aspecte clinice Sforitul este raportat la 71% dintre brbai i 11% dintre femeile care prezint sindrom de rezisten crescut la nivelul cilor aeriene superioare. Aipirile din timpul zilei sunt criteriul cel mai important care este adesea confundat cu senzaia de oboseal a pacienilor obezi sau a femeilor, 20% din pacieni putnd raporta insomnie. Toate celelalte criterii clinice care definesc 67

SAOS pot fi aplicate sindromului de rezisten crescut la nivelul cilor aeriene superioare cum ar fi nicturia, trezirile nocturne, somnul insuficient, tulburri de comportament. n concordan cu cele de mai sus, mai muli autori au concluzionat c aceste simptome nu sunt suficient de specifice pentru sindromul de rezisten a cilor aeriene superioare putnd fi ntlnite i n sindromul de apnee n somn de tip obstructiv i sunt adesea chiar similare cu cele ntlnite n astenia cronic. Comparativ cu SAOS, indicele de mas corporal n sindromul de rezisten crescut a cilor aeriene superioare este n mod obinuit mai mic , n jur de 25Kg/m. n plus, sunt cteva caracteristici craniofaciale raportate a fi specifice n sindromul de rezisten crescut a cilor aeriene superioare. Aceti pacieni prezint sindromul clasic de fa lung cu brbie scurt i ascuit i cu reducerea deschiderii gurii. Exist adesea un clik clasic i o subluxaie la deschiderea articulaiei temporomandibulare, care poate fi evideniat prin palpare. Mandibula este poziionat retrognat: palatul este nalt i ascuit. n sfrit, Guilleminault i colab. au descris o presiune sanguin de repaus sczut sau o scdere a acesteia n poziia ortostatic ce poate apare la unul din cinci subieci cu sindrom de rezisten crescut la nivelul cilor aeriene superioare. Diagnostic La aduli diagnosticul se bazeaz pe detectarea presiunii esofagiene i/sau faringiene i pe variaia timpului de tranzit al pulsului. Evaluarea cu mare atenie a fluxului inspirator ar putea fi folosit n detectarea indirect a evenimentelor respiratorii asociate cu treziri, de exemplu, limitarea fluxului inspirator. Fragmentarea somnului ar putea fi cuantificat prin detectarea direct a trezirilor utiliznd nregistrarea electroencefalografic urmnd criteriile specifice ale Asociaiei Americane de Medicina Somnului sau utiliznd timpul de tranzit al pulsului ori modificrile curbei pulsului. 3.6. Respiraia cheyne-stokes Dei respiraia Cheyne-Stokes a trezit un interes deosebit printre fiziologi datorit implicaiilor sale n crearea unor modele experimentale 68

relevante pentru sistemul de control respirator, clinicienii au privit aceast respiraie ca pe o curiozitate (186). Primul studiu detaliat despre respiraia Cheyne-Stokes la pacienii cu insuficien cardiac a fost efectuat n 1909 de Douglas i colab., a fost un studiu clasic n acest domeniu (187). Acest studiu, mult mai mult fa de cele recente, a punctat semnificaia clinic a respiraiei Cheyne-Stokes. n primul rnd, cercettorii au recunoscut importana somnului ca factor precipitant n dezvoltarea respiraiei Cheyne-Stokes. n al doilea rnd, acetia nu au fost capabili s determine stadiile somnului utiliznd electroencefalograma, i au subliniat c respiraia CheyneStokes era mai important la nceputul somnului dect mai trziu cnd pacientul doarme profund. n al treilea rnd, au fost primii care au recunoscut c respiraia Cheyne-Stokes determin treziri n timpul fazelor hipercapnice. Mai mult chiar, n timpul acestor treziri, pacienii se plng de dispnee frecvent. Ca rezultat al observaiilor lor cercettorii au concluzionat c respiraia CheyneStokes a fost o cauz important de dispnee paroxistic. n al patrulea rnd, ei au observat c un grad semnificativ de hipoxie s-ar putea dezvolta ca rezultat al apneei chiar cnd oxigenarea este relativ normal n starea de veghe. Aceste observaii importante par a fi trecut neobservate muli ani dup ce au fost publicate. Observaiile lor au trecut testul timpului ceea ce a fost confirmat de date publicate recent ntr-o multitudine de articole (188). Aceste publicaii au artat c respiraia Cheyne-Stokes la pacienii cu insuficien cardiac congestiv determin un mare numr de probleme medicale ce apar n timpul somnului. Fiecare efect este n mod esenial asociat cu sindromul de apnee n somn. Hipoxia intermitent se poate dezvolta ca rezultat al apneilor n timpul respiraiei Cheyne-Stokes. Gradul de hipoxie ar putea fi observat chiar i n prezena unor valori normale de PaO2 (presiunea arterial a oxigenului) la trezire. Pattern-ul desaturaiei este totui ntructva diferit de cel observat i este asociat cu alte forme de apnee de somn. n loc de scderea PaO2 i creterea PaCO2 (presiunea arterial a dioxidului de carbon) la un maxim la sfritul apneei, PaO2 continu s scad iar PaCO2 continu s creasc mult dup debutul ventilaiei (189). Efectele hipoxiei recurente asociate cu respiraia Cheyne-Stokes n timpul somnului sunt similare cu cele descrise pentru SAOS: creterea 69

tonusului sistemului nervos simpatic, creterea nivelului catecolaminelor i afectarea contractilitii miocardului. Sunt de asemenea evidene c aritmiile cardiace, similar cu cele observate n SAOS ar putea apare n asociere cu respiraia Cheyne-Stokes. Astfel, este posibil ca respiraia Cheyne-Stokes s fie o parte cercului vicios n care insuficiena cardiac congestiv conduce la respiraia Cheyne-Stokes care determina afectarea funciei cardiace i va reprezenta un trigger pentru aritmii. Reversibilitatea respiraiei CheyneStokes va avea un efect benefic asupra funciei cardiace (190). Trezirile din somn apar frecvent n asociere cu respiraia CheyneStokes. La fel ca i n SAOS, acestea pot conduce la fragmentarea somnului, pierderea somnului cu unde lente i a somnului REM cu somnolen diurn excesiv i fatigabilitate. Aceste constatri conduc la ntrebarea ct de frecvent respiraia Cheyne-Stokes ar putea contribui la apariia fatigabilitii care n mod normal este atribuit output-ului cardiac sczut la pacienii cu insuficien cardiac congestiv. n apneea obstructiv i apneea central de somn neasociate cu insuficiena cardiac congestiv, trezirile acioneaz ca un mecanism protectiv pentru a remedia schimburile gazoase i fluxul aerian dup o perioad de apnee. Aceasta previne asfixia viitoare i n unele cazuri poate s previn decesul. Efectele protective ale trezirii n respiraia Cheyne-Stokes nu sunt att de evidente, deoarece trezirile apar frecvent n mijlocul perioadei ventilatorii. n aceast situaie, trezirea nu servete la reapariia fluxului aerian. Aceste observaii ridic semne de ntrebare. n orice caz, trezirile din somn n asociere cu respiraia CheyneStokes pot n mod clar conduce la fragmentarea somnului i simptome de apnee de somn. Totui, aceasta nu se poate spune despre toi pacienii cu respiraie Cheyne-Stokes care n timpul somnului vor avea simptome de apnee de somn. Dac apneile nu sunt asociate cu hipoxie i nu conduc la treziri, atunci este puin probabil ca simptomele de apnee de somn s apar (191). Dowdell i colab. 1990 au descris cazul unui pacient la care obstrucia cilor aeriene superioare a aprut n timpul fazei apneice a respitaiei Cheyne-Stokes i au precizat c acesta nu este SAOS deoarece respiraia era crescendo-descrescendo tipic pentru respiraia Cheyne-Stokes. n contrast, respiraia ampl din SAOS tipic apare odat cu prima sau a doua respiraie de dup terminarea apneei. Aceasta sugereaz c acei pacieni cu pattern de respiraie Cheyne-Stokes ar putea prezenta SAOS preexistent. Posibilitatea 70

pattern-ului de respiraie Cheyne-Stokes s-ar putea amplifica prin suprapunerea pe un timp de circulaie ntrziat n condiiile n care ventilaia s-a amplificat gradat n relaie cu o cretere continu a PaCO2 odat ce cile aeriene superioare s-au deschis (192). Aceste observaii ilustreaz de asemenea, c respiraia Cheyne-Stokes nu ntotdeauna egaleaz apneile nonobstructive dar poate apare n prezena obstruciei de ci aeriene superioare cu efort inspirator ineficient. Cercettorii susin, de asemenea, ideea c obezitatea i instabilitatea cilor aeriene superioare ar putea juca un important rol n patogeneza respiraiei Cheyne-Stokes la un numr de pacieni. n sfrit, ei au demonstrat heterogenitatea clinic i fiziopatologic a respiraiei Cheyne-Stokes.

71

CAPITOLUL 4. CONSECINELE SINDROMULUI DE APNEE DE SOMN DE TIP OBSTRUCTIV ASUPRA APARATULUI CARDIOVASCULAR 4.1. Hemodinamica nocturn la pacienii cu apnee de somn Apneea de somn, o tulburare nocturn a activitii respiratorii, are efecte asupra hemodinamicii din timpul somnului. Primele probleme legate de legtura dintre aceste mecanisme fiziopatologice au fost studiate n 1965 de Jung i Kuhlo (193). n 1972, echipa de cercettori format din Coccagna i Lugaresi au folosit msurarea direct a presiunii sanguine n timpul episoadelor de apnee (194). n timpul episoadelor apneice, presiunea sanguin arterial prezint un pattern caracteristic. La nceputul apneei, exist un declin rapid al valorilor de baz. Pe msur ce apneea continu, valorile rmn n platou cu o posibil uoar cretere a valorilor de baz iar n momentul terminrii apneei, valorile cresc uor, fr ns a se ntoarce la valoarea de baz, dar atingnd anumite nivele n care aceasta se normalizeaz pn cnd vor apare din nou tulburrile respiratorii. n timpul apneei obstructive, presiunea intratoracic sufer modificri ce se coreleaz cu pattern-ul presiunii sanguine arteriale (195). Studii epidemiologice recente s-au pus de acord asupra unui punct n care exist coincidene mari ntre apneea de somn i hipertensiunea arterial esenial. Apneea de somn important a fost gsit n 30%-50% dintre pacienii de sex masculin cu hipertensiune i mai mult de 90% din pacienii cu apnee de somn prezentau hipertensiune (196). S-a stabilit o legtur pe termen lung ntre apneea de somn i hipertensiune iar modificrile hemodinamice din timpul apneilor individuale s-au documentat, cunoscnduse mai puin ns despre legturile fiziopatologice dintre creterile brute ale presiunii sanguine din apneea de somn i efectele sale pe termen lung. S-au efectuat mai multe studii (197). ntr-unul dintre aceste studii s-au fcut nregistrri a 14 pacieni suferind de apnee de somn sever cu mai mult de 200 episoade pe noapte. Zece episoade pe or de somn au fost observate fiind relevante pentru simptomatologia clinic a pacientului. Printre afeciunile prezentate de aceti pacieni se citeaz boala cardiac coronarian 72

n trei cazuri, insuficiena cardiac NYHA I-II n 9 cazuri, hipertensiunea arterial sistemic n 12 cazuri. Activitatea respiratorie a fost nregistrat prin pletismografie utiliznd electrozi abdominali i toracici i n plus printr-un termistor nazal. EEG, EMG i EOG au fost utilizate pentru stabilirea stadiilor somnului. Presiunea sanguin arterial sistemic a fost msurat i nregistrat continuu prin intermediul unui cateter introdus n artera brahial. Pentru evaluarea nregistrrilor s-a calculat variaia presiunii sanguine i frecvenei cardiace la intervale de 10 min. fiecare pe perioada total a nregistrrii. Pentru fiecare interval s-a determinat valoarea medie i s-au exclus 5% din valorile extreme, considerndu-se numai acele valori care apreau n 95% din cazuri. Rezultatele studiului: Presiunea arterial sistemic ajunge la valoarea sa minim nocturn n minim 1-4 ore dup ce pacientul adoarme. Presiunea arterial sanguin a nceput s creasc din nou cu 1-2 ore nainte de trezire. Diferena dintre presiunea sanguin din timpul strii de veghe i minimul nocturn a atins valori de 5 mm Hg (198). Discuii Aceast investigaie arat c forma curbei presiunii sanguine nocturne la pacienii cu apnee de somn este similar cu cea a persoanelor sntoase. Creterea variabilitii tuturor parametrilor hemodinamici nregistrai n perioadele de apnee este important. Modul n care aceast cretere nocturn a variabilitii poate induce modificri hemodinamice chiar n timpul zilei rmne totui neelucidat. Sunt speculaii care ar putea sugera c exist chiar o tulburare a structurii somnului n sine prin intermediul mecanismelor neurale i hormonale, sau prin stimularea catacolaminelor determinat de hipoxie i mediat de chemoreceptorii periferici i centrali, prin mecanism de trigger care ar conduce la vasoconstricie persistent, creterea output-ului cardiac sau retenie cronic de ap n esuturi (198).

73

NON REM Hipotensiune Bradicardie

DEBUT REM Hipotensiune Bradicardie

ACTIVITATE REM propriu-zis Creterea presiunii arteriale Tahicardie Scderea debitului cardiac Vasoconstricie

Scderea debitului cardiac Scderea debitului cardiac Vasodilataie Vasodilataie generalizat

4.2. Nivele plasmatice de catecolamine i parametrii cardiovasculari n timpul somnului la pacienii cu apnee de somn Pacienii cu sindrom de apnee n somn prezint o cretere a incidenei bolilor cardiovasculare, spre exemplu hipertensiunea arterial. n mod special scderea fiziologic a presiunii sanguine arteriale n timpul nopii lipsete adesea la pacienii cu sindrom de apnee de tip obstructiv. Aceasta este posibil produs prin creterea activitii simpatice n rspunsul la hipoxemia din timpul apneei. Excreia urinar de catecolamine este adesea crescut la pacienii cu apnee de somn (199). S-a calculat de asemenea corelaia dintre nivelele plasmatice de norepinefrin i presiunea sanguin arterial sau frecvena cardiac pentru fiecare pacient. Nu au existat corelaii interindividuale semnificative. Dar pacienii cu un istoric de hipertensiune i/sau creteri ale presiunii sanguine nocturne au avut nivele mai mari ale norepinefrinei n timpul somnului. Nu exist corelaii ntre apneea de somn i nivelele de norepinefrin. De exemplu, un pacient care prezint apnee sever de somn, ar putea avea o concentraie sczut de norepinefrin i o presiune sanguin sczut n timpul somnului. n schimb, un alt pacient cu o apnee de somn mai puin sever, prezint nivele de norepinefrin la valori de 10 ori mai mari fa de cele ale pacientului anterior. Cele mai mari valori au fost gsite la un pacient care prezenta cu frecven mai mare hipopnee dect apnee (200). S-a observat c pacienii cu apnee de somn prezint frecvent hipertensiune i vice-versa, la pacienii cu hipertensiune incidena apneei de somn este crescut. Creterea activitii simpatice se pare c este indus de hipoxemie iar msurarea nivelelor plasmatice de epinefrin i norepinefrin n timpul nopii ne d rezultate interesante. Cu toate acestea, pierderea variaiei diurne lipsa de scdere a catecolaminelor n timpul nopii este 74

gsit frecvent la pacienii cu apnee de somn. Nu s-au gsit corelaii intraindividuale ntre concentraiile de norepinefrin i presiunea sanguin sau frecvena cardiac n timpul somnului. Stene i colab. au descoperit o corelaie semnificativ ntre presiunea sanguin i nivelele de norepinefrin cnd a fost studiat ritmul circadian al celor 2 parametri la pacienii normotensivi (201). Aceast corelaie este mai clar n timpul zilei cnd presiunea sanguin i nivelul norepinefrinei prezint o variaie mai mare dect n cursul nopii. Este posibil s nu se gseasc corelaii semnificative deoarece studiul s-a efectuat numai noaptea. Lund n considerare valorile norepinefrinei i presiunea sanguin arterial, totui, concentraii plasmatice nalte de norepinefrin corespund unei valori nalte ale presiunii sanguine arteriale. (3 pacieni cu hipertensiune sever au prezentat nivelele cele mai mari de norepinefrin). Se pare c prima cauz de hipertensiune la pacienii cu apnee de somn nu este apneea de somn. Dar dac un pacient prezint hipertensiune preexistent i apnee de somn, hipertensiunea ar putea fi agravat de creterea activitii simpatice care este determinat de hipoxemia indus de apneea de somn. Aceasta ar putea explica marile variaii ale valorilor norepinefrinei. Totui, pare important s se mpart pacienii n 2 grupe asfel: un grup fr istoric de hipertensiune arterial iar cellalt grup cu hipertensiune arterial preexistent (202). 4.3. Tulburri ale activitii cardiace ce pot apare n timpul somnului normal a) Angina Cauza anginei pectorale este morfogic (arteroscleroza arterelor coronare mici i mari) sau funcional (spasmul arterelor coronare). n plus ambii factori pot aciona mpreun i pot determina angina pectoral i/sau infarctul de miocard deoarece diminu perfuzia miocardic. Problema anginei nocturne a fost descris n urm cu cteva decade: se tie c durerile anginoase sesizate de pacient n linitea nopii, nu l las s doarm. Cauzele anginei nocturne rmn nc neclare. MacWilliam a artat c o posibil cauz ar fi sfritul apneei care este reflectat n creterea presiunii sanguine arteriale. Nowlin et al (1965) au urmrit 4 pacieni care au raportat angin nocturn i au descoperit c 32 din 39 episoade de angin nocturn erau 75

acompaniate de modificri semnificative ale segmentului ST n timpul somnului REM (203). n foarte scurt timp dup nceperea perioadei REM, pacienii au prezentat tahipnee i tahicardie. Aceti autori au speculat faptul c reducerea CO2 arterial, conduce la scderea fluxului coronarian. Polisomnografia efectuat pe parcursul ntregii nopi i analiza stadiilor somnului au artat modificri ale segmentului ST care indic ischemia miocardic aprut n special n timp ce pacientul viseaz. Figueras i colab. (1979) au examinat pacieni cu boal coronarian, i au raportat o cretere a presiunii arteriale pulmonare n aceeai msur n care crete presiunea ventricular stng nainte de apariia anginei nocturne. Deoarece la aceti pacieni produsul dintre frecvena cardiac i presiunea sanguin arterial sistolic a fost n mare nemodificat, autorii au concluzionat c o scdere brusc a presiunii de perfuzie miocardic ar putea fi o cauz posibil de angin. n urma examinrii cu atenie a modificrilor segmentului ST n timpul zilei i a nopii, Quynni i colab. (1984) au descoperit c aceste modificri erau ntotdeauna precedate de o cretere a frecvenei cardiace i aceasta a sugerat c o cauz a anginei nocturne ar putea fi o cretere a consumului miocardic de oxigen (204). Angina nocturn poate apare n timpul somnului REM la fel ca i n somnului NREM i poate de asemenea s influeneze somnul. Karacan i colab. (1999) au examinat pacienii cu angin nocturn i au descoperit un comportament anormal n timpul somnului; cu alte cuvinte o laten prelungit a somnului, o reducere a somnului cu unde lente i o cretere a stadiului I de somn (205). Rezultate similare au fost prezentate de Bronghton i Baron (1978) care au examinat mai multe treziri, s-a redus poriunea REM a somnului cu creterea latenei somnului REM i s-a redus eficiena somnului. Patogenia anginei nocturne ar putea fi subiectul unor investigaii ample n special dac se ia n considerare rolul umoral, circadian i influenele neuronale (206).

76

b) Aritmiile ventriculare Introducerea Holter pentru nregistrarea i urmrirea EKG a fcut posibil diagnosticul tulburilor de ritm pe o anumit perioad de timp, n timpul exerciiului fizic i chiar pe ntreg ciclul circadian. Chiar i la indivizii care nu sufer de boli cardiovasculare, tulburrile de ritm i aritmiile ventriculare au putut fi evideniate. Zapfe i Hatano (1976) au examinat 100 de aduli fr boli cardiace i au descoperit aritmii ventriculare la 29 dintre ei (207). n general, aritmiile ventriculare au durat numai o perioad scurt de timp i nu au prezentat o relaie special cu ritmul zi-noapte. Clark i colab. (1996) au descoperit mai mult de 5 contracii ventriculare premature (PVC)/or la 7 din cei 86 subieci, 2 din ei au prezentat o frecven foarte mare a contraciilor ventriculare premature n timpul somnului. La pacienii cu boli cardiace, s-a putut observa c apariia contraciilor ventriculare premature reprezint o modificare ce apare zilnic. Lown i colab. (1973) au descris o scdere a ectopiilor ventriculare 50% n timpul nopii la pacieni cu sau fr boli cardiace (208). Tendina spre reducerea apariiei aritmiilor ventriculare n timpul nopii a fost de asemenea confirmat de ali autori. Somnul REM este privit ca un stadiu n care se produce n mod special o cretere a aritmogenitii. De fapt, Lown i colab. (1976) au raportat un pacient cu somn REM care asociaz tahicardia ventricular dar nu i boala coronarian (209). Pe de alt parte, s-a raportat n 1972 de ctre Smith i colab. c nu exist diferene ntre frecvena aritmiilor n timpul somnului REM i NREM. Interesant, s-a observat o cretere a aritmogenitii n perioada de tranziie de la starea de veghe la somn (210). Rosenberg i colab. (1983) au confirmat ipoteza c exist o reducere a aritmiilor ventriculare n timpul somnului dar s-a observat o cretere a frecvenei i complexitii tulburrilor de ritm ventricular la pacienii cu anormaliti neurologice n timpul somnului (211). n particular, mecanismele neurale i neurohormonale au fost privite ca o posibil cauz de cretere a tulburrilor de ritm n timpul somnului.

77

c) Aritmiile supraventriculare Aritmiile supraventriculare includ tahicardiile i bradicardiile la fel ca i blocurile sinoatriale i atrioventriculare. Observaii n privina modificrilor ritmului cardiac n timpul somnului au fost fcute de mult vreme. Mller (1840) a publicat observaia c inima bate ntr-un ritm ncetinit n timpul somnului (212). Acest comportament al ritmului cardiac, care este cu siguran fiziologic este datorat influenei cronotrope negative ale neuronilor vagali din centrul vasomotor i contribuie la scderea frecvenei cardiace n timpul somnului. O aritmie sinusal respiratorie important a fost observat n tulburrile respiratorii din timpul somnului sub forma unor variaii ciclice ale frecvenei cardiace aa cum a artat Guilleminault i colab. (1983) (213). Pe de alt parte Boud i colab. (1973) au observat apariia unei aritmii sinusale respiratorii normale n timpul somnului NREM i de asemenea o disociaie complet a variabilitii frecvenei cardiace i respiraiei din timpul somnului REM. El a sugerat c aceasta este o posibil cauz de apariie a tulburrilor de ritm periculoase n timpul somnului. Guilleminault i colab. (1984 a) au descris apariia asistoliilor cu durat mai mare de 9 sec. n timpul somnului REM la 4 aduli tineri sntoi. Autorii au emis ipoteza c disfuncia autonom din timpul somnului REM ar fi un posibil mecanism i acesta ar putea fi o cauz potenial pentru moartea subit ce poate apare n timpul somnului. Nevius (1972) a descris apariia blocului atrioventricular de grad I i II n timpul somnului REM la pacienii cu insuficien cardiac congestiv. Otuska i colab. (1983) au descoperit c n timp ce blocurile de grad I i II erau asociate somnului REM, blocurile atrioventriculare complexe au aprut mai puin frecvent n timpul somnului REM. Totui, n prezent, importana fiziopatologic a tulburrilor de ritm supraventriculare n timpul somnului la fel i originea lor este neclar n multe aspecte i necesit investigaii viitoare (214, 215). Dei exist un numr de studii despre caracteristicile circulaiei periferice, exist cteva studii i despre efectele somnului asupra circulaiei coronariene. Vatner i colab. (1971) au artat c n fluxul sanguin coronarian apar creteri fazice periodice, neasociate cu schimbri ale frecvenei cardiace, la babuinii care par a dormi (216). La cinii neanesteziai care dorm, Kirley i Verrier (1989) au descoperit c somnul cu unde lente era asociat cu o scdere de 9% a fluxului sanguin coronarian la nivelul inimii stngi dar nu i la 78

nivelul inimii drepte i cu scderi mici ale frecvenei cardiace. n timpul somnului REM exist o cretere brusc a frecvenei cardiace asociat cu o cretere a fluxului sanguin coronarian. Acestea erau eliminate de obstrucia ganglionului stelat, sugernd o mediere simpatic. Nu se asociaz modificri ale presiunii sanguine indicnd un efect cardiac specific asupra somnului REM. Fluxul coronarian poate crete deoarece apare o cretere a cererii de oxigen asociat cu creterea frecvenei cardiace. Limitarea rezervelor coronariene ar putea afecta funcia cardiac cnd necesitile de oxigen cresc. 4.4. Rolul tulburrilor respiratorii din timpul somnului n apariia afeciunilor cardiovasculare a) Presiunea arterial sistemic Valoarea presiunii arteriale sistemice scade cu 5%-9% fa de valorile gsite n starea de veghe n timpul stadiilor 1 i 2 de somn. La indivizii sntoi n timpul stadiilor 3 i 4 de somn, presiunea arterial sistemic scade cu aproximativ 8%-14% sub valoarea de baz. Somnul REM prezint variaii ale presiunii sanguine dar per ansamblu presiunea tinde s creasc cu 3%-6% fa de valorile NREM precedente. Exist oscilaii ciclice ale presiunii arteriale sistemice citate n literatur. Presiunea arterial sistemic oscileaz cu 15-20mmHg cu o periodicitate de 20-30 secunde. Aceasta este asociat cu oscilaii ale fluxului respirator i frecvenei cardiace i ar putea reprezenta chiar oscilaii joase ale sistemului central de control neuronal sau episoade de obstrucie parial a cilor aeriene superioare la populaia normal (217). La pacienii cu apnee de somn, presiunea sanguin sistolic i diastolic crete n timpul episoadelor apneice. Presiunea sistolic crete mai mult dect cea diastolic i aceasta sugereaz c debit-volumul este crescut. Creterea presiunilor sistolice i diastolice este asociat cu o desaturare minim a oxigenului i de asemenea cu terminarea apneei. Modificarea presiunii sistolice n raport cu schimbarea saturaiei este aproximativ 2,41,3mmHg, n timp ce presiunea diastolic n raport cu modificarea saturaiei n oxigen este aproximativ 1,40,8mmHg/%. Se pare c motivul creterii presiunii arteriale sistemice mai mare la terminarea apneei este datorat creterii debit-volumului prin creterea returului venos n timpul episoadelor apneice asociate cu creterea presiunii negative intratoracice. n plus, exist probabil o cretere a tonusului nervos simpatic n acest moment. 79

La pacienii cu hipertensiune arterial esenial presiunea arterial n timpul somnului urmrete valoarea gsit la subiectul normal (218). b) Frecvena cardiac Frecvena cardiac scade n condiii normale cu 5%-8% n timpul somnului NREM i crete la nivelul celei din starea de veghe n timpul somnului REM. La pacienii cu apnee de somn cea mai frecvent aritmie n timpul apneei este bradicardia. Aceasta este mediat vagal i poate fi nlturat cu ajutorul atropinei i a oxigenului. Bradicardia ar putea fi un mecanism protectiv prin care necesitile de oxigen ale miocardului ar putea fi sczute n momentul producerii desaturrii (scderea SaO2). La pacienii cu boal pulmonar obstructiv este prezent tahicardia observat n timpul desaturrii nonapneice care tinde s creasc necesitile de oxigen al miocardului (219). c) Output-ul cardiac (220, 221) Output-ul cardiac este mai prost definit n timpul somnului. Au fost utilizate diverse ci de urmrire ale output-ului cardiac odat cu trecerea de la starea de veghe la somnul REM. Unul din studii a evideniat c ntre 7%-12% din scderea output-ului cardiac n timpul somnului REM a fost determinat de scderea frecvenei cardiace. Un alt studiu a estimat c mai mult de 25% din scderea output-ului cardiac din timpul somnului REM a fost determinat de scderea debit-volumului. n alt ordine de idei un al treilea studiu nu a relevat nici o schimbare n output-ul cardiac n timpul somnului normal. Miller i colab. au artat n plus c output-ul cardiac este dependent nu numai de stadiile somnului ci de somn ca atare. Astfel, o scdere a outputului cardiac n stadiul 2 este mai pronunat dac aceasta se ntmpl n prima parte a nopii i mai puin pe msur ce ne apropiem de sfritul ei. Somnul REM prezint o scdere maxim a output-ului cardiac. Aceasta ar putea explica creterea mortalitii pentru toate bolile n timpul somnului aa cum output-ul cardiac tinde s scad mai mult cnd respiraia neregulat i desaturarea oxigenului prezint peak-ul lor dimineaa devreme. Sunt puine informaii cunoscute despre output-ul cardiac n diverse boli. La pacienii cu boal pulmonar obstructiv output-ul cardiac pare s fie meninut n timpul episoadelor de desaturare. Totui, aceasta ar reprezenta un rspuns anormal. 80

4.5. Ventriculul stang si circulatia sistemica in apneea de somn de tip obstructiv Insuficiena ventricular stng Hedner i colab. (1990) au raportat creterea grosimii peretelui ventriculului stng la pacienii normotensivi cu SAOS fat de grupul de control cu TA normal (222). Aceste descoperiri au sugerat c SAOS poate cauza hipertrofie ventricular stng separat de orice efect asupra presiunii sanguine sistemice diurne. Sunt mai multe motive fiziologice care ar putea determina aceasta. Se cunoate c presiunea intratoracic negativ crescut, cum ar fi cea obinut prin manevra Mueller i apnee obstructiv, cresc presiunea transmural ventricular stng i presiunea intratoracic. Dezvoltarea unei presiuni transmurale ventriculare stngi nalte ar putea fi un factor care contribuie la reducerea output-ului cardiac i debit-volumului n timpul SAOS. Aceste efecte ar putea fi scderea umplerii ventriculului stng prin mpingerea septului intraventricular spre stnga ca urmare a destinderii importante a ventriculului drept n timpul apneilor obstructive (223). n concordan cu expunerea cronic recurent a miocardului la o presiune subatmosferic important n timpul apneilor obstructive, aceasta ar putea produce hipertrofie ventricular stng i posibil, o disfuncie pe aceeai cale cu cea produs de hipertensiunea arterial sistemic. n plus, reducerea output-ului cardiac observat la pacienii cu SAOS, care asociaz boli cardiovasculare ar putea contribui la creterea morbiditii i mortalitii prin evenimente ischemice cardiace i cerebrovasculare. n timp ce presiunea sanguin scade n timpul somnului la subiectul normal, aceasta crete n timpul somnului la pacienii cu SAOS. Astfel, chiar cnd hipertensiunea nu este prezent n stare de veghe, hipertensiunea relativ ar putea fi prezent n timpul adormirii. Tipic, presiunea sanguin crete n timpul apneilor obstructive i atinge un vrf imediat dup trezirea din somn la limita desturrii oxihemoglobinei. Aceasta ar putea fi de asemenea asociat cu creteri ale presiunii capilare pulmonare sugernd o reducere concomitent a compliantei ventriculului stng. Dei o bun corelaie ntre creterea hipoxiei i gradul de cretere al presiunii sanguine a fost demonstrat, administrarea de oxigen suplimentar nu reuete s atenueze complet apneea asociat cu creterea presiunii sanguine. Se pare c 81

hipoxia nu este numai sau chiar cea mai important cauz de hipertensiune n SAOS (224). Recent, s-a sugerat c tonusul sistemului nervos simpatic crete progresiv n timpul apneilor obstructive. Din nou, vrful activitii tinde s apar chiar dup debutul ventilaiei i nu imediat dup terminarea apneei. Astfel, n timp ce hipoxia ar putea stimula tonusul simpatic, ali factori ar putea juca un rol important n acest fenomen. De exemplu, trezirea este un factor esenial ce determin acut creterea tonusului simpatic. O alt observaie interesant este aceea c tonusul simpatic ar putea fi crescut chiar n timpul strii de veghe la pacienii cu SAOS. Motivul nu este clar, dar ar putea fi un factor care contribuie la hipertensiunea diurn la fel ca i la cea nocturn (225). Nivelul catecolaminelor circulante i urinare ar putea fi crescut la pacienii cu SAOS. Hipoxia i creterea activitii sistemului nervos simpatic sunt factori stimulani bine cunoscui cu rol n eliberarea catecolaminelor circulante. Astfel, acesta este un motiv suficient pentru a crede c hipoxia recurent i trezirile ar putea ntr-adevr stimula eliberarea de catecolamine la terminarea apneilor obstructive. Aceti ageni presori ar putea de asemenea contribui la dezvoltarea hipertensiunii. Totui, chiar n absena hipertensiunii, sunt evidene clare c o cretere a catecolaminelor circulante ar putea afecta i/sau ar putea avea efect trofic asupra miocardului. Dei hipoxia ar putea stimula eliberarea de catecolamine care secundar ar putea mbunti performana cardiac, efectul direct al hipoxiei asupra miocardului ar fi acela de a-i afecta contractilitatea. Luate mpreun, cele de mai sus sugereaz c sunt civa factori care ar putea contribui la dezvoltarea hipertrofiei ventriculare stngi i care n absena hipertensiunii arteriale diurne ar putea aciona n SAOS (226). Reversibilitatea SAOS a rezultat dintr-o mbuntire a statusului funcional cardiac i a fraciei de ejecie a ventriculului stng (227). Aceste descoperiri sugereaz c SAOS ar putea contribui la dezvoltarea insuficienei cardiace la aceti pacieni. Pe de alt parte, este posibil ca SAOS s fie secundar respiraiei Cheyne-Stokes aprut ca urmare a insuficienei cardiace congestive mai mult dect ca urmare a altor situaii. De fapt, un grup de cercettori au identificat o obstrucie la nivelul cilor aeriene superioare la pacienii cu insuficien cardiac congestiv i respiraie Cheyne-Stokes. Cum coexist SAOS i insuficiena cardiac congestiv nu se cunoate. Totui, deoarece ambele boli sunt destul de frecvente, se ateapt s apar un 82

numr de cazuri la care ambele afeciuni sunt prezente. Sunt necesare studii epidemiologice care s determine extinderea acestora. Aceasta deoarece SAOS este o boal tratabil i reversibil chiar i la acei pacieni la care aceasta duce la apariia insuficienei cardiace (228). Factorii care ar putea conduce la hipertrofie i/sau disfuncie ventricular, dei oarecum speculativi sunt prezentai n figura urmtoare:
S.V TENSIUNE N PEREII VENTRICOLULUI STNG

APNEEA

PRESIUNE INTRATORACIC NEGATIV

SCDEREA Pao2

AFECTAREA FUNCIEI VENTRICULARE STNGI

SUPRASARCIN VENTRICOL STNG

TREZIRE

HIPERTROFIE MIOCARDIC

CRETEREA TONUSULUI SIMPATIC

PRESIUNE INTRATORACIC NEGATIV

APNEEA

REZISTEN VASCULAR SISTEMIC

4.6. Apneea de somn de tip obstructiv i hipertensiunea arterial Asocierea dintre apneea de somn i hipertensiunea esenial este bine stabilit. Printre pacienii cu sindrom de apnee obstructiv n somn prevalena hipertensiunii sistemice diurne atinge 58% dintr-un numr de 461 de pacieni raportai din 4 studii. ntr-unul dintre studii, dup ce s-a realizat ajustarea n funcie de factorii de risc cunoscui pentru hipertensiunea arterial de exemplu indicele de mas corporal i vrst, asocierea dintre hipertensiune i indicele tulburrilor respiratorii n timpul somnului era slab. Aceste rezultate sugereaz c tulburrile respiratorii din timpul somnului par s reprezinte un factor de risc de mic valoare pentru hipertensiune, dar factorii cunoscui a fi asociai cu tulburrile respiratorii din timpul somnului cum ar fi greutatea i vrsta sunt factori de risc importani (229). 83

ntr-un studiu epidemiologic pe un numr de 4064 brbai din Suedia, Gislason i colab. (1987) au relatat sforitul raportat de fiecare pacient n parte i hipertensiunea. S-a concluzionat c sforitul obinuit (permanent) este un marker pentru apneea obstructiv de somn. Sforitul obinuit (permanent) prezent la 15,5% dintre respondeni a fost corelat n special cu indicele de mas corporal dar nu i cu vrsta. Dintre cei 299 pacieni hipertensivi (9,3%), 21,5% erau sforitori obinuii comparativ cu 14,9% dintre indivizii nonhipertensivi. n populaia general, prevalena hipertensiunii depinde de vrst i BMI, neraportndu-se sforit obinuit, sugernd nc odat asocierea hipertensiunii cu vrsta i greutatea, nu cu SAOS. Totui, pentru grupul de vrst cuprins ntre 40 i 49 ani, exist o cretere a prevalenei hipertensiunii n strns legtur cu vrsta i indicele de mas corporal printre sforitori (10,5%) fa de nonsforitori (6,5%). (Hoffstein i colab. 1988 Determinants of blood pressure in snorers. Lancet 2:992-994), n studiul lor care a cuprins 372 sforitori, au msurat indicele de tulburri respiratorii n timpul somnului ca un factor predictor pentru hipertensiune. Presiunea sanguin diastolic s-a corelat cu vrsta, greutatea, saturaia nocturn n oxigen i indexul de apnee-hipopnee dar nu cu frecvena sforitului. S-a concluzionat c sforitul per se nu este un factor de risc pentru hipertensiune. Acest studiu a sugerat, n plus c sforitul este un factor de risc pentru hipertensiune numai ca un marker pentru SAOS (202). Relaia dintre SAOS per se i hipertensiune este adesea sugerat de un numr de studii. Primul studiu a fost efectuat printre pacienii hipertensivi care nu au fost selectai pentru simptomatologie legat de somn; n acest lot SAOS a fost gsit cu o prevalen de 30-50%. Aceasta a fost substanial mai mare dect prevalena din grupul de control avnd aceeai vrst, sex, greutate nu au aprut diferene n simptomatologia din timpul somnului ntre indivizii apneici i cei nonapneici hipertensivi, sugernd c apneea de somn ar putea fi clinic tcut i ar fi un factor de risc pentru hipertensiune (8). n final, o legtur cauzal ntre SAOS i hipertensiune ar putea fi sugerat de un numr de studii care raporteaz o ameliorare clinic a controlului presiunii arteriale ca urmare a tratamentului SAOS (217). S-a pus problema cauzei care determin asocierea dintre SAOS i hipertensiune. Dei alterrile controlului ventilator nocturn determin modificri hipertensive la nivelul vaselor cerebrale aceast constatare ar putea sta la baza mecanismului de producere al hipertensiunii dar nu sunt 84

date suficiente care s postuleze aceast idee. Ar putea SAOS i hipertensiunea s fie manifestri ale unei cauze comune de exemplu obezitatea? Aceasta este o ipotez atractiv deoarece se cunoate asocierea dintre obezitate, hipertensiune i SAOS. Cu toate acestea, rapoartele care prezint ameliorarea hipertensiunii sub tratamentul SAOS nu sunt n acord cu aceast ipotez, dei, aa cum s-a discutat, problema este departe de a fi complet rezolvat. Ca un corolar, obezitatea ar putea fi privit ca un factor de risc major pentru hipertensiune mai ales n cazul asocierii sale cu SAOS. Muli cercettori s-au concentrat pe rolul sistemului nervos simpatic n asocierea dintre SAOS i hipertensiune. Un mecanism propus a fost acela c hipoxemia nocturn recurent i trezirile pacienilor cu SAOS conduc la dezechilibre simpatoadrenergice recurente, cu creteri ale tonusului simpatic chiar n timpul orelor de veghe. n concordan cu aceste ipoteze sunt un numr de studii care arat o cretere a catecolaminelor urinare i plasmatice cu aproximativ 100% n timpul zilei i o pierdere a variaiei normale diurne a nivelurilor norepinefrinei (199). Excreia renal de sodiu i ap este alterat n SAOS. Hipoxemia conduce la un deficit renal n excreia de sodiu (Reihman i colab. 1985). Aceasta ar putea conduce la o expansiune volemic i la hipertensiune. Pe de alt parte, pacienii cu SOAS ar putea prezenta o cretere a excreiei de sodiu i ap n timpul nopii. Aceasta contrasteaz cu scderea excreiei de sodiu i ap observat n mod obinuit la indivizii normali. Creterea excreiei de ap i sodiu n timpul nopii ar putea fi asociat cu creterea distensiei atriale chiar asociat cu creterea returului venos i/sau cu alterarea funciei ventriculului stng i a ventriculului drept n timpul evenimentelor obstructive. Creterea distensiei atriale ar putea determina eliberarea peptidului atrial natriuretic n timpul acestor evenimente. Totui, poliuria nocturn i natriureza din SAOS ar putea fi o sechel a unei hemodinamici alterate. n final, tratamentul cu CPAP nazal a artat o scdere a nivelelor plasmatice de peptid atrial natriuratic i poliurie nocturn cu natriurez (230). Trebuie subliniat c aproximativ jumtate din pacienii cu SAOS sunt normotensivi i mai mult de jumtate din pacienii cu hipertensiune sunt nonapneici. Astfel, dei SAOS ar putea contribui n mare msur la apariia hipertensiunii, cauza acesteia este clar multifactorial.

85

4.7. Bradiaritmiile la pacienii cu apnee obstructiv de somn Tulburrile cardiace ocup un rol cheie n spectrul de morbiditate al apneei de somn. Bradicardia sinusal la mai puin de 30 bti/min., blocurile de grad nalt i asistoliile >17 secunde au fost raportate la pacienii cu sindrom de apnee de somn n timpul nopii. Variaiile ciclice ale frecvenei cardiace n timpul nopii par a fi cele mai specifice modificri gsite la aceti pacieni. Aceast alternan a ritmului sinusal este caracterizat de o scdere a frecvenei cardiace ajungnd la bradicardie extrem n timpul apneei i tahicardie care acompaniaz hiperventilaia de la sfritul apneei. Variaia frecvenei cardiace n timpul nopii crete foarte mult riscul de moarte subit (231, 232). S-au efectuat o multitudine de studii care au urmrit EKG pe termen lung, acesta fiind util ca un instrument de diagnostic diferenial precoce al tulburrilor activitii cordului n apneea de somn. ntr-unul din studiile sale Guilleminault i colab. au studiat bradiaritmiile la dou grupe de pacieni (233). Primul grup a fost format din 18 pacieni cu o cretere patologic a activitii cardiace n apneea de somn (index de apnee Ai>10 episoade/or), grupul II de control format din 21 pacieni cu activitate cardiac normal n cursul apneei de somn (Ai<5). Activitatea din timpul apneei de somn a fost documentat de valorile nregistrate n timpul nopii ale respiraiei (abdominale i toracice prin pletismografie), presiunea parial arterial a oxigenului (transcutanat) i EKG. Simultan cu aceste nregistrri s-au efectuat nregistrri pe nc 2 canale adiionale a EKG pe termen lung. n primul rnd toi pacienii au fost examinai din punct de vedere clinic. Nu au existat afeciuni cardiovasculare relevante n nici un grup. Valoarea greutii corporale a fost mai mare cu 18,8% fa de greutatea normal la grupul asimptomatic. Ambele grupe de pacieni erau comparabile n ceea ce privete vrsta. Pentru grupul I media vrstei a fost de 51,5 ani (7,5, cu valorile cuprinse ntre 35-62) i 49,1 (8,8, cu valori cuprinse ntre 32-60) n grupul II. Valoarea presiunii arteriale sistolice pentru primul grup a fost mai mare (14118,8 mmHg) dect la grupul asimptomatic (138,62,4 mmHg). Acelai lucru s-a observat i n cazul presiunii diastolice (90,612,7 fa de 86,96,8 mmHg). n cadrul acestui studiu o relaie semnificativ ntre parametrii cardiaci i apnee nu a putut fi stabilit. Exist o tendin clar de scdere a 86

frecvenei cardiace minime n timpul zilei spre valoarea minim nocturn n grupul cu apnee. Valorile medii sunt influenate de scderea extrem a minimei n cazul pacienilor cu bloc n timpul nopii. Blocurile cardiace, pe de alt parte, la fel ca i bradicardia sever i asistolia au fost gsite mai puin frecvent dect au fost raportate de ali cercettori. n 2 studii n care au fost inclui 15 respectiv 25 pacieni, Tilkian a gsit bradicardie sinusal extrem n 40% i respectiv 36% din cazuri (234). ntr-un alt studiu Guilleminault a analizat un grup de 50 de pacieni cu apneea sever extrem i raporteaz asistolie, mai mare sau egal cu 2,50 n 30% din cazuri, blocuri AV de gradul II n 18% din cazuri i bradicardii extreme n 36%. Frecvenele raportate de Miller i Sheppard sunt mult mai sczute: 4% (Shepard 6%) bloc AV grad II, 9% (6%) asistolii, 9% (10%) de bradicardie sinusal extrem. Judecnd dup rezultatele obinute frecvena asistoliei (11%), bradicardia <30 bti/min. (6%) sau blocurile cardiace (6%11%) este adesea supraesimat ca indicaie de diagnostic diferenial cu apneea de somn (235). Cu toate acestea, aceste simptome necesit o mare atenie, iar aceste evidene ar trebui s orienteze atenia medicului spre diagnosticul de apnee de somn ca o posibil cauz. Bradicardia sinusal a fost de asemenea gsit la un subiect din grupul de control. Dar dac persoanele sntoase i n special tinere ar putea prezenta o scdere a frecvenei cardiace n timpul nopii, ritmul sinusal este prin comparaie mult mai stabil. Observaiile acestui studiu sugereaz faptul c este vorba mai degrab de un grad de variaie a frecvenei cardiace n timpul nopii, ceea ce este tipic o manifestare EKG a apneei de somn. Perioadele scurte de scdere a frecvenei cardiace alterneaz cu perioade n care frecvena cardiac crete, ceea ce ar putea indica existena apneei de somn. Variabilitatea cardiac este un criteriu EKG foarte bun pentru recunoaterea apneei de somn mult mai sugestiv dect bradicardia (231). 4.8. Apneea de somn de tip obstructiv i boala cardiac ischemic Boala cardiac ischemic Studii ample au demonstrat o cretere semnificativ a prevalenei hipertensiunii i anginei pectorale la sforitori fa de cei care nu sforie chiar i n condiiile n care ali factori cum ar fi greutatea i istoricul de fumat au fost luate n considerare. La cele de mai sus se adaug cteva cazuri raportate 87

de moarte nocturn la pacienii cu SAOS. Dei cauza acestor decese i prezena sau absena bolilor cardiace preexistente nu a fost bine documentat este foarte posibil ca trigger-ul numit hipoxie sever s determine aritmii cardiace letale (236). Aceste constatri induc ipoteza c la un pacient cu boal cardiac ischemic, expunerea miocardului la apnei recurente dovedite care determin hipoxie ar putea determina ischemie i ar putea provoca angin, infarct sau aritmii serioase. Dac angina nocturn este o entitate bine descris, fiziopatologia ei rmne neclar. Cteva studii au artat o predominen a episoadelor ischemice n timpul viselor sau acolo unde polisomnografia s-a putut efectua acestea au fost observate n timpul somnului REM. Aceste episoade au fost atribuite unei creteri a frecvenei cardiace i/sau creterii activitii sistemului nervos simpatic cu o cretere concomitent a presiunii sanguine i a cererii miocardice de oxigen. Totui, n aceste 2 studii, monitorizarea EKG a fost efectuat n absena documentrii stadiilor somnului. Astfel, nu este clar c episoadele ischemice, n fapt au aprut n timpul somnului. Cnd polisomnografia s-a putut efectua, descoperirea unei angine tipice (subdenivelarea segmentului ST) i angina Prinzmetal (cu supradenivelarea segmentului ST) a fost observat n timpul somnului. n aceast situaie, modificrile ischemice prezente pe EKG au aprut mai frecvent n timpul somnului REM (237). Frecvena modificrilor ischemice pe EKG crete pe msur ce noaptea progreseaz, ajungnd la o valoare maxim ntre 4 i 6 dimineaa. Aceasta corespunde episoadelor mai lungi de somn REM. Aceste investigaii nu au gsit o cretere a frecvenei cardiace anterior modificrilor segmentului ST. Cercettorii au descoperit de asemenea c multe episoade ischemice, care sunt sau nu acompaniate de durere toracic, au aprut brusc la trezirile din timpul nopii. Este foarte probabil ca n fiecare din aceste studii, multe episoade ischemice au aprut n timp ce subiectul era treaz iar creterea frecvenei cardiace care precede modificrile segmentului ST ar putea avea un corespondent n trezirile din somn. Murao i colab. nu au atribuit angina din timpul somnului creterii frecvenei cardiace sau activitii simpatice din timpul somnului REM. S-a admis chiar c fiziopatologia anginei nocturne rmne o necunoscut ce trebuie elucidat (238). Este de remarcat faptul c n aceste studii nu s-au efectuat msurtori respiratorii n timpul somnului. Este de asemenea foarte ciudat c n nici unul 88

din aceste studii apneea de somn nu a fost luat n discuie ca un factor ce poate provoca angina nocturn. Modificrile fiziopatologice din SAOS pregtesc terenul pentru dezvoltarea ischemiei cardiace. n primul rnd, apneea agraveaz hipoxia care nrutete ischemia miocardic. n al doilea rnd, presiunea intratoracic negativ exagerat variaz, iar creterile presiunii sanguine asociate cu apneea ar putea determina creterea postsarcinii ventriculului stng determinnd creterea cererilor de oxigen ale miocardului. n sfrit, trezirile din somn la terminarea apneilor ar putea conduce la creterea activitii sistemului nervos simpatic i eliberrii de catecolamine. Aceti factori ar putea de asemenea precipita sau agrava ischemia cardiac. Mai mult chiar, n SAOS, apneile sunt mai lungi i sunt asociate cu grade diferite de hipoxie n timpul somnului REM. n aceast viziune, este intrigant c vrful incidenei apariiei anginei Prinzmetal este ntre miezul nopii i ora 6 dimineaa i aceasta tinde s fie recurent i ciclic (239). Din perspectiva consideraiilor de mai sus, pare probabil ca n multe cazuri de angin nocturn, apneea de somn ar putea fi un important dar nc necunoscut factor precipitant al acestor evenimente. Dac fiecare relaie a fost descoperit, reversibilitatea SAOS ar putea fi un rezultat al dispariiei acestor simptome. Ar putea fi astfel de mare interes investigarea respiraiei n timpul somnului la pacienii care prezint angina nocturn. Fiecare din aceste studii ar putea aduce date care ar putea conduce la o mai bun cunoatere a relaiei din apneea de somn i bolile cardiovasculare (240). Parish i asociaii (1990) au demonstrat o variaie circadian a debutului infarctului de miocard cu un vrf al incidenei aprnd ntre 8 i 10 dimineaa. Cauza nu este cunoscut. Totui, presiunea sanguin urmeaz un ritm circadian similar care crete paralel cu activitatea nervoas simpatic i nivelul catecolaminelor circulante care ncep s creasc cu puin timp nainte de trezire. Un factor care pare a nu fi observat n acest studiu este c cea mai lung perioad REM apare n general chiar nainte de trezire (241). La pacienii cu SAOS aceasta este de asemenea perioada n timpul creia n mod caracteristic se dezvolt hipoxia cea mai important (242). O problem legat de studiul lui Muller i colab. 1985 a fost aceea c au fost luai n studiu numai supravieuitorii unui infarct miocardic. Este bine tiut c cei mai muli pacieni care mor subit prin infarct miocardic mor nainte de a ajunge n spital. n concordan cu aceasta, trebuie luat n considerare posibilitatea c 89

o parte a acestor indivizi care mor n somn sunt foarte puin urmrii din punct de vedere medical. Cu toate c evidene directe despre cele de mai sus sunt absente, Hung i colab. (1990) au raportat o prevalen nalt a SAOS la pacienii care au suferit un infarct miocardic comparativ cu grupul de control avnd aceeai greutate, vrst, sex. S-a speculat c hipoxia din timpul apneilor ar putea predispune la infarct. Totui, nu s-a raportat momentul n care infarctul de miocard a aprut n grupul de studiu (243). n ciuda acestui fapt, asocierea este una interesant i nu poate fi ignorat. Nu este necesar ca n cazul n care SAOS este un factor determinant al apariiei infarctului de miocard, acesta s apar n timpul somnului. Este foarte posibil ca efectele s fie cumulative astfel c hipoxia recurent ar putea predispune la apariia ischemiei miocardice la un alt moment n timpul somnului. n sfrit apneea de somn cu hipoxia consecutiv ar putea potena ischemia miocardic i ar putea fi un trigger pentru aritmii la pacienii cu SAOS i boal cardiac preexistent. Creterea presiunii transmurale ventriculare stngi i trezirile pot agrava aceast problem prin creterea cererii de oxigen a miocardului. Este posibil ca unele din aceste evenimente s contribuie la decesul pacienilor cu SAOS. Studii efectuate la pacieni cu angin, au artat 39 episoade documentate ntr-un singur studiu. 32 din aceste episoade au prezentat subdenivelarea segmentului ST n timpul somnului REM. Stadiul REM a precedat modificrile segmentului ST. n cazul anginei Prinzmetal (o variant a anginei cu supradenivelarea segmentului ST i durere toracic), durerea a aprut nc din starea de veghe ca urmare a unor stri emoionale i a disprut n stadiul REM elemente observate pe 2 nregistrri efectuate pe perioade de 12 ore. Nu se tie la acest moment dac angina nocturn este determinat de hipoxemie, scderea output-ului cardiac cu scderea perfuziei coronariene i/sau spasmul coronarian care ar putea determina stimularea adrenergic (239). Cu siguran angina nocturn ar putea apare i n somnul NREM. Aa cum era de ateptat, presiunea sanguin scade n somnul NREM. Dependent de presiunea diastolic, care este fora de umplere a arterelor coronare, apare o scdere important a fluxului. n plus, pacienii cu insuficien cardiac congestiv ar putea dezvolta angina n orice moment al somnului. La pacienii care erau spitalizai pentru un infarct de miocard, angina nocturn a 90

aprut ca urmare a insuficienei cardiace congestive i corelat cu un infarct anterior. La 12 pacieni la care s-a studiat somnul dup un infarct acut de miocard acesta a fost neodihnitor, fragmentat cu reducerea perioadelor de somn REM, normalizarea stadiilor somnului producndu-se dup 9 zile de la producerea infarctului. S-au observat 12 atacuri de angin, cu numai 2 dintre acestea n timpul somnului REM. ntr-un studiu simplu, dar important s-a demonstrat c poziia Trendelenburg rsturnat la 10 (picioarele n jos, capul n sus) reprezint un factor care mpiedic apariia anginei pectorale nocturne. Aceast poziie a fost comparat cu poziia semiortopneic care ridica capul din pat. S-a observat de asemenea c poziia Trendelenburg rsturnat a redus semnificativ presiunea venoas central, presiunea arterial pulmonar diastolic i numrul tabletelor de isosorbid dinitrat necesare pentru calmarea durerii toracice. Aceste informaii sugereaz c o cretere a presiunii ventriculare stngi n timpul somnului determin creterea consumului cardiac de oxigen rezultnd angina. Cnd acesta este inversat, angina nocturn dispare (244). 4.9. Apneea de somn de tip obstructiv i infarctul de miocard Extinderea aparent a legturii dintre infarctul miocardic i apneea de somn este remarcabil. Bazele fiziopatologice ale acestei relaii nu sunt cunoscute. Cea mai probabil legtur este ntre creterea riscului de ruptur a plcii ateromatoase datorat modificrilor hemodinamice care acompaniaz apneile. Un alt factor care poate crete riscul ca placa s se rup este creterea stresului peretelui arterial datorat distorsiunii vaselor coronare de ctre modificrile mari ale dimensiunilor cordului. Lugaresi a artat cu ajutorul razelor X c inima poate fi supus unor modificri importante la fiecare ciclu apneic. Exist modificri biochimice i structurale la nivelul vaselor sanguine care s determine ruptura plcii sau exist o cretere a probabilitii de obstrucie a arterelor coronare? Nivelul nalt al catecolaminelor circulante ar putea fi asociat cu o cretere a agregabilitii plachetare, aa cum s-a artat c ar apare dimineaa la trezire n cazul unui subiect normal. Efectele SAOS asupra balanei dintre sistemele trombotice i trombolitice rmn necunoscute (245). Modificrile fluxului sanguin coronarian ar putea fi un factor important ce determin ischemia miocardic n timpul somnului la pacienii 91

cu SAOS. Aceste modificri pot determina ocluzia coronarian prin contribuia la realizarea procesului trombotic la sediul plcii ateromatoase instabile. n cazul circulaiei coronare normale, fluxul sanguin depinde de un numr de factori fizici i umorali, care includ gradientul de presiune dintre aort i ventriculul stng, fluxul sanguin coronarian fiind mai important n timpul diastolei. Extracia de oxigen la nivelul circulaiei coronariene este aproape maxim n repaus. Creterea necesitilor de oxigen ale miocardului sunt satisfcute prin creterea fluxului sanguin coronarian. Rezervele coronariene nu sunt n general depite n condiii normale dar pot fi depite n cazul apariiei hipertrofiei ventriculare stngi. Modificrile presiunii diastolice la nivelul ventriculului stng n timpul apneilor obstructive combinate cu hipertrofia ventricular stng, cunoscut a se produce i la pacienii normotensivi cu SAOS, este clar capabil s determine modificri ciclice exagerate la nivelul fluxului sanguin coronarian i posibil apariia ischemiei miocardice. n contrast, ntr-un studiu care a inclus pacieni cu apnee sever de somn i boal coronarian nu s-au detectat modificri ischemice electrocardiografice n timpul apneilor obstructive. Se tie c frecvena cardiac este factorul determinant al cererii de oxigen la nivelul miocardului, astfel c bradicardia important care acompaniaz apneile ar putea avea efect protector fa de hipoxie asupra cordului prin reducerea cererii de oxigen la nivelul miocardului n condiiile n care saturaia n oxigen este sczut. Ali factori dect bradicardia ar putea proteja cordul mpotriva ischemiei; de exemplu, adenozina ar putea proteja cordul de aprovizionarea inadecvat cu oxigen i realizeaz o cretere a cantitii de oxigen n SAOS. Ischemia miocardic ar putea apare numai cnd aceste mecanisme protective dispar. Se tie de mult vreme c rata mortalitii este crescut n primele ore ale dimineii (4 a.m. 8 a.m.) (246). Folosind msurtori seriate ale creatinfosfokinozei sanguine, Mueller i colab. (1985) au demonstrat o cretere a incidenei infarctului de miocard n aceeai perioad (6 a.m.). Aceasta sugereaz c evenimentele aprute n timpul somnului dimineaa devreme ar putea fi responsabile pentru apariia infarctului miocardic i a decesului. Somnul REM care apare n primele ore ale dimineii, se asociaz cu variaii ale presiunii sanguine i frecvenei cardiace ceea ce ar putea determina o alterare a fluxului sanguin coronarian cu afectarea cererii i ofertei de O2 la nivelul miocardului n condiiile n care rezervele sunt 92

limitate. Aceste variaii sunt n parte mediate simpatic. Se presupune c vasospasmul coronarian mediat adrenergic n timpul acestei perioade ar putea fi responsabil pentru apariia ischemiei miocardice i infarctului. n sfrit, creterea agregabilitii plachetare a fost demonstrat ca fiind prezent dimineaa cnd subiectul trece din poziia supin n ortostatism (231). Trebuie luate n considerare i tulburrile respiratorii din timpul somnului. Hipoxemia din timpul acestor tulburri aprute n somn, obinuit se asociaz cu hipertensiunea mediat simpatic, cu creterea contractilitii i creterea output-ului cardiac care determin creterea necesitii de oxigen a miocardului (221). Hipoxemia sever din timpul somnului poate determina alterarea raportului dintre cerere i ofert la pacienii cu BPOC chiar i n timpul unui efort moderat. Dei hipoxemia apneei de somn este intermitent, creterea presiunii sanguine sistemice (cu aprox. 25% pe apnee) i tahicardia aprut la trezire conduc de asemenea la creterea cererii de oxigen a miocardului. Mai mult, n timpul apneilor obstructive, debit-volumul i output-ul cardiac se prbuesc. Aceste efecte sunt asociate cu creterea presiunii transmurale diastolice ventriculare stngi (112). La apariia disfunciei ventriculului stng ar putea contribui mecanisme variate, incluznd hipertensiunea sistemic mediat simpatic, efectele postsarcinii aprute ca urmare a scderii presiunii intratoracice, scderea fluxului sanguin coronarian (n prezena stenozelor coronariene) i bradicardia ce nsoete apneea de somn (247). Totui, ischemia ventriculului stng apare numai n condiiile n care rezervele fluxului coronarian sunt suficient de limitate. Ischemia ventricular stng ar putea fi o cauz a edemului pulmonar n timpul apneilor obstructive (245). Sunt cteva studii care au demonstrat o asociere ntre evenimentele aprute n timpul somnului i infarctul de miocard. ntr-un studiu prospectiv efectuat pe o durat de 4 ani pe 3877 brbai cu vrste cuprinse ntre 39 i 65 ani, Appels i colab. (1987) au demonstrat c evenimentele relatate n timpul somnului, n special dificultile de iniiere ale somnului i somnul neodihnitor, erau predictorii pentru apariia infarctului de miocard (248). Asocierea era foarte puternic pentru starea de epuizare, o stare ce const din oboseal cronic i sfreal. Starea de epuizare se asociaz cu alterri ciclice nocturne ale pattern-ului somnului i este caracterizat prin multiple episoade de tahicardie. Un studiu recent pe 566 brbai a relevat c durata scurt a somnului, insomnia i aipirile frecvente au fost factori de risc pentru boala cardiac coronarian datorit asocierii lor cu statusul de 93

epuizare. Mecanismul acestei asocieri nu este cunoscut. Totui, insomnia ar putea face legtura cu infarctul viitor. Alternativ, SAOS reprezint elementul de legtur cu infarctele, prin oboseala cronic i aipirile frecvente care ar putea fi markeri pentru tulburrile respiratorii din timpul somnului. Hung i colab. (1990) au examinat ipoteza conform creia apneea de somn este un factor de risc pentru infarctul de miocard la 101 brbai care au supravieuit unui infarct miocardic i 53 subieci de control (249). Dup ajustarea factorilor de risc cunoscui (hipertensiunea, fumatul, greutatea corporal i colesterolul), un indice de apnei >5,3 evenimente pe or reprezint un risc relativ pentru un infarct acut de miocard de 23.3. Acest risc relativ era mai mare dect riscurile relative pentru factorii de risc cunoscui pentru infarct. Moartea subit la pacienii cu SAOS ar putea fi o manifestare a infarctului de miocard (250). Sforitul reprezint un factor de risc pentru angina pectoral i infarctul de miocard. Un studiu amplu efectuat pe 7500 subieci a evideniat faptul c vrsta, hipertensiunea i indexul de mas corporal controlate prin tratament la un pacient nu mpiedic apariia anginei pectorale i a infarctului miocardic dac exist tulburri respiratorii n timpul somnului. Studiile efectuate pe animalele de laborator au sugerat c ischemia ar putea fi prezent n mod obinuit cnd SAOS coexist cu boala coronarian. ntr-un studiu efectuat de Khler i colab. n 1991 au fost evaluai 20 de pacieni cu SAOS i boal cardiac coronarian (239). Numai la 5 pacieni cu boal cardiac coronarian i SAOS autorii au putut detecta prezena ischemiei pe EKG, 83% din aceste episoade erau n somnul REM . Ischemia evideniat pe EKG a fost detectat n primul rnd n timpul apneei asociat cu variaii ale frecvenei cardiace i hipoxie dar a fost observat la fel de bine n timpul hiperventilaiei postapneice asociat cu creterea frecvenei cardiace. Dei numai 25% din pacieni au prezentat criterii EKG pentru ischemie, trebuie reamintit c EKG este un indice relativ insensibil pentru ischemie, n special dac este tranzitorie.

94

CAPITOLUL 5. ELEMENTE DE ABORDARE TERAPEUTIC A APNEEI DE SOMN DE TIP OBSTRUCTIV 5.1. Tratamentul medical a) Pierderea n greutate (251, 252) S-a considerat iniial c pierderea n greutate a fost tratamentul esenial pentru sindromul de apnee de somn; obezitatea important a fost unul din cele mai importante simptome ale sindromului Pickwick descris de Burwel i colab. iar acest sindrom a fost considerat pentru mult vreme consecina cardiorespiratorie a obezitii. Cu toate c relaia dintre obezitate i apneile de somn rmne neclar, apneile de somn se amplific odat cu creterea n greutate. Printre pacienii cu sindrom de apnee de somn, Guilleminault i colab. au observat c majoritatea pacienilor erau cu greutate mai mare cu 15% fa de greutatea ideal. O reducere a greutii a determinat ntotdeauna o diminuare i chiar o dispariie a somnolenei diurne. Mai mult chiar, aceast pierdere n greutate a fost uneori asociat cu o reducere variabil a apneilor de somn i cu o reducere a severitii desaturrii oxigenului asociat cu evenimentele apneice dar nu foarte rar apneile de somn au disprut complet dup pierderea n greutate (253). Dei scderea n greutate ar putea fi benefic la pacienii motivai, rmn totui cteva probleme: n primul rnd 20% din pacienii cu apnee de somn nu sunt obezi; n al doilea rnd, deviaia de la greutatea ideal variaz la pacienii cu apnee de somn ntre 15% i 40% i nimeni nu cunoate valoarea minim a scderii n greutate necesar pentru a se obine o mbuntire (9% din greutatea corporal n acord cu Smith i colab.) sau dac aceast valoare minim rmne constant indiferent de gradul de obezitate. Dei la pacienii cu obezitate extrem raportai de Haarmann i colab. o reducere a greutii a fost eficient att n ceea ce privete somnolena diurn excesiv ct i indexul de apnee, au existat i cazuri la care n ciuda unei pierderi de greutate mai mare de 30 kg, nu s-a observat o mbuntire clinic i nici a somnolenei diurne, indexul de apnee rmnnd neschimbat.

95

b) Tratamentul medicamentos Utilitatea tratamentului medicamentos rmne controversat, n ciuda unor rezultate pozitive, de cele mai multe ori medicamentele utilizate nu i-au dovedit eficiena sau chiar au nrutit apneile de somn observate la pacieni, indiferent de tipul acestora. Antidepresivele Protriptilina o acest antidepresiv triciclic fr proprieti depresoare respiratorii a fost pentru prima dat testat la pacienii cu sindrom de apnee n somn de Clark i colab. ntr-un studiu efectuat de Conway i colab. 4 din 9 pacieni care prezentau SAOS printre variatele lor simptome, dup tratamentul cu protriptilin au prezentat o reducere a oboselii diurne cu o scdere a numrului de apnei pe or de somn. Totui, n apneile de somn severe, tratamentul pare a avea o eficien modest; chiar i n apneile de somn uoare, eficiena scade cu timpul iar efectele adverse neconfortabile conduc la discontinuiti ale tratamentului (254). o mai mult chiar, n dou studii bine controlate, s-a dovedit clar c efectul major al protriptilinei este o reducere a somnului REM, care n mod evident determin reducerea apneilor. Aceste apnei prezint n general o reducere a duratei somnului REM i concomitent o scdere a nivelului SaO2, fiecare reducere a somnului REM determin automat o reducere a timpului total al apneei de somn cu o cretere a valorii nocturne a SaO2. Totui, indexul de apnee a rmas nemodificat n ambele studii, dei n studiul Smith n timpul somnului NREM, apneile au avut tendina de a se transforma n hipopnei. Dac acest efect ntrziat a fost determinat numai de protriptilin rmne discutabil, astfel c observaii similare au fost fcute la pacienii cu sindrom de apnee de somn nregistrat cu diverse ocazii fr orice tratament medicamentos (255). o n sfrit, efectul benefic al tratamentului cu protriptilin rmn nesigur, dei cele 2 studii menionate au demonstrat o mbuntire a SaO2 nocturne. Dac tratamentul cu proptriptilin 96

ar trebui totui administrat, se va administra o singur doz ntre 5-30 mg cu o or nainte de culcare aceasta prnd a fi eficient n sindromul de apnee n somn uor cu apnei predominant n somnul REM. Chiar i la aceti pacieni, efectele adverse anticolinergice sau neprevzute cum ar fi aritmiile cardiace ar putea limita utilizarea medicamentului (256, 257). Clorimipramina o acest antidepresiv triciclic cu proprieti sedative a fost utilizat n tratarea apneei de somn. Cu toate acestea, rezultatele benefice raportate de Kumashiro i colab. i Schwartz i Rochemaure nu au putut fi confirmate de Krieger i colab. n apneea de somn la pacienii cu greutate corporal stabil. Stimulanii ventilatori

Medroxiprogesteron acetat (258, 259) o acest progestativ oral sintetic se pare c mbuntete valoarea gazelor sanguine la subiecii normali i la cei cu sindrom Pickwick. Eficiena acestui medicament la pacienii cu apnee de somn a fost contestat de anumii cercettori n ciuda unor date similare obinute de alii, care, n patru din nou pacieni aduli cu SAOS au administrat 60-120 mg medroxiprogesteron acetat pe zi, au observat o diminuare a somnolenei diurne excesive i o scdere a numrului de apnei obstructive n timpul somnului. Aceti pacieni aveau valori sczute de PaO2 i relativ crescute de Pao2 nainte de administrare medroxiprogesteronului rmnnd cu valori normale ale presiunii gazelor sanguine timp de 6-8 luni de tratament, cu excepia unui singur pacient care a oprit tratamentul datorit alopeciei. Doxapram (260) o administrarea intravenoas, doxapramul determin reducerea numrului de apnei, dar mbuntirea SaO2 se produce probabil prin reducerea duratei opririlor respiratorii (apneilor). Teofilina o a fost foarte mult utilizat la copii cu apnee sau la adulii cu boli pulmonare cronice obstructive i a fost recent ncercat la adulii cu SAOS. S-a observat c tratamentul de lung durat cu teofilin 97

determin o scdere semnificativ a presiunii n artera pulmonar asociat cu o reducere semnificativ a indexului de apnee/hipopnee. Totui, folosind aceleai medicamente att n administrarea acut ct i n cea cronic, Guilleminault i Hayes au obinut rezultate negative (261). Toate aceste medicamente care stimuleaz ventilaia acioneaz simultan asupra diafragmului i a muchilor cilor aeriene superioare; consecutiv, ele menin dezechilibrul observat n SAOS ntre activitatea diafragmului i aceea a muchilor cilor aeriene superioare. Numai un medicament care ar putea crete fora muchilor specifici cilor aeriene superioare ar putea fi eficient n apneea de somn (262). Oxigenoterapia Folosirea oxigenului pentru tratamentul SAOS rmne controversat. Motta i colab. au raportat o cretere a duratei evenimentelor respiratorii n timpul administrrii oxigenului care n unele studii a fost semnificativ n timp ce n altele nu. Mai mult, administrarea de O2 se presupune c diminu stimulii chimici cu rol n trezire, nrutind acidoza respiratorie i induce aritmii cardiace (263). Totui, s-a observat la 8 pacieni care au primit oxigen pentru 30 min. (comparativ cu respiraia n aerul ambiant), o reducere semnificativ a numrului total de apnei i a procentului apneilor din durata total a somnului alturi de diminuarea apneilor asociate cu variaii ale frecvenei cardiace. Administrarea de oxigen la presiune sczut n timpul nopii determin scderea numrului de apnei obstructive de somn dar o parte a pacienilor a prezentat i o scdere n greutate concomitent cu aceast metod terapeutic (264).

98

5.2. Stimularea electric a nervului hipoglos pentru tratamentul sindromului de apnee obstructiv de somn Se tie c printre diferitele mecanisme implicate un loc important ocup diminuarea activitii muchiului genioglos. Studiile efectuate la om au artat o mbuntire semnificativ a fluxului aerian inspirator maxim prin stimularea selectiv a muchiului genioglos n timpul somnului, folosind electrozi foarte fini. Pe baza acestor descoperiri i a datelor obinute de la animalele de laborator s-a pus la punct un sistem pentru stimularea electric a nervului hipoglos: Inspire I TM (Medtronic Inc). Acest sistem const dintr-un generator de puls implantabil, un senzor de presiune respirator i un sistem electronic de urmrire. Stimularea apare curnd n timpul inspirului iar trigger-ul este reprezentat de modificrile presiunii intratoracice n timpul ciclului respirator (265). Opt pacieni din ntreaga lume au fost inclui ntr-un studiu pentru a investiga efectul stimulrii nervului hipoglos n apneea de somn. Toi au fost pacieni cu apnee sever de somn tratai prin CPAP presiune pozitiv continu, dar care doreau o alt metod de tratament.Sistemul este bine tolerat de pacieni i s-a raportat c utilizarea acestui stimulator este bun. Pn acum, nu s-au observat efecte adverse la aceast metod terapeutic. Folosirea acestei metode a dus la o mbuntire semnificativ a tulburrilor respiratorii din timpul somnului. Mai mult, apneea i hipopneea ar putea fi prevenite fr ca pacientul s fie trezit din somn (266). Datele demonstreaz c ameliorarea apneei obstructive n timpul stimulrii hipoglosului ar putea fi atribuit restabilirii activitii muchiului genioglos i concomitent reducerii colapsibilitii cilor aeriene superioare fr ca pacientul s se trezeasc. 5.3. Utilizarea dispozitivului dilatator mecanic la nivelul nasului Indicaiile utilizrii dilatatorilor mecanici nazali sunt: condiiile patologice care determin obstrucia nazal funcional tranzitorie, n particular cnd tratamentul medicamentos nu este recomandat (n timpul sarcinii) sau cnd s-a dovedit a nu fi eficient (rinite pseudo-alergice).

99

situaiile n care chirurgia este indicat dar nu este acceptat (de ex. pacientul vrstnic) sau cnd a fost refuzat (modificri importante ale masivului facial). Experiena clinic de pn acum a artat c cei mai muli pacieni prezentau i multe alte boli asociate: rinite pseudo-alergice, rinite aprute n timpul sarcinii, deviaie de sept anterior, colapsul aripilor nazale determinat de alterrile senile atrofice, deformarea prii anterioare a piramidei nazale la pacienii cu modificri faciale dup interveniile chirurgicale pentru diverse tumori cerebrale (267). Se utilizeaz mai multe modele dar cel mai frecvent este BELDOMIR model endonazal rigid premodelat din plastic, disponibil n 3 mrimi. Cel mai bine cunoscut dilatator extern frecvent utilizat n timpul exerciiilor sportive i adesea disponibil n mrimi variate, este aplicat la nivelul piramidei nazale printr-o band adeziv, poziionat n partea anterioar a piramidei nazale. Prin utilizarea acestor dispozitive obstrucia nazal este redus. De fapt, aceste dispozitive acioneaz pe aceeai structur anatomo-funcional iar eficiena este msurat prin rinomanometrie. Aceast metod de tratament este util n special la acele cazuri selectate la care exist o obstrucie nazal anterioar care reprezint factorul etiologic (268). 5.4. Dispozitive orale folosite n tratamentul sforitului i apneei obstructive de somn Printre alternativele nechirurgicale de tratament ale SAOS, dispozitivele orale au o popularitate din ce n ce mai mare. Aceasta deoarece ele sunt uor de aplicat, comode, nu depind de o surs de curent electric, i astfel sunt potrivite pentru a fi utilizate n cltorii. Mai mult chiar, stigmatul SAOS este mai puin evident i psihologic este mai puin deranjant fa de tratamentul cu CPAP (269). Modele i principiile de aciune ale dispozitivelor orale Modele (270) Cele mai multe tipuri de dispozitive orale care au fost propuse pentru tratamentul sforitului i SAOS aparin unuia din urmtoarele 3 tipuri: 100

dispozitiv de avansare mandibular: aceste dispozitive sunt prinse n arcul dentar superior i la nivelul arcului dentar inferior. Acestea sunt proiectate pentru a poziiona mandibula n protruzie, crescnd astfel diametrului lumenului cilor aeriene superioare. - dispozitiv de reinere a limbii: aceste dispozitive sunt gndite pentru a crete diametrul cii aeriene superioare prin exercitarea unei traciuni a limbii. Este alctuit dintr-un balon de plastic i este inut n aceast poziie cu ajutorul presiunii subatmosferice. - dispozitivul de ridicare al vlului palatin: acest dispozitiv este inserat n cavitatea oral i este inut n aceast poziie prin fixarea pe dinii superiori. Printre variatele dispozitive orale, numai dispozitivul de avansare mandibular a fost subiectul unor evaluri tiinifice riguroase n trialurile controlate randomizate cu privire la eficiena tratamentului sforitului i SAOS. Prin efectuarea videoendoscopiei, folosirea dispozitivului de avansare mandibular determin o lrgire semnificativ i modificri ale configuraiei lumenului cilor aeriene superioare la variate nivele. Creterea ariei de seciune a velofaringelui observat dup aplicarea dispozitivului a fost semnificativ corelat cu scderea indexului de apnee/hipopnee msurat n timpul studierii somnului. Msurarea dimensiunilor cilor aeriene superioare la cazurile aflate n studiu s-a realizat n timpul strii de veghe i depinde de metoda utilizat, necesit poziionarea special i instrumente. De asemenea, aceste rezultate nu reflect condiiile unui somn natural ale unui pacient n condiii normale (obinuite de somn). Efectul avansrii mandibulare este dependent de dispozitivul utilizat fapt observat la 37 pacieni cu apnee de somn, acetia folosind succesiv unul din trei dispozitive de avansare mandibular de 2, 4, 6 mm respectiv, aceasta determinnd mbuntirea progresiv a SaO2 (271). Pulsoximetria nocturn a evideniat faptul c procentul pacienilor cu o reducere >50% a SaO2 a fost de 25%, 48% i 65% respectiv, cu aceste dispozitive de avansare mandibular comparativ cu grupul placebo fr dispozitiv de avansare mandibular. La pacieni cu SAOS studiai n timpul polisomnografiei, protruzia a fost amplificat pas cu pas folosind un dispozitiv de avansare mandibular ajustabil care a determinat o mbuntire progresiv a indexului apnee/hipopnee. 101

n concluzie, protruzia mandibulei pare a fi o caracteristic esenial a dispozitivului de avansare mandibular. Reducerea obstruciei cilor aeriene superioare observat n timpul somnului realizat cu acest dispozitiv pare a fi mediat de lrgirea lumenului i de reducerea colapsibilitii pereilor faringieni cu modularea posibil a tonusului musculaturii faringiene i a complianei pasive (272). 5.5. Terapia ventilatorie n sindromul de apnee n somn de tip obstructiv Ventilaia mecanic este un instrument de tratament care utiliznd un echipament special este capabil s integreze sau chiar s substituie funcia respiratorie inadecvat pentru a garanta aeraia. Este indicat n prezena alterrilor ventilatorii determinate de deficiene ale musculaturii respiratorii (deficien de pomp) i cele determinate de patologia pulmonar (deficit ventilator care este asociat sau nu cu oboseala muscular). Prezena gradientului de presiune dintre cile aeriene superioare i alveole este necesar pentru a garanta prezena fluxului aerian. Gradientul ar putea fi obinut chiar cu o presiune pozitiv (ventilaie cu presiune pozitiv) la deschiderea cilor aeriene sau prin producerea unei presiuni pleurale negative (ventilaie cu presiune negativ) (273). Aparatele moderne pot monitoriza cu uurin fluxul aerian att inspirator ct i expirator, volumul inspirator i expirator, frecvena respiratorie, FiO2 fracia de oxigen inspirat, curbele de presiune ale fluxului i cilor respiratorii, cu posibilitatea efecturii unui efort respirator eficient. Tehnicile de ventilaie sunt mprite n totale i pariale i pot fi realizate chiar prin procedura presometric sau volumetric. Procedura volumetric (274) Volumul total este o variabil dependent care este setat de operator. Volumul inhalat nu depinde de caracteristicile sistemului respirator al pacientului: el este aprovizionat la un interval fixat de timp (timp de inhalare) i determin caracteristicile i nivelul de presiune necesar pentru a atinge volumul de aer ce trebuie inhalat. Cea mai frecvent tehnic utilizat este presiunea pozitiv intermitent controlat de ventilator (complet controlat de ventilator) sau presiunea asistat de ventilator (pacientul pornete ventilatorul folosind un trigger). 102

Ventilatorul furnizeaz pacientului cantitatea de aer necesar pentru inspir n timpul ce expirul este pasiv. Acest echipament este n general folosit n tratamentul insuficienei respiratorii cronice, att la aduli ct i la copii cu variate boli prezente la nivelul aparatului respirator. n tratamentul SAOS, ventilatorul menine presiunea pozitiv de-a lungul unui ciclu respirator (inspir i expir); n cele mai multe cazuri se utilizeaz masca nazal. Presiunea pozitiv face ca tractul aerian superior s devin permeabil i crete capacitatea rezidual funcional. Rolul acestui sistem este acela de a menine presiunea selectiv preselectat i prestabilit de-a lungul unui ciclu respirator, n timp ce fluxul i volumul produse n timpul inspirului sunt garantate de activitatea musculaturii respiratorii a pacientului. Se pot identifica 3 tipuri de sisteme CPAP: 1. un sistem de flux continuu liber condus de presiunea mare sau mic a gazului 2. un sistem de flux continuu produs de o turbin condus de un ventilator 3. un sistem de flux la cerere. CPAP include i monitorizarea SaO2, o valoare ce alarmeaz PEEP (presiunea de la sfritul expirului) i capnometru capabil s raporteze apneile, disconexiunile, episoadele de reluare ale respiraiei, tolerana sczut i frecvena respiratorie. Controlul clinic al tolerabilitii este foarte important; modificrile frecvenei cardiace, tahiaritmia, agitaia psihomotorie i transpiraiile determin oprirea tratamentului. Tratamentul cu CPAP ar putea reduce apariia apneilor obstructive prin mbuntirea calitii somnului i a performanei n timpul zilei i prin reducerea complicaiilor cardiovasculare determinate de aceast patologie. Nu sunt uor de realizat aceste obiective deoarece chiar i n cazul SAOS, CPAP nu poate fi ntotdeauna prescris, stadiul bolii i condiiile clinice generale ale pacientului ar trebui evaluate. Presiunea pozitiv continu nazala (NPAP) NPAP este o tehnic de tratament simpl, efectiv, noninvaziv pentru pacienii care prezint obstrucie a cilor aeriene superioare n timpul somnului. Rolul specialistului n titrarea NPAP este foarte important. n primul rnd este necesar efectuarea unei polisomnografii cu introducerea 103

ulterioar a tratamentului cu NPAP i apoi studierea somnului acestuia cu stabilirea presiunii optime necesare meninerii deschise a cilor aeriene. Odat ce diagnosticul de apnee de somn a fost stabilit, pacientul este urmrit n a doua noapte de studiu. Aceasta este necesar pentru a reduce stresul sau anxietatea simite n mod obinuit de pacient, ceea ce va permite asigurarea unei mti de mrime corespunztoare i astfel pacientul se va simi confortabil. Sunt tipuri variate de dispozitive NPAP ce pot fi utilizate. Dispozitivul standard este CPAP. Un altul este BPAP- bi-level. Cel mai nou dispozitiv este auto PAP cunoscut i ca smart CPAP (275). Scopul tehnicianului specialist n ventilri ale somnului este de a obine o presiune optim necesar reducerii RDI5/or de somn, a elimina desaturrile, meninerea unei saturaii a oxigenului SaO290%, reducerea /eliminarea trezirilor, eliminarea sforitului i eliminarea respiraiei paradoxale diafragmatice. CPAP produce un flux continuu de presiune pozitiv n inspir i expir urmnd o singur setare a presiunii CPAP i realiznd astfel tratament imediat i efectiv noninvaziv pentru sindromul de apnee n somn de tip obstructiv. CPAP produce o mbuntire a calitii vieii, astfel c pacientul va avea o calitate bun a somnului n timpul nopii. Dei CPAP este un tratament eficace pentru SAOS compliana a sczut progresiv ceea ce a reprezentat o nou problem. Nemulumirea major a pacienilor care folosesc CPAP a fost imposibilitatea de a expira mpotriva unei presiuni constante ceea ce creeaz senzaia de dispnee. Utilizarea nocturn a CPAP este de aproximativ 4,8 ore. Aceasta se produce la nceputul nopii, terapia este absolut necesar la sfritul nopii cnd somnul REM este mai lung. BPAP (276) produce un flux aerian dublu de presiune pozitiv continu la 2 nivele diferite: presiune pozitiv inspiratorie IPAP i presiune pozitiv expiratorie EPAP Aceasta necesit dou setri presionale diferite. BPAP este cel mai bine utilizat pentru pacienii cu complian sczut cum ar fi inabilitatea de a expira. BPAP urmrete o presiune expiratorie joas ceea ce determin o uurin a respiraiei. BPAP poate fi folosit de pacienii care prezint insuficien ventilatorie n timpul somnului cum ar fi boala pulmonar cronic obstructiv, boli neuromusculare, scleroz lateral amiotrofic etc. Dei BPAP este mai bine tolerat dect CPAP, ghidurile arat c BPAP este mai puin utilizat. 104

APAP ori Smart CPAP (276) realizeaz un flux continuu de presiune pozitiv n inspir i n expir cu modificri ale nivelului de presiune n funcie de necesitile pacientului. Acestea sunt eliminarea apneilor, hipopneilor, sforitului n toate stadiile somnului i la schimbarea poziiei. APAP urmrete variabilitatea noapte de noapte, pacientul poate necesita o presiune mai mare la un moment dat comparativ cu nopile anterioare spre exemplu datorit unei ingestii de alcool. APAP urmrete variabilitatea stadiilor somnului i variabilitatea poziiei corpului; pacientul ar putea necesita presiuni mai mari in REM dect n nonREM sau presiuni mai mari n poziia supin fa de poziia lateral. Calitatea somnului este puin mai bun compliana ns este semnificativ mbuntit (277). Sunt necesare studii n continuare pentru a defini grupul de pacieni pentru care aceast terapie ar fi util. APAP este mai scump i prezint lacune n ceea ce privete cercetarea clinic din acest motiv fiind dificil de folosit in USA. NPAP este o alternativ viabil, documentat pentru tratamentul apneei de somn. Este de asemenea aplicabil ca o msur temporar pn la efectuarea interveniei chirurgicale sau chiar postoperator n timpul perioadei de refacere. Mai mult, NPAP ofer o form de tratament instant pentru pacienii cu apnee de somn. 5.6. Tratamentul chirurgical al sindromului de apnee de somn de tip obstructiv a) Traheostomia (278, 279) Traheostomia realizeaz comunicare dintre trahee i exterior. Indicaiile sunt urmtoarele: 1. SAOS cu risc vital i nCPAP ineficient sau imposibil de aplicat 2. SaO2 mai mic de 60% 3. Hipercapnie sever 4. Eriteme majore determinate de SAOS 5. Boli cardiace generate de SAOS 6. Insuficien cardiovascular generat de SAOS 7. Insuficien ventilatorie generat de SAOS 8. SAOS nerezolvat de alte tehnici chirurgicale Incidena complicaiilor este cuprins ntre 2-50% n funcie caz, vrst, boli generale iar mortalitatea variaz ntre 0,9-4,5% 105

b) Uvulopalatofaringoplastia (280, 281) Uvulopalatofaringoplastia CO2 Lasser-Asistat este o tehnic ce utilizeaz anestezia local n tratamentul sforitului, sindromului de rezisten al cilor aeriene superioare i n formele uoare i moderate ale sindromului de apnee n somn de tip obstructiv. Toi pacienii sunt evaluai prin polisomnografie iar naintea interveniei se aplic tratament nCPAP. Polisomnografia se efectueaz nainte i dup efectuarea interveniei chirurgicale. Cele mai multe simptome de SAOS se njumtesc dup intervenie: sforitul, somnolena diurn, cefaleea matinal, trezirile frecvente din timpul nopii i problemele sexuale (disfunciile erectile, pierderea libidoului). Sunt pacieni care au observat reapariia viselor. O mbuntire semnificativ a calitii somnului i chiar o vindecare s-a observat la pacienii cu simptome uoare sau moderate cu o reducere de maxim 50% a valorilor SaO2 . Mai mult exist i o reducere a duratei apneilor. Chiar i n condiiile unui sindrom de apnee n somn sever care nu reprezint o indicaie pentru aceast intervenie s-a realizat o ameliorare semnificativ dar cu utilizarea CPAP preoperator. n cazurile cu index nalt de tulburri respiratorii i, cu obezitate morbid rspunsul la tratament este slab. Aceast metod de tratament este mai bine tolerat dect uvulopalatofaringoplastia convenional urmrind refacerea rapid a pacientului, ntoarcerea acestuia rapid la locul de munc. Tratamentul este puin traumatizant, durerea este redus, sngerarea este minim datorit cauterizrii cu ajutorul laserului. Tierea esutului este mai precis, esutul pierdut este mai redus, iar controlul local este mai bun. Intervenia clasic prezint ns risc anestezic i durere de intensitate mare postoperator. Comparativ cu reducerea de volum tisular cu ajutorul radiofrecvenei rata de succes imediat a uvulopalatofaringoplastiei laser asistat este mai nalt cu rezultate mai bune pe termen lung i cu disconfort postoperator similar (282, 283). Uvulopalatofaringoplastia laser asistat este o tehnic ce ia locul din ce n ce mai mult interveniei clasice fiind foarte bine tolerat i de sforitori. Aceast metod reduce costurile i riscurile pentru pacieni.

106

La pacienii cu SAOS tratamentul este mai dificil datorit grosimii palatului moale. Sunt necesare polisomnografii repetate pentru a evalua rezultatele tratamentului pe termen lung. Uvulopalatofaringoplastia radioasistat radioasistat submucoas ablaie cu ajutorul radiofrecvenei Radiofrecvena este utilizat n special pentru sforit i pentru sindromul de apnee in somn obstructiv form uoar. Evaluarea prechirurgical include nazofaringoscopia cu fibr optic, manevra Mller, polisomnografia i analiza cefalometric. Procedura este minim invaziv i implic puine complicaii. Nu determin durere dect ntr-o mic msur iar n cele mai multe cazuri se efectueaz cu anestezie local. Combinaia dintre uvulopalatoplastia radioasistat i uvulopalatoplastia submucoas ar fi cea mai eficient procedur deoarece cantitatea de esut este suficient de mic pentru a nu apare complicaii i n acelai timp ablaia submucoasei reduce grosimea i crete rigiditatea palatului moale. 5.7. Efectele tratamentului sindromului de apnee obstructiv de somn asupra afeciunilor cardiovasculare Hipertensiunea arterial Tratamentul efectiv al SAOS cu ajutorul CPAP a determinat o scdere brusc i important a presiunii sanguine i a transmisiei simpatice n timpul somnului (284, 285). Efectele cronice ale tratamentului cu CPAP sunt mai puin clare deoarece lipsesc studiile care s le certifice. Studii recente au comparat pacieni tratai cu CPAP cu pacieni tratai cu medicamente administrate pe cale oral i au raportat o reducere modest sau chiar absent a presiunii sanguine la subiecii normotensivi dar ar putea fi mai evident la hipertensivi. Trei studii au artat o scdere a presiunii sanguine la pacienii care au utilizat CPAP subterapeutic. Studiul cel mai amplu care a inclus 118 pacieni a raportat o reducere cu 3,4/3,3 mmHg (scderea fiind mai mare n 107

timpul zilei dect n timpul nopii). La pacienii care iau medicamente antihipertensive, valorile presiunii sanguine pe durata a 24 ore au nregistrat o scdere de aproximativ de 2 ori mai mare (6,7 fa de 3,3mmHg) iar beneficiul a fost mai mare la pacienii cu SAOS mai sever (286). Cel de-al doilea studiu a artat c att grupul cu CPAP placebo ct i grupul cu CPAP real au prezentat o reducere a presiunii sanguine diurne asemntoare dar grupul la care CPAP era real prezenta o scdere mai important a presiunii arteriale nocturne (287). Cel de-al treilea studiu a artat c CPAP terapeutic a determinat o scdere a valorilor nocturne ale presiunii sanguine cu 10,3/11,2 mmHg, mai mult dect n cazul CPAP subterapeutic iar presiunea nocturn de 12,6/11,4 mmHg. Cu toate acestea, ntr-un alt studiu compararea efectelor CPAP la pacienii hipertensivi cu i fr SAOS, CPAP determin scderea presiunii nocturne n acele cazuri de SAOS dar nu au efect asupra presiunii sanguine diurne. Un studiu randomizat placebo controlat efectuat timp de 1 lun utiliznd CPAP terapeutic fa de CPAP subterapeutic cu msurarea ambulatorie a presiunii sanguine nu a artat diferene semnificative n controlul presiunii sanguine sistolice, diastolice diurne sau nocturne (288). Pacienii cu SAOS mai sever, cu dificulti n controlul presiunii sanguine dar cu o complian bun la tratamentul cu CPAP ar putea prezenta o reducere substanial a presiunii sanguine cu CPAP. Cele mai importante modificri au fost observate n primul studiu ceea ce ar putea avea mai multe explicaii: durata utilizrii CPAP este mai mare, subiecii aveau valori mari ale tensiunii arteriale, iar dispozitivele folosite la nregistrarea presiunii arteriale interacioneaz foarte puin cu somnul. CPAP imbuntete de asemenea controlul presiunii sanguine la pacienii cu hipertensiune refractar. La acei pacieni cu hipertensiune care nu pot tolera CPAP, dispozitivele orale care atenueaz SAOS ar putea produce scderea presiunii sanguine (284). Insuficiena cardiac (289) Pacienii cu SAOS sunt avertizai s-i reduc greutatea corporal i s se abin de la a consuma alcool i sedative care predispun la apariia colapsului faringian n timpul somnului; aceste msuri generale ar putea reduce severitatea insuficienei cardiace i a SAOS. Nu exist studii controlate care s arate c dispozitivele de avansare mandibular sau chirurgia cilor aeriene superioare ar putea determina ameliorarea SAOS la 108

pacienii cu insuficien cardiac. Tratamentul SAOS cu CPAP ar putea elimina hipoxia recuren i ar reduce presiunea sanguin nocturn i frecvena cardiac. Un prim studiu a avut ca scop evaluarea efectelor CPAP asupra funciei ventriculului stng n starea de veghe. 8 pacieni cu cardiomiopatie dilatativ idiopatic i SAOS au fost studiai. Dup 1 lun de tratament cu CPAP, fracia de ejecie a ventriculului stng a crescut de la 37% la 49%,iar dispneea s-a redus semnificativ, dar aceste rspunsuri au disprut dup ce CPAP a fost oprit timp de o sptmn. Primul studiu randomizat a inclus 24 pacieni cu insuficien cardiac (o fracie de ejecie medie aproximativ 45%) i un SAOS moderat spre sever (n medie AHI 20); 30 zile de utilizare a CPAP au determinat scderea frecvenei cardiace i a presiunii sanguine sistolice cu o cretere a fraciei de ejecie cu aproximativ 9%. n contrast, nu exist modificri ale acestor variabile la cei 12 pacieni din grupul de control. n cel de-al doilea studiu cu pacieni prezentnd insuficien cardiac (cu o valoare medie a freciei de ejecie 55%) i SAOS (AHI >5 medie), a existat o cretere modest de aproximativ 5% a fraciei de ejecie dup 3 luni de tratament cu CPAP; la 71% din pacienii urmrii valoarea presiunii sanguine nu a sczut. Date recente sugereaz c rata mortalitii prin insuficien cardiac la pacienii cu CPAP pentru SAOS este mai sczut comparativ cu pacienii cu SAOS i insuficien cardiac netratai. Cu toate acestea dac tratamentul cu CPAP al pacienilor cu SAOS i insuficien cardiac conduce la scderea mortalitii trebuie nc cercetat n trialuri clinice randomizate. Aritmiile (290) Nu exist studii epidemiologice care s relateze prevalena specific, severitatea i consecinele asupra aritmiilor cardiace i efectele tratamentului SAOS. Pentru bradiaritmii cu siguran, evenimentele apneice ar putea fi o cauz primar n absena altor boli coexistente. De observat totui, c bradiaritmiile ar putea fi raportate n somnul REM chiar i la subiecii tineri, sntoi. Dac sistemul de conducere la nivelul cordului este normal i nu exist o disfuncie tiroidian bradiaritmiile sau blocurile cardiace ar putea apare mpreun n timpul perioadelor apneice i pot fi tratate eficient cu CPAP. Datele gsite pn acum sugereaz c prezena SAOS netratat la 109

pacienii la care cardioversia a reuit este asociat cu un risc de 82% de reapariie a fibrilaiei atriale n decurs de 1 an cu un risc dublu observat fa de pacienii cu SAOS aflai n tratament. Tratamentul SAOS poate scade incidena i severitatea aritmiilor ventriculare. n studii randomizate efectuate timp de 1 lun care includ pacienii cu SAOS i disfuncie sistolic, abolirea SAOS prin tratamentul cu CPAP s-a observat o reducere cu 58% a frecvenei complexelor ventriculare premature n timpul somnului cu o reducere n paralel a concentraiilor de norepinefrin urinare nocturne. Boala ischemic i infarctul de miocard (291) Un studiu observaional a sugerat c la pacienii cu SAOS i boal coronarian, tratamentul cu SAOS s-a asociat cu scderea incidenei evenimentelor cardiovasculare. Un alt studiu a artat incidena evenimentelor fatale i nonfatale cardiovasculare la brbaii sntoi, sforitori i pacienii cu SAOS tratat i netratat. La brbaii cu SAOS sever netratat (AHI >30) att evenimentele cardiovasculare fatale ct i cele nefatale au prezentat o inciden crescut semnificativ. n contrast, evenimentele cardiovasculare la pacienii cu SAOS tratai se apropie de nivelele observate la simpli sforitori. ntr-un alt studiu care a comparat evenimentele cardiovasculare la 107 pacieni tratai cu CPAP i 61 pacieni ce nu tolereaz CPAP, totalul deceselor prin boli cardiovasculare a fost mai mare n grupul ce nu fcea tratament. CONCLUZII Sforitul i SAOS sunt clar asociate cu creterea riscului de boal cardiovascular i alte evenimente, dar evidene directe asupra cauzei i efectului sunt absente la acest moment. Cu toate acestea, un mare numr de evidene indirecte sugereaz c SAOS i posibilitatea de a sfori ar putea cauza sau exacerba ali factori de risc cunoscui pentru boala cardiovascular. SAOS este un factor important care contribuie la creterea riscului de evenimente cardiovasculare determinate de hipertensiune i obezitate i n particular obezitate central. Stresul fizic determinat de obstrucia repetitiv a cilor aeriene superioare combinat cu hipoxemia ciclic ar putea determina n mod direct boala aterosclerotic. Studiile efectuate pe animal care sugereaz c tratamentul hipoxemiei poate determina regresia aterosclerozei 110

alimenteaz evidenele experimentale susinnd datele retrospective la om care sugereaz c tratamentul SAOS reduce mortalitatea. n populaia general, variaia circadian a evenimentelor cardiovasculare n paralel cu modificrile hemodinamice, activitatea sistemului nervos simpatic i agregabilitatea plachetar cu creterea incidenei rupturii plcii i sechelele sale apar imediat dup trezire cnd presiunea sanguin, frecvena cardiac, catecolaminele plasmatice i agragabilitatea plachetar sunt la nivelele lor cele mai nalte. Cu siguran studiile au demonstrat c SAOS este prezent la pacienii cu infarct acut de miocard i este probabil prezent i la pacienii cu alte forme de boal coronarian instabil cum ar fi angina instabil i moartea subit de cauz cardiac. Incidena relativ sczut a bolilor cardiovasculare n timpul somnului la pacienii fr SAOS cunoscut este comparabil cu reducerea relativ a stresului hemodinamic n timpul somnului la subiecii normali. n SAOS acest stres hemodinamic este crescut semnificativ i variaia circadian a evenimentelor cardiovasculare ar putea fi mai mare n timpul somnului fa de subiectul normal. Astfel, ideile centrale n nelegerea relaiei dintre sforit, SAOS i boala vascular sunt n primul rnd necesitatea cunoaterii i nelegerii mecanismelor fiziopatologice care reprezint baza (fundamentul) relaiei, iar n al doilea rnd, stabilirea rolului apneei de somn n bolile vasculare n populaia general.

111

STUDIUL CLINIC 1. ARITMIILE NOCTURNE SUNT ASOCIATE CU TULBURRILE RESPIRATORII DIN TIMPUL SOMNULUI DOVEZI POLISOMNOGRAFICE 1. Introducere Pacienii cu tulburri respiratorii n timpul somnului sunt predispui la aritmii nocturne datorit alterrilor sistemului nervos simpatic i parasimpatic ca urmare a hipoxemiei intermitente din timpul nopii dar, i datorit microtrezirilor care nsoesc de cele mai multe ori evenimentele respiratorii. Aceste tulburri de ritm se pot datora i stimulrii vagale care apare n urma i n timpul apneei. Se consider c alternana tahicardie-bradicardie care nsoete evenimentele respiratorii obstructive poate sta la baza nlesnirii fenomenelor de reintrare prin creterea dispersiei repolarizrii atriale. De asemenea, presiunea toracic negativ generat n timpul apneei se manifest i asupra pereilor ventriculari, o alt posibil cauz de tulburri de ritm. Obiectivele studiului sunt: Caracterizarea polisomnografic a epocilor care preced, nsoesc i urmeaz aritmiile; Evaluarea prevalenei aritmiilor nocturne la pacienii cu sindrom de apnee obstructiv de somn comparativ cu pacienii fr tulburri respiratorii i calcularea riscului de apariie a aritmiilor cardiace asociate sindromului de apnee de somn; S analizeze interaciunile dintre severitatea sindromului de apnee obstructiv de somn, tulburrile de ritm. S caracterizeze relaia dintre evenimentele aritmice, calitatea somnului i anumite caracteristici clinice ale pacienilor;

112

2. Material, metode Tipul studiului: studiu observaional, de tip caz-martor. Evaluarea parametrilor clinici, i polisomnografici s-a efectuat, pentru fiecare pacient, la momentul evalurii polisomnografice. Constituirea loturilor Lotul expus: 52 de pacieni Lotul martor: 51 de pacieni Pacienii au fost potrivii pentru sex, vrst i indice de mas corporal To i pacien ii au completat la internare consim mntul informat care ne-a permis utilizarea datelor acestora n studiu, iar comisia de etic a Spitalului Clinic de Pneumologie Iai a aprobat nceperea studiului. Criterii de selecie a pacienilor inclui n studiu Din totalul pacienilor care s-au adresat laboratorului de polisomnografie n perioada 2006-2009, am selectat dou loturi de pacieni, conform urmtoarelor criterii: Lotul expus: Criterii de includere: pacieni care n urma polisomnografiei complete au fost diagnosticai cu sindrom de apnee de somn, uoar, moderat sau sever, diagnosticai prin polisomnografie complet; pacieni la care calitatea semnalului nregistrrilor polisomnografice prezenta o calitate crescut, la care a fost efectuat testul de impedan nainte de nceperea nregistrrii. Aceste cerine au permis analiza cu acuratee, manual, a hipnogramei, a electrocardiogramei, a microtrezirilor, a pletismografiei i a evenimentelor respiratorii de pe durata nopii 113

pacieni la care n urma investigaiilor din dimineaa precedent nregistrrii polisomnografice s-au recoltat probe de laborator, prin puncie venoas (hemoleucogram, VSH, fibrinogen, glicemie a jeun, colesterol total). Criterii de excludere

pacieni cu tulburri respiratorii cronice, pacienii cu insuficien cardiac cronic, pacienii cu antecedente de infarct miocardic sau atac vascular cerebral, sau cei cu aritmii diagnosticate, fibrilaia atrial diagnosticat i tratat, afeciuni cardiovasculare care au necesitat implantarea unui pacemaker (scopul studiului este evidenierea activitii cardiace n timpul evenimentelor respiratorii din timpul somnului). Pacienii consumatori cronici de etanol Pacienii cu medicatie neuroleptic sau sub tratament cronic cu medicamente cunoscute pentru afectarea dinamicii arhitecturii somnului Pacienii consumatori de droguri

Lotul martor: Criterii de includere pacieni adresai pentru somnolen diurn excesiv la care n urma polisomnografiei s-a exclus sindromul de apnee obstructiv de somn, sindromul de apnee central de somn sau sindromul de obezitatehipoventilaie pacieni la care calitatea semnalului nregistrrilor polisomnografice prezenta o calitate crescut, la care a fost efectuat testul de impedan nainte de nceperea nregistrrii pacieni la care n urma investigaiilor din dimineaa precedent nregistrrii polisomnografice s-au recoltat probe de laborator pentru efectuarea urmtoarelor investigaii: hemoleucogram, VSH, fibrinogen, glicemie a jeun, colesterol total.

114

Criterii de excludere pacieni cu afeciuni respiratorii cronice pacieni cu fibrilaia atrial diagnosticat i tratat, afeciuni cardiovasculare care au necesitat implantarea unui pacemaker (scopul studiului este evidenierea activitii cardiace n timpul evenimentelor respiratorii din timpul somnului). Pacienii consumatori cronic de etanol Pacienii cu medicaie neuroleptic sau alte intervenii farmacoterapeutice cu impact cunoscut asupra dinamicii arhitecturii somnului

Diagnosticul de apnee obstructiv de somn Pentru fiecare pacient selecionat s-a nregistrat urmtorul set de date: - datele demografice (vrst, sex, mediul de provenine), - date sociale (angajat, omer, pensionar), - date antropometrice (indice de mas corporal, perimetrul gtului), - date clinice (n urma anamnezei i a examinrii documentelor pacienilor, precum i n urma examenului clinic i a investigaiilor de laborator efectuate n urma internrii de o zi pentru efectuarea polisomnografiei). n lotul martor au fost inclui pacienii care au avut un indice apneehipopnee mai mic de 5 pe ora de somn. Alte afeciuni cardiovasculare precum hipertensiunea arterial, diabetul zaharat de tip 2 sau cardiopatia ischemic au fost notate pentru fiecare pacient n parte. Cele dou loturi au fost ajustate pentru sex, vrst i indice de mas corporal. n total, lotul 1 a cuprins 52 de pacieni, iar lotul de control 51. Datele pacienilor inclui n studiu sunt prezentate n Tabelul 1. Polisomnografia Toi pacienii au fost supui unei nregistrri polisomnografice standard, n laborator, conform standardelor n vigoare.

115

Electroencefalograma (EEG): S-au aplicat fiecrui pacient 5 electrozi GRASS 2, pentru nregistrarea semnalelor auriculare si centrale; unul din electrozi a reprezentat ground-ul. Electrooculograma (EOG): S-au aplicat 2 electrozi GRASS 2, 1 cm lateral de epicantusul drept si stang. Electromiograma mentonier (EMG-chin): electrozii au fost aplicai submandibular la toti pacientii. Electrocardiograma (EKG): s-a inregistrat o singura derivaie EKG, un electrod fiind plasat n spaiul 2 parasternal drept, iar celalalt n spaiul 5 intercostal stang, pe linia medioclavicular. Electromiograma membrelor inferioare (EMG-leg): S-au aplicat 2 electrozi la nivelul muchilor pretibiali drepti Flux oronazal: s-a utilizat termistor oro-nazal Weinmann, Germania, prin intermediul cruia s-a nregistrat i sforitul. Efortul respirator toracic i abdominal a fost nregistrat prin dou centuri ataate unui sistem piezo-electric, care reaciona la streching. Poziia corpului a fost nregistrat printr-un senzor ataat centurii abdomninale Saturaia n oxigen a sangelui arterial periferic a fost nregistrat prin pulsoximetru; prin intermediul aceluiai dispozitiv s-a nregistrat i frecvena cardiac i pletismografia; s-au luat msuri de reducere a rezultatelor fals negative/pozitive (ndepartarea lacului de unghii, a umezelii de la nivelul degetului). Degresare pielii subiecilor a fost realizat cu ajutorul unei creme abrazive i a unei substane alcoolizate. Ca substan conductoare pentru electrozii GRASS 2 s-a utilizat pasta cu acelai nume.

116

Pentru verificarea acurateei impedanei s-a aplicat testul pus la dispoziie de softul SomnoManager; s-au testat biosemnalele. ntreaga nregistrare a semnalelor a fost nsoit de nregistrarea audio-video a ntregii polisomnograme (la nceperea efectiv a nregistrrii demareaz i nregistrarea video; salonul de polisomnografie este prevzut cu un sistem de nregistrare video cu raze infraroii care permit nregistrarea imaginilor n condiii fiziologice, adic pe ntuneric). ntreaga activitate a pacientului de pe durata nopii a fost nregistrat audo-video. Pacienii au fost supravegheai de ctre un asistent medical. Satura ia n oxigen a fost nregistrat cu ajutorul unui pulsoximetru ncorporat n sistemul de nregistrare polisomnografic. Efortul respirator toracic i abdominal (util pentru diferenierea apneei centrale, mixte sau obstructive) a fost nregistrat cu ajutorul unor centuri prevzute cu senzori de ntindere. Toate traseele au fost validate pentru nregistrarea stadiilor somnului, a microtrezirilor, a evenimentelor respiratorii i cardiace. Apneea a fost definit ca oprirea fluxului respirator pentru o durat de cel puin 10 secunde. Hipopneea a fost definit ca reducere a amplitudinii fluxului respirator cu cel puin 50%, asociat cu desaturare de cel puin 4% sau cu o microtrezire. Apneea obstructiv a fost definit ca pauza respiratorie cu o durat de cel puin 10 secunde, nsoit de desaturare de cel puin 4% fa de valoarea anterioar pauzei respiratorii, n prezena efortului respirator nregistrat de senzorii ataai centurilor abdominale i toracice. Apneea central a fost fost definit ca pauza respiratorie cu o durat de cel puin 10 secunde, nsoit de desaturare de cel puin 4% fa de

117

valoarea anterioar pauzei respiratorii, n absena efortului respirator nregistrat de senzorii ataai centurilor abdominale i toracice. Apneea mixt a fost definit ca apneea care debuteaz ca o apnee central (pentru primele secunde), i se continu cu caracteristicile apneei obstructive. Indicele de apnee-hipopnee reprezint numrul de evenimente respiratorii, de tip obstructiv, mixt sau central, fie de tip apnee, fie de tip hipopnee, pe ora de somn. Indicele de desaturare a oxigenului a fost definit ca numrul de reduceri ale saturaiei cu cel puin 4% pe ora de somn. Electrocardiograma a fost nregistrat doar printr-o singur derivaie bipolar, la 200Hz. Traseul electrocardiografic a fost analizat de aceeai persoan, care nu a avut acces la evenimentele respiratorii nregistrate polisomnografic, pentru a putea nltura un eventual bias. Am aplicat pentru validarea evenimentelor respiratorii criteriile American Association of Sleep Medicine 2007, inclusiv pentru validarea hipopneei. Actualmente, pentru studiile clinice este recomandat utilizarea criteriilor Chicago. Diferenele ntre aceste sisteme de validare se regsesc n definiia hipopneei. Conform criteriilor Chicago, hipopneea este evenimentul respirator n care, polisomnografic, se evideniaz scderea amplitudinii fluxului respirator cu cel puin 30% fa de amplitudinea anterioar. Prezena desaturrii nu este necesar pentru validarea hipopneei, n schimb este necesar prezena microtrezirilor.

118

Figura 1.

n imaginea de mai sus se poate observa diferena dintre cele dou tipuri de evenimente respiratorii: hipopneea fr desaturare este nsoit de dou microtreziri marcate cu rou pe electroencefalogram. Se poate observa ns c i apneea obstructiv este nsoit de microtrezire. n cadrul aritmiilor s-au inclus: Contracii ventriculare premature Bigeminism Trigeminism Tahicardie ventricular nesusinut (peste trei bti ventriculare consecutive, la o frecven cardiac mai mare de 100 bti pe minut). Tulburri de conducerea atrioventricular Contracii atriale premature Bradicardie sinusal Tahicardie sinusal 119

Pentru fiecare episod aritmic s-a nregistrat: durata, stadiul de somn, evenimentele respiratorii care l acompaniau (acolo unde se aplic), nivelul saturaiei n oxigen.

Prelucrarea statistic a datelor Datele provenite din anamnez, examenul fizic i documentele medicale ale pacienilor au stat la baza constituirii unei baze de date a crei structur a fost prezentat n cadrul seciunii Material i metod. Analiza statistic a fost efectuat utiliznd aplicaia software dedicat SPSS 16, MySTAT i programul SigmaPlot 11. S-au calculat parametrii statistici descriptivi brui pentru toate variabilele la care aceast abordare a fost considerat potenial util valoarea medie, deviaia standard (DS), valoarea median, modulul, valoarea minim i maxim pentru variabilele numerice de tip continuu i frecvena pentru cele categoriale. Pentru evidenierea unor eventuale diferene statistic semnificative privind subgrupurile generate n cadrul lotului de studiu au fost utilizate urmtoarele teste statistice : t-student, one-way ANOVA pentru variabile de tip continuu normal distribuite, Wilcoxon som-of-ranks pentru variabile cu distribuie diferit de cea gaussian. Probabilitatea apariiei unui anumit tip de rspuns a fost evaluat cu ajutorul odds ratio (OR), cu definirea intervalului de confiden 95 % (CI 95%), iar comparaia ntre frecvene pe grupuri cu autorul testului chi ptrat. Corelaiile ntre seturi de date s-a efectuat cu ajutorul coeficientului de corelaie Pearson r. n cazul n care s-a pus problema raportrii unei diferene ntre grupuri, s-a raportat valoarea acestei diferene (pentru variabile de tip continuu) cu intervalul de ncredere 95% i pragul de semnificaie atins, precum i testul statistic utilizat (NS = prescurtare pentru nesemnificativ).

120

Analiza datelor Arimtiile au fost notate ca numr de evenimente pe noapte, numr de evenimente n stadiul REM, i, de asemenea, au fost clasificate n aritmii ventriculare i supraventriculare. Covariabilele au inclus: vrst, sex, indicele de mas corporal, hipertensiunea arterial, valoarea glicemiei a jun i dislipidemiile. Analiza statistic a datelor a fost efectuat cu ajutorul programului Sigmaplot 11 i SPSS 16.

3. Rezultate Aa cum se observ din tabelul de mai jos, nu au existat diferene ntre grupuri n privina vrstei (Figura 2) ns n ceea ce privete indicele de mas corporal (Figura 3), acesta a fost mai crescut n lotul pacienilor cu apnee de somn fa de cei din lotul martor. Caracteristica Varsta IMC PG IAH DI Glicemie Colesterol Trigliceride Sex (F%) Pacien i 5110.6 35.26.6 45 9.13 35.723.2 37.524.0 123.434.7 25646.1 251116 23.07 Lot martor 49.614.2 28.74 39.79.1 2.001.32 4.01.95 96.417.0 232.356.8 208.7102 35.3 p 0.05 0.000 0.000 0.001 0.06 0.01 0.06

121

Date polisomnografice TST min SE (%) NREM 1+2 (%) SWS (%) REM (%) ESS HTA Diabet zaharat Cardiopatie ischemic 347.0 54.7 36234.2 83.8 12.4 8617 5912 6316 22.4 11.6 2718 17.9 8.5 198 123.3 75.2 Patologii asociate 43% 33% 12% 8% 11% 8%
Tabelul 1. Principalele caracteristici ale pacienilor

0.055 0.001 0.07 0.04 0.08 0.001 0.04 0.09 0.13

Rezutate date demografice i antropometrice; compararea celor dou grupuri a. Vrsta pacienilor din cele dou grupuri
3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 20 8 7 6 5

Count
30 40 50 60 70 80

Count

4 3 2 1 0 20

30

40

50

60

70

80

VARSTA

VARSTA1

Figura 2. Vrsta pacienilor din cele dou grupuri: vrsta reprezint reprezentarea grafic a pacienilor din lotul expus, iar vrsta1 repezint distribuia vrstei n lotul martor

122

b. Pentru omogenitatea rezultatelor, am ncercat ca loturile s fie potrivite pentru indicele de mas corporal. Acest lucru a fost mai dificil, deoarece n general, persoanele cu indice de mas corporal crescut prezint sindrom de apnee de somn (obezitatea este unul din factorii de risc care cresc probabilitatea pretest de a dezvolta sindrom de apnee obstructiv de somn). Astfel, ntre cele dou loturi au existat diferene ntre indicele de mas corporal, aa cum se poate observa n Figura 3. Dat fiind faptul c nu am investigat influenele metabolice asupra aritmiilor, considerm ca aceast constituire a lotului nu a intervenit n alterarea rezultatelor.
IMC vs IMC1
55 50 45 40

Y Data

35 30 25 20 15 1 2

X Data
imc imc1

Figura 3. Diferenele ntre indicele de mas corporal la cele dou grupuri

Gradul de somnolen diurn evaluat subiectiv a fost mai mare n rndul pacienilor cu tulburri respiratorii n timpul somnului, cu diferene evidente ntre lotul expus i lotul martor (Figura 4).

Figura 4. Diferenele ntre evaluarea subiectiv a somnolenei diurne prin Epworth Sleepiness Scale ntre cele dou grupuri (S- somnolena in cadrul grupului expus-, S1 somnolena n cadrul lotului martor).

123

Perimetrul gtului, parametru important pentru probabilitatea pretest de a dezvolta apnee obstructiv de somn, a diferit semnificativ ntre cele dou grupuri (Figura 5).
PG vs PG1
90 80 70 60 50 40 30 20 1 2

Y Data

X Data
pg pg1

Figura 5. Diferena ntre mediana perimetrului gtului ntre cele dou loturi a fost semnificativ statistic

Calitatea somnului la pacienii cuprini n studiu NU a diferit semnificativ ntre cele dou loturi. Singura diferen semnificativ statistic sa nregistrat n ceea ce privete somnul profund (SWS-Slow Wave Sleep), a eficienei somnului i a timpului total de somn. Analizate ns separat, iat cum au variat parametri descriptivi ai organizrii arhitecturii somnului. Timpul total de somn a fost mai crescut la pacienii fr apnee de somn, dar aceast diferen nu a fost suficient de important pentru a atinge semnificaia statistic. Bineneles c variabilitatea interindividual a contribuit la absena acestor diferene. De asemenea, tipul matinal (aa cum se evalueaz prin chestionarul Osler morning type) i tipul de sear (evening type) au impact asupra orelor de somn, deoarece nregistrarea polisomnografic a fost stabilit ntre aproximativ aceleai ore de culcare i de trezire. Lipsa validrii acestui chestionar n limba romn ne-a mpiedicat s l utilizm la pacieni dar ntrebrile care alctuiesc acest chestionar sunt puse pacienilor n cadrul anamnezei, fr a avea caracterul unui chestionar. Tipul pacienilor care prefer desfurarea activitilor diminea se va trezi mai devreme i se va culca, habitual, mai devreme, pe cnd tipul cunoscut i sub denumirea de owl, va prefera s mearg la culcare mai trziu i se va trezi mai trziu. Pacienii nu au fost selecionai prin prisma momentului 124

preferat de desfurare a activitilor, iar o noapte de polisomnografie nu va putea schimba ritmul circadian al unui pacient. Fragmentarea somnului poate fi repsonsabil de scderea timpului petrecut n somnul profund. Lipsa de diferen semnificativ statistic ntre evaluarea cantitativ a somnului REM ntre cele dou grupuri se poate explica prin creterea somnului paradoxal la pacienii cu apnee de somn cronic privai de somn. Creterea timpului petrecut n somnul profund, n special a Delta power, este un marker mai fidel de evaluare a nevoii de somn i a oboselii acumulate prin fragmentarea sistematic, prin microtrezirile care nsotesc evenimentele respiratorii. Acest studiu ns nu a realizat analiza spectral a EEG, drept pentru care acestea sunt doar speculaii pe baza datelor din literatur. Eficienta somnului, care descrie timpul petrecut dormind efectiv, prin excluderea trezirilor mai mari de 30 de secunde survenite dup adormire (cel puin dou stadii de somn, cel puin dou epoci de 30 de secunde) este mai crescut la pacienii fr apnee de somn, ceea ce semnific o continuitate mai crescut a somnului la pacienii fr tulburri respiratorii. Nu avem ns date despre arhitectura somnului i distribuia stadiilor de somn. Comorbiditi Nu au fost diferene semnificative ntre prevalena diabetului zaharat sau a cardiopatiei ischemice, dar au existat diferene n prevalena hipertensiunii arteriale (Figura 6).
25 20 15 10 5 0 HTA DZ CI SAOS Control

Figura 6. Prevalena patologiei asociate n cele dou loturi

125

Statusul metabolic al pacienilor inclui n studiu Statusul metabolic al pacienilor inclui n studiu, pe loturi, a diferit semnificativ n privina valorilor glicemiei a jun i ale trigliceridelor (Figura 7 i Figura 8). Nu au existat diferene semnificative ntre valorile colesterolului seric n cele dou loturi. Acest aspect era ateptat, deoarece diferenele profilului clinic ntre cele dou loturi de pacieni constau i n dezechilibrul metabolic, exist o prevalen crescut a toleranei sczute la glucoz, probabil pe seama obezitii n primul rnd, apoi pe seama tulburrilor respiratorii ntlnite n cadrul lotului afectat.
Variatia glicemiei a jun intre cele doua grupuri
350

300

250

Y Data

200

150

100

50

0 1 2

X Data
gl gl1

Figura 7 (Gl glicemia a jeun n lotul expus, Gl1- glicemia a jun n lotul martor)
TG vs TG1
700 600 500 400 300 200 100 0 1 2

Y Data

X Data
tg tg1

Figura 8 (Tg valoarea trigliceridelor n lotul expus; Tg1- valoarea trigliceridelor serice n lotul martor).

126

Prevalena aritmiilor este mai crescut la pacienii cu sindrom de apnee obstructiv de somn
Prezenta aritmiilor in cele doua loturi
60 50 40 30 20 10 0 asv asv1 asvrem asvrem1 avrem avrem1 av av1

Figura 9. Distribuia evenimentelor aritmice n loturile studiate

Dup cum se observ, majoritatea pacienilor au prezentat evenimente aritmice pe durata nregistrrii polisomnografice. Datele de mai sus reprezint numrul de pacieni care au prezentat sau nu evenimente aritmice pe durata nopii. (ASV aritmii supraventriculare n lotul expus n somnul NREM, ASV1 aritmii supraventriculare n lotul martor n somnul NREM, ASVREM aritmii supraventriculare n lotul expus n somnul REM, ASVREM1 aritmii supraventriculare n lotul martor n somnul REM, AVREM aritmii ventriculare n lotul expus n somnul REM, AVREM1 aritmii ventriculare n lotul martor, n somnul REM, AV- aritmii ventriculare n somnul NREM n lotul expus, AV1 aritmii ventriculare n somnul NREM n lotul martor). Datele sunt reprezentate n numr de pacieni.
100 90 80 70

30

20

50 40 30 20 10 0 F M

ASVREM
10 0

60

ASV

Distributia pe sexe a ASV in lotul expus

Figura 10.

SEX$

Analiza intragrup 127

Din graficele de mai sus reiese c nu au existat diferene ntre femei i brbai n privina prezenei aritmiilor, n lotul expus. Datele sunt reprezentate ca numr de cazuri. Pentru lotul martor prezentm n imaginile de mai jos numrul de evenimente pe noaptea de somn, la femei compatativ cu brbaii. Nu au existat diferene ntre femei i brbai n privina apariiei aritmiilor supraventriculare.
ASVREM in lotul martor - distributie pe sexe

3 6 4

Y Data

12 1 0 2

X Data
asvrem1

Figura 11.

Analiza intergrupuri Am evaluat prin Mann-Whitney Rank Sum Test diferenele dintre grupuri privind prevalena aritmiilor pe durata nopii. Astfel, n privina aritmiilor ventriculare n somnul NREM, per total, prevalena evenimentelor aritmice a fost semnificativ mai crescut n cadrul lotului expus (Tabel 2, Figura 12). Aceeai diferen semnificativ s-a nregistrat i n cazul aritmiilor supraventriculare n somnul NREM (Tabel 3, Figura 13).
Group N Missing 25% 75% Mediana Av 52 0 0 22 2 Av1 52 1 0 0 0 Mann-Whitney U Statistic= 703.000 T = 2029.000 (P = <0.001) Tabel 2. Mann-Whitney Rank Sum Test privind prevalena aritmiilor ventriculare n somnul NREM ntre cele dou grupuri: expus i martor

128

Arimtii vetntriculare NREM


70

60

50

40 Y Axis

30

20

10

av

av1

XData

Figura 12. Compararea prevalenei aritmiilor ventriculare nocturne la cele dou loturi, n somnul NREM Group N Missing 25% 75% Mediana Asv 52 0 5 33 13.5 Asv1 52 1 2 5 4 Mann-Whitney U Statistic= 484.500 T = 1810.500 (P = <0.001) Tabel 3. Mann-Whitney Rank Sum Test privind prevalena aritmiilor supraventriculare n somnul NREM ntre cele dou grupuri: expus i martor

Testul t-student: aritmii supraventriculare


100

80

60

Y Axis

40

20

asv

asv1

XData

Figura 13. Compararea aritmiilor supraventriculare n somnul NREM, la cele dou loturi

129

Prevalena aritmiilor n somnul REM Aritmiile supraventriculare n somnul REM nu au diferit semnificativ statistic ntre cele dou grupuri (Tabel 4, Figura 14).
Group N Missing 25% 75% Mediana Avrem 52 0 0 8 0 Avrem1 52 1 0 0 0 Mann-Whitney U Statistic= 945.000 T = 2271.000 (P = <0.001) Tabel 4. Mann-Whitney Rank Sum Test privind prevalena aritmiilor supraventriculare n somnul REM ntre cele dou grupuri: expus i martor
Box Plot
30

25

20

Y Axis

15

10

asvrem

asvrem 1

XD ata

Figura 14

Am obinut o diferen semnificativ statistic, ns, n privina aritmiilor ventriculare survenite n somnul REM (Tabel 5, Figura 15). Group N Missing Asvrem 52 0 Asvrem1 52 1 Mann-Whitney U Statistic= 1281.000 (P = <0.711) 25% 0 0 75% 2 1.75 Mediana 0 0

Tabel 5. Mann-Whitney Rank Sum Test privind prevalena aritmiilor ventriculare n somnul REM ntre cele dou grupuri: expus i martor

130

Aritmii ventriculare REM


35

30

25

20 Y Axis

15

10

avrem1

avrem

XData

Figura 15

Riscul de apariie a aritmiilor n timpul somnului Pentru a evalua riscul de apariie a aritmiilor n timpul somnului, am calculat, pornind de la ambele loturi, odds ratio. Astfel, riscul de a dezvolta aritmii de orice tip, pe durata nopii la pacienii cu sindrom de apnee de somn, este de 2.41 de ori mai mare la pacienii cu tulburri respiratorii n timpul somnului comparativ cu pacienii cuprini n lotul martor. Analiza de supravieuire lund n calcul n principal aritmiile supraventriculare arat c severitatea acestor evenimente este strns corelat cu scderea supravieuirii n timp.
Survival Analysis

1.0

0.8

Survival

0.6

0.4

0.2

0.0 0 20 40 60 80 100

Time

asv

131

Analiza evenimentelor aritmiilor identificate pe polisomnografie, n diferite stadii de somn, la pacienii din lotul expus i cei din lotul martor. Imagine polisomnografic reprezentnd fereastra neurofiziologic i cardiovascular (pentru claritatea imaginii a fost ndeprtat canalul pletismografic, nesemnificativ n aceast imagine. n primul grafic este reprezentat hipnograma, validat manual (coltul din dreapta indic procesul de validare). Urmtoarele dou grafice reprezint semnalul electroencefalografic. Semnalul preluat i prelucrat este suprapus peste o limit de sprijin pentru validare, anume cea de 75V. Aceast gril suplimentar este util n validarea stadiului de somn profund (actualmente, stadiul 3 care cuprinde stadiile validate conform clasificrii anterioare drept stadiul 3 i stadiul 4, non-REM). La nivel electroencefalografic se observ unde neregulate, cu aspect de dini de fierastru i unde theta, preponderent. Extrem de util n validarea stadiului de somn este electrooculograma, n care observm imaginea caracteristic de rostogolire a ochilor. Aceast imagine este tipic stadiului REM. Electromiograma, reprezentat cu culoarea roie, arat absena tonusului muscular, atonie specific somnului REM. Aceleai informaii le ofer i electromiograma muchilor tibiali. Electrocardiograma acestei paciente este semnificativ pentru variabilitatea cardiac.

Figura 18.

Imagine polisomnografic reprezentnd polisomnografie nocturn la pacient cu sindrom de apnee de somn. La nivelul eletroencefalogramei se 132

observ prezena fusurilor de somn cu o frecven de 11-16 Hz, cu o duat mai mare de 0.5 secunde, generate n special de la nivelul electrozilor centrali, i complexe K. De asemenea se observ microtreziri cu impact asupra pletismogramei (scderea amplitudinii undelor de puls). La nivelul electrooculogramei se observ absena micrilor oculare. Putem afirma c pacientul se afl n stadiul 2 de somn. Electrocardiograma este normal: ritm sinusal, absena aritmiilor. n fereastra respiratorie se observ trei evenimente obstructive, ntretiate de sforit. Efortul respirator toracic i abdominal denot modelul tipic pauzelor obstructive : micare n opoziie. Cea mai lung apnee are 29 de secunde. Episoadele apneice sunt nsoite de desaturare.

Figura 19

Imagine polisomnografic aparinnd unui pacient aflat n stadiul 2 de somn. Putem observa prezena microtrezirilor, nsoite de scderea amplitudinii undei pletismografice. De asemenea, se poate remarca alternana de ritm cardiac datorate apneei obstructive de somn, care se poate identifica 133

n dreptunghiul marcat cu rou. La nceputul imaginii se pot observa consecinele unei apnei care doar ce s-a ncheiat. La nivelul centurii toracice se poate nota efortul respirator, bifazic. Ctre finalul epocii prezentate se poate remarca prezena unei alte microtreziri, care va declana reluarea efortului respirator. Fiind vorba despre stadiul 2 de somn se observ absena micrilor globilor oculari. Datorit vrstei tinere i absenei obezitii, desaturrile n acest caz nu sunt foarte sczute, dar ceea ce va determina apariia de efecte secundare cardiovasculare - i nu numai, este alternana hipoxie-reoxigenare, ale crei efecte sunt deja demonstrate n literatur.

Figura 20

Odat cu accentuarea numrului de evenimente respiratorii, impactul microtrezirilor este mai crescut. Pe electroencefalogram se observ pe lng prezena microtrezirilor, fusuri de somn. Variabilitatea frecvenei cardiace este n cretere. Saturaia minim n oxigen a pacientului n aceast preluare de nregistrare de un minut este de 89%. Variaiile amplitudinii undei de puls se datoreaz microtrezirilor. Se observ reluarea cu dificultate a respiratiei. Aspectul graficului transmis ca urmare a procesrii semnalului respirator preluat de la nivelul termistorului oronazal, arat un aspect 134

caracteristic suprapunerii sindromului de rezisten crescut n cile aeriene superioare combinate cu sindrom de apnee de somn. Se poate observa cum panta ascendent a fluxului este urmat de un platou bifid, aplatizat.

Figura 21

Pacient fr apnee obstructiv de somn, la care se observ apariia unor extrasistole ventriculare. Pacientul se afl n stadiul 3 de somn (prezena de unde delta, cu o frecven de 0.5-2 Hz), cu o amplitudine de cel puin 75 microV. - Fr microtreziri. - Flux oronazal regulat, efort respirator constant, ritmic. La sfritul perioadei surprinse n aceast imagine se observ o micare care paraziteaz traseul electroencefalografic (Figura 22). La nivelul pletismografiei se observ absenta undei de puls n momentul extrasistolei ventriculare (Figura 22 i Figura 23).

135

Figura 22

Figura 23.

n figura 24 se poate observa complicarea unei apnei obstructive cu o apnee central, urmat de hipopnee. Pacientul se afl n plin stadiul 3 de 136

somn, cu undele delta ocupnd peste 75% din epoca de somn. Pe electrocardiogram se observ o gam larg de evenimente: extrasistole supraventriculare, extrasistole ventriculare. Acest tip de pacient necesit intervenia de urgen n aceei noapte cu CPAP. Saturaia minim n oxigen este aproape incompatibil cu viaa. Putem observa de asemenea tulburri de conducere (bloc atrioventricular grd 1).

Figura 24.

n figura 25 se observa extrasistole ventriculare i tulburri de conducere. Pacientul se afl tot n stadiul 3 de somn. Nu sunt prezente micrile globilor oculari, dar este prezent o microtrezire. Saturaia minim n oxigen pune n pericol viaa pacientului.

Figura 25

137

n figura 26 se poate observa un alt exemplu de aritmii supraventriculare i ventriculare, cu bigeminism. Aceste evenimente sunt extrem de periculoase pentru viaa pacientului.

Figura 26

n figurile 27 i 28 v prezentm cazul unei paciente la care tulburrile respiratorii de pe durata nopii atrag dup sine tulburri de conducere severe, pn la bloc atrioventricular total. Pacienta se afl n stadiul 3, respectiv 2 de somn, iar tulburrile respiratorii sunt multiple i complexe. Primele modificri electrocardiografice apar la o saturaie de 84% i ating un peak al pleiadei de modificri la 77%, saturaie la care, n mod frecvent nu se ntlnesc evenimente cardiovasculare periculoase. Singurele modificri cardiovasculare semnificative i frecvente la aceast saturaie sunt tahicardia, dar fr valori mai mari de 130 pe minut. Aceste dou imagini sunt sugestive pentru surprizele cardiovasculare pe care le poate prezenta un pacient a crui electrocardiogram efectuat n timpul zilei nu arat modificri patologice.

138

Figura 27

Figura 28

139

Severitatea sindromului de apnee n somn i tulburrile de ritm. Interaciuni De sine stttor, sindromul de apnee de somn atrage numeroase complicaii clinice, economice i sociale. Pentru a evidenia modul n care aceast afeciune i exercit impactul asupra ntregului organism, am efectuat analiz statistic de corelaie simpl, liniar, analiz de regresie logistic, iar pentru evidenierea interaciunilor dintre severitatea sindromului de apnee de somn i caracteristicile pentru care au fost disponibile date, am efectuat modelare statistic n care am ncercat s implicm ct mai muli din parametrii de care dispunem. Principalele asocieri ale severitii sindromului de apnee de somn, n lotul pacienilor expui, au fost urmtoarele: 1. indicele de apnee hipopnee, s-a corelat pozitiv cu perimetrul gtului, indicele de mas corporal (Figura 29), indexul de desaturare (Figura 30), somnolena diurn excesiv evaluat subiectiv, nivelul seric al glicemiei serice a jun i al trigliceridelor, cu aritmiile supraventriculare (Figura 31), i cu aritmiile ventriculare aprute n stadiul REM.

Figura 29. Grafic reprezentnd analiza de regresie a relaiei dintre indicele de apneehipopnee i obezitate.

140

2D G raph 10
120

100

80

Y Data

60

40

20

20

40

60

80

100

XD ata
iah vs di

Figura 30. Corelaia dintre indicele de apnee-hipopnee i indicele de desaturare

Figura 31. Corelaia dintre indicele de apnee-hipopnee i aritmiile supraventriculare

2. obezitatea se coreleaz, n lotul pacienilor cu apnee de somn, cu glicemia a jeun (Figura 32), tensiunea arterial diastolic i cu aritmiile supraventriculare aprute n alte stadii de somn dect somnul paradoxal.

141

2D Graph 93
350

300

250

Y Data

200

150

100

50 20 25 30 35 40 45 50 55

X Data
imc vs gl

Figura 32 Corelaia dintre glicemia bazal i obezitate

3. aritmiile ventriculare apar, n general, la pacienii care prezint i aritmii supraventriculare indiferent de stadiile somnului. 4. cu excepia aritmiilor supraventriculare aprute n stadiul REM, toate celelalte tipuri de aritmii sunt corelate cu indicele de desaturare. Cu ct acest indice este mai crescut, cu att crete incidena aritmiilor (Figura 33)

Figura 33. Corelaia dintre indexul de desaturare i aritmiile supraventriculare

142

5. tensiunea arterial diastolic este un alt factor care se coreleaz pozitiv puternic cu apariia aritmiilor (Figura 34).

Figura 34

Dintre aritmiile supraventriculare, bradiaritmiile au aprut mai frecvent n timpul somnului REM, pe cnd tahiaritmiile au aprut mai frecvent n timpul somnului NREM, ns corelaia nu a fost suficient de puternic pentru a o detalia ca o asociere cu semnificaie statistic. Prezentm n schimb o imagine sugestiv din raportul polisomnografic al unui pacient:

143

n cadrul lotului expus am dorit s evideniem cum influeneaz indicele de mas corporal i vrsta apariia apneei de somn. A fost o simpl coinciden faptul c pacienii cu indice de mas corporal crescut au avut o vrst mai naintat. De aceea am obinut modelul de mai jos (Figura 35), n care odat cu naintarea n vrst se observ o cretere a indicelui de mas corporal i, n paralel cu cel din urm, crete severitatea apneei de somn. Acest fapt se poate datora ns i prezentrii tardive la medic a pacienilor cu apnee de somn, dup ce ani de zile pacienii au suferit de aceast afeciune i nu a fost tratat. Favorizarea obezitii de ctre tulburrile respiratorii n timpul somnului prin alterarea activitii leptinei i grelinei este acum un aspect metabolic descifrat. Concluzia pe care o tragem din aceast modelare este c majoritatea pacienilor care s-au prezentat pentru diagnosticul apneei de somn prezentau aceast afeciune de mult vreme, iar obezitatea este doar una din consecinele netratrii ei.
Fitted M odel Plot

100

80

IAH

60

40

20

90

S T A

42

V A

66

60 50 40 30
18

C IM

20

Figura 35

Dei se observ o puternic corelaie liniar ntre indicele de desaturare i evenimentele cardiovasculare confirmate prin nregistrarea 144

polisomnografic, analiza de regresie prin adugarea pas cu pas a unor noi variabile ne dezvluie ns urmtoarele aspecte (datele prezentate mai jos): Variabila dependent aritmii supraventriculare (asv), n cadrul unei analize deloc permisive (F to enter 4; p to enter 0.05, rezultatele cu valori mai mici dect 4, respectiv mai mari de 0.054 fiind excluse din ecuaie) arat c apneea de somn sever i obezitatea conduc la apriia aritmiilor nocturne. Subliniem acest aspect deoarece indicele de desaturare nu a putut fi inclus n ecuaie, precum nici valorile tensiunii arteriale. Deci, pentru a prezice dependena aritmii, modelul care se potrivete cel mai fidel lotului afectat este creat de interaciunea dintre obezitate i apneea de somn.
3D S catter & M esh

100 80 60

asv

40 20 0 40 -20 80 60 3 0 40 25 20 0 20 35

5 5 50 45

iah

Am efectuat aceeai pai pentru a observa care parametri pot construi un model de predicie a apariiei aritmiilor ventriculare. Astfel, prin aceeai metod, am observat c pentru a prezice apariia aritmiilor ventriculare, care pun mai degrab viaa pacientului n pericol, singurul parametru admis n ecuaie a fost indicele de apnee hipopnee.

145

im c

Regression, Conf. & Pred.


80

60

40

av

20

-20

-40 0 20 40 60 80 100

iah

Am cercetat apoi care variabile metabolice prezic apariia aritmiilor supraventriculare, deoarece pacienii cu apnee de somn au de obicei deja constituit un sindrom metabolic, factor de risc pentru afeciunile cardiovasculare. Dintre variabilele metabolice care pot prezice parametrul aritmii supraventriculare, au rmas n ecuaie numai glicemia bazal i trigliceridele. n cazul aritmiilor supraventriculare aprute n somnul REM, modelul este influenat ns numai de severitatea apneei de somn, deoarece modelul a pstrat numai indicele de apnee hipopnee i indicele de desaturare. Am preferat analiza de tip forward stepwise regression, deoarece permite adaugarea treptat a unor itemi pentru construirea modelului predictiv.
3D Scatter & Mesh

2e+4 0 -2e+4 -4e+4

asvrem

-6e+4 -8e+4 -1e+5 -1e+5 -1e+5 -2e+5 -2e+5 -2e+5 100 10 20 40 60 80 100

di

146

ia h

Aritmiile supraventricluare n timpul somnului REM pot fi prezise de indicele de apnee hipopnee i de indicele de desaturare. Parametrii precum indicele de mas corporal, glicemie, trigliceride i valorile tensiunii arteriale sistolice, nu adaug valoare n prezicerea aritmiilor supraventriculare n lotul studiat.

4. Discuii Aritmiile cardiace sunt raportate frecvent la persoanele cu SAOS, numrul lor fiind direct proporional cu indicele de apnee-hipopnee i cu severitatea hipoxiei. Aritmiile nocturne au fost raportate la 50% dintre pacienii cu SAOS. Cel mai frecvent a fost raportat tahicardia ventricular nesusinut, bocul atrioventricular de gradul II i contraciile ventriculare premature. Sunt nc numeroase controverse privind implicarea SAOS ca factor etiologic primar al tahiaritmiilor datorit incidenei crescute a comorbiditilor cardiovasculare la pacienii diagnosticai cu SAOS. Un studiu ce compar 228 de subieci cu SAOS cu 338 de subieci fr tulburri respiratorii n timpul somnului sugereaz c pacienii cu SAOS sever au un risc de 2-4 ori mai mare de a dezvolta aritmii complexe nocturne. Chiar dup ajustarea pentru sex, vrst , IMC i boal coronarian, pacienii cu SAOS au avut o probabilitate crescut de apariie a fibrilaiei atriale, tahicardie ventricular nesusinut i de ectopie ventricular complex. Apneile prelungite i hipoxemia din SAOS determin activare cardiac vagal, cu activare simultan simpatic pe vasele periferice (muscular, renal, splahnic, dar nu la nivelul circulaiei cerebrale). Dei rspunsul vagal deseori determin bradicardie, la un numr redus de pacieni cu SAOS blocul atrioventricular i asistolia pot apare n absena unei tulburri de conducere preexistente, n timpul somnului REM n prezena hipoxiei. Faptul c n urma tratamentului cu CPAP aceste tulburri se remit, sugereaz cel mai probabil c SAOS a stat la baza acestor manifestri. Hipoxemia, activarea simpatic i schimbrile presionale transmurale, alturi de inflamaia sistemic care apare n SAOS pot fi mecanisme care pot determina apariia fibrilaiei atriale. Date din studiul Frammingham, examinnd predictorii independeni de apariie a fibrilaiei atriale, demonstreaz c obezitatea este un marker important. n acest studiu nu au 147

fost luai n considerare pacienii cu SAOS, dar dup ajustarea pentru hipertrofie atrial, efectul obezitii nu a mai fost semnificativ. SAOS a fost asociat cu hipertrofie atrial stng , astfel c putem spune c SAOS este asociat cu fibrilaia atrial dar nu este o afirmaie susinut de studii. ntr-un studiu de cohort, n care aproximativ 3500 de pacieni fr antecedente de fibrilaie atrial au efectuat PSG, att obezitatea ct i desaturrile nocturne au fost predictori independeni pentru apariia fibrilaiie atriale, dar numai la pacienii peste 65 de ani. Aritmiile ventriculare, n special contraciile ventriculare premature, au fost raportate la aproximativ 65% din pacienii cu apnee de somn. Nu sunt disponibile ns date care s demonstreze rolul etiologic primar al SAOS n aritmiile ventriculare. La cei mai muli pacieni cu SAOS, aritmiile ventriculare apar cel mai adesea n timpul somnului, cea mai mare frecven fiind n timpul episoadelor apneice. Exist un model al distribuiei aritmiilor ventriculare comparativ cu subiecii fr SAOS. Multitudinea dovezilor privind ascocierea afeciunilor cardiovasculare cu SAOS sunt o dovad n plus a importanei diagnosticului i a tratamentului precoce al tulburrilor respiratorii din timpul somnului. Introducerea Holter pentru nregistrarea i urmrirea EKG a fcut posibil diagnosticul tulburrilor de ritm pe o anumit perioad de timp, n timpul exerciiului fizic i chiar pe ntreg ciclul circadian. Chiar i la indivizii care nu sufer de boli cardiovasculare, tulburrile de ritm i aritmiile ventriculare au putut fi evideniate. Zapfe i Hatano (1976) au examinat 100 de aduli fr boli cardiace i au descoperit aritmii ventriculare la 29 dintre ei. n general, aritmiile ventriculare au durat numai o perioad scurt de timp i nu au prezentat o relaie special cu ritmul zi-noapte. Clark i colab. (1996) au descoperit mai mult de 5 contracii ventriculare premature (PVC)/or la 7 din cei 86 subieci, 2 din ei au prezentat o frecven foarte mare a contraciilor ventriculare premature n timpul somnului. Acest comportament al ritmului cardiac, care este cu siguran fiziologic este datorat influenei cronotrope negative a neuronilor vagali din centrul vasomotor i contribuie la scderea frecvenei cardiace n timpul somnului. O aritmie sinusal respiratorie important a fost observat n tulburrile respiratorii din timpul somnului sub forma unor variaii ciclice ale frecvenei cardiace aa cum a artat Guilleminault i colab. (1987 b). Pe de alt parte Boud i colab. (1973) au observat apariia unei aritmii sinusale 148

respiratorii normale n timpul somnului NREM i de asemenea o disociaie complet a variabilitii frecvenei cardiace i respiraiei din timpul somnului REM. El a sugerat c aceasta este o posibil cauz de apariie a tulburrilor de ritm periculoase n timpul somnului. Guilleminault i colab. (1984 a) au descris apariia asistoliilor cu durat mai mare de 9 sec. n timpul somnului REM la 4 aduli tineri sntoi. Autorii au propus ipoteza c disfuncia autonom din timpul somnului REM ar fi un posibil mecanism i acesta ar putea fi o cauz potenial pentru moartea subit ce poate apare n timpul somnului. Nevius (1972) a descris apariia blocului atrioventricular de grad I i II n timpul somnului REM la pacienii cu insuficien cardiac congestiv. Otuska i colab. (1983) au descoperit c n timp ce blocurile de grad I i II erau asociate somnului REM, blocurile atrioventriculare complexe au aprut mai puin frecvent n timpul somnului REM. Totui, n prezent, importana fiziopatologic a tulburrilor de ritm supraventriculare n timpul somnului la fel i originea lor este neclar n multe aspecte i necesit investigaii viitoare. Tulburrile cardiace ocup un rol cheie n spectrul de morbiditate al apneei de somn. Bradicardia sinusal la mai puin de 30 bti/min., blocurile de grad nalt i asistoliile >17 secunde au fost raportate la pacienii cu sindrom de apnee de somn n timpul nopii. Variaiile ciclice ale frecvenei cardiace n timpul nopii par a fi cele mai specifice modificri gsite la aceti pacieni. Aceast alternan a ritmului sinusal este caracterizat de o scdere a frecvenei cardiace ajungnd la bradicardie extrem n timpul apneei i tahicardie care acompaniaz hiperventilaia de la sfritul apneei. Aceast variaie a frecvenei cardiace n timpul nopii crete foarte mult riscul de moarte subit. S-au efectuat o multitudine de studii care au urmrit EKG pe termen lung, acesta fiind util ca un instrument de diagnostic diferenial precoce al activitii cordului n apneea de somn. Au fost studiate bradiaritmiile la dou grupe de pacieni. Primul grup a fost format din 18 pacieni cu o cretere patologic a activitii cardiace n apneea de somn (index de apnee Ai>10 episoade/or), grupul II de control format din 21 pacieni cu activitate cardiac normal n cursul apneei de somn (Ai<5). Activitatea din timpul apneei de somn a fost documentat de valorile nregistrate n timpul nopii ale respiraiei (abdominale i toracice prin pletismografie), presiunea parial arterial a oxigenului (transcutanat) i EKG. Simultan cu aceste nregistrri sau efectuat nregistrri pe nc 2 canale adiionale a EKG pe termen lung. 149

n primul rnd toi pacienii au fost examinai din punct de vedere clinic. Nu au existat afeciuni cardiovasculare relevante n nici un grup. Valoarea greutii corporale a fost mai mare cu 18,8% fa de greutatea normal la grupul asimptomatic. Ambele grupe de pacieni erau comparabile n ceea ce privete vrsta. Pentru grupul I media vrstei a fost de 51,5 ani (7,5, cu valorile cuprinse ntre 35-62) i 49,1 (8,8, cu valori cuprinse ntre 32-60) n grupul II. Valoarea presiunii arteriale sistolice pentru primul grup a fost mai mare (14118,8 mmHg) dect la grupul asimptomatic (138,62,4 mmHg). Acelai lucru s-a observat i n cazul presiunii diastolice (90,612,7 fa de 86,96,8 mmHg). n cadrul acestui studiu o relaie semnificativ ntre parametrii cardiaci i apnee nu a putut fi stabilit. Exist o tendin clar de scdere a frecvenei cardiace minime n timpul zilei spre valoarea minim nocturn n grupul cu apnee. Valorile medii sunt influenate de scderea extrem a minimei n cazul pacienilor cu bloc n timpul nopii. Blocurile cardiace, pe de alt parte, la fel ca i bradicardia sever i asistolia au fost gsite mai puin frecvent dect au fost raportate de ali cercettori. n 2 studii n care au fost inclui 15 respectiv 25 pacieni, Tilkian a gsit bradicardie sinusal extrem n 40% i respectiv 36% din cazuri. Guilleminault a studiat un grup de 50 de pacieni cu apneea sever extrem i raporteaz asistolie, mai mare sau egal cu 2,50 n 30% din cazuri, blocuri AV de gradul II n 18% din cazuri i bradicardii extreme n 36%. Frecvenele raportate de Miller i Shepard sunt mult mai sczute: 4% (Shepard 6%) bloc AV grad II, 9% (6%) asistolii, 9% (10%) de bradicardie sinusal extrem. Judecnd dup rezultatele obinute frecvena asistoliei (11%), bradicardia <30 bti/min. (6%) sau blocurile cardiace (6%-11%) este adesea supraesimat ca indicaie de diagnostic diferenial cu apneea de somn. Cu toate acestea, aceste simptome necesit o mare atenie, iar aceste evidene ar trebui s orienteze atenia medicului spre diagnosticul de apnee de somn ca o posibil cauz. Bradicardia sinusal a fost de asemenea gsit la un subiect din grupul de control. Dac persoanele sntoase i n special tinere ar putea prezenta o scdere a frecvenei cardiace n timpul nopii, ritmul sinusal este prin comparaie mult mai stabil. Observaiile acestui studiu sugereaz faptul c este vorba mai degrab de un grad de variaie a frecvenei cardiace n timpul nopii, ceea ce este tipic o manifestare EKG a apneei de somn. 150

Perioadele scurte de scdere a frecvenei cardiace care alterneaz cu perioade n care frecvena cardiac crete n timpul nopii ar putea indica existena apneei de somn. Variabilitatea cardiac este un criteriu EKG foarte bun pentru recunoaterea apneei de somn mult mai sugestiv dect bradicardia. Evaluarea epidemiologic a riscului relativ este nalt sugestiv. ntrun studiu retrospectiv pe o perioad de 5 ani, He i colab (1988) au raportat c indexul de apnee este predictor pentru mortalitate la pacienii cu SAOS netratai. La o mortalitate cumulat pe 8 ani de 37% s-a gsit un index al apneei >20 comparativ cu 4% pentru un index al apneei <20. Uvulopalatofaringoplastia nu a determinat scderea mortalitii. Totui, terapia prin CPAP nazal a determinat o mbuntire semnificativ a mortalitii rezultat similar cu cel obinut n cazurile tratate prin traheostomie. Partineu i colab. (1990) au studiat pe o perioad de 7 ani pacienii cu SAOS tratai i netratai. Ei au raportat c din 198 pacieni cu SAOS, 71 dintre acetia au fost tratai prin traheostomie, iar 127 au primit recomandarea de scdere n greutate. n ciuda unui index de apnee mare iniial i a unui indice de mas corporal asemenea, pacienii tratai au prezentat o scdere semnificativ a somnolenei diurne excesive i a morbiditii cardiovasculare. Partineu i Guilleminault (1990) au artat c totui 56% din populaie aveau deja boli cardiovasculare la intrarea n studiu. Blivise i colab. (1988) au studiat mortalitatea cardiovascular la populaia vrstnic n relaie cu tulburrile respiratorii n timpul somnului. Rata mortalitii la pacienii cu apnee de somn era de 2.7 comparativ cu indivizii nonapneici. n ciuda dificultilor de determinare a cauzei morii prin analiza certificatelor de deces, studiul ntrete ideea c moartea natural a pacienilor vrstnici n timpul nopii ar putea fi asocit cu evenimentele cardiovasculare din timpul somnului. Crearea scalei SCORE ofer oportunitatea evalurii facile i rapide a riscului de a dezvolta evenimente cardiovasculare fatale la pacieni, permind adoptarea cu un raport cost-eficien benefic a unei atitudini terapeutice protective. Rezultatele studiului nostru concord cu ale studiilor similare, efectuate pe eantioane mai mari de pacieni, n privina factorilor de risc pentru SAOS. Exist ns studii care evideniaz o relaie cauzal puternic ntre TS80, tulburrile de ritm i SCORE. Este drept c n lucrarea de fa selecia pacienilor a fost riguroas, iar muli dintre pacienii cu SAOS foarte sever, la care a fost necesar intervenia prin split-night n prima 151

noapte de nregistrare polisomnografic, au fost exclui, deoarece era dificil de evaluat corect TS80 dup numai dou ore de somn. O reevaluare a tuturor parametrilor, pe un lot mai mare de pacieni, eventual aplicnd o alt schem SCORE, anume acea dedicat populaiei cu risc crescut, ar evidenia i rolul inflamaiei, asociate n majoritatea studiilor att cu afeciunile cardiovasculare ct i cu severitatea SAOS. Este important de remarcat ns c pacienii severi, fumtori sau nu, cu presiunea arterial controlat sau nu, prezint tulburri de ritm care pot pune, ntr-un episod de apnee prelungit, viaa pacientului n pericol. Astfel, indiferent de controlul medicamentos i igieno-dietetic al afeciunilor cardiace, n absena unui tratament corespunztor al SAOS, pacienii nu sunt liberi de evenimente cardiovasculare fatale. Limitele acestui studiu sunt date de numrul mic de pacieni i de absena unui lot martor, fr apnee de somn, care s ntregeasc paleta de variaii ale parametrilor cardiovasculari nregistrai i analizai. De asemenea, o analiz morfologic a somnului acestor pacieni ar fi putut evidenia dac exist vreo legtur ntre fragmentarea somnului, scderea calitii vieii i afeciunile cardiovasculare; evaluarea comparativ a tuturor parametrilor dup o perioad de tratament cu CPAP (minim o lun) ar evidenia rolul tratamentului SAOS asupra tabloului lipidic i al inflamaiei sistemice. Sindromul de apnee obstructiv n somn este o afeciune care a nceput s fie cunoscut de populaia general din Romnia, iar pacienii, informai de riscurile la care se supun i de beneficiile tratamentului, ar putea beneficia att de creterea calitii vieii, creterea performanelor sociale i a vigilenei i ar reduce semnificativ riscurile cardiovasculare i cele de accidente. - Indicele de apnee hipopnee, n lotul pacienilor expui, s-a corelat pozitiv cu perimetrul gtului, indicele de mas corporal, indexul de desaturare precum i cu somnolena diurn excesiv evaluat subiectiv, nivelul seric al glicemiei serice a jun i al trigliceridelor. - Severitatea tulburrilor respiratorii din timpul nopii se coreleaz pozitiv puternic cu aritmiile supraventriculare, aritmiile ventriculare i cu aritmiile ventriculare aprute n stadiul REM. - Cu excepia aritmiilor supraventriculare aprute n stadiul REM, toate celelalte tipuri de aritmii sunt corelate cu indicele de desaturare. Cu ct acest indice este mai crescut, cu att crete incidena aritmiilor 152

. Tensiunea arterial diastolic este un alt factor care se coreleaz pozitiv puternic cu apariia aritmiilor - Riscul de a dezvolta aritmii de orice tip, pe durata nopii la pacienii cu sindrom de apnee de somn, este de 2.4 1 de ori mai mare la pacienii cu tulburri respiratorii n timpul somnului comparativ cu pacienii cuprini n lotul martor. - Obezitatea i apneea de somn, mpreun, sunt factori care prezic probabilitatea apariiei aritmiilor supraventriculare. - Variabilele metabolice care pot prezice apariia aritmiilor supraventriculare, s-au remarcat valoarea glicemiei bazele i a trigliceridelor. - Aritmiile supraventriculare aprute n somnul REM sunt influenate exclusiv de prezena i de severitatea sindromului de apnee de somn. Concluziile studiilor noastre nu se aplic pacienilor care nu sunt compliani la terapia CPAP. Compliana pacientului la tratament, rolul familiei n acceptarea acestei forme terapeutice i n meninerea dispozitivului de presiune pozitiv continu pentru cel puin 6 ore pe noapte, fac din educaia pacienilor un pas care nu trebuie neglijat i cruia i trebuie acordat ntreaga atenie. Dei ca design studiul efectuat nu reprezint o noutate, faptul c am putut include un numr mare de pacieni n loturile de studiu reprezint o reuit, deoarece lipsa posibilitilor de achiziionare a tratamentului este o problem, economic ce-i drept, care este depit cu dificultate. Cardiologia este o specialitate care poate beneficia de rezultatele acestor studii: diagnosticarea i instituirea precoce a tratamentului comorbiditilor din timpul somnului. Pacienii care prezint tulburri respiratorii n timpul somnului pe lng afeciunile cardiovasculare, de multe ori refractare, ar putea s obin o ameliorare a afeciunilor sale, sub tratament cardiologic continuu, avizat, bineneles, n special atunci cnd este vorba de afeciuni refractare la tratament. Pacienii care prezint multiple comorbiditi endocrinologice, prin tratarea sindromului de apnee de somn, pot beneficia de mbuntirea calitii vieii prin ameliorarea parametrilor metabolici. Orice pacient, care se adreseaz oricrei specialiti medicale, care prezint apnee de somn, trebuie diagnosticat precoce, tratat eficace i urmrit ndeaproape, deoarece riscurile la care se supune (inclusiv n plan social, 153

drept consecin a somnolenei diurne excesive i a tulburrilor de atenie i vigilen) pot fi nlturate, sau cel puin sczute. Rezultatele privind scderea riscului cardiovascular din studiul nostru au la baz observaii colecionate dup dou luni de tratament cu CPAP. Este interesant de observat dac aceste rezultate se menin, dac sunt durabile. Pentru evaluarea statusului patului vascular, n cadrul afeciunilor cardiovasculare, precum i a statusului pro-inflamator, o evaluare imunologic sau imagistic a pacienilor cu apnee obstructiv de somn ar putea oferi o imagine mai clar asupra modificrilor pe care le aduce terapia CPAP. De asemenea, considerm c o analiz atent a calitii somnului la pacieni nainte i dup instituirea CPAP, prin care s observm n ce manier se modific delta-power la pacienii tratai cu CPAP, ar putea identifica ct din ameliorrile suferite de pacieni se datoreaz absenei evenimentelor respiratorii i ct restaurrii unui somn de calitate. Acest studiu are importante semnificaii clinice deoarece sugereaz creterea vulnerabilitii fa de aritmiile nocturne la pacienii cu apnee de somn i ofer o explicaie pentru moartea subit n somn. Dac prezena aritmiilor influeneaz prognosticul sindromului de apnee n somn nu putem afirma din datele pe care le avem n momentul de fa pentru pacienii din lotul nostru. Creterea prevalenei apneei de somn la pacienii obezi poate explica o parte din aritmiile, chiar fibrilaia atrial, aprute cu frecven mai mare la aceti pacieni. Demonstrarea sistematic a asocierii temporale ntre evenimentele aritmice (cele mai multe evenimente aritmice s-au petrecut, n cazul pacienilor cu apnee de somn, n timpul somnului NREM) i a corelrii acestora cu nivelul saturaiei n oxigen reprezint un proiect pentru cercetri viitoare. Observaional, aritmiile supraventriculare au aprut n lotul pacienilor cu apnee de somn la scderi mici ale saturaiei n oxigen (dar mai mari de 4% fa de baseline), pe cnd cele ventriculare au survenit n urma sau n timpul evenimentelor cu desaturri mai importante, mai mari de 10% fa de baseline. Este important de aflat care este impactul tratamentului cu CPAP asupra acestor manifestri cardiovasculare. Studiul nostru i-a propus s investigheze prezena diferitelor grade de aritmii la pacienii cu apnee de somn de toate formele de severitate, comparativ cu un lot de pacieni fr apnee de somn, iar rezultatele au artat c- cu ct afeciunea respiratorie din timpul somnului este mai sever, cu att 154

aceste manifestri sunt numeroase i mai periculoase pentru pacient. Ne ateptam ca severitatea bolii s fie corelat mai degrab cu aritmiile aprute n somnul REM, deoarece la cei mai muli dintre pacieni, evenimentele obstructive n timpul somnului se agraveaz n somnul paradoxal. ns fragmentarea excesiv a somnului la pacienii severi, implicit a somnului REM, precum i o cantitate relativ sczut de somn REM continuu, presupunem c au stat la baza absenei acestei asocieri. Vrsta i severitatea obezitii nu au influenat apariia hipertensiunii arteriale, cu excepia tensiunii arteriale diastolice care s-a corelat cu obezitatea. Au fost propuse cteva mecanisme pentru explicarea creterii tonusului vagal n timpul evenimentelor obstructive: creterea presiunii negative intratoracice, datorate efortului inspirator mpotriva unor ci aeriene nchise, sau stimularea mecanoreceptorilor de la nivelul peretelui toracic datorit creterii efortului respirator. S-a sugerat c alterarea mecanismelor baroreflexe poate duce la apariia unui rspuns autonomic excesiv la pacienii cu SAOS sever. Creterea activitii simpatice ar putea s nu fie o rezultant direct a desaturrii, dar ar putea modela activitatea cardiac sau prezena comorbiditilor. Nu tim sigur dac prezena aritmiilor influeneaz prognosticul SAOS. Prezena obezitii la cei mai muli dintre pacienii cu apnee de somn este un factor care mpiedic ntelegerea evenimentelor cardiovasculare care se datoreaz exclusiv acestei afeciuni respiratorii. Acest studiu, alturi de alte studii internaionale, sugereaz c tulburrile repiratorii n timpul somnului, n general, i apneea de somn, n particular, determin sau exacerbeaz aritmiile. Acest aspect ar trebui s determine medicii specialiti s caute ambele afeciuni, atunci cnd este detectat prezena uneia. Pentru demonstrarea legturii cauzale ntre aritmii i apneea obstructiv de somn sunt necesare studii care s arate c tratamentul afeciunii respiratorii duce la dispariia evenimentelor aritmice. Dat fiind multitudinea de cofactori precum i durata bolii nainte de a fi tratat, aceste studii sunt greu de efectuat, deoarece prezena bolii respiratorii pentru perioade ndelungate, poate afecta activitatea cardiac, poate duce la apriia de comorbiditi metabolice i nu numai, iar simpla tratare a afeciunii respiratorii s-ar putea s nu aib puterea de a trata aritmiile. De asemenea, un trial randomizat n acest scop este destul de greu de aprobat de comisia de etic a unei instituii, datorit implicaiilor negative ale absentei tratamentului. Creterea persistent a tonusului simpatic, corelaia 155

fiziopatologic demonstrat, genereaz anomalii electrice, duce la remodelarea atriului, facilitnd astfel aritmiile supraventriculare. Ceea ce nu se tie este dac prin tratarea apneei de somn se va putea reveni la o funcie cardiac i la o activitate electric normal. 5. Concluzii i originalitatea studiului Studiul de fa a demonstrat impactul sindromului de apnee de somn asupra aritmiilor nocturne printr-un studiu controlat, de tip caz- martor. Este primul studiu de acest fel efectuat la noi n ar, pe tema apneei obstructive de somn. A adus laolalt cardiologi i pneumologi pentru expertiz, precum i modelare statistic pentru crearea unor modele predictive cu impact asupra activitii clinice. De asemenea acest studiu evideniaz parametrii metabolici care au impact asupra declanrii aritmiilor amenintoare de via care impun prezenta unui tehnician avizat n recunoaterea, solicitatarea de expertiz i intervenia cu terapia care se impune. n urma acestui studiu am demonstrat c: - Aritmiile sunt mai frecvente la pacienii cu sindrom de apnee de somn versus cei fr aceste afeciuni obstructive - Riscul de a dezvolta evenimente aritmice este de 2.41 de ori mai mare la pacienii cu apnee de somn versus lotul martor - Este necesar, la pacienii cu dislipidemii i indice de mas corporal crescut, cu o probabilitate pretest crescut de a avea sindrom de apnee obstructiv de somn, s se efectueze polisomnografie complet, supravegheat, i nu poligrafie cardiorespiratorie ambulatorie, nesupravegheat, datorit riscurilor mari la care este supus acest tip de pacient.

156

STUDIUL CLINIC 2. INTERVALUL QT SE SCURTEAZ N TIMPUL MICROTREZIRILOR ASOCIATE EVENIMENTELOR RESPIRATORII LA PACIENII CU SINDROM DE APNEE DE SOMN 1. Introducere Motivaia studiului. Elemente de originalitate Moartea subit n somn are o prevalen mai crescut la pacienii cu tulburri respiratorii n timpul somnului comparativ cu populaia n care aceste tulburri nu sunt prezente. Cele mai probabile cauze de moarte subit n timpul somnului sunt aritmiile, atacul vascular cerebral i infarctul miocardic. Activarea marcat a sistemului cardiovascular din timpul microtrezirilor ar putea juca un rol important n iniierea acestor evenimente cardiovasculare. La pacienii cu tulburri respiratorii n timpul somnului moartea subit apare ntre miezul nopii i 6 dimineaa, pe cnd la pacienii cu afeciuni cardiovasculare moartea subit apare la primele ore ale dimineii. Apneea obstructiv de somn este caracterizat prin pauze rerspiratorii datorate colapsului cilor aeriene superioare n timpul somnului, n prezena efortului respirator. Prevalena cea mai crescut a sindromului de apneehipopnee este la pacienii de sex masculin, obezi, cu vrsta de peste 40 de ani i cu activitate fizic limitat. Studiul de fa i propune evaluarea posibilelor corelaii dintre sindromul de apnee de somn i markerii polisomnografici ai acestei afeciuni. n studiile efectuate de noi anterior am observat c la pacienii cu sindrom de apnee de somn, evenimentul respirator este urmat, sau nsoit, n cazul apneilor centrale, de o microtrezire. Reacie a sistemului nervos simpatic, pe lang alterarea semnalului polisomnografic pe electroencefalogram, fiecare microtrezire este nsoit de alte semnale care ne duc cu gndul la existena unei legturi ntre microtreziri i activitatea cardiac. Astfel, n acest studiu am dorit s evalum dac parametrii electrocardiografici, precum intervalul QT, marker al repolarizrii ventriculare, este afectat de microtrezirile determinate de evenimentele obstructive respiratorii. Intervalul QT este un marker electrocardiografic de 157

repolarizare miocardic. Exist studii care au descris asocierea creterii intervalului QT comparnd durata medie a acestui interval pe durata zilei i pe durata nopii la pacienii cu sindrom de apnee de somn, obstructiv sau mixt. Intervalul QT reflect omogenitatea sau lipsa de omogenitate a repolarizrii ventriculare. Se tie c prelungirea intervalului QT este un bun predictor al tahiaritmiilor ventriculare. Noutatea studiului Cele mai investigate aspecte cardiovasculare la pacienii cu apnee obstructiv de somn sunt analizele rspunsului autonom cardiac la evenimentele respiratorii i variaia intervalului RR la nivel electrocardiografic. Acest studiu analizeaz intervalul QT nu ca privire de ansamblu, ci separat, peri-arousal, aceasta nsemnnd c am analizat evenimentele care preced, nsoesc i succed unei microtreziri. Este primul studiu care investigheaz electrocardiografic diferenial aceste modificri n funcie de tipul de microtrezire. De asemnea, este unul din puinele studii care subliniaz importana validrii microtrezirilor pe polisomnografie i corectarea lor prin terapie CPAP. Scop Ne-am propus s evalum valorile acestui interval nainte, n timpul i imediat dup microtrezirile care nsoesc evenimentele obstructive respiratorii. Presupunem c microtrezirile respiratorii conduc la creterea intervalului QT numai pe durata microtrezirilor i nu pe durata ntregii nopi, iar aceste modificri prezic prezena aritmiilor. 2. Material, metode Protocol de studiu Din totalul pacienilor nregistrai polisomnografic i diagnosticai cu sindrom de apnee de somn n laboratorul de polisomnografie din cadrul Spitalului Clinic de Pneumologie Iasi am selecionat 28 de pacieni care au participat la studiul privind riscul cardiovascular. Metodologia de selecie a acestor pacieni, a necesitat, pe lng diagnosticul de apnee de somn, urmtoarele: 1. absena sindromului metabolic instalat i tratat 158

2. absena hipertensiunii arteriale tratate sau nu 3. absena afeciunilor cardiovasculare demonstrate i sau tratate Paii urmai de pacient pentru a fi selecionat i adugat in studiu sunt descrii detaliat la capitolul Impactul terapiei CPAP asupra riscului cardiovascular la pacienii cu sindrom de apnee obstructiv de somn, forma moderat sau sever. Prelucrarea semnalului electrocardiografic Fiecare polisomnografie a fost prelucrat astfel: nregistrrile polisomnografice n format (*.Lab) au fost salvate ca nregistrri EDF (european data format). Am ales aceast cale deoarece analiza semnalului electrocardiografic este de o calitate net superioar utiliznd acest soft. Pentru redarea unui interval QT, am ales urmtoarele puncte:

Figura 1. Punctele selecionate pe electrocardiogram pentru msurarea intervalului QT

Figura 2. Imagine de electrocardiogram scanat, aspect normal.

159

Intervalul QT este intervalul cuprins ntre debutul undei Q i sfritul undei T. Acest interval cuprinde n ntregime complexul QRS. Din punct de vedere electrofiziologic acest interval caracterizeaz sistola electric ventricular. La o frecven cardiac de 60 de bti pe minut, durata acestui interval la persoanele sntoase este cuprins ntre 350 i 440 milisecunde. Pentru a diagnostica un pacient cu sindrom QT scurt, trebuie ca durata acestui interval s fie cuprins ntre 210 i 340 de milisecunde. Valorile intervalului QT n studiul nostru sunt reprezentate n milisecunde.

Figura 3. Identificarea intervalului QT pe electrocardiograma nregistrat pe hrtie.

Pentru analiza modificrilor cardiografice electrocardiograma a fost nregistrat la o frecven de 512 Hz. Analiza electrocardiogramei care insoete o microtrezire (arousal) a fost studiat pe segmente de 30 de secunde, iar valorile obinute au fost calculate ca medii. Studiile efectuate pn n prezent au sugerat utilizarea microtrezirilor asociate evenimentelor respiratorii din stadiu 2 de somn, unde evidenierea microtrezirii este incontestabil i las puin loc interpretrilor subiective. Dup eliminarea artefactelor (dup scanare vizual, cu ajutorul analizei spectrale, software trial Prana), segmentele polisomnografice au fost extrase i analizate separat. Pentru fiecare pacient s-au analizat n medie 50 de microtreziri asociate evenimentelor respiratorii, iar pentru fiecare moment s-a stabilit: - Media valorilor - Mediana - Valoarea minim - Valoarea maxim 160

Valorile obinute cu 10 secunde nainte de declanarea evenimentului cortical au fost utilizate ca valori de referin. Valorile obinute ulterior, medianele acestora, au fost transformate n procente din baseline. Calculele au fost efectuate utiliznd datele transformate. Pentru fiecare valoare obinut n momentele t10 (durata QT cu 10 secunde nainte de arousal, t5 (durata QT cu 5 secunde nainte de arousal), tar (durata QT n momentul arousal), tpostar (durata QT cu 10 secunde dup arousal) i valoarea de referint au fost calculate i ca diferen procentual fa de valoarea de referin, pentru observarea mai fidel a diferenelor dintre aceste quantificri.

Scurt preluare dintr-un raport polisomnografic al unui pacient cu sindrom de apnee de somn obstructiv sever. Imaginea este sugestiv deoarece prezint o privire de ansamblu pentru numeroasele microtrezitri care nsoesc evenimentele respiratorii (apnei sau hipopnei).

3. Rezultate Pentru cei 28 de pacieni cuprini n studiu am ales spre prezentare urmtorii parametri antropometrici:

161

1-barbati; 2-femei

1 2

Figura 4. Distribuia pe sexe a pacienilor

Pacienii selecionai au fost preponderent brbai (68%), cu vrsta medie de 4612.6 ani. Vrsta medie a femeilor cuprinse n studiu a fost de 548.3 ani. n ceea ce privete indicele de apnee-hipopnee, am reprezentat n figura 5 distribuia severitii sindromului de apnee obstructiv de somn. Valorile au variat destul de mult (valoarea minim 17/ or, valoarea maxim 98/or), iar mediana a fost de 41.5/or.
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Series1

Figura 5. Distribuia indicelui de apnee hipopnee n lotul studiat

Principalele date antropometrice reinute pentru lot sunt urmtoarele: 1. Perimetrul gtului a fost n cea mai mare parte semnificativ pentru probabilitatea pretest crescut de a avea sindrom de apnee de somn.

162

Exist i un pacient aa numit outlier (valori total diferite fa de ceilali parametri inclui n analiz).
perimetrul gatului 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 perimetrul gatului

Figura 6. Distribuia valorilor perimetrului gtului

2. Aa cum era de presupus, indicele de mas corporal este crescut la pacienii selecionai, corelat cu perimetrul gtului i cu severitatea sindromului de apnee de somn.
In d ic e le d e m a s a c o rp o ra la
60 50 40 IMC 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 19 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 2 7 2 8 p a ci e n ti IM C

Figura 7. Distribuia indicelui de mas corporal

3. Somnolena diurn evaluat subiectiv n lotul studiat a artat valori patologice la cea mai mare parte a pacienilor. Valoarea normal a scalei de somnolen Epworth este un scor mai mic de 8 puncte. Valorile cuprinse ntre 8 i 17 sunt semnificative pentru somnolena 163

diurn excesiv, iar valorile mai mari de 18 sunt asociate cu o somnolen adesea incompatibil cu desfurarea unei activiti, datorit riscului de accidente. O scal de somnolen cu valori att de crescute precum pacienii prezentai arat o privare cronic de somn sau o asociere cu sindromul de somn insuficient indus comportamental (lucrul n ture, un program de somn mai mic de 6 ore din cele 24 de ore ale unei zile, hipersomnie idiopatic, valori crescute ale presiunii pariale a dioxidului de carbon- hipercapnie cu repercursiuni asupra oxigenrii adecvate a sistemului nervos central).
S c ala E pworth 30 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 S c ala E pworth

Figura 8. Distribuia somnolenei diurne la pacienii din lotul studiat.

Caracteristici polisomnografice ale pacienilor inclui n studiu Timpul total de somn nregistrat la pacienii analizai a prezentat valori normale pentru o noapte de nregistrare polisomnografic. Menionm c nici unul dintre pacieni nu a fost supus unei intervenii terapeutice cu CPAP n noaptea nregistrrii. Eficiena somnului a fost uor sczut, ca medie (valoare normal a eficienei somnului calculat ca raportul procentual dintre timpul petrecut dormind, din momentul nregistrrii primelor 3 epoci de somn, indiferent de stadiul n care loc latena somnului i timpul total petrecut ntre momentul primului stadiu de somn i ncheierea nregistrrii, se situeaz la subiecii sntoi ntre 85-90%. Eficiena somnului este afectat de trezirile cu o durat de cel puin 30 de secunde de pe durata nopii). WASO wake after sleep-onset- perioada petrecut n stare de veghe dup instalarea somnului, este direct corelat cu eficiena somnului. SWS slow wave sleep stadiile 3 i 4 de somn, reprezint somnul profund. Somnul profund este un marker al nevoii de somn dar dac este 164

presrat cu multiple microtreziri acesta i pierde continuitatea i pacientul revine n stadiile superficiale de somn, adesea n stadiul 2. Timpul petrecut n stadiul REM i n stadiile S1 i S2 a avut valori normale i o distribuie normal pe durata nopii. Microtrezirile (arousal) au fost cotate diferit n studiul nostru. Astfel, microtrezirile corticale nensoite de evenimente respiratorii au fost notate Ar (arousal), iar cele care nsoesc evenimentele respiratorii au fost notate RERA (Respiratory Related Arousal). Valorile acestor parametrii au fost crescute la toi pacienii inclui n studiu. Exist o corelaie strns ntre numrul RERA i indicele de apnee hipopnee. De asemenea, exist o corelaie semnificativ ntre indicele de microtreziri i indicele de apnee hipopnee. n imaginea alturat, la un pacient cu sindrom de apnee de somn, aflat n stadiul REM, se observ: Pe lng evenimentele obstructive severe, repetate la intervale extrem de scurte, se observ hipervariabilitatea frecvenei cardiace. Numeroase microtreziri, care nsoesc orice sfrit de perioad de apnee. ntre perioadele lungi de apnee se observ perioade scurte de sforit.

165

Figura 9. Grafic reprezentnd analiza de regresie ntre indicele de apnee-hipopnee i RERA

Analiza electrocardiogramei. Am analizat valorile intervalului QT cu 10 secunde nainte de nceperea unei microtreziri. Nu au fost analizate toate microtrezirile de pe durata nregistrrii ci, am avut de ales ntre alegerea unui numr de epoci pentru fiecare stadiu de somn sau alegerea unui singur stadiu de somn. Dat fiind c durata stadiului 2 de somn este cea mai lung pe durata nopii, am ales stadiul acesta. De asemenea, identificarea microtrezirilor n acest stadiu este indubitabil (patternul electroencefalografic este evident). In sprijinul sortrii microtrezirilor am avut pletismografia. Conform studiilor publicate i avnd experiena analizei a numeroase trasee, suntem de acord c microtrezirile sunt nsoite de scderea amplitudinii undei de puls. Acest fapt a fcut ca pletismografia s poat fi utilizat ca adjuvant n analiza traseelor polisomnografice de calitate ndoielnic. Am reprezentat grafic valorile intervalului QT n cele patru momente alese, astfel: valoarea de referin reprezint valoarea medie a inervalului QT cu 10 secunde nainte de nceperea microtrezirii. Ceilali patru factori reprezentai sunt valorile medii, pentru fiecare individ n parte, n momente diferite ale microtrezirii.

166

100% 80% 60% 40% 20% 0% -20% -40% -60% -80% -100% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 T10 post T5post Tar T5 pre

Prezentm pas cu pas cum se modific durata intervalului QT in momentele enumerate: 1. timpul T5pre se coreleaz nvers cu timpul T10 post. 2. timpul Tar se coreleaz puternic pozitiv cu timpul T10 post (crete durata QT dup 10 secunde de la microtrezire) 3. T5post se coreleaz negativ cu T10 post. Graficul de mai jos reprezint puterea asocierii i indicele de corelaie Pearson, calculat ca matrice. Aceste modificri sunt influenate de tipul de microtreziri n care au fost calculate:
S tePtMi ctr l a o ax t r
TRANSF TRANSF VAR2TR VAR3TR

V3 AT RR

V2 AT RR

TN RS AF

TN RS AF

Figura 10. Corelaia ntre diferitele momente n care a fost msurat intervalul QT.

167

Pearson Correlation Matrix VAR3TR (T5pre) VAR2TR(Tar) TRANSF(T5post) TRANSF 1(T10 post) VAR3TR 1.000 0.158 -0.073 -0.215 VAR2TR 1.000 -0.219 0.422 TRANSF TRANSF

1.000 -0.322

1.000

Pentru a observa cum se modific intervalului QT de la un moment la altul, prezentm redarea grafic n paralel a celor dou msurtori nainte i dup arousal. Intervalul QT se modific semnificativ de-a lungul timpului, artnd o scdere a duratei medii, dar diferenele ntre valorile msurate nu au putere statistic. Variaiile individuale contribuie la aceste modificri (Figura 13). Analiznd ns separat, n funcie de tipul de mictrotrezire, observm c n urma modelrii statistice n care am introdus n ecuaie i tipul de microtrezire, intervalele QT mai scurte sunt cele asociate microtrezirilor respiratorii.
104 103 102 101 100 99 98 97 96 95 94 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 T10 T5

Figura 11. Modificarea intervalului QT nainte de arousal

168

104 103 102 101 100 99 98 97 96 95 94 93 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 T10+ T5+

Figura 12. modificarea intervalului QT post arousal


2 Gp 9 D r h a
4 3 2

Y Data

1 0 1 2 3 4 1 2 3 4

X a Dta
P t1 lo

Figura 13. diferenele ntre cele patru msurtori ale QT, fa de baseline.

Impactul tipului de microtreziri se poate vizualiza eficient n figura 14. Prin modelarea liniar a parametrilor obinem o diferen semnificativ statistic ntre cele dou tipuri de microtreziri. n aceast reprezentare se poate observa c n timpul RERA (2) diferenele dintre intervalul QT sunt semnificativ mai mici.

169

2 Ga h8 D rp
4 3 2

Y Data

1 0 1 2 3 4 1 .0 1 .2 1 .4 1 .6 1 .8 2 .0 2 .2 2 .4

XD ta a
P t1 lo

Figura 14. Impactul microtrezirilor: funcie linar

Pentru o vizualizare mai clar a relaiei dintre intervalul QT i tipul de microtreziri am recurs la analiza non-linear a parametrilor inclui n ecuaie. Se observ cum curba care descrie cel mai bine aceti parametri (funcia este descris n titlul graficului) coboar semnificativ n favoarea evenimentelor RERA. Cel mai probabil, acesta este efectul desaturrilor, fiind deja incriminate n scurtarea intervalului QT la pacienii cu diverse afeciuni cardiovasculare.
2D Graph 1 f1 = m + (m in ax-m in)/(1 + (x/EC50)^(-Hillslope)) f = if(x<=0; if(Hillslope>0;m in;max); f1)
4

3 2

Y Data

0 -1

-2

-3 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2

X Data
x column vs y column Col 6 vs Col 2

Figura 15. Modelare non-lineara a valorilor intervalului QT n funcie de tipul de desaturare.

Prin modelare spaial a parametrilor Tar, T5post i T10 post, se observ cum tendina pentru T10 post (Var8) este de scdere a intervalului 170

QT la sfritul evenimentului respirator, alturi de T5post (var7), cu diferene marcate ntre tipurile de evenimente care au determinat trezirea cortical.

Figura 16. Modelare spaial a valorilor QT n funcie de tipul de microtrezire.

4. Discuii Principalele rezultate ale studiului arat ca variabilitatea

interindividual este un factor imprevizibil n ceea ce privete rspunsul cardiac la evenimentele corticale i respiratorii de pe durata nopii. Ceea ce am demonstrat ns este c apneile obstructive au att un impact cortical ct i unul cardiac mai sever dect microtrezirile independente de pe durata nopii. Cel mai probabil acest tip de rspunsuri este mediat neural vagal. Cel mai probabil, scurtarea intervalului QT este un marker al creterii postsarcinii ventriculare. Este adevrat c fiind n cea mai mare parte legat de frecvena cardiac, ar fi trebuit aplicat formula Bazzet de corectare a intervalului QT (QT =0.4xR R 0.04 secunde). Intervalul QT conine i segmentul ST, care reprezint dovada echilibrului dintre fora de depolarizare final i fora de depolarizare iniial. QT este scurtat n tahiaritmii, iar dat fiind hipervariabilitatea cardiac ce nsoete sindromul de apnee de somn, n acelai timp, intervalul 171

QT la pacienii cu apnee de somn poate fi considerat un marker al severitii desaturrii. Dat fiind c evenimentele au fost analizate numai n stadiul 2 de somn, ansa de a surprinde o dovad a faptului ca interindividualitatea este depit de severitatea sindromului de apnee de somn a fost nlturat. Se cunoate faptul c cele mai severe evenimente cardiovasculare la pacienii cu sindrom de apnee de somn survin n stadiul REM sau SWS, dar afectarea cardiac este recunoscut a fi sever n timpul somnului REM, datorit consumului de oxigen crescut, i a celui de ATP, in aceast faz de somn. Corectarea microtrezirilor prin CPAP este deci o necesitate. Este cunoscut faptul c n titrarea CPAP numai n scop tiinific se valideaz ndeprtarea microtrezirilor. 5. Concluzii 1. Aceeai durat a microtrezirilor, la acelai pacient, are efecte electrice cardiace diferite, n funcie de stimulul care a declanat microtrezirea cortical. 2. Scurtarea intervalului QT nainte, n timpul i dup microtrezirile datorate evenimentelor respiratorii de tip obstructiv sugereaz prezena activrii simpatice la nivel cardiac nainte de vizualizarea efectiv a modificrilor electroencefalografice, sau c viteza cu care aceste modificri sunt transmise input-urilor simpatice la nivelul activitii cardiace este mai mare dect cele transmise la nivelul sistemului nervos central. 3. n momentul titrrii presiunii CPAP trebuie ca medicul i tehnicianul s aib n vedere i nlturarea microtrezirilor, i nu numai pentru ndeprtarea somnolenei reziduale, ci i pentru a

172

preveni persistena modificrilor cardiovasculare dup instalarea tratamentului gold-standard. 4. validarea manual a microtrezirilor la pacienii diagnosticai cu sindrom de apnee de somn este o necesitate care se impune datorit faptului c sugereaz rspunsul cardiac al pacientului la severitatea sindromului de apnee de somn. Iat dou imagini din traseele utilizate n studiu : Pacient aflat n stadiul 2 de somn; se observ pe durata a dou epoci (60 de secunde) dou evenimente obstructive respiratorii. ntre cele dou evenimente, pe electroencefalogram se poate observa: microtrezire alterarea secunde disregularitatea frecvenei cardiace, amplificate n timpul pauzei dintre cele dou apnei. Saturaia in oxigen nu scade extrem de mult, dar doar din aceasta imagine se poate observa c evenimentele obstructive pe care le sufer pacientul survin repetat, cu pauze foarte scurte ntre ele. semnalului pletismografic, modificare care nsoete microtrezirea, absena fluxului oronazal pe o durat de cel puin 20 de

173

174

STUDIUL CLINIC 3. IMPACTUL TERAPIEI CPAP ASUPRA RISCULUI CARDIOVASCULAR LA PACIENII CU SINDROM DE APNEE OBSTRUCTIV DE SOMN, FORMA MODERAT SAU SEVER 1. Introducere

Motivaia i obiectivele studiului Afeciunile cardiovasculare reprezentau, n Europa, la sfritul anului 2000, cauza a peste patru milioane de decese (43% din numrul total de decese nregistrate la brbai i 55% din numrul total de decese nregistrate la femei). De asemenea, afeciunile cardiovasculare reprezint o adevrat povar economic pntru sistemele de sntate public (n anul 2003 aceste costuri s-au ridicat, n Europa, la aproximativ 169 000 de milioane de euro). Riscul cardiovascular total n contextul ghidurilor existente (presiune arterial <130/80 mmHg; colesterol total < 4.5 mmol/L, <175 mg/dl; glucoza a jeun < 6 mmol/l, 110mg/dl), reprezint probabilitatea ca o persoan s dezvolte un eveniment cardiovascular aterosclerotic ntr-o perioad definit de timp. Estimarea rapid i facil a acestui risc este esenial n practica clinic curent, pentru a permite clinicianului s ia decizii logice. Sistemul SCORE estimeaz riscul la 10 ani de eveniment aterosclerotic fatal, de tipul infarctului miocardic, accident vascular, anevrism de aort, etc.

175

Figura 1. Estimarea SCORE a riscului cardiovascular

Avantajele utilizrii graficului SCORE sunt: Este un instrument uor de aplicat ine seama de natura multifactorial a bolilor cardiovasculare Estimeaz riscul tuturor bolilor aterosclerotice cardiovasculare Flexibil n managementul bolilor cardiovasculare (dac pentru un anumit factor nu poate fi atins nivelul optim, riscul total poate fi redus prin scderea celorlali factori de risc) Permite o evaluare mai obiectiv a riscului de-a lungul timpului Stabilete un limbaj comun pentru toi clinicienii n definirea riscului Arat modul de cretere a riscului odata cu vrsta Acest sistem de evaluare prognostic difer att n funcie de ara n care se aplic, ct i n funcie de comorbiditile asociate ale pacientului. De exemplu (Fig. 2), n rile nordice, n care riscul cardiovascular, per total, este sczut, n cuantificarea riscului se ine seama doar de valoarea presiunii 176

arteriale

sistolice,

valorile

colesterolului

total

statutul

de

fumtor/nefumtor, pe cnd n rile n care prevalena afeciunilor cardiovasculare este mult mai crescut, cum este i Romnia, evaluarea riscului se face n funcie de sex, vrst, valoarea presiunii arteriale sistolice, statutul de fumtor/nefumtor i valoarea colesterolului seric.

Figura 2. Evaluarea riscului cardiovascular la populaia cu risc sczut (pentru utilizarea figurilor 1i 2 am obinut aprobarea autorilor)

Orice factor de risc adiional fa de hipertensiunea arterial, indiferent de gradul de severitate al acesteia, agraveaz prognosticul pacientului hipertensiv (Fig. 3).

Figura 3. Stratificarea riscului n funcie de valorile tensiunii arteriale i factorii de risc asociai

177

Am ales acest sistem de estimare a riscului cardiovascular datorit faptului c este uor de aplicat i deoarece toi pacienii au putut fi evaluai pentru toi parametrii cuprini n aceast scal. Obiectivele acestui studiu au fost: Evaluarea riscului cardiovascular la pacienii cu sindrom de apnee obstructiv de somn, de diferite grade de severitate, la momentul diagnosticului i dup dou luni de tratament, pentru a confirma ipoteza noastr conform creia tratamentul eficient cu CPAP reduce acest risc. Evidenierea gradului de participare a severitii sindromului de apnee de somn la creterea riscului cardiovascular Identificarea corelaiilor dintre factorii de risc pentru sindromul de apnee obstructiv de somn i factorii de risc cardiovascular i metabolic. Evaluarea impactului tratamentului cu CPAP asupra factorilor de risc cardiovascular. 2. Material i metode Designul studiului: prospectiv, pe durata a trei ani, observaional. Evaluarea parametrilor clinici, metabolici i polisomnografici s-a efectuat la momentul diagnosticului i la 2 luni de la nceperea tratamentului cu CPAP. Pacieni: Din cei 476 de pacieni adresai laboratorului de polisomnografie din cadrul Spitalului Clinic de Pneumologie Iai n perioada 2006 2009 care au beneficiat de polisomnografie complet (full night) i titrare CPAP pentru stabilirea presiunii eficace de tratament, am inclus n studiu un numr de 149 de pacieni, care au ndeplinit urmtoarele condiii: a) n urma efecturii polisomnografiei diagnostice s-au evideniat tulburri respiratorii n timpul somnului (sindrom de apnee obstructiv de somn). Au fost meninui n studiu pacieni care prezentau sindrom de apnee obstructiv de somn complex (n urma instituirii tratamentului CPAP, la 178

presiuni care nc nu puteau fi definite ca eficace, dezvoltau sindrom de apnee central de somn). Acetia reprezint 4 pacieni la care s-a instituit terapie cu BiPAP. b) am avut disponibile urmtoarele date: vrsta, sex, IMC, statutul de fumtor/nefumtor, rezultatele Epworth Sleepiness Scale, tulburri de ritm, tensiune arterial msurat dimineaa la internare i seara nainte de nceperea nregistrrii, colesterol total seric, risc SCORE. c) au efectuat corect la domiciliu cel puin 5 ore pe noapte tratamentul CPAP (pacieni compliani) timp de dou luni ( 7 zile). d) au revenit la control la data stabilit, pentru evidenierea eficacitii terapiei CPAP i pentru reevaluare clinico-biologic e) au semnat consimmntul informat pentru includerea n studiu f) calitatea traseelor polisomnografice a permis analiza i validarea acestora. Criterii de excludere: a. Afeciuni respiratorii cronice care ar fi contribuit la desaturarea nocturn b. Pacienii cu pace-maker implantat (alterarea semnalelor EEG i EKG; filtrarea acestor semnale altereaz calitatea EEG i EMG). c. Pacienii neadereni la terapie. d. Pacienii la care s-a exclus sindromul de apnee obstructiv de somn e. Pacienii cu alte dissomnii f. Pacienii cu medicaie neuroleptic Protocol de studiu n ziua n care au fost programai pentru polisomnografie, pacienii sau prezentat cu bilet de trimitere de la medicul de familie (42 de pacieni), sau de la medicul specialist (cardiologie 26, pneumologie 35, endocrinologie 13, ORL 6, alte specialiti 27) la ora 19.00, la laboratorul de polisomnografie. nainte de nregistrarea propriu-zis pacientul 179

a completat supravegheat scala de evaluare a somnolenei diurne Epworth, chestionarul Berlin, i s-a msurat perimetrul gtului, circumferina abdomenului i scorul Mallampati. Sub ndrumarea asistentului medical, tehnician polisomnografie, acesta a fost pregtit pentru nregistrare. Ora de culcare (light off) a fost stabilit conform obiceiurilor pacientului, dar nu mai trziu de ora 23.00. Ora de trezire (light on) a fost stabilit tot cu acordul pacientului, dar nu mai trziu de 7.00 dimineaa. Fiecare pacient a fost nregistrat polisomnografic, cu ajutorul polisomnografului Weinmann, SomnoLab, soft Somnomanager 2.0, Germania. S-a efectuat nregistrare polisomnografic complet. Tuturor pacienilor inclui n studiu li s-a efectuat titrare n timpul unei noi nregistrri polisomnografice pentru stabilirea presiunii necesare cu CPAP. Titarea s-a efectuat cu urmtoarele tipuri de dispozitive: CPAP: CPAP 2e, Weinmann, CPAP SomnoConfort, Weinmann; AutoPAP: Somno Smart 2, Weinmann; BiPAP: Good Knight 416, Puritan-Bennett Pentru efectuarea titrrii manuale s-a utilizat software-ul SomnoAdjust, Weinmann. Masca utilizat pentru pacieni (trei mrimi: S, M, L) a fost de tip nazal (Joyce, Weinmann, Figura 4).

Figura 4. Masca utilizat pentru titrarea presiunii CPAP.

180

Presiunea

eficace,

fixat

manual

prin

titrare

supravegheat

polisomnografic, a fost considerat presiunea care elimin evenimentele respiratorii obstructive (mai puin de 10 evenimente pe ora de somn), precum i microtrezirile, n toate stadiile de somn i n orice poziie doarme pacientul. Analiza traseelor polisomnografice Pentru analiza traseelor polisomnografice s-au aplicat regulile publicate de American Association of Sleep Medicine n anul 2007. Analiza microtrezirilor, nlturarea artefactelor, tulburrile de micare n timpul somnului i evaluarea hipnogramei s-au efectuat manual. Electrocardiograma de pe ntreaga nregistrare polisomnografic a fost, de asemenea, evaluat manual.

Figura 6. Pacient pregtit pentru nregistrare polisomnografic (Imagine oferit de firma Weinmann, pentru promovarea softului; nu este un pacient real, ci un angajat al companiei).

Astfel, pentru fiecare pacient s-a obinut urmtorul set de date: vrsta sex IMC 181

fumtor/nefumtor Scorul obinut la Epworth Sleepiness Scale(ESS) Indicele de apnee-hipopnee (IAH) Timpul petrecut sub o saturaie de 80% n sngele arterial (TS80) indicele de desaturare (DI) tulburri de ritm tensiune arterial (TA) colesterol total risc SCORE iniial (Risc) risc SCORE dup dou luni de tratament (Risc _after).

S-au aplicat urmtoarele notaii: Fumtor: 1; nefumtor: 0; Presiunea arterial mai mare dect 130/80 la ambele determinri pacientul a fost nregistrat ca hipertensiv (1). Acelai statut a fost aplicat i la pacienii diagnosticai cu hipertensiune arterial, aflai sub tratament, indiferent de valoarea obinut la msurarea tensiunii arteriale. Pacienii care nu ndeplineau aceste criterii au fost nregistrai ca fr hiperteniune arterial (0). Tulburrile de ritm observate pe nregistrarea polisomnografic au fost: tahicardii/bradicardii, extrasistole supraventriculare, extrasistole ventriculare. Alternanele tahicardie/bradicardie (variabilitatea cardiac) care nsoesc firesc episoadele de apnee obstructiv/hipopnee nu au fost considerate ca tulburri de ritm. Pentru aceste trei categorii de date am preferat notarea boolean pentru uurina calculelor statistice.

182

Caracteristicile lotului la momentul diagnosticului Din cei 149 de pacieni inclui n studiu, cei mai muli au fost brbai, iar severitatea tulburrilor respiratorii nu a fost corelat cu vrsta (Figura 7) sau cu sexul pacientului (Figura 8). Au fost cuprini n studiu 28 de pacieni cu SAOS uor, 57 de pacieni cu SAOS moderat i 64 de pacieni cu SAOS sever (Figura 9).

SEX$(1)

Figura 7. Distribuia pacienilor n funcie de sex


D trib tia IA in fu c d v rs is u H n tie e a ta
10 0

8 0

Y Data

6 0

4 0

2 0

0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0

XD ta a
A I H

Figura 8.

183

S A O S usor S A O S m o d e ra t S A O S s e ve r

Figura 9. Repartiia n funcie de gravitate a pacienilor cu SAOS

3. Rezultate 3.1. Rezultate: date antropometrice 3.1.1. Vrsta

Figura 10. Grafic care ilustreaz distribuia normal a vrstei n rndul pacienilor studiai

184

Observm c valorile parametrului vrst variaz n limite foarte largi, cu un uor vrf, cu tendin la acumulare a pacienilor aflai n deceniul ase de via. Datele din literatur subliniaz creterea prevalenei SAOS odat cu naintarea n vrst. Este drept c numrul pacienilor adresai cu suspiciune de SAOS i diagnosticai cu acest sindrom este mult mai mare, dar deoarece muli dintre pacieni nu i pot permite tratamentul cu CPAP din considerente economice, acetia nu au fost inclui n studiu.

Figura 11. Grafic care suprapune distribuia gaussian peste distribuia lotului pentru variabila vrst. Valorile medii, mediana i valorile extreme ale vrstei pacienilor

Dup cum se observ distribuia vrstei pacienilor a fost una normal, ceea ce ne-a permis utilizarea testelor statistice destinate acestui tip de distribuie. Observm ns, c, aa cum era de ateptat, majoritatea pacienilor sunt de sex masculin (Figura 12). Dup cum vom arta ntr-o seciune ulterioar, exist importante diferene ntre diagnosticul i manifestrile tulburrilor de somn ntre brbai i femei.

185

3.1.2. Distribuia pe sexe.

Figura 12. Distribuia pe sexe a vrstei pacienilor. Se observ preponderena pacienilor de sex masculin pentru toate categoriile de vrst.

3.1.3. Indicele de mas corporal

Figura 13. Distribuia normal a indicelui de mas corporal, cu suprapunerea valorilor medii, a medianei i a valorilor extreme.

186

n privina indicelui de mas corporal, majoritatea pacienilor au fost cel puin supraponderali (Figura 13), ns distribuia a trecut testul de normalitate; doar 24 de pacieni au fost normoponderali. Putem ns observa o predispoziie spre dispunerea bivariat a indicelui de mas corporal, adic exist dou categorii de pacieni, cu o uoar tendin la creare a unui nou peak din partea pacienilor obezi. (Figura 14)

Figura 14. Histograma valorilor indicelui de mas corporal.

3.1.4. Comportamentul fa de fumat n privina statutului de fumtor, au existat diferene ntre brbai i femei. Este adevrat c au predominat pacienii fumtori de sex masculin (Figura 15). Acest statut influeneaz riscul cardiovascular evaluat prin SCORE, una dintre variabilele care alctuiesc acest scor fiind fumatul. De asemenea, exist date n literatur care argumenteaz existena unei corelaii ntre fumat i tulburrile respiratorii n timpul somnului. 187

Figura 15. Distribuia pe sexe a statutului de fumtor la pacienii din lot. 3.2. Rezultate: date clinice. 3.2.1. Presiunea arterial Tensiunea arterial a pacienilor a nregistrat de asemenea o distribuie normal, iar ajustarea curbei s-a efectuat ca pentru toate datele continui.

Figura 16. Histograma distribuiei valorilor tensiunii arteriale sistolice.

188

Figura 17. Reprezentarea grafic a distribuiei normale (quantile) i a valorilor reziduale.

n cazul ncadrrii pacienilor n hipertensivi/nehipertensivi observm ns c cei mai muli dintre acetia sunt pacieni cu hipertensiune arterial, ceea ce semnific faptul c muli dintre pacienii ale cror valori la msurarea tensiunii arteriale au fost normale, sunt de fapt hipertensivi aflai sub tratament, bine controlai. Acest fapt poate sugera i c sindromul de apnee n somn este instalat de mult, iar hipertensiunea arterial la vrste tinere poate fi o consecin a tulburrilor respiratorii.

3.2.2. Statusul lipidic Nivelul colesterolului a variat n limite largi (130-400 mg/dl), cele mai multe valori variind ntre limita superioar a valorilor normale i imediat

189

peste valorile normale (Figura 18). Aceasta nu nseamn c trebuie omii pacienii cu valori extreme. ntr-adevr, nu putem afirma c valorile normale ale colesterolului (pentru distribuia pe segmente ale valorilor obinute vezi tabelul 3) se datoreaz unei insuficiente producii hepatice, incriminat de unele studii ca responsabil de falsul colesterol sczut sau normal, deoarece nu am controlat pacienii pentru tratamente care scad nivelul colesterolului.

Figura 18. Distribuia valorilor colesterolului seric, a valorilor medii, a medianei i a extremelor.

3.2.3. Tulburrile de ritm Una din ipotezele noastre de studiu este c tulburrile de ritm nocturne sunt asociate apneei obstructive de somn, iar aceste date le vom prezenta ntr-un capitol destinat special. Aa cum ne ateptam, pe nregistrrile celor mai muli pacieni se pot observa tulburri de ritm, altele dect alternanele tahicardie-bradicardie. Vom vedea ulterior dac severitatea bolii afecteaz sau nu prezena acestor evenimente. Nu vom detalia tipul de tulburri de ritm ntlnite, ci doar prezena sau absena lor. 190

10 2

10 0

Count

8 0

6 0

4 0

2 0

A IT II RM

Figura 19. Prezena aritmiilor (0 - fr aritmii nocturne, 1 aritmii nocturne prezente)

3.2.4. Indicele de apnee-hipopnee Diagnosticul de sindrom de apnee n somn n funcie de gravitatea indicelui apnee-hipopnee, pacienii au fost ncadrai n uor, moderat i sever. Dup cum se observ severitatea bolii are de asemenea o distribuie normal (Figura 20).

Figura 20. Distribuia severitii SAOS.

191

Distribuia pe scale de severitate.

Figura 21. Histograma distribuiei AHI, cu suprapunerea distribuiei optime.

Figura 22. Testarea normalitii distribuiei AHI.

192

Au existat diferene semnificative n ceea ce privete

severitatea

apneei de somn. n imaginea de mai jos AHI reprezint pacienii cu SAOS sever, AHI1 pacienii cu SAOS uor, iar AHI2 reprezint pacienii cu SAOS moderat.
Box Plot
100

80

60 Y Axis 40 20

0 AHI AHI1 AHI2

XData

Figura 23. Compararea severitii SAOS n lotul studiat

3.2.5. Indicele de desaturare (DI) si severitatea desaturrii TS80 Indicele de desaturare i TS80 Indicele de desaturare este un marker fidel al severitii bolii. Acest indice reflect numrul de episoade n care saturaia n oxigen a sczut cu 4% fa de valoarea anterioar. n cazul pacientilor cu desaturri cronice, cum este cazul marilor obezi, acest indice poate fi mult mai mic dect ne ateptm, deoarece, la un moment dat, ntreaga satura ie scade, odat cu incapacitatea organismului de a se redresa, de a-i reface rezervele de oxigen (anexa imagini raport polisomnografic). 193

Mult mai fidel dect indicele de desaturare n ceea ce privete dificultatea de a recupera deficitul de oxigen este timpul petrecut sub saturaia n oxigen de 80%. La pacienii cu afeciuni respiratorii cronice asociate, acest parametru nu este un marker al severitii sindromului de apnee n somn, ci un marker al deficitului schimbului gazos in timpul somnului.

Figura 24. Histograma indicelui de desaturare

194

Figura 25. Distribuia TS80

3.3. Riscul cardiovascular estimat prin SCORE Dei neateptat, i SCORE a avut o distribuie normal, uor asimetric. Cele mai multe valori (64 de pacieni) au artat un risc cardiovascular sczut (0 sau 1). ntr-adevr exist i riscuri cu valori extreme, rmnnd s vedem n ce msur contribuie severitatea sindromului de apnee n somn la creterea acestui risc.

195

Figura 26. Histograma i testarea normalitii SCORE.

Riscul de apariie a unui eveniment cardiovascular fatal n urmtorii 10 ani este asociat cu severitatea sindromului de apnee n somn. Una din cele mai mari provocri ale diagnosticului precoce al sindromului de apnee de somn este aceea c aceast boal este demonstrat a fi cauz de hipertensiune arterial secundar. Acest tip de hipertensiune arterial este recunoscut a fi refractar la tratament, pacienii necesitnd adeseori planuri terapeutice delicate, care presupun administrarea concomitent a cel puin trei clase de medicamente. Este adevrat c, alturi de un regim igienodietetic corespunztor pacienii compliani la tratament reuesc s menin valorile tensionale la valori acceptabile pentru clinician, ns fr ndeprtarea cauzei, pacienii nu vor reui s reduc consumul de medicamente sau s aduc valorile tensionale la 196

normal. De asemenea, este tiut c hipertensiunea arterial n sine este un factor de risc pentru dezvoltarea evenimentelor cardiovasculare fatale pe termen scurt i lung. Ceea ce aduce n plus SCORE este evaluarea rapid i facil, imediat dup anamneza i evaluarea atent a pacienilor, a riscului cardiovascular. Aceast apreciere poate atrage dup sine un comportament care poate scade acest risc. ns singurii factori modificabili cuprini n SCORE sunt hipertensiunea arterial, fumatul i valorile colesterolului. Dac acest scor este corelat cu sindromul de apnee n somn, atunci, tratamentul eficient al acestei afeciuni va reduce riscul cardiovascular prin scderea valorilor presiunii arteriale i a colesterolului seric. Principalele corelatii analizate in lotul studiat 1. Severitatea sindromului de apnee de somn este asociat cu indicele de mas corporal. Pacienii suprapoderali sau obezi au prezentat o form mai sever de apnee de somn comparativ cu cei normoponderali.
Sca tterplot M trix a

AHI

IMC

IM C

Figura 27. Reprezentarea grafic a corelaiei dintre AHI i IMC.

AI H

197

Dup cum se observ, exist o corela ie pozitiv puternic ntre severitatea sindromului de apnee de somn i indicele de mas corporal, fapt ce ntrete datele deja existente n literatur care sugereaz c obezitatea este un factor de risc pentru apneea de somn. Analiza de regresie ns nu sprijin n totalitate acest corelaie, ceea ce nseamn c obezitatea n sine nu este suficient pentru apariia sindromului de apnee de somn. 2. Obezitatea este puternic pozitiv corelat cu hipertensiunea arterial i cu dislipidemia Aceste date nu reprezint o noutate. Nu obezitatea n sine este incriminat n dezvoltarea sindromului de apnee de somn, ci dispunerea esutului adipos, n special n zona cefalic este un predictor mai corect al dezvoltrii sindromului de apnee de somn. De asemenea, exist studii care sugereaz existena unei corelaii ntre tipul de dispoziie a adipozitii i severitatea sindromului de apnee de somn. n schimb, IMC este strns corelat cu valorile crescute ale presiunii arteriale, care este o comorbiditate asociat frecvent sindromului de apnee de somn, mecanismul concret prin care se realizeaz aceast dependen fiind n continuare subiect de dezbatere.

198

Figura 28. Reprezentarea grafic a corelaiei dintre IMC i TA (sus), respectiv IMC i nivelul colesterolului seric (jos).

Rezultatele prezentate de anumite studii subliniaz c la pacienii cu sindrom de apnee obstructiv de somn exist o alterare a funciei hepatice responsabil de reducerea produciei de colesterol endogen i astfel adesea pacienii cu sindrom de apnee sever nu prezint un tablou dislipidemic pe seama colesterolului total, ci pe seama trigliceridelor, acestea din urm fiind un marker al evoluiei metabolice a pacientului tratat eficient pentru sindromul de apnee n somn. 199

Trebuie ns s menionm c la pacienii analizai n cercetarea noastr, cei cu sindrom de apnee sever n somn au prezentat valori direct proporional crescute (val- vezi tab) cu severitatea tulburrii de somn. 3. Severitatea sindromului de apnee de somn este fidel exprimat de timpul petrecut sub saturaia n oxigen mai mic de 80% n continuarea cercetrilor noastre, am urmrit stabilirea existenei unei corelaii ntre severitatea sindromului de apnee de somn i indicele de desaturare, respectiv timpul petrecut sub o saturaie de 80%. De asemenea, am determinat care dintre aceti doi parametri explic mai fidel severitatea sindromului de apnee de somn.

Figura 29. Corelaia AHI DI (sus) i AHI-TS80 (jos).

Am constatat c severitatea sindromului de apnee de somn este mai bine explicat prin timpul petrecut sub o saturaie de 80%. Acest fenomen se explic i prin numrul mare de pacieni cu indice de mas corporal crescut, care pe lng apneea de somn pot prezenta sindrom de obezitate hipoventilaie. Dat fiind posibilitatea redus ca pacienii s i permit un tratament eficient cu servoventilaie sau cel puin cu BiPAP, tuturor acestor pacieni li s-a recomandat, n cele din urm tratament cu CPAP. Aceast corelaie 200

semnificativ ntre TS80 i severitatea bolii ne orienteaz asupra posibilelor complicaii cardiovasculare pe care le pot prezenta pacienii, complicaii a cror apariie a fost sprijinit de ciclurile repetate hipoxie-reoxigenare i de timpul lung n care pacienii nu au putut reveni, n perioadele non-apneice, la valori normale ale oxigenului n sngele periferic. 4. Sindromul de apnee obstructiv de somn este corelat puternic pozitiv, semnificativ statistic, cu hipertensiunea arterial Exist o corelaie pozitiv ntre valorile tensiunii arteriale sistolice i severitatea HTA. Avnd n vedere ns c o parte din pacieni se aflau sub tratament pentru hipertensiune arterial, mai fidel dect aceast msurare este aprecierea corelaiei dintre severitatea sindromului de apnee n somn i statusul hipertensiv/nonhipertensiv.

Figura 30. Grafic reprezentnd corelaia ntre AHI i TA.

201

10

20

30

40

50

60

70

80

90 100

10

20

30

40

50

60

70

80

90 100

AHI

AHI

Figura 31. Reprezentarea grafic a distribuiei AHI n funcie de prezena sau absena HTA.

Observm c pacienii nonhipertensivi (vizualizai n graficul 0) sunt mai puin numeroi i au valori mai sczute ale indicelui de apneehipopnee comparativ cu pacienii hipertensivi (vizualizai n graficul 1); de asemenea, pacienii cu indice de apnee-hipopnee mai mare de 40/ora de somn sunt, n cea mai mare parte hipertensivi. Analiza statistic arat c ajustarea pentru vrst nu schimb aceste rezultate. Putem afirma deci c riscul de a dezvolta un eveniment cardiovascular fatal n urmtorii 10 ani este puternic corelat cu severitatea sindromului de apnee n somn, deoarece datele prezentate anterior, care se coreleaz strns cu severitatea afeciunilor respiratorii obstructive din timpul somnului, particip la alctuirea riscului SCORE. Iat cum arat distribuia riscului cardiovascular n funcie de severitatea sindromului de apnee de somn (risc = riscul cardiovascular la pacienii cu sindrom de apnee n somn sever, cu indice apnee hipopnee mai mare de 30/ora de somn, risc1 = riscul cardiovascular la pacienii cu sindrom de apnee hipopnee mai mic de 10/ora de somn, iar risc2 reprezint riscul pacienilor cu sindrom moderat de apnee de somn). Mediile celor trei grupuri de pacieni sunt aproximativ aceleai, ceea ce difer ntre ele sunt valorile extreme (Figura 32). 202

B xP o lot
10

Y Axis

R ISC

R 1 ISC

R 2 ISC

XD ata

Figura 32. Compararea riscului cardiovascular n funcie de severitatea bolii

Per total, raportul dintre severitatea sindromului de apnee de somn i riscul cardiovascular arat o corelaie pozitiv semnificativ. Dac ns disecm aceast relaie pe grupuri de severitate, observm c aceast corelaie devine manifest ncepnd cu grupul moderat. Iat, aadar, c pentru pacienii cu apnee de somn uoar, nu exist corelaie ntre indicele de apnee-hipopnee i riscul cardiovascular (AHI1 vs RISC1: Spearman Rank Order Correlation: 0.395, p = 0.138, 15 cazuri). Odat cu creterea severitii bolii, semnificaia statistic a corelaiei crete: AHI2 vs RISC2: r = 0.315, p = 0.007, 72 de cazuri, iar AHI vs RISC: r = 0.518, p = 0.000).

203

Figura 33. Analiza corelaiei ntre indicele de apnee-hipopnee i riscul cardiovascular

204

5. Indicele de desaturare este corelat cu pozitiv cu riscul cardiovascular.

Figura 34. Analiza de regresie liniar a corelaiei dintre severitatea apneei de somn i riscul cardiovascular

Supravieuirea la pacienii cu saos, n funcie de riscul cardiovascular i severitatea SAOS Lund n consideraie ca singur factor vrsta la pacienii cu SAOS, aa cum se observ din graficul de mai jos, supravieuirea cumulat scade semnificativ odat cu naintarea n vrst. Am adugat acestei analize statusul de hipertensiv, i am observat c curba de scdere a supravieuirii scade mult mai abrupt, doar prin adugarea acestei variabile. Dac mai adugm riscul cardiovascular i comportamentul fa de fumat (o alt variabil care contribuie la creterea riscului cardiovascular), observm o cretere a hazardului cumulat, indiferent de tipul de analiz utilizat. Observm c se impune managementul SAOS mcar datorit rezultatelor tratamentului acestei maladii asupra tensiunii arteriale, deoarece pentru pacienii non-hipertensivi cu risc cardiovascular crescut sau moderat, 205

funcia de supravieuire ofer un prognostic mai favorabil, comparativ cu hipertensivii. Bineneles c fumatul influeneaz negativ aceast curb de supravieuire, indiferent de celelalte covariabile.

Figura 35. Corelaia (regresie liniar) ntre indicele de mas corporal i riscul cardiovascular

Principalele corelaii sunt prezentate n tabelul de mai sus. Observm o puternic corelaie ntre riscul cardiovascular, vrst, presiune arterial, nivelul colesterolului (elemente care stau la baza alctuirii acestui scor) i AHI, variabil independent. Acest fapt atrage atenia nu numai asupra implicrii (fr a avea dovada cauzalitii, ci este o observaie sprijinit de corelaiile existente, prezentate n tabelul de mai sus) SAOS n creterea riscului cardiovascular ci i n afectarea supravieuirii. De asemenea, obezitatea este un marker de risc cardiovascular (Figura 35).

206

Supravieuirea este afectat la pacienii cu SAOS de severitatea bolii. Funcia de supravieuire este afectat i de prezena TA i a aritmiilor, ambele statusuri fiind corelate direct cu severitatea bolii respiratorii din timpul somnului.

Figura 36. Supravieuirea cumulat la pacienii cu sindrom de apnee de somn n funcie de severitatea bolii

Crearea unor modele de interaciune ntre parametrii analizai la pacienii din lotul de studiu Ca prime date, nainte de instituirea terapiei CPAP, observm o corelaie puternic pozitiv ntre severitatea apneei de somn i riscul cardiovascular. Am ncercat o modelare a datelor, crend un nou parametru, anume interaciunea AHI-RISC. Pentru a vedea cum influeneaz sau cum prezice acest nou parametru datele deja cunoscute, am iniiat analiza de regresie liniar multipl. 207

Analiza datelor clinice ale pacientilor dupa 2 luni de tratament cu CPAP Am analizat apoi datele obinute de la pacieni dup dou luni de tratament CPAP. Am considerat tratament eficient tratamentul care, n urma polisomnografiei de control a artat c: Indicele de apnee hipopnee s-a redus sub 5 evenimente pe ora de somn la pacienii cu SAOS moderat sau uor Indicele de apnee-hipopnee s-a redus sub 10 evenimente pe ora de somn la pacienii cu SAOS sever Somnolena diurn excesiv, evaluat subiectiv, prin scala de somnolen Epworth s-a redus (rezultate la noua evaluare mai mici de 8) Pacientul a prezentat o scdere semnificativ a indicelui de microtreziri Am notat noul risc calculat Risc_after, iar diferena dintre riscul iniial i cel obinut dup tratament am notat-o cu Drisc. Iat care au fost principalele rezultate obinute: 1. Riscul final a fost direct corelat cu riscul iniial, ceea ce nseamn c cele mai importante scderi ale valorilor riscului cardiovascular au fost obinute la pacienii cu risc iniial crescut.

208

2. ntre riscul iniial i riscul final au existat diferene semnificative

3. Riscul final a depins att de valorile riscului iniial ct i de severitatea SAOS (cele dou linii roii reprezint intervalul de ncredere).

209

4. Riscul final a fost influenat de interaciunea dintre riscul iniial i Two-sample t-test indicele de apnee hipopnee
7

RISC_AFTER

0 60

HTA 0 1
40

Count

20

20

Count

40

60

5. Au existat diferene semnificative ntre riscul final la pacienii cu HTA fa de cei fr HTA. Valorile HTA nregistrate dup dou luni de tratament CPAP au sczut semnificativ fa de valorile iniiale.

210

6. Scderea riscului cardiovascular la nefumtori a fost mai important comparativ cu fumtorii.

Dei slab ca semnificaie statistic, uoara corelaie negativ dintre indicele de desaturare i hipertensiunea arterial, aceasta poate fi explicat de prezena somnului fragmentat la pacienii cu SAOS sever i hipertensivi. Fragmentarea excesiv a somnului face ca pacientul s se trezeasc foarte uor cu fiecare episod apneic, ceea ce duce la: apnei de durat mai mic prin comparaie cu marii obezi, unde apneile au durat foarte crescut somnlen diurn mai accentuat hipertensiune refractar la tratament prin creterea excesiv a tonusului simpatic pe durata nopii complian alterat la CPAP (numr de ore de utilizare pe noapte mai mic dect al pacienilor cu grade mari de desaturare, dar nu mai mic de 6 ore pe noapte).

211

Tratamentul corect instituit i urmat de pacient n fiecare noapte determin scderea valorilor tensiunii arteriale. Testul Chi-ptrat n care au fost comparate valorile presiunii arteriale nainte i dup dou luni de tratament reprezint dovada celor afirmate anterior.

Scatter Plot Matrix

DRISC

TS80

DI

IMC

TA

AHI

AHI

TA

IM C

DI

TS80

DRISC

Reprezentarea grafic a corelaiilor obinute ntre diferenele dintre valorile iniiale ale riscului evaluat prin SCORE i principalele date polisomnografice obinute la diagnostic se regsete n imaginea de mai sus (matrice scatter-plot). Remarcm corelaiile dintre parametrii care descriu severitatea sindromului de apnee obstructiv de somn, hipertensiunea arterial i obezitate.

212

Rolul obezitii n dezvoltarea sindromului metabolic, component a riscului cardiovascular, este augmentat de prezena sindromului de apnee obstructiv de somn netratat i de comorbiditile cardiovasculare asociate. 4. Discuii

Puine date sunt disponibile privind rolul somnului, sau mai exact, n privina unui rspuns tiinific la ntrebarea de ce dormim?, se poate afirma c modul n care dormim dezvluie numeroase detalii despre starea de sntate a unei persoane. Cele mai multe studii care investigheaz aspectele fiziopatologice cardiovasculare se desfoar n timpul zilei. Este demonstrat ns c o analiz atent a parametrilor cardiovasculari n timpul somnului poate dezvlui anomalii de funcionare sau de compensare care nu sunt nc evidente clinic. n cazul afeciunilor manifeste, sub tratament sau nu, putem observa, analiznd electrocardiograma, pletismografia sau timpul de tranzit al pusului tulburrile de funcionare a sistemului nervos autonom simpatic, marker al unor afeciuni metabolice suprapuse. Evaluarea riscului cardiovascular la pacienii cu sindrom de apnee n somn a atras atenia de la Consensul American Heart Association, care implica sindromul de apnee de somn drept cauz de hipertensiune arterial secundar i/sau refractar la tratament. Exist numeroase studii care au evideniat tulburri cardiovasculare la aceti pacieni, determinate sau agravate de tulburarea respiratorie (vezi studiul clinic 2). Demonstrarea unei asocieri ntre scderea riscului cardiovascular dup numai 2 luni de tratament (pe seama scderii hipertensiunii arteriale, la 19 pacieni, dar n special pe seama scderii valorilor colesterolului seric; doar n 2 cazuri prin renunarea la fumat) subliniaz nc o dat necesitatea ca 213

pacienii cu factori de risc pentru tulburrile respiratorii n timpul somnului s fie trimii ct mai repede pentru evaluare i instituirea tratamentului. Supravieuirea scade brusc la pacienii cu risc cardiovascular crescut, parametru care am demonstrat c este direct i strns corelat cu severitatea sindromului de apnee de somn. Studiile randomizate, controlate, publicate recent arat c dup un an de tratament CPAP, pacienii hipertensivi i fr somnolen diurn arat doar o uoar scdere a valorilor hipertensiunii arteriale nregistrate 24 de ore n ambulator. Una din cele mai mari limitri ale acestui studiu sunt: lipsa lotului control, lipsa nregistrrii continue, timp de 24 de ore a valorilor tensiunii arteriale. ns avnd n vedere c muli pacieni erau deja n evidena unui medic cardiolog cu acest diagnostic (pacieni care indiferent de valoarea presiunii arteriale msurate dimineaa sau seara n laborator au fost nregistrai ca hipertensivi) ne bazm pe acest statut. Exist de asemenea studii care arat ca tratamentul cu CPAP contribuie la reducerea riscului cardiovascular prin scderea valorilor tensiunii arteriale, prin mbuntirea activitii baroreflexe i prin scderea valorilor catecolaminelor urinare. Exist de asemenea studii care arat c tratamentul corect, la pacienii compliani, care utilizeaz CPAP pe toat durata nopii, vor beneficia i de scderea n greutate, ceea ce va duce la nlturarea unor factori de risc pentru sindromul metabolic care acompaniaz de cele mai multe ori apneea de somn la pacienii care au boala instalat de mult timp i netratat. Studiile care au comparat rezistena la insulin dup patru sptmni de tratament nu au artat mbuntiri ale glicoreglrii, ceea ce semnific faptul c patru sptmni de terapie sunt absolut insuficiente pentru a se observa mbuntiri semnificative.

214

Trebuie verificat ins dac scderea valorilor colesterolului seric este de durat i stabil pe perioada tratamentului, sau dac CPAP este doar un adjuvant pe lng terapia normolipemiant. n ultimii ani s-au adunat numeroase dovezi ale implicrii SAOS n riscul cardiovascular: activarea simpatic, disfuncia endotelial, stressul oxidativ, inflamaia sistemic, hipercoagulabilitatea, hiperlipemia, rezistena la insulin, toi aceti factori avnd un rol bine definit n apariia evenimentelor cardiovasculare. SAOS este mult mai prevalent la persoanele cu diabet, hipertensiune arterial, obezitate. Lipsa de randomizare afecteaz rezultatele studiului nostru, deoarece toi pacienii inclui au avut tulburri respiratorii n timpul somnului, ntradevr de intensitate diferit, ntre cele trei grupuri existnd diferente semnificative att n privina indicelui de apnee -hipopnee ct i n privina valorilor riscului cardiovascular. Date fiind aceste diferene considerm c putem avea ncredere n rezultatele acestui trial. n alt ordine de idei, toate investigaiile au fost efectuate n acelai laborator, ceea ce elimin posibilitatea diferenelor de msurare care pot apare prin utilizarea unor metode diferite. Nu putem afirma c rezultatele obinute demonstreaz relaia de cauzalitate ntre SAOS i afeciunile cadiovasculare, dar putem fi siguri de puternica asociere dintre acestea. Studiul efectuat de Miguel Angel Martnez-Garca, de la Requena General Hospital din Valencia, Spania, a urmrit pe o perioad de cinci ani pacienii cu atac vascular cerebral, cu SAOS moderat sau sever, care au acceptat sau nu tratamentul cu CPAP. S-a observat c tratamentul cu CPAP a redus riscul de deces pn la un nivel similar cu cel al pacienilor fr sindrom de apnee n somn, iar pacienii non-compliani la terapia CPAP au

215

avut un risc de 1.6 ori mai mare de deces comparativ cu cei adereni la terapie. Originalitatea cercetrilor noastre const n faptul c acesta este primul studiu din ara noastr care analizeaz date riguros alese n scopul evalurii unei asocieri ntre apneea de somn i aritmiile nocturne. Analiza datelor obinute a demonstrat o cretere semnificativ a aritmiilor supraventriculare i ventriculare la subiecii cu apnee de somn comparativ cu cei fr aceast afeciune. Aceste asocieri au persistat dup ajustarea pentru poteniali cofactori. Modelarea acestor rezultate a ntrit semnificaia prezenei unei legturi de predicie ntre apneea de somn i evenimentele ectopice nocturne. Dou studii recente au demonstrat relaia dintre apneea de somn i evenimentele cardiovasculare nonfatale. ns un studiu retrospectiv recent arat c pentru pacienii cu sindrom de apnee de somn riscul de moarte subit de cauz cardiac survenit ntre miezul nopii i 6 dimineaa a fost de 2.57. Un alt studiu arat c pacienii cu apnee de somn sever netratat au avut o inciden mai crescut a evenimentelor cardiovasculare fatale i non-fatale comparativ cu pacienii cu forma moderat a bolii. Au fost de asemenea comunicate date care arat scderea evenimentelor ectopice i a activrii simpatice n urma terapiei CPAP, fapt care sprijin nc o dat relaia dintre apneea de somn i aritmii. Sindromul de apnee obstructiv de somn este o afeciune frecvent n populaia general i este asociat cu creterea riscului cardiovascular. Dei exist dovezi tiinifice privind impactul considerabil al SAOS asupra structurilor cardiovasculare i a funciei cardiovasculare, este foarte probabil ca dezvoltarea comorbiditilor cardiovasculare s fie determinat de multiplii factori genotipici i fenotipici. Este cert ns c SAOS nu este responsabil doar de inducerea afeciunilor cardiovasculare ci i 216

de nrutirea prognosticului unei afeciuni cardiovasculare preexistente. Creterea recunoaterii SAOS ca factor de risc independent, aditiv sau sinergic pentru afeciunile cardiovasculare ar putea face ca identificarea precoce a pacienilor cu risc cardiovascular crescut precum i existena unor strategii cu caracter de consens, bine implementate, s devin o prioritate att n rndul specialitilor din medicina somnului, ct i n rndul medicilor cardiologi sau de alte specialiti n care se ntlnesc adesea efectele sindromului de apnee de somn. Tratamentul cu CPAP reduce somnolena diurn excesiv, mbuntete calitatea vieii i are, pn la un anumit punct, efecte benefice asupra riscului cardiovascular. Aa cum am observat i n studiul nostru, pacienii care au concomitent afeciuni cardiovasculare nu declar o somnolen diurn excesiv. Deci, rezultatele studiilor efectuate de noi nu se centreaz pe impactul CPAP asupra somnolenei diurne, ci asupra afeciunilor cardiovasculare, indiferent de gradul n care pacientul resimte somnolena diurn. Att SAOS ct i hipertensiunea arterial sunt afeciuni frecvente, astfel c exist muli pacieni care pezint ambele afeciuni. Aproximativ 50% dintre pacienii cu SAOS sunt hipertensivi (Silverberg DS, Oksenberg A, Iaina A. Sleep-related breathing disorders as a major cause of essential hypertension: fact or fiction? Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7:353-357), iar aproximativ 30% din pacienii cu hipertensiune arterial au i SAOS, cel mai adesea nediagnosticat (Hla KM, Young TB, Bidwell T, Palta M, Skatrud JB, Dempsey J. Sleep apnea and hypertension: a population-based study Ann Intern Med 1994;120:382-388, Portaluppi F, Provini F, Cortelli P, Plazzi G, Bertozzi N, Manfredini R, Fersini C, Lugaresi E. Undiagnosed sleepdisordered breathing among male nondippers with essential hypertension J Hypertens 1997;15:1227-1233). n cadrul Wisconsin Sleep Cohort Study, 217

autorii enumerai anterior au identificat o relaie liniar ntre valoarea presiunii arteriale pe 24 de ore i indicele de apnee-hipopnee, prezent i dup ajustarea pentru IMC. i n studiul nostru, pacienii care prezentau valori crescute ale presiunii arteriale se aflau n rndul pacienilor cu SAOS moderat sau sever, severitatea SAOS fiind corelat cu severitatea hipertensiunii arteriale (Fig 24 i Fig 25, Studiul 1). Pacienii non-dippers au un risc mai mare de a fi diagnosticai cu SAOS dect pacienii la care valoarea HTA scade n timpul nopii. Activarea simpatic din timpul nopii urmat de creterea presiunii arteriale (Somers VK, Mark AL, Zavala DC, Abboud FM. Influence of ventilation and hypocapnia on sympathetic nerve responses to hypoxia in normal humans J Appl Physiol 1989;67:2095-2100) pare a fi responsabil de atenuarea scderii valorilor tensiuni arteriale. Date recente obinute de la aproape 4000 de pacieni (Ben-Dov IZ, Kark JD, Ben-Ishay D, Mekler J, Ben-Arie L, Bursztyn M. Predictors of all-cause mortality in clinical ambulatory monitoring: unique aspects of blood pressure during sleep Hypertension 2007;49:1235-1241) arat o cretere a mortalitii la pacienii la care valorile presiunii arteriale nu se modific sau se modific foarte puin (hazard ratio, 1.96, Interval de ncredere 95%, 1.43-2.96). SAOS a fost propus ca factor de risc independent pentru dezvoltarea hipertensiunii arteriale deoarece poate precede i prezice debutul hipertensiunii arteriale. Acest fapt a fost demonstrat de Wisconsin Sleep Cohort Study, care a observat o relaie de tip doz-rspuns, chiar dup ajustarea pentru vrst, sex, IMC i medicaie antihipertensiv (Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension N Engl J Med 2000;342:13781384).

218

Logan i colab. (Logan AG, Perlikowski SM, Mente A, Tisler A, Tkacova R, Niroumand M, Leung RS, Bradley TD. High prevalence of unrecognized sleep apnea in drug-resistant hypertension J Hypertens 2001;19:2271-2277) a artat c prevalena SAOS n rndul pacienilor cu hipertensiune refractar la tratament, definit ca tensiune arterial mai mare sau cel puin egal cu 140/90 mm Hg, n situaia n care pacientul primete cel puin 3 medicamente antihipertensive. Un alt studiu (Grote L, Hedner J, Peter JH. Sleep-related breathing disorder is an independent risk factor for uncontrolled hypertension J Hypertens 2000;18:679-685.) arat c apneea de somn a fost identificat ca factor de risc independent i predictor pentru hipertensiunea necontrolat la pacienii mai tineri de 50 de ani. ns cea mai puternic dovad privind implicarea SAOS n hipertensiunea arterial, fie n debutul acesteia, fie n dificultatea managementului acesteia o reprezint consensul la care a ajuns Joint National Committee on the Detection and Management of Hypertension, care a identificat SAOS ca una dintre cauzele importante de hipertensiune (Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo Jr JL, Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright Jr JT, Roccella EJ, National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report JAMA 2003;289:2560-2572). Ne este cunoscut faptul c n rndul pacienilor cu hipertensune refractar la tratament, n Romnia, este dificil de precizat cu exactitate dac rezistena hipertensiunii la tratament se datoreaz co-existenei altor afeciuni, stilului de via, comportamentului fa de fumat sau alcool sau 219

lipsei unei conduite riguroase n administrarea tratamentului antihipertensiv sau n respectarea regulilor igieno-dietetice (reducerea consumului de sare, n primul rnd). ns, bazndu-ne pe datele pe care le-am obinut de la pacieni, ntradevr n absena unei anchete privind modul de via i seriozitatea n administrarea tratamentului, rezultatele arat c hipetensiunea arterial este mai frecvent la pacienii cu SAOS. n favoarea rezultatelor noastre vin i rezultatele post 4 sptmni de tratament CPAP. Despre efectul terapiei CPAP asupra hipertensiunii arteriale exist numeroase studii (Somers VK, Dyken ME, Clary MP, Abboud FM. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea J Clin Invest 1995;96:1897-1904) care arat c sub terapia CPAP exist o scdere marcat a presiunii arteriale i a traficului simpatic. ns datorit lipsei de studii longitudinale, efectele pe termen lung ale terapiei CPAP nu sunt comunicate. Exist de asemenea studii observaionale care demonstreaz c nu exist diferene semnificative ntre cazurile de apnee de somn tratate i netratate n privina dezvoltrii hipertensiunii arteriale (Doherty LS, Kiely JL, Swan V, McNicholas WT. Long-term effects of nasal continuous positive airway pressure therapy on cardiovascular outcomes in sleep apnea syndrome Chest 2005;127:2076-2084), precum i n cazul pacienilor evaluai la scurt timp de la debutul tratamentului cu CPAP (Bloch MJ, Basile J. Short-term treatment of sleep apnea with nocturnal continuous positive airway pressure does not improve blood pressure in patients with well controlled hypertension J Clin Hypertens (Greenwich) 2006;8:673-675). n urma studiului efectuat, noi nu putem afirma c rezultatele obinute sunt stabile n timp. Concluziile noastre se bazeaz pe rezultatele obinute dup dou luni de tratament. Dei nu exist un numr impresionant de pacieni, deoarece subiectul tratamentului CPAP n Romnia este delicat (datorit faptului c acest tratament nu este decontat de Casa de Asigurri de 220

Sntate, muli dintre pacienii diagnosticai nu i permit s i achiziioneze masca sau aparatul care genereaz presiune pozitiv continu), putem afirma c pacienii au urmat tratament n fiecare noapte. Rezultatele studiului nostru nu au fost ajustate pentru numrul de ore de utilizare pe noapte a CPAP-ului, deoarece pentru anumite tipuri de dispozitive de protezare respiratorie singura dovada este evaluarea subiectiv a pacientului (nu avem posibilitatea tehnic de a citi datele pstrate de CPAP). S-a dovedit c tratamentul eficace al SAOS cu CPAP scade brusc HTA i traficul simpatic din timpul somnului. Efectele cronice ale tratamentului cu CPAP sunt mai puin clare, datorit lipsei unor studii longitudinale controlate robuste. Studii recente evideniaz c scderea presiunii arteriale este modest sau absent la pacienii normotensivi. Studiul cu cel mai mare numar de subieci a raportat o reducere cu 3.3/3.4 mmHg (ceva mai important n timpul zilei). La pacienii care urmau tratament antihipertensiv, diferena dintre valoarea medie a presunii arteriale din 24 de ore a fost de dou ori mai mare fa de grupul pacienilor normotensivi, iar beneficiul a fost cu att mai mare cu ct severitatea SAOS a fost mai crescut. Un al doilea studiu a demonstrat c att CPAP cu valori terapeutice ct i placebo CPAP reduc presiunea arterial din timpul zilei, ns numai CPAP terapeutic reduce presiunea arterial nocturn. Schimbrile produse la nivelul presiunii arteriale au fost influenate de urmtorii factori: utilizarea prelungit a CPAP (cel puin o lun, minim ase ore pe noapte), severitatea HTA (beneficiile au fost direct proporionale cu gradul HTA) i cu nivelul de interferare cu somnul al dispozitivelor de monitorizare a presiunii arteriale. S-a observat, de asemenea, c n cazul pacienilor care nu pot tolera CPAP, dispozitivele de

221

avansare mandibular atenueaz apneea i reduc, de asemenea presiunea arterial. Studiile recente au nceput s utilizeze designul placebo (Barnes M, Houston D, Worsnop CJ, Neill AM, Mykytyn IJ, Kay A, Trinder J, Saunders NA, Douglas McEvoy R, Pierce RJ. A randomized controlled trial of continuous positive airway pressure in mild obstructive sleep apnea Am J Respir Crit Care Med 2002;165:773-780; Engleman HM, Gough K, Martin SE, Kingshott RN, Padfield PL, Douglas NJ. Ambulatory blood pressure on and off continuous positive airway pressure therapy for the sleep apnea/hypopnea syndrome: effects in "non-dippers." Sleep 1996;19:378-381; Faccenda JF, Mackay TW, Boon NA, Douglas NJ. Randomized placebocontrolled trial of continuous positive airway pressure on blood pressure in the sleep apnea-hypopnea syndrome Am J Respir Crit Care Med 2001;163:344-348). Acestea compar tratamentul CPAP cu sham CPAP. S-a observat c reducerea presiunii arteriale este redus sau absent la pacienii normotensivi, dar este important n rndul pacienilor cu hipertensiune arterial. Un studiu efectuat pe 118 pacieni (Dimsdale JE, Loredo JS, Profant J. Effect of continuous positive airway pressure on blood pressure: a placebo trial Hypertension 2000;35:144-147) a raportat o reducere a presiunii arteriale cu 3.4/3.3 mm Hg, valori uor mai crescute n timpul zilei. ns la pacienii care urmau tratament antihipertensiv scderea valorilor presionale a fost aproape de dou ori mai important (6.7 versus 3.3 mm Hg), iar beneficiile au fost semnificative la pacienii cu SAOS sever. Un alt studiu (Pepperell JC, Ramdassingh-Dow S, Crosthwaite N, Mullins R, Jenkinson C, Stradling JR, Davies RJ. Ambulatory blood pressure after therapeutic and subtherapeutic nasal continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnea: a randomised parallel trial Lancet 2002;359:204-210.) a artat c att 222

placebo (sham CPAP -- CPAP cu presiune subterapeutic, maximum 4 cm H2O) ct i CPAP-ul terapeutic scad presiunea arterial, dar numai tratamentul adecvat scade presiunea arterial pe durata nopii. O meta-analiz privind efectul tratamentului SAOS cu CPAP asupra presiunii arteriale (Alajmi M, Mulgrew AT, Fox J, Davidson W, Schulzer M, Mak E, Ryan CF, Fleetham J, Choi P, Ayas NT. Impact of continuous positive airway pressure therapy on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea hypopnea: a meta-analysis of randomized controlled trials Lung 2007;185:67-72) evalueaz trialurile randomizate controlate, raporteaz c scderea presiunii arteriale sistolice sau diastolice a fost modest. n concluzie, studiile publicate sugereaz c efectele CPAP asupra presiunii arteriale sunt moderate i variabile.La pacienii cu SAOS sever i hipertensiune arterial dificil de controlat, compliani la terapia CPAP efectele sunt benefice i substaniale. Rezultatele cele mai spectaculoase raportate de un studiu (Becker HF, Jerrentrup A, Ploch T, Grote L, Penzel T, Sullivan CE, Peter JH. Effect of nasal continuous positive airway pressure treatment on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea Circulation 2003;107:68-73) pot avea urmtoarele posibile explicaii: durata utilizrii CPAP a fost mai lung, severitatea hipertensiunii a fost mai important, iar dispozitivul utilizat pentru msurarea presiunii arteriale timp de 24 de ore n ambulator a avut un impact mai sczut asupra tulburrii somnului. Aa cum am menionat i n descrierea studiului, nu am controlat rezultatele pacienilor n funcie de tratamentul pentru hipertensiunea arterial. Exist i posibilitatea ca medicaia antihipertensiv s aib efect asupra SAOS. Astfel, clonidina suprim somnul REM, ceea ce conduce la scderea numrului de evenimente prelungite i cu desaturri severe, ceea ce 223

va determina, per total, la un grad mai sczut de hipoxemie nocturn (Issa FG: Effect of clonidine in obstructive sleep apnea Am Rev Respir Dis 1992; 145:435-439). Cilaprazilul i inhibitorii de enzim de conversie a angiotensinei (IECA) nu au efect asupra SAOS, dar scad presiunea arterial din timpul somnului (Grote L, Wutkewicz K, Knaack L, Ploch T, Hedner J, Peter JH. Association between blood pressure reduction with antihypertensive treatment and sleep apnea activity Am J Hypertens 2000;13:1280-1287), n timp ce celiprololul, un blocant, scade presiunea arterial diurn, dar are un efect relativ sczut n timpul nopii (Plans C, Foucher A, Leroy M, Dartois N, Juste K, Baillart O, Raffestin B. Effect of celiprolol treatment in hypertensive patients with sleep apnea Sleep 1999;22:507-513). Analiznd efectul a cinci din cele mai utilizate antihipertensive (atenolol, amlodipina, losartan, hidroclorotiazid) asupra presiunii arteriale i asupra arhitecturii somnului, s-a observat c acestea nu par a interaciona cu severitatea SAOS (Kraiczi H, Hedner J, Peker Y, Grote L. Comparison of atenolol, amlodipine, enalapril, hydrochlorothiazide, and losartan for antihypertensive treatment in patients with obstructive sleep apnea Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1423-1428). Aceste medicamente au un efect similar asupra presiunii arteriale diurne, dei atenololul reduce ceva mai mult presiunea arterial nocturn. Un studiu recent arat c tusea i inflamaia rinofaringian indus de IECA pot nruti severitatea SAOS, situaie care nceteaz la ntreruperea tratamentului (Cicolin A, Mangiardi L, Mutani R, Bucca C. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and obstructive sleep apnea Mayo Clin Proc 2006;81:53-55). Preocuprile privind corelaia dintre hipertensiunea arterial i SAOS nu sunt nici pe departe noi. Exist date n literatur destul de vechi care fac trimitere la aceast legtur fiziopatologic. Exist muli autori care au artat 224

c presiunea arterial prezint un ritm circadian pe durata a 24 ore, scznd noaptea i crescnd n primele ore ale dimineii, atingnd un maximum trziu dimineaa (Coccagua i colab. 1971; Figueras i colab. 1979; Miller-Craig i colab. 1978). Presiunea sanguin este adesea afectat de stadiile somnului. Khatri i Freis (1976) i Coccagua i colab. 1971 au raportat o scdere a presiunii arteriale cu mai mult de 9% n stadiul 1 de somn i n stadiul 2 i mai mare de 14% n stadiile 3 i 4. n anul 1912, Brooks i Carroll au raportat o scdere a presiunii sngelui n timpul somnului. Compartimentul presiunii arteriale a fost investigat mai n detaliu de civa autori mai trziu. Coccagua i colab. (1972) au gsit o scdere continu a presiunii arteriale fa de starea de veghe, cu o cretere n timpul somnului REM, cu valori presionale n timpul REM comparabile cu cele din stadiul 2. Aceste rezultate au fost de asemenea confirmate n studii de Snyder i colab., Richardson i colab., Khatri i Freis (1992); toi acetia au descris o scdere a presiunii sanguine n timpul somnului n special n stadiile 3 i 4. Asocierea dintre apneea de somn i hipertensiunea esenial este bine stabilit. Printre pacienii cu sindrom de apnee obstructiv n somn, prevalena hipertensiunii sistemice diurne atinge 58% dintr-un numr de 461 de pacieni raportai din 4 studii (Burack i colab. 1977; Shepard i colab. 1991; Partineu i colab. 1988; Shepard i colab. 1985). n aceste studii, dup ce s-a realizat ajustarea n funcie de factorii de risc cunoscui pentru hipertensiunea arterial de exemplu indicele de mas corporal i vrst, asocierea dintre hipertensiune i indicele tulburrilor respiratorii n timpul somnului era nesemnificativ statistic (Millman i colab. 1991). Aceste rezultate sugereaz c tulburrile respiratorii din timpul somnului par s reprezinte un factor de risc de mic valoare pentru hipertensiune, dar factorii cunoscui care sunt asociai cu tulburrile 225

respiratorii n timpul somnului cum ar fi greutatea i vrsta sunt factori de risc importani. ntr-un studiu epidemiologic pe un numr de 4064 brbai din Suedia, Gislason i colab. (1987) au corelat sforitul raportat de fiecare pacient n parte i hipertensiunea. S-a concluzionat c sforitul obinuit (permanent) este un marker pentru apneea obstructiv de somn. Sforitul obinuit (permanent) prezent la 15,5% dintre respondeni a fost corelat n special cu indicele de mas corporal dar nu i cu vrsta. Dintre cei 299 pacieni hipertensivi (9,3%), 21,5% erau sforitori obinuii comparativ cu 14,9% dintre indivizii nonhipertensivi. n populaia general, prevalena hipertensiunii depinde de vrst i BMI, neraportndu-se sforit obinuit, sugernd nc odat asocierea hipertensiunii cu vrsta i greutatea, nu cu SAOS. Totui, pentru grupul de vrst cuprins ntre 40 i 49 ani, exist o cretere a prevalenei hipertensiunii n strns legtur cu vrsta i indicele de mas corporal printre sforitori (10,5%) fa de nonsforitori (6,5%). Hoffstein i colab. (1988), n studiul lor care a cuprins 372 sforitori, au msurat indicele de tulburri respiratorii n timpul somnului ca un factor predictor pentru hipertensiune. Presiunea sanguin diastolic s-a corelat cu vrsta, greutatea, saturaia nocturn n oxigen i indexul de apnee-hipopnee, dar nu cu frecvena sforitului. S-a concluzionat c sforitul per se nu este un factor de risc pentru hipertensiune. Acest studiu a sugerat, n plus c sforitul este un factor de risc pentru hipertensiune numai ca un marker pentru SAOS. Stresul hipoxemic recurent conduce la creterea eliberrii de substane vasoactive i trofice care pot determina persistena mai ndelungat a vasoconstrictiei. n timpul hipoxiei, n celulele de cultur se observ eliberarea de endotelin. La pacienii cu SAOS, apneea sever netratat, ce dureaz cteva ore pe noapte, duce la creterea nivelului endotelinei, nivel 226

care scade dup numai patru ore de tratament cu CPAP. Date recente implic endotelina n dezvoltarea hipertensiunii arteriale la pacienii cu SAOS. Studiul efectuat de Pratt-Ubunama MN i colab. evideniaz o corelaie pozitiv ntre nivelul aldosteronului i severitatea SAOS, dar aceast corelaie este valabil doar n cazul pacienilor cu hipertensiune rezistent la tratament, neputnd fi pus in eviden la subiecii control normotensivi. Relaia dintre SAOS per se i hipertensiune este adesea sugerat de un numr de studii. Primul studiu a fost efectuat printre pacienii hipertensivi care nu au fost selectai pentru simptomatologie legat de somn; n acest lot SAOS a fost gsit cu o prevalen de 30-50% (Fletcher i colab. 1985; Kales i colab. 1894; Lavil i colab. 1984; Scharf i colab. 1990). Aceasta a fost substanial mai mare dect prevalena din grupul de control avnd aceeai vrst, sex, greutate (Fletcher i colab.; Scharf i colab. 1990 b); nu au aprut diferene n simptomatologia din timpul somnului ntre indivizii apneici i cei nonapneici hipertensivi, sugernd c apneea de somn ar putea fi clinic tcut i ar fi un factor de risc pentru hipertensiune. n final, o legtur cauzal ntre SAOS i hipertensiune ar putea fi sugerat de un numr de studii care raporteaz o ameliorare clinic a controlului presiunii arteriale ca urmare a tratamentului SAOS S-a pus problema cauzei care determin asocierea dintre SAOS i hipertensiune. Dei alterrile controlului ventilator nocturn determin modificri hipertensive la nivelul vaselor cerebrale aceast constatare ar putea sta la baza mecanismului de producere al hipertensiunii dar nu sunt date suficiente care s postuleze aceast idee. Ar putea SAOS i hipertensiunea s fie manifestri ale unei cauze comune de exemplu obezitatea? Aceasta este o ipotez atractiv deoarece se cunoate asocierea dintre obezitate, hipertensiune i SAOS. Cu toate acestea, rapoartele care prezint ameliorarea hipertensiunii sub tratamentul SAOS nu sunt n acord cu 227

aceast ipotez, dei, aa cum s-a discutat, problema este departe de a fi complet rezolvat. n plus, trebuie remarcat c mecanismele prin care obezitatea duce la hipertensiune nu sunt bine cunoscute (Herlick i colab. 1983). Se crede c ipoteza c SAOS este o cauz maajor de hipertensiune arterial esenial ar putea fi tratat cu seriozitate. Ca un corolar, obezitatea ar putea fi privit ca un factor de risc major pentru hipertensiune mai ales n cazul asocierii sale cu SAOS. Muli cercettori s-au concentrat pe rolul sistemului nervos simpatic n asocierea dintre SAOS i hipertensiune. Un mecanism propus a fost acela c hipoxemia nocturn recurent i trezirile pacienilor cu SAOS conduc la dezechilibre simpatoadrenergice recurente, cu creteri ale tonusului simpatic chiar n timpul orelor de veghe (Schroeder i colab. 1978). n concordan cu aceste ipoteze sunt un numr de studii care arat o cretere a catecolaminelor urinare i plasmatice cu aproximativ 100% n timpul zilei i o pierdere a variaiei normale diurne a nivelurilor norepinefrinei. (Fletcher i colab. 1987). Excreia renal de sodiu i ap este alterat n SAOS. Hipoxemia conduce la un deficit renal n excreia de sodiu (Reihman i colab. 1985). Aceasta ar putea conduce la o expansiune volemic i la hipertensiune. Pe de alt parte, pacienii cu SAOS ar putea prezenta o cretere a excreiei de sodiu i ap n timpul nopii (Krieger i colab. 19880 a; Warley i Standly 1988). Aceasta contrasteaz cu scderea excreiei de sodiu i ap observat n mod obinuit la indivizii normali. Creterea excreiei de ap i sodiu n timpul nopii ar putea fi asociat cu creterea distensiei atriale chiar asociat cu creterea returului venos i/sau cu alterarea funciei ventriculului stng i a ventriculului drept n timpul evenimentelor obstructive. Creterea distensiei atriale ar putea determin eliberarea peptidului atrial natriuretic n timpul acestor evenimente. Totui, poliuria nocturn i natriureza din SAOS ar putea fi o sechel a unei hemodinamici alterate. n 228

final, tratamentul cu CPAP nazal a artat o scdere a nivelelor plasmatice de peptid atrial natriuretic i poliurie nocturn cu natriurez. Trebuie subliniat c aproximativ jumtate din pacienii cu SAOS sunt normotensivi i mai mult de jumtate din pacienii cu hipertensiune sunt nonapneici. Astfel, dei SAOS ar putea contribui n mare msur la apariia hipertensiunii, cauza acesteia este clar multifactorial. Ceea ce am demonstrat ns este faptul c la pacienii cu apnee sever de somn, n urma tratamentului cu CPAP, pentru pacienii compliani, valorile presiunii arteriale scad semnificativ att pe durata zilei ct i pe durata nopii. Ceea ce se impune la aceti pacieni, tratai cu cel puin 3 medicamente antihipertensive, este reevaluarea funciei cardiace i a valorilor presiunii arteriale pe 24 de ore. Activitatea simpatic crescut din timpul nopii tinde s se mentin i n timpul zilei, n condiii de normoxemie. Traficul simpatic ctre vasele periferice este intensificat chiar i la persoanele non-obeze, fr afeciuni cardiovasculare. Pacienii cu SAOS au o frecven cardiac mai crescut n timpul strii de veghe, sugernd o cretere a activitii simpatice la nivel cardiac. Mecanismele responsabile de persistena tonusului simpatic sunt nc necunoscute. O explicaie ar fi aceea c activarea tonic chemoreflex dobndit pe timpul nopii se menine n timpul normoxemiei. Administrarea de oxigen 100% (care elimin drive-ul chemoreflex) scade semnificativ activitatea simpatic, frecventa cardiac i tensiunea arterial n timpul zilei la pacienii cu SAOS. Comparativ cu lotul martor, alctuit din subieci obezi, n starea de veghe, pacienii cu SAOS au o variabilitate cardiac sczut, dar au o variabilitate a presiunii arteriale crescut. La pacienii cu afeciuni cardiovasculare, scderea variabilitii cardiace este asociat cu un prognostic rezervat . Framingham Heart Study 229

implic variabilitatea cardiac sczut ca precursor al dezvoltrii ulterioare a hipertensiunii, iar creterea variabilitii tensiunii arteriale a fost implicat ca factor de risc de afectare organic la pacienii cu hipertensiune arterial Este adevrat ns c n lotul nostru au existat pacieni care au nlturat fumatul din comportamentul zilnic, aspect care a contribuit de asemenea la scderea riscului cardiovascular. Numrul acestora nu a fost semnificativ i nu a modificat rezultatele scorului. Factorii de risc modificabili precum fumatul, valorile colesterolului seric i hipertensiunea arterial, au suferit schimbri n urma a dou luni de tratament CPAP. Aceste modificri s-au datorat ns att schimbrii stilului de via, a regimului igieno-dietetic, i a restaurrii funciei normale a somnului. Aceasta din urm s-a realizat prin nlturarea stimulrii simpatice repetate din timpul microtrezirilor, microtreziri care nsoesc fiecare eveniment respirator obstructiv, fie apnee, fie hipopnee. Cu ct durata evenimentului respirator a fost mai crescut, cu att imaginile nregistrate de pletismografie i electroencefalogram au fost mai sugestive. Trebuie menionat c i valoarea nadirului desaturrii a contribuit la apariia acestor evenimente. tim ns c nu au existat comorbiditi care s accentueze desaturrile nocturne, dup modul de selecie a pacienilor. n sprijinul rezultatelor studiului nostru vin i studiile epidemiologice i observaionale. Acestea, n repetate rnduri au artat c hipertensiunea arterial, diabetul zaharat de tip 2, afeciunile cardiovasculare i atacul vascular cerebral, au o prevalen mai crescut n rndul pacienilor cu SAOS (Leung RS, Bradley TD. Sleep apnea and cardiovascular disease Am J Respir Crit Care Med 2001;164:2147-2165; . Ancoli-Israel S, DuHamel ER, Stepnowsky C, Engler R, Cohen-Zion M, Marler M. The relationship between congestive heart failure, sleep apnea, and mortality in older men Chest 2003;124:1400-1405; Coughlin SR, Mawdsley L, Mugarza JA, 230

Calverley PM, Wilding JP. Obstructive sleep apnea is independently associated with an increased prevalence of metabolic syndrome Eur Heart J 2004;25:735-741). SAOS i obezitatea mpart mecanismele fiziopatologice care pot determina afeciuni cardiovasculare. Prezena SAOS alturi de obezitate poate augmenta evenimentele cardiovasculare comparativ cu pacienii care nu au dect una din aceste dou afeciuni. Studiul efectuat de echipa ANTADIR, pe 1117 pacieni, publicat recent, a comparat prezena factorilor de risc cardiovascular nainte i dup instalarea terapiei CPAP. Rezultatele au artat c prevalena hipertensiunii arteriale, diabetului, obezitii i a hiperlipidemiei a fost de 54.1%, 22.8%, 65.8%, respectiv 33.8%. Dac diabetul i hiperlipidemia au fost independent asociate cu indicele de mas corporal i cu vrsta, prevalena acestor patru parametri a fost mai crescut n rndul pacienilor care au necesitat tratament cu CPAP. Autorii concluzioneaz c este extrem de important screeningul pacienilor cu apnee obstructiv de somn pentru factorii de risc cardiovasculari i managementul acestora atunci cnd sunt prezeni (Cardiovascular risk factors in men and women with obstructive sleep apopnea syndrome Jean-Pierre Laaban Line Mounier, Olivier Roque d'Orbcastel, Dan Veale, Jacques Blacher Boris Melloni, Andr Cornette, Jean-Franois Muir, Edmond Chailleux, ANTAD18/ora IR Working group CV risk in SAOS, CMTS and ANTADIR: Journal of Respiratoty Medicine 2010;104(7):1063-1068). OSA a fost frecvent corelat cu creterea riscului vascular, dar studiul efectuat de Baguet et al (Left ventricular diastolic dysfunction is linked to severity of obstructive sleep apnea: Eur Respir J 2010 in press) examineaza corelatia dintre parametri respiratori si anomaliile ventriculului stng. 115 pacienti nou diagnosticati cu SAOS fr afectiuni 231

cardiovasculare cunoscute, cu un indice de mas corporal mediu de 27.1kg/m2 i cu un indice de apnee-hipopnee mediu de 41/h au fost evaluai n detaliu pentru funcia ventricolului stng. Dintre acetia, 34 au prezentat disfuncie ventricular stng de grad 1, iar 81% dintre pacieni aveau hipertensiune arterial nediagnosticat. Dei vrsta medie a grupului a fost de 4111 ani, analiza multivariat a artat c hipertensiunea sistolic i saturaia medie nocturn a fost independent asociat cu hipertrofia ventricular. n concluzie, hipertrofia ventricular stng i disfuncia ventricular asociat apare frecvent la pacienii cu SAOS i este corelat cu severitatea SAOS. Datorit faptului c toate aceste afeciuni sunt cronice, au origine multifactorial i multe dintre posibilele puncte de plecare se suprapun, iar n plus au o perioad de laten lung pn n momentul n care simptomatologia devine manifest, identificarea unui rol cauzal al SAOS este dificil. Factorii de risc care sunt comuni afeciunilor cardiovasculare i SAOS sunt: sexul masculin, vrsta, supraponderalitatea sau obezitatea, obezitatea central, consumul de alcool, fumatul, sedentarismul. Aceast mprtire explic o parte, dar nu n totalitate, corelaia dintre apneea de somn i afeciunile cardiovasculare. nainte de rspndirea pe scar larg a CPAP, pacienii erau tratai conservator, drept pentru care rata mortalitii era foarte crescut comparativ cu pacienii la care se aplica traheostomia, n ciuda fapului c n grupul traheostomizat indicele de mas corporal era semnificativ mai crescut, iar SAOS era mult mai sever. Cele mai multe decese descrise n aceste studii timpurii s-au datorat complicaiilor cardiovasculare (Partinen M, Jamieson A, Guilleminault C. Long-term outcome for obstructive sleep apnea syndrome patients: mortality Chest 1988;94:1200-1204). Studiul efectuat de He i colab. (He J, Kryger MH, Zorick FJ, Conway W, Roth T. Mortality and apnea index in obstructive 232

sleep apnea: experience in 385 male patients Chest 1988;94:9-14)

demonstrat c mortalitatea la pacienii cu SAOS cu AHI mai mare de 20/ora de somn, tratai prin traheostomie sau CPAP, n urma evalurii pacienilor timp de 8 ani a fost de 0%, n timp ce n rndul pacienilor netratai sau tratai prin uvulopalatofaringoplastie. Studiile longitudinale desfurate n ultimii 15 ani au nceput s clarifice natura corelaiei dintre SAOS i afeciunile cardiovasculare. S-a sugerat c hipertrofia ventricular stng este mai degrab corelat cu hipertensiunea arterial din timpul nopii dect cu cea din timpul zilei (Verdecchia P, Schillaci G, Guerrieri M, Gatteschi C, Benemio G, Boldrini F, Porcellati C. Circadian blood pressure changes and left ventricular hypertrophy in essential hypertension Circulation 1990;81:528-536). n anul 2006 o serie de articole din literatura medical au privit cu mult atenie legtura dintre SAOS i colesterol. Studiul efectuat n Statele Unite a fost efectuat pe un numr mic de pacieni i nu a demonstrat existena unei relaii semnificative ntre nivelul colesterolului i SAOS (62 de pacieni). Studiul efectuat n Germania pe 400 de pacieni cu diferite grade de severitate a apneei de somn a concluzionat c cu ct SAOS este mai sever, cu att HDL colesterolul are valori mai mici iar trigliceridele au valori mai mari. A doua parte a studiului german a evaluat efectul terapiei CPAP asupra profilului lipidic al pacientului. Acesta din urm, efectuat pe 86 de pacieni, a demonstrat c odat cu tratarea SAOS nivelul HDL a crescut cu aproximativ 6%. Nu este o diferen uria, dar este semnificativ statistic. O echip de medici greci a examinat, n 2007, efectul terapiei CPAP timp de ase luni asupra nivelului colesterolului total i al HDL colesterol. Au observat c n urma terapiei, valorile colesterolului total au sczut semnificativ, iar cele ale HDL colestrolului au crescut. O legtur clar, fiziopatologic, ntre profilul lipidic i SAOS nu a fost definit nc. 233

O ipotez este c n timpul evenimentelor obstructive crete semnificativ i cronic nivelul adrenalinei. Nivelurile crescute ale adrenalinei au fost asociate n numeroase studii, nu neaprat pe tema tulburrilor respiratorii din timpul somnului. Un studiu publicat recent anul acesta a artat c SAOS ncurajeaz un regim alimentar de slab calitate, obiceiuri alimentare care contribuie la creterea n greutate i la obezitate. Acestea din urm sunt corelate cu valori crescute ale colesterolului i trigliceridelor. Oboseala resimit cronic de pacienii cu SAOS pare a fi trigger-ul obiceiurilor alimentare nesntoase. n concluzie, pacientul cu SAOS se afl ntr-un cerc vicios: obezitatea determin apariia SAOS, iar SAOS crete gradul de obezitate. Unul din aspectele care se pot imputa studiului nostru este c nu putem demonstra c reducerea colesterolului seric se datoreaz tratamentului SAOS, ci poate fi strict dietetic: pacientul se simte mai puin obosit i ncepe s se alimenteze corect sau s efectueze activitate fizic. Pe lng afectarea nivelului circulant al lipidelor, apneea de somn poate modula i funcia lor. LDL-colesterolul este mai aterogen n forma oxidat, iar studii recente au demonstrat c pacienii cu SAOS sunt mai expui peroxidrii lipidice, ceea ce d natere la un nivel mai mare de LDL colesterol oxidat, comparativ cu pacienii din grupul martor (Barcelo A, Miralles C, Barbe F, et al. Abnormal lipid peroxidation in patients with sleep apnea. Eur Respir J 2000; 16:644-647). n plus, la pacienii cu SAOS a fost demonstrat o capacitate mai sczut a HDL-colesterolului de a proteja LDL-colesterolul de oxidare, iar gradul disfunciei HDL-colesterolului este corelat cu severitatea SAOS i stresul oxidativ. Numeroase studii au artat att creterea riscului cardiovascular ct i creterea nivelului colesterolului seric la pacienii cu SAOS ((Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group 1982; NIH 2002; Stamler et al. 234

2000). Dat fiind asocierea dintre SAOS i ateroscleroz (Dematteis et al. 2009; Drageret al. 2005, 2007; Minoguchi et al. 2005) demonstrarea legturii fiziopatologice dintre acestea ar putea avea implicaii terapeutice majore. Exist mai multe studii care, precum n cazul nostru, msoar nivelul colesterolului nainte i dup CPAP, ns acetia compar de asemenea i markeri de inflamaie. n cazul studiului nostru, proteina C reactiv nu a fost disponibil pentru toi pacienii, de aceea am ales s nu utilizm acest parametru al unei funcionri cardiovasculare afectate (Danesh et al. 2004; Ridker et al. 2005; Rutter et al. 2004) Dislipidemia este un factor major de risc cardiovascular i face parte din sindromul metabolic. Datorit faptului c nu am dispus la toi pacienii de datele paraclinice care s ne permit punerea cu acuratee a diagnosticului de sindrom metabolic, am preferat s utilizm doar valoarea colesterolului total, care a avut avantajul c a fost msurat n aceleai condiii la toi pacienii, i n acelai laborator. Sindromul metabolic este caracterizat de creterea nivelului trigliceridelor, scderea HDL-colesterolului i cretere sau meninerea la limita superioar a normalului a LDL-colesterolului. n lotul al doilea de pacieni am beneficiat de date precum valoarea glicemiei a jeun, valoarea trigliceridelor, dar tot nu ne-am putut hazarda s definim pacienii ca fiind afectai de sindromul metabolic sau nu, deoarece diagnosticul nu ar fi fost pus pe baza protocoalelor n vigoare. Exist numeroase studii care raporteaz un profil lipidic anormal la pacienii cu apnee de somn. n Sleep Heart Study s-a demonstrat o asociere independent ntre severitatea SAOS i nivelul colesterolului la femei. n studiul nostru ns aceast asociere nu a fost influenat de sexul pacienilor i nici de vrst. Tot n studiul amintit mai sus, asocierea sindromului de apnee de somn cu alterarea profilului lipidic a fost mai consistent la pacienii cu 235

vrst mai mare de 65 de ani. n contrast cu aceste rezultate, studii recente caz- martor ntre apneici-obezi, non-apneici obezi i non-obezi, nu s-a reuit obinerea unor diferene semnificative ntre valorile lipidelor serice ntre pacienii obezi i cu apnee de somn i pacienii obezi fr apnee de somn. n literatur i datele privind impactul terapiei CPAP sunt contradictorii. Dou studii randomizate controlate placebo au artat c s-a obinut o reducere semnificativ statistic a valorilor colesterolului dup numai o lun de CPAP. Au existat ns studii n care s-a folosit grupul de pacieni la care s-a aplicat tratament CPAP i pacieni martor la care s-a aplicat sham CPAP. n aceste studii, diferenele ntre valorile lipidelor serice dup o lun de tratament nu au diferit semnificativ statistic n privina valorilor lipidelor serice post tratament. Ceea ce nu menioneaz aceste studii este dac sub sham CPAP s-au ameliorat parametri care caracterizeaz somnul, nu numai evenimentele respiratorii. S-a demonstrat c fragmentarea somnului contribuie la dezvoltarea unui status pre sindrom metabolic, deoarece se altereaz i activitatea cardiac, dar i markerii de inflamaie ai patului vascular. Metabolismul lipidic implic o serie de interaciuni enzimatice. Lipoprotein-lipazele joac un rol important n metabolism prin hidrolizarea lipoproteinelor mbogite cu trigliceride. Scderea lipoproteinlipazei poate declana un rspuns inflamator precoce care conduce la instalarea timpurie a aterosclerozei. 1.1. Riscul de a dezvolta afeciuni cardiovasculare, evaluat prin SCORE, reevaluat (Risc-after) dup dou luni de tratament CPAP poate fi prezis de interaciunea dintre riscul iniial i indicele de apnee hipopnee iniial.Scderea riscului cardiovascular a fost influenat de scderea presiunii arteriale, a valorilor colesterolului, dar i de normalizarea indicelui de apnee-hipopnee 236

1.2. Pacienii cu sindrom de apnee obstructiv de somn, forma sever, prezint un risc cardiovascular semnificativ mai crescut comparativ cu pacienii cu forma uoar sau moderat a bolii. 1.3. Severitatea sindromului de apnee n somn se coreleaz semnificativ statistic, puternic, cu indicele de mas corporal, cu valorile presiunii arteriale i cu cele ale colesterolului seric. Apneea obstructiv de somn poate reprezenta puntea de legatur ntre apariia la vrste tinere a sindromului metabolic. 1.4. Severitatea dislipidemiei la pacienii cu apnee obstructiv de somn este modelat de timpul petrecut sub o saturaie n oxigen mai mic de 80%. Se pare c nu numai alternana hipoxie-reoxigenare influeneaz apariia i agravarea dislipidemiei, ci i severitatea hipoxiei per se. 1.5. Interaciunea risc cardiovascular-indice de apnee hipopnee este un factor care influeneaz major dezvoltarea hipertensiunii arteriale. Considerm c medicii care trateaz pacienii cu tulburri respiratorii n timpul somnului trebuie s petreac mai mult timp i s investeasc mai mult convingere n a determina persoanele afectate s aplice corect i constant terapia CPAP. Cunoaterea i raportarea beneficiului terapeutic al CPAP poate fi unul din factorii care s creasc aderena populaiei la tratament, n ciuda impedimentelor financiare. De asemenea, raportarea acestor date ar putea avea un impact i asupra autoritilor n includerea acestor dispozitive de protezare respiratorie pe lista celor decontate total sau parial de casa de asigurri de sntate.

237

5. Concluzii: Sindromul de apnee obstructiv de somn este un factor de risc

independent pentru dezvoltarea unui eveniment cardiovascular fatal n urmtorii 10 ani, iar tratamentul eficient al sindromului de apnee obstructiv de somn, cu CPAP, cel puin 5 ore pe noapte, scade semnificativ acest risc numai dup dou luni. Riscul de apariie a unui eveniment cardiovascular fatal n urmtorii Demonstrarea unei asocieri ntre scderea riscului cardiovascular 10 ani este asociat cu severitatea sindromului de apnee n somn dup numai 2 luni de tratament (pe seama scderii hipertensiunii arteriale, la 19 pacieni, dar n special pe seama scderii valorilor colesterolului seric; doar n 2 cazuri prin renunarea la fumat) subliniaz nc o dat necesitatea ca pacienii cu factori de risc pentru tulburrile respiratorii n timpul somnului s fie trimii ct mai repede pentru evaluare i instituirea tratamentului Considerm c o analiz atent a calitii somnului la pacieni nainte i dup instituirea CPAP, prin care s observm n ce manier se modific delta-power la pacienii tratai cu CPAP, ar putea identifica ct din ameliorrile suferite de pacieni se datoreaz absenei evenimentelor respiratorii i ct restaurrii unui somn de calitate

238

BIBLIOGRAFIE 1. Dickens, C., The Posthumous Papers of the Pickwick Club. London: Chapman & Hall 1837 2. Auchincloss, J.H.Jr., Cook, E., Renzetti, A.D., Clinical and psychological aspects of a case of obesity, polycythemia, and alveolar hypoventilation. J Clin Invest, 34:1537-1545, 1955 3. Burwell, C., Robin, E., Whaiey, R., Bikelrnan, A., Extreme obesity associated with alveolar hypoventilation: a Pickwickian syndrome. Am J Med 21:811-818, 1956 4. Gastaut, H., Tassinari, C.A., Duron, B., Polygraphic study of the episodic diurnal and nocturnal (hypnic and respiratory) manifestations of the Pickwick syndrome. Brain Res 2:167-186, 1965 5. Guilleminault, C., Eldridge, F., Simmons, F.B., Dement, W.C., Sleep apnea syndrome: can it induce hemodynamic changes? West J Med 123:7-16, 1975 6. Guilleminault, C., Tilkian, A.G., Dement, W.C., The sleep apnea syndromes. Ann Rev Med 27:465-484, 1976 7. Guilleminault, C., Eldridge, F., Simmons, F.B., Dement, W.C., Sleep apnea in eight children. Pediatrics 58:23-30, 1976 8. Peppard, P.E., Young, T., Palta, M., Skatrud, J., Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med 342(19): 1378-1 384, 2000 9. Ohayon, M.M., Guilleminault, C., Priest, R.G., Zulley, J., Smirne, S., Is sleep disordered breathing an independent risk for hypertension in the general population? J Psychosomat Res 2000 10. Fletcher, E.C., Cardiovascular consequences of obstructive sleep apnea: experimental hypoxia and sympathetic activity. Sleep 23 (Suppl 4):S127-S131, 2000 11. Guilleminault, C., Winkle, R., Korobkin, R., Simmons, F.B., Children and nocturnal snoring: evaluation of the effects of sleep related respiratory resistive load and daytime functioning. Eur J Pediat 139:165-171, 1982 239

12. Guilleminault, C., Stoohs, R., Clerk, A., Cetei, M., Maistros, P., A cause of excessive daytime sleepiness: the upper airway resistance syndrome. Chest 104(3):781-787, 1993 13. Kuhlo, W., Doll, E., Franck, M.C., ErfoSgreiche Behandiung eines Pickwick-Syndrorns durch etrse Dauertrachealkanule. Dtsch Med Wochensch 94:1286-1290, 1969 14. Homer, R.L., Is there a rationale in modulating brainstem neurons in obstructive sleep apnea and is it clinically relevant. Sleep 23 (Suppl 4):S 179-S181, 2000 15. Sullivan, C.E., Issa, F.G., Berthon-Jones, M., et all Reversal of obstructive sleep apnea by continuous positive airway pressure applied through the nares. Lancet 1:862-865, 1981 16. Douglas, N.J., Engleman, H.M., Effects of CPAP on vigilance and related functions in patients with the sleep apnea/hypopnea syndrome. Sleep 23 (Suppl 4):S147-SI49, 2000 17. Sanders, M.H., Kern, N., Obstructive sleep apnea treated by independently adjusted inspiratory and expiratory positive airway pressures via nasal mask: physiological and clinical implications. Chest 98:317-324, 1990 18. Petitjean, T., Chammas, N., Langevin, B., Philit, F., Robert, D., Principles of mandibular advancement device applied to the therapeutic of snoring and sleep apnea syndrome. Sleep 23 (Suppl 4):S166-S171, 2000 19. Fujita, S., Conway, W., Zorick, F., et all Surgical correction of anatomic abnormalities in obstructive sleep apnea syndrome: uvulopalatopharyngoplasty. Otolaryngol Head Neck Surg 89:923-924, 1981 20. Troell, P.J., Powell, N.B., Riley, R.W., Hypopharyngeal airway surgery for obstructive sleep apnea syndrome. Semin Respir Crit Care Med 19:175-183, 1998 21. Lugaresi, E., Cirignotta, F., Coccagna, G., Plana, C., Some epidemiological data on snoring and cardiocirculatory disturbances. Sleep 3:221-224, 1980 240

22. Cirignotta, F., D'Alessandro, R., Partinen, M., Zucconi, M., Cristina, E., Gerardi, R., Cacciarore, F., Lugaresi, E., Prevalence of every night snoring and obstructive sleep apneas among 30-69-year-old men in Bologna, Italy. Acta Psychiatr Scand 79:366-372, 1989 23. Billiard, M., Alperovitch, A., Perot, C., Jamrnes, A., Excessive daytime somnolence in young men: prevalence and contributing factors. Sleep 10:297-305, 1987 24. Partinen, M., Alihanka, J., Lang, H., Kalliomaki, L., Myocardial infarction in relation to sleep apneas. Sleep Res 12:272, 1983 25. Hla, K.M., Young, T.B., Bidwell, T., Palta, M., Skatrud, J.B., Dernpsey, J., Sleep apnea and hypertension: a population-based study. Ann Intern Med 120:382-388, 1994 26. Newman, A.B., Nieto, F.J., Guidry, U., Lind, B.K., Redline, S., Pickering, T.G., Quan, S.F., and the Sleep Heart Health Study Research Group. Relation of sleep-disordered breathing to cardiovascular disease risk factors: the Sleep Heart Health Study. Am J Epidemiol 154(1):5059, 2001 27. Dhonneiir, G., Combes, X., Leroux, B., Duvaidestin, P., Postoperative obstructive apnea. Anesth Analg 89(3):762-767, 1999 28. Schmidt-Nowara, W.W., Coultas, D.B., Wiggins, C., Skipper, B.E., Samet, J.M., Snoring in a Hispanic-American population: risk factors and association with hypertension and other morbidity. Arch Intern Med 150:597-601, 1990 29. Marin, J.M., Gascon, J.M., Carrizo, S., Gispert, J., Prevalence of sleep apnea syndrome in the Spanish adult population. Int. J Epidemiol 26:381-386, 1997 30. Lavie, P., Sleep apnea in industrial workers. In: Guilleminault C, Lugaresi E (eds) Sleep/ Wake Disorders: Natural History, Epidemiology and Long Term Evolution. pp 127-135. New York, NY: Raven Press 1983 31. Al, Lawati, N.M., Patel, S.R., Ayas, N.T., Epidemiology, risk factors, and consequences of obstructive sleep apnea and short sleep duration. Prog Cardiovasc Dis. 2009;51:28593 241

32. Zamarron, C., Glide, F., Otero, Y., Alvarez, J.M., Golpe, A., Rodriguez, J.R., Prevalence of sleep disordered breathing and sleep apnea in 50- to 70-year-old individuals: a survey. Respiration 66(4):3 17-322, 1999 33. Young, T., Evans, L., Finn, L., Palta, M., Estimation of the clinically diagnosed proportion of sleep apnea syndrome in middle-aged men and women. Sleep 1997; 20:705-706 34. Valencia-Flores, M., Orea, A., Castano, V.A., Resendiz, M., Resales, M., Rebollar, V., Santiago, V., Gallegos, J., Campos, R.M., Gonzales, J., Oseguera, J., Garcia-Rarnos, G., Bliwise, D.L., Prevalence of sleep apnea and electrocardiographic disturbances in morbidly obese patients. Obesity Res 8:262-269, 2000 35. Bixler, E.O., Vgontzas, A.N., Ten Have, T., Tyson, K., Kales, A., Effects of age on sleep apnea in men. I. Prevalence and severity. Am J Respir Crit Care Med 157:144-148, 1998 36. Bixler, E.O., Vgontzas, A.N., Lin, H.M., Ten Have, T., Rein, J., Vela-Bueno, A., Kales, A., Prevalence of sleep-disordered breathing in women: effect of gender. Am J Respir Crit Care Med 163:608-613, 2001 37. Koskenvuo, M., Kaprio, J., Telakivi, T., Partinen, M., Heikkila, K., Sam, A.S., Snoring as a risk factor for ischaemic heart disease and stroke in men. Br Med J 294:16-19, 1987 38. Miles, P.G., Vig, P.S., Weyant, R.J., et all. Craniofacial structure and obstructive sleep apnea syndrome: A qualitative analysis and metaanalysis of the literature. AM J Orthod 109: 163-172, 1996 39. Redline, S., Tishler, P.V., The genetics of sleep apnea. Sleep Med Rev 2000;4:583-602 40. Young, T., Palta, M., Dempsey, J., Skatrud, J., Weber, S., Badr, S., The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993; 328: 1230-1235 41. Robinson, R.W., White, D.P., Zwillich, C.W., Moderate alcohol ingestion increases upper airway' resistance in normal subjects. Arn Rev Respir Dis 132(6): 1238-1241, 1985 242

42. Issa, F.G., Sullivan, C.E., Alcohol, snoring and sleep apnea. J Neurol Neurosurg Psychiat 45(4):353-359, 1982 43. Gisiason, T., Aberg, H., Taube, A., Snoring and systemic hypertension - an epidemiological study. Acta Med Scand 222:415-421, 1987 44. Mondini, S., Zucconi, M., Cirignotta, F., Aguglia, U., Lenzi, P.L., Zauli, C., Lugaresi, E., Snoring as a risk factor for cardiac and circulatory problems: an epidemiological study. In: Guilleminault C, Lugaresi E (eds). Sleep / wake disorders: natural history, epidemiology, arid Long-Term Evolution, pp 99-105. New York, N.Y: Raven Press 1983 45. Schulz, R., Olschewski, H., Grimminger, F., Seeger, W., Prevalence of stroke and transitory ischemic attacks in obstructive sleep apnea: a retrospective analysis of 187 consecutive patients. Pneumologie 54(12):575-579, 2000 46. Harris, M.I., Flegal, K.M., Cowie, C.C., et all. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults: The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Diabetes Care 1998; 21: 518-24 47. Punjabi, N.M., Ahmed, M.M., Polotsky, V.Y., Beamer, B.A., ODonnell, C.P., Sleep-disordered breathing, glucose intolerance, and insulin resistance. Respir Physiol Neurobiol. 2003;136:167178 48. Williams, A.J., Houston, D., Finberg, S., Lam, C., Kinney, J.L., Santiago, S., Sleep apnea syndrome and essential hypertension. Am J Cardiol 55:1019-1022, 1985 49. Silverberg, D.S., Oksenberg, A., Are sleep-related breathing disorders important contributing factors to the production of essential hypertension? Curr Hypertens Rep 3(3):209-215, 2001 50. Morgan, B.J., Dempsey, J.A., Pegelow, D.F., Jacques, A., Finn, L., Palta, M., Skatrud, J.B., Young, T.B., Blood pressure perturbations caused by subclinical sleep-disordered breathing. Sleep 21(7):737-746, 1998 51. Grunstein, R.R., Ho, K.Y., Sullivan, C.E., Acromegaly and sleep apnea. Ann Intern Med 1991; 115: 527-532 243

52. Kapur, V.K., Koepsell, T.D., deMaube, J., et all Association of hypothyroidism and obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1379-1383 53. Farah, L., Lazenby, A.J., Boots, L.R., Azziz, R., Prevalence of polycystic ovary - syndrome in women seeking treatment from community electrologists: Alabama Professional Electrology Association Study Group. J Reprod Med 1999; 44: 870-874. 54. Pien, G.W., Fife, D., Pack, A.I., Nkwuo, I.E., Schwab, R.J., Changes in symptoms of sleep-disordered breathing during pregnancy. Sleep 2005; 28: 1299-1305. 55. Kuna, S., Remmers, J., Anatomy and physiology of upper airway obstruction. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC (eds) Principles and Practice of Sleep Medicine 3E. pp 840-858. Philadelphia, PA: WB Saunders 2000 56. Rombaux, P., Liistro, G., Hamoir, M., et all Nasal obstruction and its impact on sleep-related breathing disorders. Rhinology 2005; 43(4): 242-250. 57. Lowe, A.A., Santamaria, J.D., Fleetham, J.A., et all Facial morphology and obstructive sleep apnea. Am J Orthod 90:484-491, 1986 58. Brown, I.G., Bradley, T.D., Filiphson, E.A., Zamel, N., et all. (1985). Pharyngeal compliance in snoring subjects with and without obstructive sleep apnea. Am. Rev. Respir. Dis. 132:211-215. 59. Exar, E.N., Collop, N.A., The upper airway resistance syndrome. Chest 115(4):1127-1139, 1999 60. Neill, A.M., Angus, S.M., Sajkov, D., McEvoy, R.D., Effects of sleep posture on upper airway stability in patients with obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 155(1): 199-204, 1997 61. Carskadon, M., Dement, W.C., Normal human sleep: an overview. In: Kryger MH; Roth T, Dement WC (eds) Principles and Practice of Sleep Medicine 3E, pp 15-25. Philadelphia, PA: WB Saunders 2000 244

62. Parmeggiani, P.L., Physiological regulation in sleep. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC feds) Principles and Practice of Sleep Medicine 3E, pp 169-178. Philadelphia. PA: WB Saunders 2.000 63. Bahammam, A.S., Tate, R., Manfreda, J., Kryger, M., Upper airway resistance syndrome: effect of nasal dilation, sleep stage, and sleep position. Sleep 22(5):592-598, 1999 64. Tangel, D.J., Mezzanotte, W.S., White, D.P., The influence of sleep on tensor palatini EMG and upper airway resistance in normal subjects. J Appl Physiol 70:2574-2581, 1991 65. Penzel, T., Moller, M., Becker, H.F., Knaack, L., Peter, J.H., Effect of sleep position and sleep stage on the collapsibilky of the upper airways in patients with sleep apnea. Sleep 24(1):90-95, 2001 66. Skatrud, J.B., Dempsey, J.A., Airway resistance and respiratory muscle function in snorers during NREM sleep. J Appl Physiol 59:328335, 1985 67. Olsen, K.D., and Kern, E.B., (1990). Nasal influences on snoring and obstructive sleep apnea. Mayo Clean. Proc. 65:1095-1105 68. Issa, F.G., Edwards, P., Szeto, E., Lauff, D., and Sullivan, C. (1988). Genioglossus and breathing responses to airway occlusion: effect of sleep and route of occlusion. J. Appl physiol 64:543-549 69. Van de Graff, W.B., Gottfried. S.B., et all Respiratory function of hyoid muscles and hyoid arch. J Appl Physiol 57:730-736, 1984 70. Remmers, J. E., deGroot, W.J., Sauerland, E.K., and Anch, A.M. (1978). Pathogenesis of upper airway occlusion during sleep. J. Appl. Physiol. 44:931-938. 71. Sullivan, C.E., and Issa, F.G. (1980). Pathophisiological mechanisms in obstructive sleep apnea. Sleep 3:235-246 72. Anch, A.M., Remrners, J.E., Butice, H. III Supraglottie airway resistance in normal subjects and patients with occlusive sleep apnea. J Appl Physiol 53:1158-1163, 1982

245

73. Hudgei, D.W., Palate and hypopharynx: sites of inspiratory narrowing of the upper airway during sleep. Am Rev Resp Dis 138:15421547, 1988 74. Badr, M.S., Pathophysiology of upper airway obstruction during sleep . Clin Chest Med 1998 Mar; 19(1): 21-32 75. Stoohs, R., Guilleminault, C., Snoring during NREM sleep: respiratory timing, esophageal pressure and EEG arousal. Respir Physiol 85:151-167, 1991 76. Sullivan, C.E., Grunstein, R.R., Marrone, O., and Berthon-Jones, M. (1990 b). Sleep apnea pathophysiology: upper airway and control of breathing. In Obstructive Sleep Apnea Syndrome: Clinical Research and Treatment. Edited by C.Guilleminault and M. Partinen. Raven Press, New York, pp. 49-69. 77. American Academy of Sleep Medicine Task Force: Sleep-related breathing disorders in adults: recommendations for syndrome definition and measurement techniques in clinical research, Sleep 22(5):667-689, 1999 78. Goodday, R.H., Percious, D.S., Morrison, A.D., Robertson, C.G. Obstructive sleep apnea syndrome: diagnosis and management. Review. J Can Dent Assoc 67(11): 685-688, 2001 79. Kryger, M., Roth, T., Dement, W., Principles and Practices of Sleep Medicine, fourth edition. Philadelphia: Elsevier Saunders 2005: 547-557. 80. Chervin, R.D. Sleepiness, fatigue, tiredness, and lack of energy in obstructive sleep apnea. Chest 118 (2):372-379, 2000 81. Skomro, R.P., Kriger, M.H. Clinical presentation of obstructive apnea syndrome. Prog Cardiovasc Dis 41(5):331-340, 1999 82. Guillemiault, C. & Framherz, S. in Principles and Practice of Sleep Medicine (eds Kryger, M. H., Roth, T. & Dement, W. C.) 780790 (Elsevier Saunders, Philadelphia, 2005). 83. Phillipson, E.A., Sleep disorders. In: Murray JF, Nadel JA, eds. Textbook of respiratory medicine. Vol. 2. Philadelphia: W.B. Saunders, 1988:1841-60. 246

84. Whittle, A.T., Marshall, I., Mortimore, I.L., Wraith, P.K., Sellar, R.J., Douglas, N.J. Neck soft tissue and fat distribution: comparison between normal men and women by magnetic resonance imaging. Thorax 1999; 54(4): 323-328. 85. Hoffstein, V., Mateika, S. Differences in abdominal and neck circumferences in patients with and without obstructive sleep apnea. Eur Respir J 1992; 5: 377-381. 86. Davies, R.J., Ali, N.J., Stradling, J.R. Neck circumference and other clinical features in the diagnosis of the obstructive sleep apnea syndrome. Thorax 1992; 47(2): 101-105. 87. Liistro, G., Rombaux, Ph., Belge, C., Dury, M., Aubert, G., Rodenstein, D.O. High Mallampati score and nasal obstruction are associated risk factors for obstructive sleep apnea. Eur Respir J 2003; 21: 248252. 88. Durn, J., Esnaola, S., Rubio, R., Iztueta, A. Obstructive sleep apnea-hypopnea and related clinical features in a population-based sample of subjects aged 30 to 70 yr. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 685689. 89. Spiegel, K., Knutson, K., Leproult, R., Tasali, E., Van Cauter, E. Sleep loss: a novel risk factor for insulin resistance and type 2 diabetes. J Appl Physiol. 2005;99:2008 2019. 90. Ip, M.S., Lam, B., Ng, M.M., Lam, W.K., Tsang, K.W., Lam, K.S. Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:670676. 91. Punjabi, N.M., Polotsky, V.Y., Disorders of glucose metabolism in sleep apnea. J Appl Physiol. 2005; 99:1998 2007. 92. Punjabi, N.M., Shahar, E., Redline, S., Gottlieb, D.J., Givelber, R., Resnick, H.E. Sleep Heart Health Study Investigators. Sleepdisordered breathing, glucose intolerance, and insulin resistance: the Sleep Heart Health Study. Am J Epidemiol. 2004;160:521530. 93. Harsch, I.A., Schahin, S.P., Brckner, K., Radespiel-Trger, M., Fuchs, F.S., Hahn, E.G., Konturek, P.C., Lohmann, T., Ficker, J.H. The effect of continuous positive airway pressure treatment on insulin 247

sensitivity in patients with obstructive sleep apnea syndrome and type 2 diabetes. Respiration. 2004; 71:252259. 94. Grunstein, R.R., and Sullivan, C. E. (1988). Hypothyroidism and sleep apnea. Mechanisms and Management. Am. J. Med. 85:775-779 95. Grunstein, R.R., Ho, K.Y., Sullivan, C.E., Acromegaly and sleep apnea. Ann Intern Med 1991; 115: 527-532. 96. Cbervin, R.D., Aldrich, M.S. Effects of esophageal pressure monitoring on sleep architecture. Am J Resp Ctit Care Med 156:881885, 1997 97. Skadvedt, O., Akre, H., Godtiibsen, O.B., Nocturnal polysomnography with and without continuous pharyngeal and esophageal pressure measurements. Sleep 19:485-489, 1996 98. Boudewyns, A., Wiilemen, M., Wagemans, M., De Cock, W., Van de Heyning, P.H., De Backer, W.A. Assessment of respiratory effort by means of strain gauges and esophageal pressure swings: a comparative study. Sleep 20:168-170, 1997 99. Goldman, J., Bennett, J.R. Gastroesophageal reflux and respiratory disorders in adults. Lancet 332:493-495, 1988 100. De Meester, T.R., Bonavina, L., Lascone, C., et al Chronic respiratory symptoms and occult gastroesophageal reflux. Ann Surg 211:337-345, 1990 101. Guilleminault, C., Cummiskey, J., and Motta, J. (1980). Chronic obstructive airflow disease and sleep studies. Am. Rev. Respire. Dis. 122:397-406. 102. Pierce, A. K., Jarrett, C. E., Werkle, G., and Miller, W.F. (1966). Respiratory function during sleep in patients with chronic obstructive lung disease. J.Clin. Invest, 45:631-636 103. Weitzenblum, E., Krieger, J., Apprill, M., Et All. (1988). Daytame pulmonary hypertension in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am. Rev. Respir. Dis. 138:345-349

248

104. Bye, P.T.P., Ellise, E.R., Issa, F.G., Donnelly, P.M., and Sullivan, C.E. (1990). Respiratory failure and sleep in neuromuscular disease. Thoracs 45:241-247 105. Ziegler, D., Sohr, C., Nourooz-Zadeh, J., Oxidative stress and antioxidant defense in relation to the severity of diabetic polyneuropathy and cardiovascular autonomic neuropathy. Diabetes Care, 2004, 27, 2178-2183. 106. Chokroverty, S. Sleep Disorders Medicine: Basic Science, Technical Considerations and Clinical Aspects. 2nd Edn. Boston, MA: Butterworth 1999 107. Chokroverty, S. Sleep Disorders Medicine: Basic Science, Technical Considerations and Clinical Aspects, 2nd Edn. Boston, MA: Butterworth 1999 108. Chervin, R.D., Aldrich, M.S. The Epworth Sleepiness Scale may not reflect objective measures of sleepiness or sleep apnea. Neurology 52:125-131, 1999 109. Johns, M.W. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth Sleepiness Scale. Sleep 14:540-545, 1991 110. Johns, M.W., Reliability and factor analysis of the Epworth Sleepiness Scale. Sleep 15:376-381, 1992 111. Johns, M.W., Sleepiness in different situations measured by the Epworth Sleepiness Scale. Sleep 17:703-710, 1994 112. Ringler, J., Basner, R.C., Shannon, R., et all Hypoxemia alone does not explain blood pressure elevation after obstructive apneas. J Appl Physiol 69:2143-2148, 1990 113. Lugara, P.M. Current approaches to non invasive optical oximetry. Clin Hemorheol Microcirc 21 (3/4): 307-310, 1999 114. The Sleep Strip - A disposable sleep apnea screener device. Sleep 23 (Suppl 2):2000 115. Role and qualifications of technologists performing polysomnography. Position Paper by the American Sleep Disorders Association 1998

249

116. Polysomnographic technologist position description. Document formulated from the national job analysis study by the Association of Polysomnographic Technologists 1989 117. Minkley, P., Curriculum development committee report. The A2Zzz Ass Polysomnograph Technol 8 (1 ):5, 2000 118. Chokroverty, S., Sleep Disorders Medicine: Basic Science, Technical Considerations and Clinical Aspects. 2nd Edn. Boston, MA: Butterworth 1999 119. BRPT Candidate Handbook for the Comprehensive Registry Examination for Polysomnographic Technologists: New York, NY: Professional Examination Service 2000 120. Executive summary association of polysomnographic technologists 1999 demographic salary and education needs survey. The A2Zzz 8(1 ):3, 2000 121. AASM: American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual. 2nd ed. Westchester, L: American Academy of Sleep Medicine; 2005. 122. Dement, W.C., In: Kryger MH, Roth T, Dement WC, eds. (Eds)(2005). Principles and Practice of Sleep Medicine. 4th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier; 2005: 1-12. 123. Caples, S.M., Gami, A.S., Somers, V.K. Obstructive sleep apnea. Ann Intern Med. 2005;142:187197 124. Malhotra, A., White, D.P. Obstructive sleep apnea. Lancet. 2002;360: 237245 125. Carskadon, M.A., Dement, W.C., Mitler, M.M., Roth, T., Westbrook, R.R., Keenan, S. Guidelines for the Multiple Sleep Latency Test (MSLT): a standard measure of sleepiness. Sleep 9:519-524, 1986 126. Dement, W., Carskadon, M., Richardson, G. Excessive daytime sleepiness in sleep apnea syndrome. In: Guilleminault C, Dement W (eds) Sleep Apnea Syndromes, pp 23-46. New York , NY: Liss 1980 127. Krieger, J. Clinical approach to excessive daytime sleepiness. Sleep 23 (Suppl 4): S95-S98, 200 250

128. Sangal, R.B., Thomas, L., Mitler, M.M. Maintenance of wakefulness test and Multiple Sleep 129. Bonnet, M.H., Arand, D.L. Arousal components which differentiate the MWT from the MSLT. Sleep 24:441-447, 2001 130. Zwyghuizen-Doorenbos, A., Roehrs, T., Schaeffer, M., Roth, T. Testretest reliability of the MSLT. Sleep 11:562-565, 1988 131. Johns, M.W. Sensitivity and specificity of the multiple sleep latency test (MSLT), the maintenance of wakefulness test and the Epworth sleepiness scale: failure of the MSLT as a gold standard. I Sleep Res 9:5-11. 2000 132. Bennett, L.S., Stradling, J.R., Davies, J.O. A behavioural test to assess daytime sleepiness in obstructive sleep apnea. J Sleep Res 6:142-145, 1997 133. Doghramji, K., Mitler, M.M., Sangal, R.B., Shapiro, C., Taylor, S., Walsleben, J. et all: A normative study of the maintenance of wakefulness test (MWT). Electroencephogr Clin Neurophysiol 103:554-562, 1996 134. Poceta, J.S., Ho, S-L., Jeong, D-U., Mitler, M.M. The maintenance of wakefulness test in obstructive sleep apnea. Sleep Res 19:268, 1990 135. Bennett, L.S., Stradling, J.R., Davies, J.O. A behavioural test to assess daytime sleepiness in obstructive sleep apnea. J Sleep Res 6:142-145, 1997 136. Mazza, S., Ppin, J., Deschaux, C., Nagel, B., Lvy, P. Analysis of error profiles occurring during the OSLER test: a sensitive mean of detecting fluctuations in vigilance in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:474478 137. George, C.F.P. Vigilance impairment: assement simulators. Sleep 23 (Suppl 4): S 115-S118, 2000 of driving

138. Hoddes, E., Zarcone, V., Smythe, H., Phillips, R., Dement, W. et all Quantification of sleepiness: a new approach. Psychophysiology 10:431-436, 1973

251

139. Maclean, A.W., Fekkon, G.C., Saskin, P., Knowles, J.B. Psychometric evaluation of the Stanford sleepiness scale. J Sleep Res 1:35-39, 1992 140. Sauter, C., Asenbaum, S., Popovic, R., Bauer, P.I., Lamm, C., Kloscb, G., Zeitlhofer, J. Excessive daytime sleepiness in patients suffering from different levels of obstructive sleep apnea syndrome. J Sleep Res 9:293-301, 2000 141. Johns, M.W., Daytime sleepiness, snoring and obstructive sleep apnea: the Epworth Sleepiness Scale. Chest 103:30-36, 1993 142. Sancisi, E., Mostacci, B., Mondini, S., Buzzi, G., Cirignotta, F. Evaluation of sleepiness in patients with chronic medical disease: unreliability of the Epworth sleepiness scale. Sleep (Abstract Suppl) 24:A388-A389, 2001 143. Miletin, M.S., Hanly, P.J. Measurement properties of the Epworth sleepiness scale. Sleep Med. 2003;4:195199 144. Weaver, T.E., Laizner, A.M., Evans, L.K., et all. Instrument to measure functional status outcomes for disorders of excessive sleepiness. Sleep 1997; 20(10): 835-843. 145. Broughton, R.J. (1989). Ambulatory home monitoring of sleep and its disordes. In Principles and Practice of Sleep Medicine. Edited by M. H. Kryger, T.Roth and W. C. Dement. Saunders, Philadelphia, pp. 669701 146. Guilleminault, C., Partinen, M., Penzel, T., Amend, G., Meinzer, K., Peter, J. H., von Wichert, P., Svanborg, E., Larsson, H., Nordlander, B., and Pirskonen, R. (1990). Technical issues related to obstructive sleep apnea syndrome. In obstructive sleep apnea syndrome: Clinical research and treatment. Edited by C. Guilleminault and M. Partinen Raven Press, New York, pp 183-207. 147. Kayed, K. (1991). The present state of ambulatory monitoring of sleep. In sleep and Health Risk. Edited by J.H. Peter, T., Penzel, T., Podszus, and P. von Wichert. Springer, Berlin, pp 3-10 148. Mamelak, A., and Hobson, J. A. (1989). Nightcap: A home-based sleep monitoring system. Sleep 12:157-166 252

149. Duchna, H.W., Rassche, K., Lambers, N., Orth, M., Merget R, Schultze-Werninghaus, G. Incidence of cutaneous sensitization to environmental allergens in obstructive sleep apnea syndrome. Pneumologie 51 (Suppl 3):763-766, 1997 150. Mc Nicholas, W.T., Tarlo, S., Cole, P., Hamel, M., Zamel, N., Rutheford, R., Griffin, D. Obstructive apneas during sleep in patients with seasonal allergic rhinitis. Am Rev Respir Dis 133: 935- 936, 1982 151. Lavie, P., Gertner, R., Zomer, J., Podoshin, L. Breathing disorders in sleep associated with microarousals in patients with allergic rhinitis. Acta Otolaryngol (Stockh) 92:529-533,1981 152. Croft, C.B., PringJe, M., Sleep nasendoscopy: a technique of assessment in snoring and obstructive sleep apnea. Clin Otolaryngol 6(5):504-509, 1991 153. Skatvedt, O., Continuous pressure measurements in the pharynx and esophagus during sleep in patients with sleep apnea syndrome Laryngoscope 102:1275-1280, 1992 154. Smith, P.L., Wiese, R.A., Gold, A.R. et all Upper airway pressureflow relationships in obstructive sleep apnea. J Appl Physiol 64:789795, 1988 155. Gold, A.R., Schwartz, A.R. The pharyngeal critical pressure. The whys and hows of using nasal continuous positive airway pressure diagnostically. Chest 110: 1 077 -1088, 1996 156. Neill, A.M., Angus, S.M., Sajkov, D., et all. The effects of sleep posture on upper airway stability in patients with obstructive sleep apnea. Am J Resp Crit Care Med 155:199-204, 1997 157. Horner, R., Shea, S.A., Melvor, J. et all Pharyngeal size and shape during wakefulness and sleep in patients with obstructive sleep apnea. Quart J Med 72:719-726, 1989 158. Riley, W.R., Guilleminault, C., Herran, J., Powel, N., Cephalometric analysis and flow volume loops in obstructive sleep apnea patients, Sleep 6:304-317, 1983

253

159. Friedman, M., Tanyeri, H., La Rosa, M., Lcindsberg, R., Vadyanathan, K., Pieri, S., Caldarelli, D. Clinical predictors of obstructive sleep apnea. Laryngoscope 109:1901-1907, 1999 160. Cottle, M.H. Nasal nocturnal syndrome. Presented at the Meeting on Current Medical, Surgical and Physiologic Aspects of Rhinology. Rochester, MN, June 1st-3rd, 1978 161. Andersson, L., Brattstrora, V., Cephalometric analysis of permanently snoring patients with and without obstructive sleep apnea syndrome. Int J Oral Maxillofac Surg 20:159-162, 1991 162. Bacon, W.H., Turlot, J.C., Krieger, J., et all. Cephalometric evaluation of pharyngeal obstructive factors in patients with sleep apnea syndrome. Angle Orthod 60:115-122, 1990 163. Pracharktam, N., Nelson, S., Hans, M.G., et all. Cephalometric assessment in obstructive sleep apnea. AM J Orthod 109:410-419, 1996 164. Verdecchia, P., Schillaci, G., Guerrieri, M., et all. Circadian blood pressure changes and left ventricular hypertrophy in essential hypertension. Circulation 81:528-536, 1990 165. Devereux, R.B., Reichek, N., (1977). Echocardiographic determination of left ventricular hypertrophy in man. Circulation 55:613-618 166. Davies, R.J., Crosby, J., Prothero, A., et all. Ambulatory blood pressure and left ventricular hypertrophy in subjects with untreated obstructive sleep apnea and snoring, compared with snatched control subjects, and their response to treatment. Clin Sci 86:417-424, 1994 167. Hedner, J., Ejnell, H., Caidahl, K. Left ventricular hypertrophy independent of hypertension in patients with obstructive sleep apnea. J Hypertens 8:941-946, 1990 168. Sahn, D.J., DeMaria, A., Kisslo, J., Weymann, A., (1978). Recommendations regarding quantitation in Mode echocardiography: results of a survey of echocardiographic measurements. Circulation 58:1072-1083.

254

169. Lesage, S., Hening, W.A. The restless legs syndrome and periodic limb movement disorder: a review of management. Semin. Neurol. 2004.Sept.24 (3):249-59 170. Hornyak, M., Trenk Walder, C. Restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in the elderly, J.Psychosom. Res. 2004. May, 56 (5):543-8 171. Ekbom, K.A., Restless legs syndrome. Neurology. 1960, 10: 868-873 172. Garcia Borreguero, D., Egatz, R., Winkelmann, J., et all. Epidemiology of restless legs syndrome: the current status, Sleep Med. Rev. 2006 Jun 10 (3): 153-67 173. Mitler, M.M., Nelson, S., Hajdukovic, R. Narcolepsy. Diagnosis, treatment and management. Psychiatr. Clin. North. AM. 1987, 10:593606. 174. Billiard, M., Bassetti, C, Dauvilliers Y., et all (2006). EFNS, Guidelines on management of narcolepsy. Eur J. Neurol 13:10351048. 175. Takahashy, Y. Periodic hypersomnia and sleep drunkenness. In: Shymazono Y, Hozaky, H., Hishikawa Y. (eds). Pathological aspects of sleep disorders, Psychiatr. Mook. (Jpn.), 1988, 21:233-247 176. Zorick, F., Roehrs, T., Koshorek, G., et all. Patterns of sleepiness in various disorders of excesive daytime somnolence. Sleep, 1982, 5:S165-174 177. Koskenvuo, M., Partinen, M., Kaprio, J., Snoring and disease. Ann Clin Res 17:247-251, 1985 178. Norton, P.G., Dunn, E.V. Snoring as a risk factor for disease: an epidemiological survey. Br Med-J 291:630-632, 1985 179. Koskenvuo, M., Kaprio, J., Partinen, M., Langinvainio, H., Sarna, S., Heikkila, K., Snoring as a risk factor for hypertension and angina pectoris. Lancet 1:893-896, 1985 180. Ohayon, M.M., Guilleminault, C., Priest, R.G., Caulet, M., Snoring and breathing pauses during sleep: telephone interview survey of a United Kingdom population sample. Br Med J 314:860-863, 1997 255

181. Thorpy, M.J., Chair Diagnostic Classification Steering Committee.Obstructive Sleep Apnea Syndrome. In: International Classification ofsleep disorders: Diagnostic and Coding Manual. Rochester, MN: American Sleep Disorders Association; 1990: 52-8. 182. Eckert, D.J., Jordan, A.S., Merchia, P., Malhotra, A. Central sleep apnea: Pathophysiology and treatment. Chest. 2007;131:595 607. 183. Guilleminault, C., Stoohs, R.A., Clerk, A.A., Cetel, M., Maistros, P., A cause of excessive daytime sleepiness: the upper airway resistance syndrome. Chest 104:781-787, 1993 184. Douglas, N.J., Upper airway resistance syndrome is not a distinct syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1412-6 185. Lopes, J.M., Tabachnik, E., Muller, N.L., Levison, H., Bryan, A.C. Total airway resistance and respiratory muscle activity during sleep. J Appl Physiol 54:773-777, 1983 186. Cherniack, N. S., and Longobardo, G.S. (1973). Cheyne-Stokes breathing. N. Engl. J. Med. 288:952-957 187. Douglas, C.G., and Haldane, J.S. (1990). The causes of periodic or Cheyne-Stokes breathing. J.Physiol. (Lond.) 38:401-419 188. Dowell, A.R., Buckley, C.E., III, Cohen, R., Whalen, R.E., and Sieker, H.O. (1971). Cheyne-Stokes respiration. Arch. Intern. Med. 127:712726 189. Gothe, B., Longobardo, G.S., Mantey, P., Goldman, M.D., and Cherniack, N.S., (1981 b). Effects of increased inspired oxygen and carbon dioxide on periodic breathing during sleep. Trans. Assoc. Am.Phys. 94:134-143 190. Kryger, M.H., and Hanly, P.J., (1990). Cheyne-Stokes respiration in cardiac failure. In Sleep and Respiration. Edited by F.G. Issa, P.M.Suratt, and J.E. Remmers. Progress in Clinical and Biological Research, vol. 345. Wiley-Liss, New York 191. Lange, R. L., and Hecht, H.H. (1962). The mechanism of CheyneStokes respiration. J.Clin. Invest. 41:42-52

256

192. Pryor, W.W., (1951). Cheyne-Stokes respiration in patients with cardiac enlargement and prolongedcirculation time. Circulation 4:223238 193. Jung, R., Kuhlo, W., (1965). Neurophisiological studies of abnormal night sleep and the pickwickian syndrome. Progr Brain Res 18:140159 194. Coccagna, G., Mantovani, M., Brignani, F., Parchi, C., Logaresi, E., (1972). Continuous recording of the pulmonary and systemic arteria pressure during sleep in syndromes of hypersomnia with periodic breathing. Bull psysiopatholrespir 8:1159-1172 195. Bristow, D., Prys-Robertson, C., Fisher, A., et all Cardiovascular and respiratory changes during sleep in normal and hypertensive subjects. Cardiovasc Res 3:476-485, 1969 196. Lavie, P., Ben-Yosef R., Rubin A., (1984). Prevalence of sleep apnea syndrome among patients with essential hypertension. Am Heart J 108:373-376 197. Stoohs, R., Guilleminault, C., Cardiovascular changes associated with the obstructive sleep apnea syndrome. J Appl Physiol 72:582-589, 1992 198. Shahar, E., Whitney, C.W., Redline, S., Lee, E.T., Newman, A.B., Javier Nieto, F, O'Connor, G.T., BoJand, L.L., Schwartz, E., Samet, J.M., Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease: crosssectional results of the sleep heart health study. Am J Respir Crit Care Med 163(1): 19-25, 2001 199. Fletcher, E., Miller, J., Schaaf, J., Fletcher, J., (1985). Urinary catecholamines before and after tracheostomy in obstructive sleep apnea. Sleep Res 14:154 200. Clark, R.W., Boudoulas, H., Schaal, S.F., Schmidt H.S., (1980). Adrenergic hyperactivity and cardiac abnormality in primary disorders of sleep. Neurology 30:113-119 201. Stene, M., Panagiotis, N., Tuck, M.L., Sowers, J.R., Mayes, D., Berg, G., (1980). Plasma norepinephrine levels are influenced by sodium 257

intake, glucocorticoid administration, and circadian changes in normal man. J Clin Endoprinol Metab. 51:1340-1345 202. Peretz, L., Herer, P., Hoffstein, V., Obstructive sleep apnea syndrome as a risk factor for hypertension: population study. BMJ 320:479-482, 2000 203. Nowlin, J.B., Trogen, W.G., Collins, W.S., et all (1965). The association of nocturnal angina pectoris with dreaming. Ann Intern Med 63:1040-1046 204. Quyyumi, A.A., Mockus, L.J., Wright, C.A., and Fox, K.M., (1984). Mechanisms of nocturnal angina pectoris: importance of increased myocardial oxygen demand in patients with severe coronary artery disease. Lanced 1:1207-1209 205. Karacan, I., Williams, R.L., and Thaylor, W., (1969). Sleep characteristics of patients with angina pectoris. Psychosomatics 10:280-284 206. Broughton, R., Baron, R., (1978). Sleep pattern in the intensive care unit and on the ward after acute myocardial infarction. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 45:348-360 207. Zapfe, H., and Hatano,I., (1967). Wernderungen im EKG gesunder Erwachsener whrend des Tagesablaufes. Z. Kreislaufforschung 56:411-423 208. Lown, B., Tykocinski, M., Garfein, A., and Brooks, P. (1973). Sleep and ventriocular premature beats. Circulation 48:691-701 209. Lown, B., Temte, J.V., and Reich, P. (1976). Basis for recurring ventricular fibrillation in the absence of coronary heart disease and its management. N. Engl. J.Med. 294: 623-629 210. Smith, R., Johnson, L., Rothfeld, D., and Zir, L. (1972). Sleep and cardiac arrhythmias. Arch.Intern. Med. 130:751-753 211. Rosenberg, M.J., Uretz, E., and Denes, P. (1983). Sleep and ventricular arrhythmias. Am. Heart. J. 106:703-709 212. Mueller, J. (1840). Handbuch der Physiologie des Menschen. Verlag von J. Hlscher, Koblenz. 258

213. Guilleminault, C., Conolly, S.J., and Winkle, R.A. (1983). Cardiac arrhythmia and conduction disturbances during sleep in 400 patients with sleep apnea syndrome. Am. J. Cardiol. 52:490-494 214. Miller, W.P., Cardiac arrythmias and conduction disturbances in the sleep apnea syndrome: prevalence and significance. Am J Med 73:317-321, 1982 215. Guilleminault, C., Connolly, S.G., Winkle, R.A., Cardiac arrhythmias and conduction disturbances during sleep in 400 patients with sleep apnea syndrome. Am J Cardiol 52:490-494, 1983 216. Vatner, S.F., Franklin, D., Higgins, B., Patrick, T., White, S., vanCitters R.L. (1971). Coronary hemodynamics in unrestrained conscious baboons. Am. J. Physiol. 221:1396-1401 217. Young, T., Peppard, P., Palta, M., et all Population-based study of sleeping disordered breathing as a risk factor for hypertension. Arch Int. Med 157:1746-1752, 1997 218. Hla, K.M., Young, T.B., Bidwell, T. et all Sleep apnea and hypertension: a population-based study. Ann Intern Med 120:382-388, 1994 219. Kirby, D.A., Verrier, R.L. (1989). Differential effects of sleep stage on coronary hemodynamic punction. Am. J. Physiol. 256:H1378H1383 220. Miller, J.C., and Horvath, S.M. (1976). Cardiac output during human sleep. Aviat. Space. Environ. Med. 47:1046-1051 221. Khatri, I.M., and Freis, E.D. (1967). Hemodynamic changes during sleep. J. Appl. Physiol. 22:867-873 222. Hedner, J., Ejnell, H., Sellgren, J., Hedner, T., and Wallin, G. (1988). Is high and fluctuating muscle nerve sympathetic activity in the sleep apnea syndrome of pathogenetic importance for the development of hypertension. J. Hypertense. (Suppl.) 6:S529-S531 223. Tolle, F.A., Judy, W.V., Pao-Lo, Y., and Markand, O.N. (1983). Reduced stroke volume related to pleural pressure in obstructive sleep apnea. J. Appl. Physiol. 55:1718-1724 259

224. Van den Aardweg, J.C., Karemaker, J.M., Repetitive apneas induce periodic hypertension in normal subjects through hypoxia. J Appl Physiol 72:821-827, 1992 225. Leuenberger, U., Jacob, E., Sweer, L., et all Surges of muscle sympathetic nerve activity during obstructive apnea are linked to hypoxemia. J Appl Physiol 79:581-588, 1995 226. Somers, V.K., Dyken, M.E., Mark, A.L. et all Sympathetic nerve activity during sleep in normal subjects. N Engl J Med 328:303-307, 1993 227. Kaneko, Y., Floras, J.S., Usui, K., Plante, J., Tkacova, R., Kubo, T., et all "Cardiovascular effects of continuous positive airway pressure in patients with heart failure and obstructive sleep apnea. N Engl J Med 2003; 348: 1233 1241 228. Sin, D.D., Fitzgerald, F., Parker, J.D., Newton, G., Floras, J.S., Bradley, T.D. Risk factors for central and obstructive sleep apnea in 450 men and women with congestive heart failure. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1101 1106 229. Nieto, F.J., Young, T.B., Lind, B.K., Shahar, E., Samet, J.M., Redline, S., D'Agostmo, R.D., Newman, A.B., Lebowitz, M.D., Pickering, T.G. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. JAMA 283(14): 18291836, 2000 230. Reihman, D.H., Farber, M. O., Weinberger, M.H., Henry, D.P., Fineberg, N.S., Dowdeswell, I.R.G., Burt, R.W., and Manfred, F. (1985). Effect of hypoxemia on sodium and water exretion in chronic obstructive lung disease. Am. J. Med. 78:87-94 231. Narkiewicz, K., Somers, V.K., Cardiovascular variability characteristics in obstructive sleep apnea. Auton Neurosci 90(1/2):8994, 2001 232. Zwillich, C., Devlin, T., White, D., Douglas, N., Weil, J., Martin, R. (1982). Bradycardia during sleep apnea: characteristics and mechanism. J. Clin. Invest. 69:1286-1292

260

233. Guilleminault, C., Connolli, S., Winkle, R., Melvin, K., Tilkian, A. (1984). Cyclical variation of the heart rate in sleep apnea syndrome. Lanced. 1:126-131 234. Tilkian, A.G., Motta, J., Guilleminault, C. (1978). Cardiac arrhythmias in sleep apnea. In: Guilleminault, C., Dement, W.C. (eds). Sleep apnea syndromes. Liss, New York, pp 197-210. 235. Miller, W.P. (1982). Cardiac arrhythmias and conduction disturbances in the sleep apnea syndrome. Prevalence and significance. Am. J. Med. 73:317-321 236. Gami, A.S., Howard, D.E., Olson, E.J., Somers, V.K. Day-night pattern of sudden death in obstructive sleep apnea. N Engl J Med 2005; 352: 1206 1214. 237. Karacan, I., Williams, R.L., and Taylor, W.J. (1969). Sleep characteristics of patients with angina pectoris. Psychosomatics 10:280-284 238. Murao, S., Harumi, K., Katayama, S., Mashima, S., Shimomura, K., Murayama, M., Matsuo, H., Yamamoto, H., Kato, R., and Chen, C.M. (1972). All-night polygraphic studies of nocturnal angina pectoris. Jpn. Heart. J. 13:295-306 239. Khler, U., Dbler, T., Junkermann, H., Lbbers, C., Ploch, T., Peter, J., Pomykaj, T., and van Wichert, P. (1991). Nocturnal myocardial ischemia and cardiac arrhythmia in patients with sleep apnea with and without coronary disease. Klin. Wochenschr. 69:474-482. 240. Scharf, S.M., Graver, L.M., Balaban, K., and Knaupp, W. (1991). Periodic obstructive apneas cause myocardial ischemia in the presence of coronary stenosis. Am. Rev. Respir. Dis. 143:A609 (Abstract) 241. Parish, J.M., and Sheppard, J.W.Jr. (1990). Cardiovascular effects of sleep disorders. Chest. 97:1220-1226 242. Bradley, T.D., and Phillipson, E.A. (1985). Pathogenesis and pathophysiology of the obstructive sleep apnea syndrome. Med. Clin. North. Am. 69:1169-1185

261

243. Hung, J., Whitford, E.G., Parsons, R.W., and Hillman, D.R. (1990). Association of sleep apnea with myocardial infarction in man. Lanced 336:261-264 244. Franklin, K.A., Nilsson, J.B., Sahlin, C., Naslund, U. Sleep apnea and nocturnal angina. Lancet 29(345): 085-1087, 1995 245. Peker, Y., Kraiczi, H., Hedner, J., Loth, S., Johansson, A., Bende, M. An independent association between obstructive sleep apnea and coronary artery disease. Eur Respir J 14(1): 179-184, 1999 246. Wang, H., Parker, J.D., Newton, G.E., Floras, J.S., Mak, S., Chiu, K.L., et all. Influence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1625 1631 247. Stegmari, S.S., Burroughs, J.M., Henthorn, R.W. Asymptomatic bradyarrhythmias as a marker for sleep apnea: appropriate recognition and treatment may reduce the need for pacemaker therapy. Pacing Clin Electrophysiol 19(6):899-904, 1996 248. Appels, A., deVos, Y., van Diest, R., Hoppner, P., Mulder, P., and deGroen, J. (1987). Are sleep complaints predictive of future myocardial infarction? Act. Nerv. Super. (Praha) 299:147-151 249. Hung, J., Whitford, E.G., Parsons, R.W., and Hillman, D.R. (1990). Association of sleep apnea with myocardial infarction in man. Lanced. 336:261-264 250. Rssner, S., Lagerstrand, L., Persson, H.E., Sachs, C. The sleep apnea syndrome in obesity: risk of sudden death. J Intern Med. 1991 Aug;230(2):135-41 251. Sampson, M.G., WuCP., Gujavarty, K.S., Hahn, P.M. (1984). Weight loss in obstructive sleep apnea. Sleep Res 13:162 (abstract) 252. Browman, C.P., Sampson, M.G., Yolles, S.F., Gujavarty, K.S., Weiler, S.J., Walsleben, J.A., Hahn, P.M., Mitlerr, M.M. (1984). Obstructive sleep apnea and body weight. Chest 85:435-463 253. Mitler, M.M., Weiler, S., Walsleben, J., Reitman, M.D., Hahn, P.M. (1981). Obstructive sleep apnea: improvement with weight loss. Sleep Res 10:215 262

254. Brownell, L.G., West, P., Sweetman, P., Acres, J.C., Kryger, M.H. (1982). Protriptyline in obstructive sleep apnea. A double-blind trial. N. Engl J Med 307:1037-1042 255. Conway, W.A., Zorick, F., Piccione, P., Roth, T. (1982). Protriptyline in the treatment of sleep apnea. Thorax 37:49-53 256. Smith, P.L., Haponik, E.F., Allen, R.P., Bleecker, E.R. (1983). The effects of protriptyline in sleep disordered breathing. Am Rev Respir Dis 127:8-13 257. Lombard, R.M., Zwillich, C.W. (1985). Medical therapyof obstructive sleep apnea. Med Clin North Am 69:1317-1355 258. Orr, W.C., Imes, N.K., Martin, R.J. (1979). Progesterone therapy in obese patients with sleep apnea. Arch Int Med 139:109-111 259. Skatrud, J.B., Dempsey, J.A., Kaiser, D.G., (1978) Ventilatory response to medroxyprogesterone acetate in normal subjects: time course and mechanism. J Appl Physiol 44:939-944 260. Lombard, R.M., Zwillich, C.W., (1985). Medical therapyof obstructive sleep apnea. Med Clin North Am 69:1317-1355 261. Espinoza, H., Antic, R., Thorton, A.T., McEvoy, R.D., Tire effects of aminophylline on sleep and sleep-disordered breathing in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am Rev Resp Dis 136:80-84, 1987 262. Jahaveri, S., Parker, Ti., Wexler, L., Liming, J.D., Lindower, P., Roselle, G.A. Effects of theophylline on sleep-disordered breathing in heart failure. N. Engl J Med 335:562-567, 1996 263. Motta, J., Guilleminault, C. (1978). Effects of oxygen administration in sleep induced apneas. In: Guilleminault C, Dement Wc (eds) Sleep apnea syndromes. Liss, New York, pp 137-144 264. Smith, P.L., Haponik, E.F., Bleecker, E.R. (1984). The effects of oxygen in patients with sleep apnea. Am Rev Respir Dis 130:958-963 265. OHearn, D.J., Schneider, H., Le Blanc, K., et all Effect of unilateral hypoglossal stimulation on upper airway function. Am J resp Crit care Med 157: A284, 1998

263

266. Schwartz, A.R., Thut, D.C., Russ, B., et all Effect of electrical stimulation of the hypoglossal nerve on airflow mechanics in the isolated upper airway. Am Rev Resp Dis 147:1144-1150, 1993 267. Metes, A., Cole, P., Hoffstein, V., Nasal airway dilation and obstructed breathing in sleep. Laryngoscope 102:1053-1055, 1992 268. Chaudhry, M.R., Askinazy, F., Improved mechanical therapeutic nasal dilator to treat nasal airway obstruction. Otolaryngol Head Neck Surg 102:298-300, 1998 269. American Sleep Disorders Association: Practice parameters for the treatment of snoring and obstructive sleep apnea with oral appliances. Sleep 18:511-513, 1995 270. Lowe, A.A., Oral appliances for sleep breathing disorders. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC (eds) Principles and Practice of Sleep Medicine, 3rd Edn, ch 78, pp 929-939. Philadelphia, PA: Saunders Co 2000 271. Schmidt-Nowara, W., Lowe, A., Wiegand, L., Cartwright, R., PerezGuerra, F., Menn, S., Oral appliances for the treatment of snoring and obstructive sleep apnea: a review. Sleep 18:501-510, 1995 272. Ferguson, K.A, Ono, T., Lowe, A.A., Al-Majed, S., Love, L.L, Fleetham, J.A., A short term controlled trial of an. adjustable oral appliance for the treatment of mild to moderate obstructive sleep apnea. Thorax 52:362-368, 1997 273. American Thoracic Society Official Statement: Indications and standards for use of nasal continuous positive airway pressure (CPAP) in sleep apnea syndrome. Am J Resp Crit Care Med 150:1738-1745, 1994 274. Brachi, A., Iotti, G., Continuous positive airway pressure (CPAP). In Gattinoni L, Braschi A (eds). La Ventilazione Artificiale, pp 57-76. Milano: Masson Italia 1998 275. Konerman, M., Sanner, B.M., Vyleta, M., LascSiewski, F., Comparison of conventional and auto-adjust NCPAP in the long-term therapy of patients with obstructive sleep apnea. Medical Department, Ruhr-Universitat Bochum, Manenhospical Heme, Germany 264

276. Ficker, J.H., Fischer, C., Wiest, G., Lehnert, G., Mabn, E.G. Comparison of the Intelligent,CPAP System Horizon* autoadjust with a standard CPAP therapy for obstructive sleep apnea syndrome (OSAS). Department of Pneumoiogy, Clinic for Internal Medicine I, and Clinic of Fnedrich-Aiexander University. Erlangen-Nurnberg, Germany 277. Reeves-Hoche, M.K., Meek, R., ZwiHich, C.W. Nasal CPAP: an objective evaluation of patient compliance. Am J Resp Crit Care Med 149:149-154, 1994 278. Colombo, E., Grandini, M., Mantini, G. The Surgical Thecniques In: E. Colombo (Ed.) The tracheotomie, pp 45-56, Galatina (LE), Italy: Torgraf Publications 2001 279. Guilleminault, C., Simmons, F.B., Motta, J., Kummiskey, J., Rosekind, M., Schroeder, J.S., Dement, W.C. Obstructive Sleep apnea syndrome and tracheostomy: long-term follow up experience. Arth intern med 141:985-988, 1981 280. Carenfelt, C., Laser uvulopalatopharyngoplasty in treatment of habitual snoring. Ann Otoi Rhinol Laryngol 100:451-454, 1991 281. Coleman, J.A., Laser-assisted uvuiopalatoplasty: long-term results with a treatment for snoring. Ear Nose Throat J 77:22-34, 1998 282. Krespi, Y.P., Keidar, A., Khosh, M.M., Pearlman, S.J., Zammit, G. The efficacy of laser-assisted uvuiopalatoplasty in the management of obstructive sleep apnea syndrome and upper airway resistance syndrome. Operative Techn Otolaryngol-Head Neck Surg 5:235-243, 1994 283. Lauretano, A.M., Khosla, R.K., Richardson, G., Matheson, J., Weiss, J.W., Graham, C., Fried, M.P., Efficacy of laser-assisted uvulopalatoplasty. Lasers Surg Med 21:109-116, 1997 284. Logan, A.G., Tkacova, R., Perlikowski, S.M., et all. Refractory hypertension and sleep apnea: effect of CPAP on blood pressure and baroflex. Eur Respir J. 2003, 21:241-247

265

285. Narkiewicz, K., Kato, M., Philips, B.G., et all. Nocturnal continuous positive airway pressure decreases daytime sympathetic traffic in obstructive sleep apnea. Circulation. 1999. 100:2332-2335 286. Hla, K.M., Skatrud, J.B., Finn, L., Palta, M., Young, T. The effect of correction of sleep disordered breath-ing on BP in untreated hypertension. Chest. 2002, 122:1125-1132 287. Pepperell, J.C., Ramdassingh-Dow, S, Crosthwaite, N., et all. Ambulatory blood pressure after therapeutic and subtherapeutic nasal continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnea: a randomised parallel trial. Lancet. 2002. 359:204-210 288. Becker, H.F., Jerrentrup, A., Ploch, T., et all. Effect of nasal continuous positive airway pressure treatment on blood pressure in patients with obstructive sllep apnea. Circulation. 2003, 107: 68-73 289. Takasaki, Y., Orr, D., Popkin, J., Rutherford, R., Liu, P., and Bradley, T.D. (1989). Effect of nasal continuous positive airway pressure on sleep apnea in congestive heart failure. Am. Rev. Respir. Dis. 140: 1578-1584 290. Tilkian, A.G., Guilleminault, C., Schroeder, J.S., Lehrman, K.L., Simmons, F.B., and Dement, W.C. (1977). Sleep induced apnea syndrome: Prevalence of cardiac arrhythmias and their reversal after tracheostomy. Am J. Med. 63:348-358 291. Peled, N., Abinader, E.G., Pillar, G., Sharif, D., Lavie, P. Nocturnal ischemic events in patients with obstructive sleep apnea syndrome and ischemic heart disease: effects of continuous positive air pressure treatment. J. Am Coll Cardiol. 1999. 34: 1744-1749 292. Altman, D. Practical statistics for medical research. London: Chapman and Hall. 1991. 258 - 259.

266