Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
CONDUCTOR DE DOCTORAT:
PROF. UNIV. DR. TRAIAN MIHESCU
Spitalul Clinic de Pneumologie, Iai
Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa, Iai
IAI, 2010
CUPRINS
INTRODUCERE
PARTEA GENERAL
1. Consecinele sindromului de apnee de somn de tip obstructiv asupra
aparatului cardiovascular
2. Elemente implicate n fiziopatologia apneei de somn de tip obstructiv
3. Sindromul de apnee de somn de tip obstructiv: definiie, diagnostic
pozitiv, diagnostic diferenial, tratament
PARTEA PERSONAL
1. Aritmiile nocturne asociate cu tulburrile respiratorii din timpul
somnului
2. Scurtarea intervalului QT n timpul microtrezirilor asociate
evenimentelor respiratorii la pacienii cu sindrom de apnee de somn de tip
obstructiv
3. Impactul terapiei CPAP asupra riscului cardiovascular la pacienii cu
sindrom de apnee de somn de tip obstructiv, form moderat i sever
PERSPECTIVE PE CARE LE DESCHIDE TEZA
CONCLUZII
BIBLIOGRAFIE
INTRODUCERE
Alterarea calitii somnului i scderea numrului de ore petrecute
dormind sunt aspecte din ce n ce mai frecvent ntlnite n societatea
modern. Aceste modificri au numeroase efecte asupra metabolismului.
Este demonstrat de literatura de specialitate c, odat cu naintarea n
vrst, calitatea somnului scade, iar descrierea fidel a somnului la
populaia cu vrst mai mare de 50 de ani este somnul superficial i
fragmentat.
Sindromul de apnee obstructiv de somn este de departe, dup
insomnie, afeciunea cu cea mai mare prevalen n populaia general. Este
o afeciune cronic, n care se observ repetate episoade de colaps al cilor
aeriene superioare, urmate de hipoxie-reoxigenare intermitent i
fragmentarea somnului. Aceste consecine ale pauzelor respiratorii stau la
baza activrii unor cascade patologice, printre care supraactivarea
sistemului nervos simpatic, inflamaie sistemic, stres oxidativ i disfuncie
endotelial. Sindromul de apnee obstructiv de somn contribuie
independent la creterea riscului cardiometabolic. Netratat, aceast
afeciune face ca pacienii s se supun unor riscuri de a dezvolta afeciuni
cardiovasculare fatale.
Teza de doctorat este structurat n dou pri. Partea general a
realizeaz o descriere complet a sindromului de apnee de somn.
Studiile incluse n partea personal au ca scop demonstrarea
impactului apneei obstructive de somn asupra riscului de apariie a
evenimentelor cardiovasculare la 10 ani i efectul terapiei corect instituite,
la pacienii compliani, asupra acestui risc. De asemenea, una dintre cauzele
cele mai frecvente de moarte subit de cauz cardiovascular este apariia
de aritmii n timpul somnului. Pentru a evidenia corelaia dintre aceste
evenimente cardiovasculare i sindromul de apnee de somn, am aplicat un
studiu de tip caz-martor, n care pacienii au fost potrivii pentru sex, vrst,
indice de mas corporal i comorbiditi.
Aceste studii aduc dovezi privind implicarea apneei obstructive de
somn n patologia cardiovascular i n dezvoltarea riscului cardiovascular.
PARTEA GENERAL
1. Consecinele sindromului de apnee de somn de tip obstructiv asupra
aparatului cardiovascular
Studii epidemiologice recente s-au pus de acord asupra unui punct
n care exist coincidene mari ntre apneea de somn i hipertensiunea
arterial esenial. Apneea de somn important a fost gsit la 30%-50%
dintre pacienii de sex masculin cu hipertensiune i mai mult de 90% din
pacienii cu apnee de somn prezentau hipertensiune (1, 2). S-a stabilit o
legtur pe termen lung ntre apneea de somn i hipertensiune iar
modificrile hemodinamice din timpul apneilor individuale s-au
documentat, cunoscndu-se mai puin ns despre legturile fiziopatologice
dintre creterile brute ale presiunii sanguine din apneea de somn i efectele
sale pe termen lung.
Forma curbei presiunii sanguine nocturne la pacienii cu apnee de
somn este similar cu cea a persoanelor sntoase (3).
Creterea variabilitii tuturor parametrilor hemodinamici
nregistrai n perioadele de apnee este important. Modul n care aceast
cretere nocturn a variabilitii poate induce modificri hemodinamice
chiar n timpul zilei rmne totui neelucidat. Sunt speculaii care ar putea
sugera c exist chiar o tulburare a structurii somnului n sine prin
intermediul mecanismelor neurale i hormonale, sau prin stimularea
catacolaminelor determinat de hipoxie i mediat de chemoreceptorii
periferici i centrali, prin mecanism de trigger care ar conduce la
vasoconstricie persistent, creterea output-ului cardiac sau retenie
cronic de ap n esuturi (4, 5).
Pacienii cu sindrom de apnee n somn prezint o cretere a
incidenei bolilor cardiovasculare, spre exemplu hipertensiunea arterial. n
mod special scderea fiziologic a presiunii sanguine arteriale n timpul
nopii lipsete adesea la pacienii cu sindrom de apnee de tip obstructiv.
Aceasta este posibil produs prin creterea activitii simpatice n rspunsul
la hipoxemia din timpul apneei. Excreia urinar de catecolamine este
adesea crescut la pacienii cu apnee de somn (6, 7, 8).
Se pare c prima cauz de hipertensiune la pacienii cu apnee de
somn nu este apneea de somn. Dar dac un pacient prezint hipertensiune
preexistent i apnee de somn, hipertensiunea ar putea fi agravat de
creterea activitii simpatice care este determinat de hipoxemia indus de
apneea de somn. Aceasta ar putea explica marile variaii ale valorilor
norepinefrinei. Totui, pare important s se mpart pacienii n 2 grupe
4
c)
d)
e)
f)
g)
narcolepsia
hipersomnia post traumatic
hipersomnolena ndus de droguri, toxice sau metabolic
hipersomnolena esenial
hipersomnolena la pacienii vrstnici
Sforitul
Hipoventilaia cronic idiopatic (31)
Sindroamele de apnee central
Respiraia cheyne-stokes
PARTEA PERSONAL
1. Aritmiile nocturne asociate cu tulburrile respiratorii din timpul
somnului
Obiectivele studiului sunt
- Caracterizarea polisomnografic a epocilor care preced, nsoesc i
urmeaz aritmiile;
- Evaluarea prevalenei aritmiilor nocturne la pacienii cu sindrom de
apnee obstructiv de somn comparativ cu pacienii fr tulburri
respiratorii i calcularea riscului de apariie a aritmiilor cardiace
asociate sindromului de apnee de somn;
- S analizeze interaciunile dintre severitatea sindromului de apnee
obstructiv de somn, tulburrile de ritm.
- S caracterizeze relaia dintre evenimentele aritmice, calitatea somnului
i anumite caracteristici clinice ale pacienilor;
Tipul studiului: studiu observaional, de tip caz-martor
Pacieni
Lotul expus: 52 de pacieni
Lotul martor: 51 de pacieni
Pacienii au fost potrivii pentru sex, vrst i indice de mas corporal
Toi pacienii au completat la internare consimmntul informat
care ne-a permis utilizarea datelor acestora n studiu, iar comista de etic a
Spitalului Clinic de Pneumologie Iai a aprobat nceperea studiului.
Bigeminism
Trigeminism
Tahicardie ventricular nesusinut (peste trei bti ventriculare
consecutive, la o frecven cardiac mai mare de 100 bti pe minut).
Tulburri de conducerea atrioventricular
Contracii atriale premature
Bradicardie sinusal
Tahicardie sinusal
Pentru fiecare episod aritmic s-a nregistrat:
durata,
stadiul de somn,
evenimentele respiratorii care l acompaniau (acolo unde se aplic),
nivelul saturaiei n oxigen.
Pacieni
5110.6
35.26.6
45 9.13
35.723.2
37.524.0
123.434.7
25646.1
251116
23.07
Lot martor
49.614.2
28.74
39.79.1
2.001.32
4.01.95
96.417.0
232.356.8
208.7102
35.3
p
0.05
0.000
0.000
0.001
0.06
0.01
0.06
Date polisomnografice
TST min
SE (%)
NREM 1+2 (%)
SWS (%)
REM (%)
ESS
347.0 54.7
83.8 12.4
5912
22.4 11.6
17.9 8.5
123.3
10
36234.2
8617
6316
2718
198
75.2
0.055
0.001
0.07
0.04
0.08
0.001
Patologii asociate
HTA
Diabet zaharat
Cardiopatie
ischemic
43%
12%
11%
33%
8%
8%
0.04
0.09
0.13
90
80
Y Data
70
60
50
40
30
20
1
X Data
pg
pg1
asv1
asvrem
asvrem1
avrem
avrem1
av
av1
apnee de somn, este de 2.41 de ori mai mare (testul Fischer exact) la
pacienii cu tulburri respiratorii n timpul somnului comparativ cu
pacienii cuprini n lotul martor.
Analiza de supravieuire lund n calcul n principal aritmiile
supraventriculare arat c severitatea acestor evenimente este strns
corelat cu scderea supravieuirii n timp.
Severitatea sindromului de apnee n somn i tulburrile de ritm.
Interaciuni
Sindromul de apnee de somn atrage numeroase complicaii clinice,
economice i sociale. Pentru a evidenia modul n care aceast afeciune i
exercit impactul asupra ntregului organism, am efectuat analiz statistic
de corelaie simpl, liniar, analiz de regresie logistic, iar pentru
evidenierea interaciunilor dintre severitatea sindromului de apnee de somn
i caracteristicile pentru care au fost disponibile date, am efectuat modelare
statistic n care am ncercat s implicm ct mai muli din parametrii de
care dispunem.
Principalele asocieri ale severitii sindromului de apnee de somn,
n lotul pacienilor expui, au fost urmtoarele:
1. indicele de apnee hipopnee, s-a corelat pozitiv cu perimetrul gtului,
indicele de mas corporal, indexul de desaturare, somnolena diurn
excesiv evaluat subiectiv, nivelul seric al glicemiei serice a jun i al
trigliceridelor, cu aritmiile supraventriculare, i cu aritmiile
ventriculare aprute n stadiul REM.
2. obezitatea se coreleaz, n lotul pacienilor cu apnee de somn, cu
glicemia a jeun, tensiunea arterial diastolic i cu aritmiile
supraventriculare aprute n alte stadii de somn dect somnul paradoxal
3. aritmiile ventriculare apar, n general, la pacienii care prezint i
aritmii supraventriculare indiferent de stadiile somnului.
4. cu excepia aritmiilor supraventriculare aprute n stadiul REM, toate
celelalte tipuri de aritmii sunt corelate cu indicele de desaturare. Cu ct
acest indice este mai crescut, cu att crete incidena aritmiilor
5. tensiunea arterial diastolic este un alt factor care se coreleaz pozitiv
puternic cu apariia aritmiilor.
Dintre aritmiile supraventriculare, bradiaritmiile au aprut mai
frecvent n timpul somnului REM, pe cnd tahiaritmiile au aprut mai
frecvent n timpul somnului NREM, ns corelaia nu a fost suficient de
puternic pentru a o detalia ca o asociere cu semnificaie statistic.
n cadrul lotului expus am dorit s evideniem cum influeneaz
indicele de mas corporal i vrsta apariia apneei de somn.
13
2e+4
0
-2e+4
asvrem
-4e+4
-6e+4
-8e+4
-1e+5
-1e+5
100
-1e+5
80
-2e+5
-2e+5
40
100
20
10
di
ia
h
60
-2e+5
14
15
- Apnee obstructiv
- Apnee central
- Hipopnee
- Desaturare
- TS80
Pentru redarea unui interval QT, am ales urmtoarele puncte
19
Analiza electrocardiogramei.
Am analizat valorile intervalului QT cu 10 secunde nainte de
nceperea unei microtreziri. Dat fiind ca durata stadiului 2 de somn este cea
mai lung pe durata nopii, am ales stadiul acesta. In sprijinul sortrii
microtrezirilor am avut pletismografia. Conform studiilor publicate i
avnd experiena analizei a numeroase trasee, suntem de acord c
microtrezirile sunt nsoite de scderea amplitudinii undei de puls. Acest
fapt a fcut ca pletismografia s poat fi utilizat ca adjuvant n analiza
traseelor polisomnografice de calitate ndoielnic.
Am reprezentat grafic valorile intervalului QT n cele patru
momente alese, astfel: valoarea de referin reprezint valoarea medie a
inervalului QT cu 10 secunde nainte de nceperea microtrezirii. Ceilali
patru factori reprezentai sunt valorile medii, pentru fiecare individ n parte,
n momente diferite ale microtrezirii. Datele de statistic descriptiv sunt
prezentate n tabelul de mai jos.
100%
80%
60%
40%
20%
T10 post
T5post
0%
Tar
-20%
T5 pre
-40%
-60%
-80%
-100%
4 5
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
20
104
103
102
101
100
T10
99
T5
98
97
96
95
94
1
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
T10+
98
T5+
97
96
95
94
93
1
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Discuii
Principalele rezultate ale studiului arat ca variabilitatea
interindividual este un factor imprevizibil n ceea ce privete rspunsul
cardiac la evenimentele corticale i respiratorii de pe durata nopii. Ceea ce
am demonstrat ns este c apneile obstructive au att un impact cortical ct
i unul cardiac mai sever dect microtrezirile independente de pe durata
nopii.
Cel mai probabil, scurtarea intervalului QT este un marker al
creterii postsarcinii ventriculare.
Intervalul QT conine i segmentul ST, care reprezint dovada
echilibrului dintre fora de depolarizare final i fora de depolarizare
iniial. QT este scurtat n tahiaritmii, ca urmare a hipervariabilitii
cardiace care nsoete sindromul de apnee de somn. n acelai timp,
21
22
23
25
SAOS usor
SAOS moderat
SAOS sever
26
Figura 11. Grafic care suprapune distribuia gaussian peste distribuia lotului
pentru variabila vrst. Valorile medii, mediana i valorile extreme ale vrstei
pacienilor
Comportamentul fa de fumat
n privina statutului de fumtor, au existat diferene ntre brbai i
femei. Este adevrat c au predominat pacienii fumtori de sex masculin
(Figura 15).
28
29
Tulburrile de ritm
Aa cum ne ateptam, pe nregistrrile celor mai muli pacieni se
pot observa tulburri de ritm, altele dect alternanele tahicardiebradicardie.
Indicele de apnee-hipopnee
n funcie de gravitatea indicelui apnee-hipopnee, pacienii au fost
ncadrai n uor, moderat i sever. Dup cum se observ severitatea bolii
are o distribuie normal (Figura 20).
30
100
80
Y Axis
60
40
20
0
AHI
AHI1
AHI2
XData
31
32
1.000
AHI
0.484
33
AHI
1.000
AHI
IMC
Scatterplot Matrix
IMC
AHI
34
Figura 28. Reprezentarea grafic a corelaiei dintre IMC i TA, respectiv IMC i
nivelul colesterolului seric.
10
YAxis
RISC
RISC1
RISC2
XData
37
RISC_AFTER
HTA
0
1
0
60
40
Count
20
38
20
Count
40
60
Puine date sunt disponibile privind rolul somnului, sau mai exact,
n privina unui rspuns tiinific la ntrebarea de ce dormim?, se poate
afirma c modul n care dormim dezvluie numeroase detalii despre starea
de sntate a unei persoane.
Evaluarea riscului cardiovascular la pacienii cu sindrom de apnee
n somn a atras atenia de la consensul American Heart Association, care
implica sindromul de apnee de somn drept cauz de hipertensiune arterial
secundar i/sau refractar la tratament. Exist numeroase studii care au
evideniat tulburri cardiovasculare la aceti pacieni, determinate sau
agravate de tulburarea respiratorie (vezi studiul clinic 2).
Demonstrarea unei asocieri ntre scderea riscului cardiovascular
dup numai 2 luni de tratament (pe seama scderii hipertensiunii arteriale,
la 19 pacieni, dar n special pe seama scderii valorilor colesterolului seric;
doar n 2 cazuri prin renunarea la fumat) subliniaz nc o dat necesitatea
ca pacienii cu factori de risc pentru tulburrile respiratorii n timpul
somnului s fie trimii ct mai repede pentru evaluare i instituirea
tratamentului.
Supravieuirea scade brusc la pacienii cu risc cardiovascular
crescut, parametru care am demonstrat c este direct i strns corelat cu
severitatea sindromului de apnee de somn.
n ultimii ani s-au adunat numeroase dovezi ale implicrii SAOS n
riscul cardiovascular: activarea simpatic, disfuncia endotelial, stresul
oxidativ, inflamaia sistemic, hipercoagulabilitatea, hiperlipemia,
rezistena la insulin, toi aceti factori avnd un rol bine definit n apariia
evenimentelor cardiovasculare. SAOS este mult mai prevalent la persoanele
cu diabet, hipertensiune arterial, obezitate.
Nu putem afirma c rezultatele obinute demonstreaz relaia de
cauzalitate ntre SAOS i afeciunile cadiovasculare, dar putem fi siguri de
puternica asociere dintre acestea.
Originalitatea cercetrilor noastre const n faptul c acesta este
primul studiu din ara noastr care analizeaz date riguros alese n scopul
evalurii unei asocieri ntre apneea de somn i aritmiile nocturne. Analiza
datelor obinute a demonstrat o cretere semnificativ a aritmiilor
supraventriculare i ventriculare la subiecii cu apnee de somn comparativ
cu cei fr aceast afeciune.
Sindromul de apnee obstructiv de somn este o afeciune frecvent
n populaia general i este asociat cu creterea riscului cardiovascular.
Tratamentul cu CPAP reduce somnolena diurn excesiv,
mbuntete calitatea vieii i are, pn la un anumit punct, efecte
benefice asupra riscului cardiovascular. Aa cum am observat i n studiul
40
43
CONCLUZII FINALE
Riscul de producere a aritmiilor n timpul somnului este mai
crescut la pacienii cu sindrom de apnee de somn versus populaia general.
Datele obinute n lotul studiat au valori n limitele prezentate n datele din
literatur (prevalena aritmiilor la populaia cu sindrom de apnee
obstructiv de somn variaz ntre 18 i 42%).
Tipul de eveniment aritmic care apare n timpul somnului este
influenat de stadiul de somn, severitatea sindromului de apnee obstructiv
de somn i de severitatea desaturrii.
Severitatea sindromului de apnee de somn este corelat cu
obezitatea, hipercolesterolemia i hipertensiunea arterial. La pacienii cu
sindrom de apnee obstructiv de somn, care au urmat un tratament corect
timp de 2 luni, n fiecare noapte, valorile tensiunii arteriale au sczut
semnificativ.
Intervalul QT se scurteaz la pacienii cu apnee obstructiv de
somn n timpul microtrezirilor generate de evenimente respiratorii. n
timpul microtrezirilor nensoite de apnee, hipopnee sau rezisten crescut
n cile aeriene superioare, rezultatele sunt variabile , de la pacient la
pacient.
Aritmiile supraventriculare din somnul NREM sunt prezise de
combinaia liniar a interaciunii dintre indicele de apnee-hipopnee i
obezitate.
Aritmiile supraventriculare nu sunt influenate de hipertensiunea
arterial i indicele de desaturare.
Aritmiile supraventriculare din somnul REM sunt influenate att
de severitatea sindromului de apnee de somn ct i de severitatea
desaturrii.
Microstructura somnului, n stadiul 2 de somn, relev predispoziia
pacienilor la dezvoltarea evenimentelor aritmice i are rsunet la nivel
pletismografic.
44
BIBLIOGRAFIE
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
45
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
46
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
47
48
CURRICULUM VITAE
Nume / Prenume: MIHAI M. VERONA
Data i locul naterii: 30 mai 1966, Oneti, jud. Bacu
Adresa: Iai, Str. Morilor nr. 68, cod potal 700011, Jud. Iai, Romnia
Telefon Mobil: +(4) 0740 590270
E-mail: mihai_verona@yahoo.com
Studii:
- 2003-prezent: Doctorand Universitatea de Medicin i Farmacie
Gr.T.Popa Iai
- 1994-2004: Certificat Medic Primar conform Ordinului M.S. nr.
1067 / 25.08.2004
- 1994-1999: Medic specialist pneumolog conform Ordinului M.S. nr.
900 / 15.12.1999
- 1990 1994: Medic rezident conform Ordinului M.S. nr. 2212 / 1994
- 1984-1990: Diplom de Doctor Medic nr. 192 / septembrie 1990
Limbi strine: Limba englez, limba francez Nivel B2 (utilizator
independent, conform nivelului cadrului european comun de referin
pentru limbi)
Experien profesional:
1994 - prezent: Medic primar pneumolog Spitalul Clinic de Pneumologie
Iai, str. D. Cihac, nr. 30, Iai
Cursuri efectuate:
2010 Explorarea funcional respiratorie n bolile obstructive
pulmonare, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai
2010 Medicina somnului Program pentru Europa Central,
Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai
2010 Anul plmnului i reabilitarea pulmonar, Universitatea de
Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai
2010 Aptitudini de baz n asistena medical Actualizri n baza
medicinei bazate pe dovezi, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T.
Popa Iai
2010 Actualiti privind reabilitarea pulmonar i ventilaia mecanic
non-invaziv la domiciliu, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T.
Popa Iai
2008 Abordarea multidisciplinar a bolilor obstructive pulmonare,
Universitatea de Medicin i Farmacie Gr. T. Popa Iai
49
50