Sunteți pe pagina 1din 101

Conf. Univ. Dr.

Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL
ASISTENŢEI
MEDICALE PRIMARE
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

CUPRINS
I. Introducere
II. Prevalență și epidemiologie
III. Clasificare, factori de risc și factori
declanșatori ai astmului instalat
IV. Evoluția bolii
V. Fiziopatologie
VI. Manifestări clinice
VII. Diagnostic
VIII. Categorii speciale de astm
IX. Suprapunerea Astm bronşic - BPOC
X. Tratamentul astmului

2
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

I. INTRODUCERE
În prezent, astmul este definit destul de neunitar,
definiția finală nefiind încă stabilită până la clarificarea
completă și aprofundată a mecanismelor etiologice ale
bolii. În anul 2015, în Strategia globală pentru gestionarea
și prevenirea astmului elaborată de organizația
internațională Inițiativa Globală pentru Astm, boala era
definită ca sindrom eterogen caracterizat prin inflamație
cronică și remodelare variabilă a căilor respiratorii, atât
spontană, cât și în condiții de tratament, care determină
o serie de prezentări clinice, răspunsuri terapeutice și
evoluție patologică naturală pe întregul parcurs al vieții
pacientului.
Cea mai frecventă boală pulmonară de natură
inflamatorie, astmul angajează căile respiratorii atât mari,
cât și mici și se caracterizează printr-o combinație de
inflamație și remodelare structurală cu posibil debut încă
din perioada fetală.
Astmul implică un istoric de simptome respiratorii,
printre care stridor, dispnee, senzație de apăsare toracică
și tuse, variabile ca durată și intensitate, limitare variabilă
a fluxului de aer expirator și hiper-reactivitate a căilor
respiratorii la o serie de stimuli, printre care efort și
expunerea la agenți iritanți inhalați.
Îngustarea excesivă a căilor respiratorii este de obicei
reversibilă, însă la unii pacienți cu astm cronic se poate
observa o scădere accelerată a funcției pulmonare în timp,
cu consecința unei obstrucții ireversibile a fluxului de aer,
declin deosebit de important în astmul cu debut tardiv.

3
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

În prezent, astmul este recunoscut ca boală cu specific


eterogen, cu mai multe fenotipuri identificate, nu încă bine
adaptate la mecanismele patogene specifice (endotipuri)
sau la răspunsurile terapeutice observate.
Boala apare în contextul procesului de dezvoltare a
persoanei, dobândirea acesteia în cursul vieții asociindu-
se puternic cu sensibilizarea alergenică.
În majoritatea cazurilor, astmul are o evoluție variabilă,
care implică apariția stridorului indus pe cale virală și
sensibilizarea la alergeni, și constituie rezultatul unor
mecanisme de bază (sau endotipuri) diferite de la un
individ la altul. Fiecare categorie de endotipuri produce
la rândul său caracteristici patologice specifice, care
evoluează pe parcursul vieții.
Boala evoluează la acțiunea unor determinanți genetici și de
mediu puternici, interconectați prin mecanisme epigenetice
active în perioada fetală și pe tot parcursul copilăriei.
Eterogenitatea astmului se poate observa și în
posibilitatea sa de remisie spontană sau de dobândire de
novo la maturitate, în condiții de înțelegere încă incompletă
a factorilor cauzali atât ai apariției cât și ai regresiei bolii,
indiferent de vârstă.
Cu toate aceste neclarități, se evidențiază din ce în ce
mai pregnant rolul primordial în apariția și progresia bolii
al modificărilor structurale ale căilor respiratorii afectate
de astm, peste care se suprapun mecanisme imunitare
înnăscute, alterate, și interacțiunile microbiotei.
Pe baza identificării de noi căi cauzale, stabilirea de
subfenotipuri patologice pe întregul parcurs al vieții

4
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

pacienților deschide calea unor abordări mai personalizate


și precise de prevenire și tratament al astmului, specifice
căilor respective, ceea ce creează posibilitatea reală de
prevenire eficace și vindecare efectivă a acestei boli
inflamatorii cronice.
II. PREVALENȚĂ ȘI EPIDEMIOLOGIE
Prevalența astmului este în creștere în multe regiuni
ale lumii care au adoptat aspecte ale stilului de viață
occidental, iar boala prezintă o substanțială povară
globală de natură economică și sănătate publică.
Din punct de vedere epidemiologic, trebuie menționată
existența la nivel mondial a peste 300 de milioane de
persoane afectate de astm, cauză a ~ 250.000 de decese
anual, aceasta fiind astfel una dintre cele mai frecvente
boli cronice.
În ciuda prevalenței comparativ scăzute a astmului în
țările cu un produs intern redus și mediu, subdiagnosticarea
și diagnosticarea eronată, împreună cu tratamentul
inadecvat produc morbiditate și mortalitate semnificativă
și potențial evitabile în regiunile respective.
În ultimii 30 de ani, prevalența astmului a cunoscut o
creștere semnificativă, în prezent stabilizându-se însă la
aproximativ 10-12% dintre adulți și 15% dintre pupulația
pediatrică.
Deși de cauză neclară încă, această creștere de prevalență,
începută la sfârșitul anilor 1970, se poate observa totuși
concordanța acesteia cu creșterea în prevalență a altor
boli mediate imunitar, precum diabetul zaharat de tip 1,
boala inflamatorie intestinală și scleroza multiplă.

5
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

În căutarea factorilor determinanți ai acestei prevalențe


crescute, s-a observat și o creștere, în aceeași perioadă, a
prevalenței atopiei și altor boli alergice, ceea ce sugerează
caracterul mai degrabă sistemic al acestor cauze, decât
de natură strict pulmonară. Majoritatea pacienților cu
astm din regiunile dezvoltate sunt atopici, cu sensibilizare
alergenică la acarianul Dermatophagoides pteronyssinus și
alți alergeni de mediu, precum părul de animale și polenul.
Pentru identificarea eventualelor cauze, mai recent
s-au inițiat cercetări epidemiologice care s-au concentrat
asupra modificărilor de regim alimentar matern în
timpul sarcinii, în special în ceea ce privește nivelurile
de micronutrienți, cum sunt acizii grași ω-3, folatul și
vitamina D (dintre care, ultimii doi modifică metilarea)
și, prin urmare, asupra programării fetale, focalizându-
se totodată și asupra microbiotei intestinale și a căilor
respiratorii, prematurității la naștere și utilizării de
paracetamol matern în cursul sarcinii.
Subfenotipuri de astm bronșic și căi cauzale asociate
identificate pe baza analizei caracteristicilor clinice,
fiziologice și de laborator.

6
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

Cercetările epidemiologice sunt însă îngreunate de


caracterul eterogen al bolii, studiile transversale fiind dificil
de interpretat, din cauza atât a erorilor de memorie, cât
și a faptului că, la majoritatea pacienților cu astm, boala
prezintă evoluție variabilă. În practică, aceasta se traduce
în posibilitatea afectării unor persoane aflate în diferite
stadii de boală și cu mecanisme fiziopatologice diferite
Excepția în acest sens o constituie astmul sever, de obicei
cu debut în primii ani de copilărie, care se asociază cu
sensibilizare multi-alergenică și care persistă toată viața.
În plus, astmul apărut la adulții mai în vârstă tinde să fie
mai sever încă de la debut comparativ cu astmul apărut la
grupele de vârstă mai mici.
În fine, astmul poate apărea împreună cu boala pulmonară
obstructivă cronică (BPOC), producând sindromul astm-
BPOC, suprapunere cu prevalență semnificativă.
Astmul poate debuta la orice vârstă, vîrful de apariție a
acestuia fiind vârsta de 3 ani. În copilărie, astmul afectează
de două ori mai mulți băieți decât fete, raportul între sexe
egalizându-se însă până la maturitate.
În același timp, conform datelor reieșite din studii
pe termen lung, de urmărire a copiilor cu astm până la
vârsta de 40 de ani, se pare că mulți dintre aceștia devin
asimptomatici la adolescență, la unii, în special la cei cu
simptome persistente și astm sever, astmul revenind însă
la maturitate.
Numai în rare cazuri adulții cu astm, inclusiv cei la
care boala a debutat la vârsta adultă, devin permanent
asimptomatici. Gradul de severitate a astmului nu variază

7
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

semnificativ la nivel de individ, astfel încât persoanele cu


forme ușoare de astm bronșic progresează rar către boală
mai severă, iar cele cu astm bronșic sever prezintă de
obicei boală severă încă de la debut.
Decesele cauzate de astm sunt relativ puțin frecvente,
în multe țări dezvoltate rata de mortalitate reducându-se
constant în ultimul deceniu, fapt datorat, așa cum reiese
din diverse evidențe solide, utilizării mai răspândite a
corticosteroizilor de inhalat (CSI) ca terapie de salvare la
pacienții cu astm persistent.
Factorii majori de risc de deces cauzat de astm sunt
controlul nesatisfăcător al bolii și utilizarea frecventă
în consecință a bronhodilatatoarelor de inhalat, lipsa
terapiei cu CSI sau administrarea necorespunzătoare a
tratamentului precum și spitalizările anterioare cu astm
în stadiu aproape letal.
III. CLASIFICARE, FACTORI DE RISC ȘI FACTORI
DECLANȘATORI AI ASTMULUI INSTALAT
În mod tradițional, atât la adulți, cât și la copii, astmul
a fost clasificat pe baza fie a severității simptomelor, fie a
gradului de control al bolii.
Așa cum se menționa anterior, astmul este o afecțiune
eterogenă, caracterizată de interacțiunea complexă dintre
diverși factori endogeni și exogeni. Astfel, s-au identificat
multipli factori endogeni de risc, care predispun la
apariția bolii (vezi Tabelul 1), însă în etiologia bolii sunt
implicați la fel de puternic și anumiți factori de mediu. Din
acest punct de vedere, factorii de mediu cu contribuție
la etiologia bolii trebuie distinși de factorii declanșatori,

8
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

factori de mediu care agravează astmul la un pacient cu


astm bronșic instalat.
TABELUL 1 Factori endogeni și exogeni de risc și
declanșatori implicați în astm
FACTORI EXOGENI și/sau
FACTORI ENDOGENI
DECLANȘATORI
Predispoziție genetică Factori inflamatori
Atopie • Alergeni (de interior și/sau exterior)
Hiper-reactivitatea căilor • Infecții respiratorii
aeriene • Factori de natură ocupațională.
Sex Iritanți
Apartenența la un grup etic • Exercițiu fizic și hiperventilație
Obezitate • Aer rece
Infecții virale precoce • Schimbări de temperatură
• Mirosuri puternice,
• Stress și emoții.
Alții
• Fumat (inclusiv pasiv)
• Medicamente (β-blocante, aspirină)
• Aditivi alimentari
• Poluanți (dioxid de sulf, oxizi de azot,
gaze iritante)
• Reflux gastric.
Factori endogeni
Predispoziție genetică. Asocierea familială și nivelul
ridicat de concordanță a gemenilor identici în ceea
ce privește astmul indică existența unei predispoziții
genetice. În ciuda acestui fapt, similaritatea genelor
predispozante la astm cu cele predispozante la atopie sau
caracterul lor adăugat față de acestea nu este clar încă.
Așa cum stau lucrurile în prezent, se pare că există și alte
gene cu contribuție specifică la apariția astmului, apărând
totodată și dovezi tot mai numeroase în susținerea
determinării genetice a severității astmului. Screening-
ul genetic împreună cu analiza clasică a înlănțuirii genice

9
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

și polimorfismele mononucleotidice ale diferitelor gene


candidate indică natura poligenică a astmului, fiecare
genă identificată producând un mic efect, de multe ori
nereplicat la populații diferite, observație care sugerează
importanța interacțiunii multigenice, între gene care
pot diferi de la o populație la alta. Cele mai consecvente
constatări în domeniul genetic de relevanță pentru astm
au implicat asociații cu anumite polimorfisme genice de
pe cromozomul 5q, care includ celulele T helper 2 (TH2)
interleukină (IL) -4, IL-5, IL-9 și IL-13, asociate cu atopia.
Totodată, apar tot mai multe dovezi ale unei interacțiuni
complexe între polimorfismele genice și factorii de mediu,
a căror clarificare necesită studii de cohortă. În același
timp, prin clonare pozițională, s-au identificat noi gene
asociate cu astmul bronșic, și anume ADAM-33, DPP-10 și
ORMDL3, cu rol neclar încă în patogeneza bolii.
Polimorfismele genice pot prezenta importanță și în
identificarea răspunsului la tratament. Astfel, de exemplu,
varianta Arg-Gly-16 de pe receptorul β2 a fost asociată cu
răspuns modest la β2-agoniști, în timp ce repetările unei
secvențe de recunoaștere Sp1 din regiunea promotoare a
5-lipoxigenazei pot afecta răspunsul la antileukotriene. Cu
toate acestea, efectele în cauză sunt puțin semnificative
și inconsecvente, neavând încă nicio implicație pentru
terapia astmului.
Atopia. Atopia apare ca urmare a producției determinate
genetic de anticorpi IgE specifici, mulți pacienți prezentând
un istoric familial de boli alergice. Aceasta constituie
factorul major de risc de apariție a astmului, persoanele

10
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

non-atopice prezentând risc foarte scăzut de astm. De


obicei, pacienții cu astm suferă și de alte boli atopice, în
special rinită alergică, prezentă la> 80% dintre pacienții
astmatici, precum și dermatită atopică. Atopia se identifică
la 40-50% din populația țărilor dezvoltate, numai o parte
dintre persoanele cu atopie devenind însă astmatice, ceea
ce sugerează acțiunea altor factori de mediu sau genetici
care predispun la apariția astmului, prezenți la persoanele
atopice.
Obezitatea. Astmul apare mai frecvent la persoanele
obeze (IMC> 30 kg / m2) și, în mod frecvent, este mai
dificil de controlat. În ciuda unei posibile contribuții a
unor factori mecanici, rolul obezității în apariția astmului
poate fi asociată și cu numărul crescut de adipokine
pro-inflamatorii și redus de adipokine anti-inflamatorii
eliberate de celulele adipoase.
Obezitatea din perioada copilăriei se asociază puternic
cu incidența și gradul de severitate a astmului, obezitatea
maternă și creșterea accentuată în greutate pe perioada
sarcinii în special la mamele non-astmatice fiind
asociată cu risc crescut de apariție precoce a astmului la
copil. Totodată, obezitatea acționează ca factor de risc
independent de astm, în special la femei.
Deși încă neelucidat pe deplin, mecanismul exact al
asociației dintre obezitate și astm ar putea fi explicat prin
acțiunea combinată a unor factori mecanici și a unor
căi cauzale comune de natură metabolică, hormonală
și inflamatorie. De exemplu, răspunsul inflamator cronic
asociat obezității este definit de niveluri crescute de citokine

11
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

inflamatorii precum TNF, IL-1 și IL-6, produse de macrofage


și adipokine cum sunt leptina, chemerina și adiponectina,
generate de adipocite, care inhibă proliferarea celulelor
și provoacă leziuni tisulare. Leptina este un mediator
santinelă al diferențierii lipofibroblastelor și controlează
sinteza pulmonară a surfactanților în plămânii fetali. La
șoareci, perfuzia cu leptină mărește gradul de hiper-
reactivitate a căilor respiratorii, crește nivelurile de IgE
după provocarea cu alergeni și crește nivelul de IL-6 din
căile respiratorii. La riscul de astm postnatal contribuie și
răspunsul inflamator slab al mamei, asociat unor niveluri
crescute de leptină.
Totodată, există și alți factori cu contribuție la etiologia
astmului, inclusiv factori imunologici, de vârstă și sex
precum și vârsta persoanei și vârsta maternă mai mică,
durata alăptării, nașterea prematură și greutatea redusă
la naștere și inactivitatea, deși contribuția celor din urmă
la recenta creștere globală a prevalenței astmului este
puțin probabilă.
Factori exogeni cu rol în etiologia bolii și/sau
declanșatori
Pe măsura extinderii și aprofundării cercetărilor în
domeniul astmului, s-au identificat multipli factori, atât
genetici, cât și non-genetici, asociați cu riscul de apariție a
astmului, devenind tot mai evidentă dificultatea atribuirii
bolii unei singure cauze, de natură fie biologică, fie de
mediu.
În același timp, există și o serie de factori non-genetici,
de multe ori aceiași ca și cei cu rol în etiologia bolii, care

12
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

funcționează ca stimuli și care declanșează sau contribuie


la exacerbarea și/sau persistența unor simptome precum
îngustarea căilor respiratorii, stridorul și dispneea la
pacienții astmatici. Astfel, este important să se facă
distincția între factorii declanșatori ai simptomelor de
astm și cauzele aflate la baza procesului sau caracteristicii
patologice în sine, ambele categorii contribuind la gradul
de severitate și persistență a bolii.
În același timp, trebuie menționat faptul că, spre
deosebire de abordarea anterioară, care recomanda
evitarea acestor factori, în prezent, apariția acestora este
considerată un indiciu de control nesatisfăcător al bolii,
care sugerează necesitatea de intensificare a terapiei de
control (preventive).
Alergeni (de interior și/sau exterior). Alergenii inhalați
au rol atât ca factori extrinseci cu contribuție, în special de
sensibilizare, la apariția bolii, alături de factorii intrinseci,
cât și ca factori frecvenți de declanșare a simptomelor
de astm bronșic. Alergenii de acest tip sunt implicați și în
sensibilizarea alergenică. Expunerea în copilăria timpurie
la acarienii din praful de casă constituie un factor de risc
pentru sensibilizarea alergenică și astm. Copiii sensibilizați
la aero-alergeni în primii ani de viață sunt mai predispuși
la apariția ulterioară a astmului persistent decât cei de
aceeași vârstă, nesensibilizați.
În special, deosebit de puternică este relația între astm
și expunerea la acarieni, dintre copiii și adolescenții cu
astm peste 50% fiind sensibilizați la acarieni, în timp
ce, în general, numai <20% dintre copiii fără astm sunt

13
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

sensibilizați la aceștia. În acest sens, în țările dezvoltate,


una dintre cauzele prevalenței mai mari a astmului a fost
și creșterea nivelului de acarieni în praful din casele cu
încălzire centralizată, slab ventilate, și cu covoare fixate
pe podea. Totodată, cu sensibilizarea alergenică au fost
asociate și animalele de companie, în special pisicile, însă
expunerea timpurie la prezența pisicilor în casă poate fi și
un factor de protecție prin inducerea de toleranță.
În timp ce, pentru prevenirea apariției astmului bronșic,
se recomandă în consecință evitarea alergenilor în cazurile
de alergii respiratorii existente, simpla evitare, oricât de
riguroasă, a alergenilor, s-a dovedit insuficientă pentru
reducerea riscului de apariție a astmului, pentru a fi eficace
aceasta trebuind să fie inclus în cadrul a unui efort complex
și multiaspectual de prevenire. Așa cum sugerează datele
reieșite din programele de reducere a nivelului de alergeni
de interior în scop de prevenire primară sau secundară
a astmului, o posibilă explicație a acestei eficacități
nesatisfăcătoare ar putea fi reducerea concomitentă
și a expunerii la factori de protecție precum produsele
microbiene, care modelează imunitatea înnăscută prin
interacțiunea cu receptorii de recunoaștere a modelelor,
cum sunt receptorii de tip Toll. Într-adevăr, dacă expunerea
se realizează în perioada prenatală sau în primii ani de viață,
produsele microbiene de interior oferă protecție împotriva
sensibilizării la alergeni, prin acțiunea unor mecanisme care
ar putea implica semnalizarea modificată prin receptorii de
tip Toll din placentă și inducerea la copiii cu vârsta de până
la un an de celule T regulatoare tolerogene (Treg).

14
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

Alergenii ca factori declanșatori. Expunerea la alergenii


de interior și rinita alergică sezonieră sunt asociate și cu
exacerbarea simptomelor de astm, cu agravarea bolii și
morbiditatea. Cei mai frecvenți alergeni care declanșează
astmul sunt speciile Dermatophagoides, iar expunerea la
factori exogeni produce simptome cronice ușoare. Alți
alergeni pereni au drept sursă pisicile, în special, dar și alte
animale de companie sau gândaci. Alți alergeni, inclusiv
polenul de fân, ambrozie, copaci precum și sporii fungici,
au caracter sezonier. De obicei, diversele tipuri de polen
cauzează mai curând rinită alergică decât astm, însă există
situații în care, în caz de furtună, structura boabelor de
polen este distrusă iar particulele eliberate pot declanșa
exacerbări severe ale astmului (în așa-numitul astm de
furtună).
Alergenii inhalați activează celulele mastocitare, IgE
legat determinând direct eliberarea imediată de mediatori
bronhoconstrictori și provocarea în consecință a unui
răspuns precoce, contracarat de bronhodilatatoare. În
mod frecvent, provocarea experimentală cu alergeni
este urmată de răspuns tardiv, în caz de edem al căilor
respiratorii, și răspuns inflamator acut cu nivel crescut de
eozinofile și neutrofile, care nu sunt foarte reversibile prin
administrarea de bronhodilatatoare.
Infecții respiratorii. Rolul infecțiilor virale (în special cu
Rhinovirus) în etiologia astmului nu este cert, acestea
acționând cel mai frecvent ca factori declanșatori ai
exacerbărilor astmului bronșic. Există o oarecare asociere
între infecția cu virusul sincițial respirator în copilărie și

15
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

apariția astmului, însă patogeneza specifică este dificil de


elucidat, deoarece această infecție este foarte frecventă
la copii. Deși s-a constatat implicarea unor bacterii atipice,
precum Mycoplasma și Chlamydophila, în mecanismul
astmului sever, până în prezent dovezile referitoare la o
asociere fermă nu sunt convingătoare.
Faptul că prezența mai redusă a infecțiilor poate constitui
un factor de mărire a riscului de astm în țările dezvoltate
a fost sugerat petru prima dată de observația referitoare
la frecvența mai puțin accentuată a sensibilizării alergice
și a astmului la copiii cu frați mai mari. Conform acestei
„ipoteze a igienei”, absența/frecvența redusă a infecțiilor
în copilăria mică ar păstra memoria (bias) celulelor TH2 de
la naștere, în timp ce expunerea la infecții și endotoxine
determină trecerea către un răspuns imunitar protector
TH1 predominant. În mod similar, datorită expunerii la
niveluri mai ridicate de endotoxine, susceptibilitatea de
dezvoltare a sensibilizării alergice a copiilor crescuți în
gospodăriile axate pe cultivarea solului este mai mare
în comparație cu cea a copiilor crescuți în fermele de
animale.
Infecția cu paraziți intestinali, precum anchilostomii, se
poate și aceasta asocia cu un oarecare risc de apariție a
astmului.
Cu toate acestea, în ciuda unei anumite susțineri
epidemiologice de care se bucură„ipoteza igienei”, aceasta
nu permite totuși explicarea și a incidenței tot mai mari în
aceeași perioadă a unor boli determinate de TH1, precum
diabetul zaharat.

16
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

Infecțiile virale din perioada copilăriei, în special cu


rinovirus și virusul sincițial respirator, sunt implicate atât
în etiologia cât și în exacerbarea astmului, fiind cea mai
frecventă cauză de agravare a bolii.
Astfel, virusul sincițial respirator este o cauză majoră a
bronșiolitei apărute în primul an de viață și un predictor
independent de manifestare a stridorului recurent și
astmului precoce.
Odată cu apariția tehnologiilor moderne de diagnostic,
stridorul indus de rinovirus a fost și acesta introdus printre
predictorii potențiali ai dezvoltării astmului. Mai multe
studii longitudinale și de cohortă la naștere oferă dovezi că
infecțiile virale respiratorii, în special cu rinovirusul care a
condus la evenimente de stridor în primii 3 ani de viață, sunt
predictori puternici de dezvoltare ulterioară a astmului.
Legătura dintre leziunile epiteliale, sensibilizarea
alergenică accentuată și apariția astmului poate avea drept
cauză producția relativ deficitară de interferoni de tip 1 și
de tip 3, alături de eliberarea de citokine de alarmină de
tip T2 TSLP, IL-25 și IL-33 de către epiteliul căilor respiratorii
Totodată, debutul astmului implică și exprimarea
preferențială a genelor de susceptibilitate în diferite
regiuni ale căilor respiratorii. Printre astfel de gene
sunt proto-cadherina 1 (PCDH1) și cadherina 3 (CDH3),
exprimate preferențial în epiteliul căilor respiratorii, și
gene exprimate preferențial în celulele mezenchimale
ale căilor respiratorii, de exemplu ADAM33 (care codifică
proteina 33 care conține domeniul dezintegrină și
metaloproteinază).

17
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

Infecțiile virale ca ca factor declanșator. Infecțiile virale


ale tractului respirator superior (de exemplu, rinovirusul,
virusul sincițial respirator și coronavirusul), sunt cei mai
frecvenți factori declanșatori de exacerbări severe acute
și pot invada celulele epiteliale ale căilor respiratorii atât
inferioare, cât și superioare. Mecanismul prin care acești
virusuri provoacă exacerbări este incomplet elucidat,
ceea ce se cunoaște însă fiind existența unei creșteri
a inflamației căilor respiratorii cu număr mai mare de
eozinofile și neutrofile. În acest sens, s-a dovedit producția
deficitară de interferoni de tip I de către celulele epiteliale
ale pacienților astmatici, ceea ce determină un grad
superior de susceptibilitate la astfel de infecții virale și un
răspuns inflamator mai puternic.
Factori de natură ocupațională. Astmul profesional este
relativ frecvent și poate afecta până la 10% dintre tineri.
Dintre cei peste 300 de agenți sensibilizanți identificați până
în prezent, toluenul diizocianat și anhidrida trimelitică,
de exemplu, pot conduce la sensibilizare independent de
atopie.
Printre locurile de muncă în care este posibilă expunerea
la alergeni, se pot enumera laboratoarele în care se
realizează studii la animale mici sau fabricile de pâine,
prin contactul cu amilaza fungică din făina de grâu.
La rândul lor, produsele de curățat conduc frecvent la
astm profesional prin expunerea la aerosoli emanați din
lichidele respective.
Factori ocupaționali ca factor declanșator. Multe substanțe
specifice diferitor locuri de muncă pot acționa și ca factori

18
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

declanșatori ai simptomelor astmului. Astmul profesional


este în mod caracteristic asociat cu manifestări clinice în
timpul programului de muncă și ameliorarea simptomelor
în weekend și de sărbători. Încetarea expunerii în primele
6 luni de manifestare a simptomelor conduce de obicei la
recuperare completă. Simptomele mai persistente duc la
modificări ireversibile ale căilor respiratorii, ceea ce evidențiază
importanța depistării precoce și a evitării expunerii.
Iritanți. De obicei, iritanții (spray-uri de uz casnic, vapori
de vopsea) sunt proteine cu activitate de protează,
alergenii cei mai frecvenți fiind derivați din acarienii
din praful de casă, păr de pisică și câine, gândacii de
bucătărie, polen de fân și copaci și rozătoare (la lucrătorii
din laboratoare).
Diverși agenți farmacologici. În etiologia astmului
pot fi implicate și anumite medicamente, precum
acetaminofenul administrat în copilărie, posibil din cauza
nivelului crescut de stress oxidativ implicat.
Agenții farmacologici ca factor declanșator. Alte
medicamente pot declanșa sau exacerba simptomele
de astm, printre acestea numărându-se blocanții
β-adrenergici, care agravează de obicei astmul, utilizarea
acestora putând uneori conduce la deces.
În ciuda neclarității mecanismelor acestei asocieri,
aceasta este probabil mediată de nivelul crescut de
bronhoconstricție colinergică. Din acest motiv, se
recomandă evitarea tuturor β -blocanților, chiar și
blocanții β, β2 selectivi sau cu aplicare topică (de exemplu,
picăturile oftalmice de timolol) putând fi periculoși.

19
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

Teoretic, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei


sunt nocivi, deoarece inhibă descompunerea kininelor,
care au efect bronhoconstrictor; totuși, această clasă de
medicamente nu agravează astmul decât în rare cazuri,
iar tusea caracteristică nu este mai frecventă la astmatici
decât la non-astmatici.
La unii pacienți, și aspirina poate agrava astmul bronșic
(vezi secțiunea referitoare la categorii speciale de astm).
Fumatul (inclusiv pasiv). Expunerea la fumul de țigară,
care constă dintr-un amestec complex de compuși
organici volatili multipli și dioxid de azot, este un factor de
risc independent de dezvoltare a astmului și acționează,
parțial, prin întărirea răspunsurilor de tip T2. Efectul este
atât de marcat, încât chiar și fumatul pasiv în timpul sarcinii
crește riscul de astm pentru copil, ceea ce sugerează
acțiunea unor mecanisme epigenetice intrauterine ca
factor cauzal al astmului.
Regimul alimentar și aditivii alimentari. Rolul factorilor
alimentari este controversat, în condițiile în care studii
observaționaleauarătatcăregimurilealimentarecuconținut
scăzut de antioxidanți precum vitamina C și vitamina A,
magneziu, seleniu și acizi grași polinesaturați omega-3
sau bogate în sodiu și acizi grași polinesaturați omega-6
se asociază cu risc crescut de astm. Totodată, și deficitul de
vitamina D poate predispune la apariția astmului. În ciuda
acestor observații, rezultatele studiilor intervenționale cu
aport de suplimente alimentare nu au susținut existența
vreunui rol important al acestui tip de factori în etiologia
astmului, declanșarea sau exacerbarea simptomelor.

20
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

Poluanții atmosferici (dioxid de sulf, oxizi de azot, gaze


iritante). Poluarea atmosferică în interior și exterior, tot mai
accentuată odată cu urbanizarea și creșterea populației,
este un factor care contribuie la apariția și exacerbarea
astmului. Poluanții implicați în astm sunt dioxidul de
azot, ozonul, compușii organici volatili, particulele (PM10
și PM2,5) și poluanții din gazele de eșapament, care conțin
și particule necombustibile. Acești poluanți induc stress
oxidativ și leziuni epiteliale, care produc sau agravează
inflamația căilor respiratorii și reduc funcția inhibitorie
a TReg. Deși ipoteza este controversată, astfel de căi
se asociază totuși cu inducerea astmului la persoane
care altfel nu ar contracta boala, din cauza posibilei lor
contribuții la mărirea gradului sensibilizare respiratorie
la aeroalergeni și creșterea hiper-reactivității căilor
respiratorii și remodelării acestora.
În același timp, există și sugestia conform căreia chiar
expunerea prenatală la poluanți ar putea contribui
la astmul postnatal. Un posibil mecanism prin care
poluanții ar putea induce astmul implică interacțiunea
cu factori genetici de risc, precum polimorfismele
genelor antioxidante, de exemplu ale celor care codifică
diferite glutation S-transferaze, precum și promotorul
TNF. În plus, poluanții ar putea influența funcția genică
și prin intermediul căilor epigenetice, afectând metilarea
promotorului și statutul acetilării histonelor.
Poluanții atmosferici ca factor declanșator. Poluanții
atmosferici precum dioxidul de sulf, ozonul și particulele
diesel pot declanșa simptome de astm, însă rolul diferiților

21
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

poluanți atmosferici în etiologia bolii nu este complet


elucidat. Un argument în această privință este prevalența
mult mai scăzută a astmului în Germania de Est comparativ
cu Germania de Vest, în ciuda unui nivel mult mai ridicat de
poluare a aerului, însă de la reunificarea celor două state,
diferențele respective s-au redus pe măsura dezvoltării
regiunii estice.
Faptul că poluarea produsă de traficul rutier se asociază
cu declanșarea și/sau exacerbarea simptomelor de astm
este susținută de tot mai multe dovezi, principalii agenți
incriminați fiind particulele de motorină și dioxidul de azot.
Poluarea aerului interior prezintă și aceasta importanță
prin expunerea la oxizii de azot din sobe și expunerea la
fumul de țigară.
Există o serie diversă de factori cu rol preponderent
de declanșatori ai exacerbărilor simptomelor sau de
agravare a bolii, printre care aerul rece și modificările
de temperatură, hiperventilația, poluanții atmosferici,
mirosurile puternice, stările de stress, anumiți factori
hormonali, efortul fizic și altele.
Stress. Anumiți factori psihologici pot induce
bronhoconstricția prin căi reflexe colinergice. În mod
paradoxal, stresul foarte sever, precum doliul, nu
înrăutățește de obicei astmul, putând avea chiar efect de
ameliorare a simptomelor.
Factori hormonali. Unele femei prezintă agravări ale
astmului, uneori foarte severe, în perioada premenstruală.
Deși incomplet elucidate, mecanismele acestui efect se
asociază probabil cu o scădere a nivelului de progesteron;

22
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

în cazurile severe, simptomele pot fi ameliorate prin


tratament cu doze mari de progesteron sau factori de
eliberare a gonadotropinei.
Tirotoxicoza și hipotiroidismul pot ambele agrava
astmul, însă mecanismele acestei influențe sunt incerte.
Efortul fizic. Efortul fizic este frecvent un factor
declanșator al simptomelor de astm sau de exacerbare
a acestora, în special la copii. Mecanismul acestui efect
se asociază cu hiperventilația, care determină creșterea
osmolalității fluidului care căptușește căile respiratorii și
provoacă eliberarea de mediatori mastocitari, generând
bronhoconstricție.
De obicei, astmul indus de efortul fizic se declanșează
după încetarea acestuia și se recuperează spontan în
aproximativ 30 de minute. Simptomele de astm provocate
de efortul fizic sunt mai grave în condiții de climă rece și
uscată decât de căldură și umiditate, ceea ce se traduce
în frecvență mai mare în cazul anumitor sporturi precum
alergarea de fond pe vreme rece, schiul terestru și hocheiul
pe gheață, spre deosebire de înot.
Simptomele de astm declanșate de efortul fizic pot fi
prevenite prin administrarea prealabilă de β2-agoniști
și antileukotriene, însă prevenirea optimă este asigurată
prin tratament regulat cu corticosteroizi de inhalat, care
reduce populația de mastocite de suprafață necesară unui
astfel de răspuns.
Aerul excesiv de rece/cald și modificările de temperatură
pot declanșa simptomele de astm prin aceleași mecanisme
ca și efortul fizic.

23
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

Și râsul poate constitui un factor declanșator.


La unii pacienți, simptomele de astm se înrăutățesc în
cazul expunerii la mirosuri puternice sau parfumuri, însă
mecanismul acestui răspuns este incert.
Refluxul gastroesofagian. Fiind accentuat de efectul
bronhodilatatoarelor, refluxul gastroesofagian este
frecvent la pacienții astmatici. Cu toate acestea, deși ar
putea declanșa bronhoconstricție reflexă, refluxul acid
provoacă simptome de astm numai rareori, terapia
antireflux nereușind de obicei să reducă simptomele
astmului la majoritatea pacienților.
IV. EVOLUȚIA BOLII
Debut
Rolul factorilor de risc și al celor declanșatori în
debutul bolii
În dezvoltarea celor de mai sus, se va aprofunda rolul
specific sau contributiv al celor mai importanți factori
implicați în etiologia astmului.
Așa cum s-a menționat, originea și severitatea astmului sunt
determinate de factori genetici și de mediu puternici. Deși
majoritatea cazurilor de astm bronșic debutează în copilărie
în asociere cu sensibilizarea dependentă de IgE la alergenii de
mediu comuni, astmul bronșic poate apărea și la maturitate.
În mod frecvent, astmul cu debut la maturitate apare în
absența alergiei, însă poate fi însoțit de intoleranță la AINS,
rinosinuzită și polipi nazali. Cel mai probabil, intoleranța la
AINS rezultă din producția redusă de anti-bronhoconstrictor
prostaglandină E2, în condiții de inflamație.

24
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

Boala este strâns legată de prezența unei hipersensibilități


imediate, iar 50% dintre copiii diagnosticați cu astm bronșic
până la vârsta de 3 ani și 80% dintre cei diagnosticați până
la vârsta de 6 ani sunt atopici, cu alte cuvinte predispuși
genetic la hipersensibilitate alergică.
Prevalența stridorului depășește prevalența astmului
la copiii cu vârsta de până la 6 ani, ceea ce sugerează că
apariția și persistența stridorului pot avea drept cauză și
alți factori în afară de astm, cum ar fi un diagnostic eronat
și infecții ale tractului respirator inferior.
Pe parcursul vieții, astmul nu are evoluție uniformă,
pacienții putând avea perioade de remisie și de
revenire a bolii.
În timp ce, în copilăria timpurie, în întreaga perioadă
de pubertate și în primii ani de maturitate, astmul
bronșic este mai frecvent la băieți decât la fete, rata de
remisie a bolii este mai crescută la băieți. În plus, în acest
interval de vârstă, astmul apare mai frecvent la fete decât
la băieți. Astfel, raportul între sexe în ceea ce privește
astmul observat în copilărie se inversează la adolescență
și la vârstă tânără. Cauzele acestei variabilități a bolii pe
parcursul vieții nu sunt clarificate, însă apar tot mai multe
dovezi care susțin rolul cheie al hormonilor în cadrul acestul
proces. În plus, remisia astmului în adolescență se asociază
cu grad inițial mai scăzut de hiper-reactivitate a căilor
respiratorii și activitate mai mare a căilor respiratorii mici,
comparativ cu astmul cu debut după perioada copilăriei.
Această variabilitate între astmul cu debut precoce și cel
cu debut tardiv are probabil cauze complexe, însă trebuie

25
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

avută în vedere importanța diverselor expuneri de mediu


(expozomi), inclusiv profesionale.
Infecțiile virale din copilărie și funcția pulmonară. Un factor
cheie pentru declanșarea astmului bronșic la copii este
stridorul sever în primii ani de viață ca răspuns la infecțiile
virale, în special infecțiile respiratorii cu virus sincițial sau
rinovirus.
Un al doilea factor este apariția și apoi persistența unui
răspuns imun alergic de tip T2 la nivelul căilor respiratorii.
Ținând cont de faptul că, în primii 2 ani de viață, toți
copiii contractează infecții cu virus sincițial și rinovirus, se
pune problema nu dacă infecția este un factor cauzal în
apariția astmului, ci dacă există un defect subiacent de
dezvoltare pulmonară și/sau imunitară înnăscută care
conferă susceptibilitatea la astm.
De exemplu, un factor important de risc pentru astmul
persistent este funcția pulmonară deficitară, majoritatea
studiilor de cohortă longitudinală constatând, la prima
evaluare a funcției pulmonare la copiii cu astm, existența
unui deficit al funcției pulmonare. Funcția pulmonară fiind
parțial influențată de factori genetici, la funcția pulmonară
redusă la persoanele cu astm ar putea contribui factori
ereditari. Expunerea la factori toxici de mediu în timpul
sarcinii (fum de țigară, poluanți atmosferici) se asociază
cu funcție pulmonară redusă la naștere și risc crescut
de astm ulterior. În perspectivă, rămâne de stabilit dacă
astmul apare ca urmare a afectării plămânilor din cauza
unor infecții din prima copilărie (efect de inducere virală)
sau dacă astfel de infecții marchează indivizii vulnerabili

26
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

(susceptibilitatea gazdei). În copilărie, infecțiile virale


severe care necesită spitalizare, în special infecția cu
adenovirusuri și virus sincițial, pot afecta plămânul în curs
de dezvoltare și pot duce la apariția de probleme respiratorii
recurente, inclusiv stridor. Studiile longitudinale de
cohortă la naștere au arătat că stridorul în viața timpurie
asociat cu infecția cu rinovirus constituie un factor de risc
atât pentru apariția ulterioară a astmulului, cât și pentru
funcția pulmonară redusă în copilărie, comparativ cu
copiii care nu au prezentat stridor asociat cu rinovirus.
Cu toate acestea, niciunul dintre studiile respective nu
furnizează dovezi ferme care să stabilească în mod cert
dacă astfel de expunere postnatală mărește riscul de
astm bronșic prin limitarea creșterii pulmonare în primii
ani de viață.
Un alt factor cheie în relația dintre infecția virală și apariția
astmului este deficitul de imunitate antivirală înnăscută
al epiteliului căilor respiratorii. Această afectare ar putea
consta din mobilizarea deficitară a unui răspuns protector
robust de tip 1 (IFNβ) și de tip 3 (IFNλ), capabil să facă față
virusurilor respiratori comuni (rinovirusul, virusul sincițial,
virusul gripal, coronavirusurile și adenovirusurile).
Factorii de risc prenatali și postnatali. Aceștia se referă
la apartenența la un grup etnic, statutul socio-economic
scăzut, stressul, nașterea prin operație cezariană și
fumatul matern.
În ceea ce privește factorii de risc de dobândire a
bolii după naștere, este recunoscut rolul nivelurilor de
endotoxine și alergeni din spațiul de locuit, al infecției

27
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

virale și bacteriene, poluării aerului, utilizării antibioticelor,


expunerii la paracetamol și obezității.
De exemplu, copiii născuți prematur prezintă un risc
de patru ori mai mare de a dobândi astm, dintre factorii
cunoscuți de risc epidemiologic acesta fiind cel mai puternic.
În plus, la naștere este prezentă și o hiper-reactivitate a
căilor respiratorii. Ținând cont de asocierea acestui fenotip
cu prematuritatea și greutatea scăzută la naștere, la
copiii cu risc se poate observa prezența acestui marker
fiziologic de susceptibilitate la astm înaintea contractării
oricărei boli virale. Devine astfel evident că reactivitatea
căilor respiratorii este un factor important care determină
răspunsul ulterior la infecțiile virale în primii ani de viață
și, în final, riscul de astm. Cu toate acestea, cu excepția
fumatului, identificarea acestor factori de risc nu a reușit
să conducă la elaborarea de politici aplicabile și eficace
de sănătate publică.
Microbiota și „ipoteza igienei”. Dificultăți s-au întâmpinat
și în ceea ce privește integrarea cunoștințelor despre
factorii de risc într-o schemă clară și cuprinzătoare despre
cauzele bolii și relația astmului cu susceptibilitatea
pacientului la infecție. O astfel de tentativă este „ipoteza
igienei”, menționată mai sus, înaintată acum aproape 25
de ani, conform căreia infecțiile respiratorii ar proteja
împotriva astmului și alergiilor prin „educarea” sistemului
imunitar al copiilor imaturi. Cu toate acestea, în ciuda
atractivității ideii referitoare la potențialul efect protector
al microorganismelor asupra dezvoltării de alergii,
mecanismele care stau la baza asocierii negative dintre

28
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

microorganisme și dobândirea alergiilor s-au dovedit a fi


complexe și dificil de elucidat.
Recent, cercetările au devenit din ce în ce mai interesate
de rolul vitaminei D90 și de dezvoltarea microbiotei
intestinului sugarului, ambele putând influența
susceptibilitatea la apariția astmului și funcția imunitară
prin mecanisme epigenetice. Totodată, apar și dovezi care
susțin că și microbiota gastro-intestinală maternă deține un
rol în apariția astmului la copil. Astfel, microbiota maternă
poate afecta sistemul imunitar fetal în dezvoltare și poate
influența sănătatea respiratorie în prima perioadă de
viață a copilului. Microbiota gastrointestinală a sugarului
se dezvoltă după naștere și este influențată de factori
asociați cu riscul de astm precum tipul de naștere, practicile
de alimentație a sugarului, expunerea la antibiotice și
contactul cu ceilalți copii din familie și animalele de
companie. În ciuda progreselor înregistrate în ceea ce
privește cunoașterea mai aprofundată a acestor factori,
rămâne încă neclar dacă microbiota gastro-intestinală a
sugarului este „veriga lipsă” dintre expunerile la mediu
din prima copilărie și riscul de astm bronșic.
Agenții patogeni de natură bacteriană. Alături de posibila
implicare a microbiotei intestinale în etiologia astmului, apar
din ce în ce mai multe indicii referitoare la probabilitatea
efectului prezenței microorganismelor asupra sănătății
căilor respiratorii, inclusiv a celor superioare, și modul
de răspuns al sistemului imunitar. Ținând cont de faptul
că prezența în sine a agenților patogeni bacterieni nu
se asociază neapărat cu riscul de boală, atunci, în mod

29
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

normal, în situații precum infecțiile virale, de perturbare a


homeostaziei locale și compromitere a funcției de barieră,
trebuie suspectată acțiunea unui mecanism eficace cu rol
de protecție împotriva invaziei trans-epiteliale. Din acest
punct de vedere, este posibil ca recunoașterea de către
sistemul imunitar a bacteriilor invadatoare să joace un
astfel de rol. În acest sens, anumite studii longitudinale de
cohortă au stabilit de exemplu că dezvoltarea de anticorpi
IgG1 (imunitatea de tip T1) și IgE (imunitatea de tip T2)
împotriva antigenilor bacterieni ar putea limita răspunsurile
inflamatorii cu efect de lezare a țesuturilor întregului epiteliu
respirator la invazia bacteriană. Aceste date indică asocierea
dintre riscul mărit de sensibilizare la aero-alergenii pereni și
de astm persistent la vârsta de 5 ani și întârzierea creșterii
după naștere și concentrațiile serice de IgG1 împotriva
Haemophilus influenzae și Streptococcus pneumoniae la copiii
cu antecedente familiale de atopie. În acest context, rolul IgG1
specifice este probabil accelerarea clearance-ului fagocitar
al microorganismelor care trec bariera mucoasei, limitând
astfel posibilele leziuni tisulare. Prezența în căile respiratorii
inferioare a bacteriilor cu potențial patogen poate genera un
răspuns inflamator puternic, asociat cu simptome respiratorii
substanțiale și poate dezechilibra imunitatea de tip T1,
mărind astfel riscul de astm. Imunitatea de tip T2 împotriva
bacteriilor de la nivelul mucoasei respiratorii (H. influenzae și
S. Pneumoniae), detectabile ca IgE serică specific bacteriană,
este prezentă la adolescenți, indiferent de statutul atopic al
acestora. Între forța acestei imunități și riscul de astm există
un raport invers proporțional.

30
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

Această IgE bacteriană specifică este probabil un


marker surogat al populațiilor subiacente de celule de
memorie specific bacteriene TH2, care secretă IL-4 și IL-13,
citokine pluripotente cu rol probabil în reglarea negativă
a activării macrofagelor induse de bacterii, limitând astfel
leziunile tisulare. Totodată, există probabil și o asociere
între imunitatea exagerată și dezechilibrată de tip T2 și
inflamația eozinofilă și deteriorarea țesuturilor, observate
în astmul cronic. Astfel, recunoașterea imunitară deficitară
a invaziilor bacteriene în epiteliul respirator, în special în
perioadele de infecție virală respiratorie cu răspândire
înspre căile respiratorii inferioare, determină probabil un
răspuns imunitar dezechilibrat, tradus într-un risc mai
mare de apariție a astmului.
Modelarea și remodelarea căilor respiratorii. În ciuda
volumului limitat de probe histologice de inflamație și
modelare (sau remodelare) a căilor respiratorii la sugari
și copii mici cu stridor sau astm bronșic, puținele dovezi
existente sugerează că stridorul recurent se asociază cu
îngroșarea membranei bazale reticulare epiteliale și cu
inflamație de tip T2 a căilor respiratorii. Aceste modificări
sunt în legătură cu severitatea simptomelor, necesitatea
administrării de medicație împotriva astmului și indicii de
inflamație cronică a căilor respiratorii. Este de remarcat
faptul că membrana reticulară nu începe să se îngroașe
decât la apariția astmului, la sugari această îngroșare
nefiind o caracteristică în sine a stridorului viral. În acest
context, este interesant de știut cum și când se mărește
volumul mușchiului neted al căilor respiratorii și care este

31
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

relația unei astfel de măriri cu apariția inflamației. În ciuda


dovezilor referitoare la faptul că hiperplazia mușchiului
neted însoțește astmul cu debut precoce la copii, studiile
efectuate la copii mai mari cu astm, fibroză chistică sau
bronșiectazie cu fibroză non-chistică au demonstrat că
mărirea masei musculare netede în cazul acestor copii a
fost similară celei observate la copiii fără boală pulmonară.
Această similitudine sugerează că o parte a modificărilor
masei musculare netede ar putea fi asociată mai curând
cu inflamația cronică în general, nefiind specifică bolii.
Cu toate acestea, comportamentul remarcabil hiper-
reactiv al mușchiului neted în astm sugerează existența
unor modificări foarte specifice ale morfologiei și funcției
musculare, ca, de exemplu, creșterea expresiei căilor
oxidante care modifică comportamentul contractil al
fibrelor musculare. Conform unor date recente provenite
din teste de provocare aplicate la adulții cu astm atopic,
bronho-constricția în sine, indiferent de mecanismul
determinant, mărește secreția de citokine pro-fibrotice
și depunerea de colagen subepitelial. Astfel, în plus
față de inflamația cronică și răspunsurile la leziunile
tisulare, modificarea mecanotransducției ar putea fi o
altă cauză a remodelării pereților căilor respiratorii. Iată
de ce, remodelarea ar putea fi promovată prin inducerea
unor factori epiteliali precum factorul β similar rezistinei
(resistin-like-β - RELMβ), care accentuează depunerea de
colagen, membrii ai sistemului activator de plasminogen
și proteina 1 similară chitinazei-3 (CHI3L1; cunoscută și ca
YKL40).

32
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

Cronicitate și exacerbări ale bolii


Printr-un ciclu continuu de leziuni și reconstrucțiii
epiteliale, inflamația cronică și remodelarea căilor
respiratorii acționează în paralel și conferă cronicitatea
caracteristică astmului, peste care se suprapune o agravare
(exacerbare) acută, cel mai frecvent cauzată de infecții cu
virusuri respiratorii comune, de expunere la alergeni și
poluanți atmosferici. O posibilă explicație a sensibilității
căilor respiratorii afectate de astm la virusuri de obicei
inofensive precum rinovirusul constă în deficitul de
răspuns imunitar înnăscut al epiteliului, lezat și reconstruit
în mod repetat, cu consecința reducerii capacității
acestuia de inducere a interferonilor de protecție IFNβ și
IFNλ ca răspuns la virusuri. Acest deficit este în legătură
cu cronicitatea leziunii epiteliului, recent demonstrându-
se că, în astmul moderat până la sever, IFNβ inhalat
atenuează exacerbările virale prin restabilirea imunității
antivirale înnăscute.
Remisiunea astmului
În cazul a până la o treime dintre copiii cu astm, boala
se remite în primii ani de maturitate, la băieți mai frecvent
decât la fete. Dintre acești pacienți, până la o treime rămân
în stare de remisie întreaga viață adultă, cu alte cuvinte nu
mai prezintă simptome și au funcție pulmonară normală
fără tratament. Cu toate acestea, având în vedere prezența
la aceste persoane a unor indicii de inflamație a căilor
respiratorii, nu se poate afirma cu certitudine dacă absența
de simptome evidente indică recuperare completă sau
numai remise clinică. La vârsta adultă, sensibilizarea la

33
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

alergenii cu particule mici proveniți de la blana animalelor,


în special pisici, constituie un factor de risc de persistență
a astmului. Alergeni precum lanțul polipeptidic alergen
I major 1 (alergen Fel dI), prezent în saliva pisicilor, pot
penetra căile respiratorii mici.
Remisiunea completă a astmului este și aceasta posibilă,
în acest caz însă rezolvându-se și hiper-reactivitatea căilor
respiratorii. În ciuda faptului că remisiunea completă a
astmului este însoțită de normalizarea funcției pulmonare,
măsurată de obicei prin spirometrie ca volum expirator
forțat/1 secundă (VEMS), rolul căilor respiratorii mici,
cu contribuție cunoscută la astm, nu a fost studiat mai
profund în această privință. În plus, studiile de biopsie
bronșică au arătat că remodelarea căilor respiratorii,
definită prin îngroșarea lamelei reticulare a membranei
bazale epiteliale, persistă la adulții cu remisie completă a
astmului bronșic, persoanele respective prezentând și o
creștere reziduală a numărului de eozinofile în comparație
cu persoanele sănătoase. Cu toate acestea, funcția acestor
eozinofile reziduale este importantă, în condițiile în
care, spre deosebire de eozinofilele pacienților cu astm
activ, cele prezente la persoanele aflate în remisiune
completă nu sunt nici „activate” și nici atrase cu ușurință
de lumenul căilor respiratorii în absența adminsitrării
de corticosteroizi de inhalat sau a unor stimuli indirecți
precum adenozina de inhalat. Aceste diferențe indică
faptul că persistența astmului are legătură mai degrabă
cu activarea eozinofilelor și secreția asociată de mediator,
decât cu simpla prezență a acestor celule inflamatorii.

34
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

V. FIZIOPATOLOGIE
În ciuda dificultății de stabilire a unei definiții unitare
a astmului, dependente de clarificarea mecanismelor
etiologice ale bolii, descrierea sindromului clinic și a
patologiei bolii se bucură de consens general.
Patologie
În acest context, trebuie evidențiată uniformitatea
remarcabilă a patologiei astmului în diferitele fenotipuri
ale bolii, inclusiv în astmul atopic (extrinsec), non-atopic
(intrinsec), ocupațional, sensibil la aspirină și pediatric.
Patologia specifică a fost elucidată prin studii de anatomie
patologică pulmonară și biopsii bronșice.
Astfel, s-a constatat infiltrarea cu eozinofile activate
și limfocite T a mucoasei căilor respiratorii precum
și activarea mastocitelor mucoase. Între gradul de
inflamație și severitatea bolii există o slabă relație, prima
fiind prezentă chiar și la pacienții atopici și asimptomatici.
Această inflamație se reduce de obicei prin administrare
de corticosteroizi de inhalat.
Totodată, există și modificări structurale (remodelări)
ale căilor respiratorii. O constatare caracteristică este și
îngroșarea membranei bazale din cauza depunerii de
colagen subepitelial. Ținând cont de faptul că această
caracteristică apare și la pacienții cu bronșită eozinofilă cu
prezentare de tuse și care nu au astm, această îngroșare
este probabil un marker al inflamației eozinofile a căilor
respiratorii, deoarece eozinofilele eliberează mediatori
fibrogeni. În mod frecvent, epiteliul este descuamat sau
friabil, cu atașare redusă la peretele căilor respiratorii și

35
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

număr crescut de celule epiteliale în lumen. Peretele căilor


respiratorii în sine poate fi îngroșat și edematos.
O altă caracteristică obișnuită în formele letale de astm
este ocluzia lumenului căilor respiratorii printr-un dop de
mucozitate, alcătuit din glicoproteine mucoase secretate
de celulele calicice și proteinele plasmatice din vasele
bronșice neetanșe. Totodată, se constată și vasodilatație
și număr crescut de vase sanguine (angiogeneză).
Observarea directă prin bronhoscopie indică o îngustare a
căilor respiratorii, care pot fi eritematoase și edematoase.
Aceste modificări patologice sunt prezente la nivelul
tuturor căilor respiratorii, însă nu se extind la parenchimul
pulmonar; inflamația căilor respiratorii periferice apare
în special la pacienții cu astm bronșic sever. Implicarea
căilor respiratorii poate fi neuniformă, ceea ce corespunde
constatărilor bronhografice de îngustare inegală a căilor
respiratorii.
Inflamarea căilor respiratorii
Inflamarea căilor respiratorii este o caracteristică
importantă a astmului, inflamația de tip T2 putând fi
observată la > 80% dintre copii și la majoritatea adulților
cu astm, în asociere cu sensibilizarea la alergeni de mediu
precum cei proveniți de la acarieni, ciuperci, animale de
companie și polen. Această sensibilizare se asociază frecvent
cu alte manifestări clinice ale atopiei, cum sunt dermatita
atopică, rinoconjunctivita alergică și alergiile alimentare.
Inflamația afectează mucoasa respiratorie de la trahee
la bronșiolele terminale, apărând însă predominant la
nivelul bronhiilor; modul de interacțiune a celulelor

36
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

inflamatorii și de traducere a inflamației în simptome de


astm este însă incert încă.
Există indicii solide ale asocierii dintre tiparul specific
de inflamație a căilor respiratorii din astm cu hiper-
reactivitatea căilor respiratorii, anomalie fiziologică a
astmului, corelată cu obstrucție variabilă a circulației de
aer. În astm, modelul de inflamație este cel caracteristic
bolilor alergice, celule inflamatorii similare fiind prezente
în mucoasa nazală afectată de rinită. Cu toate acestea,
în astmul intrinsec nu se observă un tipar distinct de
inflamație, aceasta fiind cauzată mai degrabă de producția
locală de IgE decât de cea sistemică.
În ciuda concentrării atenției cu precădere asupra
modificărilor inflamatorii acute apărute în astm, inflamația
este totuși cronică, la majoritatea pacienților persistând
de mai mulți ani.
Mecanismele implicate în persistența inflamației în astm
sunt încă incomplet cunoscute. Acestei stări inflamatorii
cronice i se suprapun episoade inflamatorii acute, care
corespund exacerbărilor bolii. Deși, în astm, modelul
obișnuit de inflamație se caracterizează prin infiltrare
eozinofilă, la unii pacienți cu astm sever se observă un tipar
neutrofil de inflamație, mai puțin sensibil la corticosteroizi.
Infiltratul inflamator care însoțește răspunsurile
limfocitelor TH2 este compus în principal din eozinofile,
însă include și celule mastocitare, bazofile, neutrofile,
monocite și macrofage. În astm, activarea celulară și
eliberarea de mediatori inflamatori este evidențiată prin
degranularea mastocitelor și vacuolarea eozinofilelor.

37
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

Cu toate acestea, în astm sunt implicate multe celule


inflamatorii, niciuneia nerevenindu-i un rol predominant
în declanșarea inflamației.
Mastocitele
Mastocitele dețin un rol important în declanșarea de
răspunsuri acute bronhoconstrictoare la alergeni și o
serie de alți stimuli cu acțiune indirectă, precum efortul
fizic, hiperventilația (prin modificări de osmolalitate) și
umiditatea atmosferică.
La pacienții cu astm bronșic, la suprafața căilor
respiratorii și în stratul de mușchi neted al căilor respiratorii
apar mastocite mucoase activate, care nu se observă la
persoanele sănătoase sau la pacienții cu bronșită eozinofilă.
Mastocitele sunt activate de către alergeni printr-un
mecanism dependent de IgE, iar legarea IgE specifice de
mastocite le face mai sensibile la activarea prin stimuli fizici
precum osmolalitatea. Importanța IgE în fiziopatologia
astmului a fost evidențiată prin studii clinice cu anticorpi
anti-IgE umanizați, care inhibă efectele mediate de IgE,
reduc simptomele și exacerbările astmului. Cu toate
acestea, rolul mastocitelor în evenimentele inflamatorii
alergice cronice nu este cert. Mastocitele eliberează mai
mulți mediatori bronhoconstrictori, inclusiv histamină,
prostaglandină D2 și cisteinil-leucotriene, dar și multe
citokine, chemokine, factori de creștere și neurotrofine.
Majoritatea mastocitelor mucoasei în astmul de tip
alergic ușor până la moderat sunt de tipul expresiei
triptazei dependente de celule TH2. În formele de astm
bronșic mai dificil de tratat, predomină mastocitele care

38
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

conțin atât triptază, cât și chimază, a căror supraviețuire


depinde mai puternic de factorul celulelor stem (cunoscut
și sub numele de ligand KIT) comparativ cu mastocitele
pozitive la triptază și negative la chimază.
Macrofagele și celulele dendritice
În astm, macrofagele, derivate din monocitele sanguine,
pot circula în căile respiratorii și pot fi activate de alergeni
prin intermediul receptorilor IgE cu afinitate scăzută
(FcεRII). Macrofagele pot declanșa un tip de răspuns
inflamator prin eliberarea unui anumit model de citokine,
însă rolul macrofagelor în astm este incert, deoarece pot
elibera și mediatori antiinflamatori (de exemplu, IL-10).
Celulele dendritice sunt celule specializate asemănătoare
macrofagelor din epiteliul căilor respiratorii, celulele
majore care prezintă antigen. Acestea preiau alergenii de
mediu, îi transformă în peptide și migrează către ganglionii
limfatici locali, unde predau peptidele alergenice astfel
formate către celule T nespecializate, în scopul programării
producției de celule T specifice alergenului respectiv.
Prin interacțiunea dintre celule dendritice și celule
T se produce diferențierea celulelor T în celule T de tip
TH2. Aceste celule T de tip TH2 secretă citokinele pro-
alergice, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 și factorul de stimulare a
coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF), care la rândul
său conduce la răspunsurile de natură IgE, mastocitară și
eozinofilică, caracteristice astmului alergic.
Celulele dendritice imature din căile respiratorii
promovează diferențierea celulelor TH2 iar promovarea
răspunsului TH1, preponderent în mod normal, necesită

39
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

citokine precum IL-12 și factorul de necroză tumorală α


(TNF-α). Limfopoietina stromală citomică timică (TSLP)
eliberată de celulele epiteliale ale pacienților astmatici
instruiește celulele dendritice în vederea eliberării de
chemokine, care atrag celulele de tipTH2 în căile respiratorii.
Eozinofilele
Infiltrarea eozinofilă este o trăsătură caracteristică a
căilor respiratorii afectate de astm. Inhalarea de alergeni
determină o creștere semnificativă a conținutului de
eozinofile activate în căile respiratorii în momentul
reacției tardive. Eozinofilele se asociază cu dezvoltarea de
hiper-reactivitate a căilor respiratorii prin eliberarea de
proteine de bază și de radicali liberi derivați din oxigen.
Recrutarea de eozinofile implică aderarea eozinofilelor
la celulele endoteliale vasculare din circulația căilor
respiratorii din cauza interacțiunii dintre moleculele de
aderență, a migrării în submucoasă sub coordonarea
chemokinelor și, ulterior, activarea și persistența
îndelungată a acestora.
Anticorpii cu rol de blocare a IL-5 determină reducerea
marcată și pe termen lung a eozinofilelor circulante și
din spută, însă nu ameliorează simptomele de hiper-
reactivitate a căilor respiratorii sau astm, în ciuda unei
reduceri a exacerbărilor la anumiți pacienți cu eozinofile
ale căilor respiratorii rezistente la steroizi. Eozinofilele pot
deține un rol important în eliberarea factorilor de creștere
implicați în remodelarea căilor respiratorii și în apariția de
exacerbări, însă probabil nu și în ceea ce privește hiper-
reactivitatea căilor respiratorii.

40
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

Neutrofilele
De regulă, sputa și căile respiratorii ale unor pacienți cu
astm bronșic sever și în timpul exacerbărilor bolii prezintă
număr crescut de neutrofile activate, însă există și pacienți,
chiar cu forme ușoare sau moderate de astm, la care
predomină neutrofilele, cu rol încă necunoscut în astmul
rezistent la efectele antiinflamatorii ale corticosteroizilor.
Limfocitele
În căile respiratorii afectate de astm, limfocitele T dețin
un rol foarte important în controlul profilului celulelor
inflamatorii și coordonarea răspunsului inflamator, prin
eliberarea unor modele specifice de citokine, ceea ce
determină recrutarea și supraviețuirea eozinofilelor și
menținerea unei populații de mastocite în căile respiratorii.
Sistemul imunitar naiv și sistemul imunitar al persoanelor
cu astm sunt distorsionate și exprimă fenotipul TH2, în
timp ce în căile respiratorii normale predomină celulele
de tip TH1.
Prin eliberarea de IL-5, celulele de tip TH2 se asociază
cu inflamația eozinofilă iar prin eliberarea de IL-4 și IL-13
sunt asociate cu intensificarea formării de IgE.
În unele studii, s-au observat limfocite natural killer T
CD4+, care exprimă niveluri ridicate de IL-4. În timp ce
activitatea limfocitelor CD4+, de tip TH2, predomină
în astmul clasic de tip alergic, în alte subtipuri de astm
s-au observat și rolurile altor celule T, inclusiv asocierea
celulelor TH1 și a celulelor TH17 cu astmul neutrofil.
În astmul alergic eozinofil și posibil în astmul alergic,
inițierea răspunsurilor imunitare de tip T2 se realizează

41
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

prin secreția de citokin IL-25, IL-33 și a limfopoietinei


stromale timice (TSLP) derivate din celule epiteliale. Aceste
citokine induc un nou subset limfoid înnăscut (nuocite,
un tip de celule limfoide înnăscute din grupa 2 - ILC2),
producând citokinele de tip T2 IL-5, IL-9 și IL-13.
Un rol important în determinarea expresiei altor celule
T revine celulelor T de reglementare (Treg), existând indicii
ale reducerii unui anumit subgrup de Treg (CD4+ CD25+),
care, în astm, exprimă factorul de transcripție FOXP3,
asociat cu creșterea numărului de celule TH2. Recent, s-au
identificat celule T înnăscute (ILC2) fără receptori de celule
T, care eliberează citokine de răspuns de tip TH2 și sunt
reglate de citokine epiteliale precum IL-25 și IL-33 și care
pot fi predominante în astmul non-alergic.
Așa cum se menționa mai sus despre celulele dendritice,
sensibilizarea la alergeni necesită totodată și interacțiunea
dintre celulele dendritice specializate și celulele T.
Celulele structurale
În astm, celulele structurale ale căilor respiratorii,
printre care celulele epiteliale, fibroblastele și celulele
musculare netede ale căilor respiratorii, sunt și acestea
surse importante de mediatori inflamatori precum
citokinele și mediatorii lipidici. Într-adevăr, având în
vedere faptul că numărul celulelor structurale depășește
cu mult pe cel al celulelor inflamatorii, acestea pot deveni
surse majore de mediatori care determină inflamația
cronică de la nivelul căilor respiratorii afectate de astm.
În plus, celulelor epiteliale le pot reveni roluri esențiale în
traducerea semnalelor de mediu pătrunse prin inhalare

42
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

într-un răspuns inflamator al căilor respiratorii, acestea


fiind probabil celule țintă majore ale corticosteroizilor de
inhalat.
Factori mediatori de inflamație
În astm au fost implicați mai mulți mediatori inflamatori
cu diverse efecte asupra căilor respiratorii, care pot oferi o
explicație asupra caracteristicilor patologice ale bolii.
Mediatorii derivați din celulele mastocitare (histamina,
prostaglandina D2 și cisteinil-leucotrienele) au efect de
contracție asupra mușchiului neted al căilor respiratorii,
măresc scurgerea microvasculară și secreția de mucus
a căilor respiratorii și atrag alte celule inflamatorii. Dată
fiind multitudinea de efecte ale mediatorilor individuali,
în prezent nu se cunoaște cu claritate rolul fiecăruia dintre
ei în fiziopatologia astmului. În același timp, având în
vederea numărul mare de mediatori, este improbabil ca
prevenirea sintezei sau acțiunii unui singur mediator să
aibă un efect major în astmul clinic, însă, conform unor
studii clinice recente realizate cu antileukotriene, se pare
că administrarea de cisteinil-leukotriene are efecte clinice
semnificative.
Citokinele
Există o serie cuprinzătoare de citokine cu rol de reglare
a inflamației cronice din astm. Citokinele IL-4, IL-5, IL-9 și
IL-13 din răspunsul de tip TH2 mediază inflamația alergică,
în timp ce citokine proinflamatorii precum TNF-α și IL-1β
amplifică răspunsul inflamator și acționează în boala mai
severă. Limfopoietina stromală citomică timică este o
citokină de amonte, eliberată de celulele epiteliale, care

43
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

coordonează eliberarea de chemokine cu rol de atragere


selectivă a celulelor TH2. Unele citokine precum IL-10 și IL-
12 sunt antiinflamatorii și pot fi deficitare în caz de astm.
Chemokinele
Chemokinele sunt implicate în atragerea în căile
respiratorii a unor celule inflamatorii din circulația
bronșică. Eotaxina (CCL11), exprimată de celulele
epiteliale afectate de astm, exercită atracție selectivă
asupra eozinofilelor, prin intermediul CCR3, în timp ce
CCL17 (TARC) și CCL22 (MDC) din celulele epiteliale atrag
celulele TH2 prin intermediul CCR4.
Stresul oxidativ
Celulele inflamatorii activate (macrofagele, eozinofilele
și neutrofilele) produc specii reactive de oxigen. Prezența
în astm a unui nivel crescut de stress oxidativ este dovedită
de concentrațiile mărite de 8-izoprostan (un produs
de acid arahidonic oxidat) din condensatele de expir și
etan (un produs de peroxidare lipidică) în aerul expirat al
pacienților cu astm. Stresul oxidativ accentuat se asociază
cu severitatea bolii, poate amplifica răspunsul inflamator
și reduce răspunsul la administrarea de corticosteroizi.
Oxidul de azot
Oxidul de azot (NO) este produs de azot sintaze în mai
multe celule ale căilor respiratorii, în special în celulele
epiteliale ale căilor respiratorii și macrofage. Nivelul
de oxid de azot din aerul expirat al pacienților cu astm
este mai mare decât în mod normal și este în relație cu
inflamația eozinofilă. Creșterea conentrației de oxid de
azot poate contribui la vasodilatația bronșică observată

44
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

în astm. Pe baza acestor observații, deși neutilizat încă


în practica clinică, azotul fracționat expirat (FeNO) se
folosește din ce în ce mai frecvent în diagnosticarea și
monitorizarea inflamației astmatice.
Factori de transcriere
În căile respiratorii afectate de astm sunt activați factori
proinflamatori de transcripție precum factorul nuclear-
κB (NF-κB) și proteina activatoare-1, care coordonează
expresia mai multor gene inflamatorii. Printre factorii de
transcripție mai specifici implicați se pot enumera factorul
nuclear al celulelor T activate și GATA-3, care reglează
expresia citokinelor de tip TH2 în celulele TH2 și ILC2.
Evoluția procesului inflamator
Reluând cele evidențiate mai sus, referitor la rolul
diferitelor celule inflamatorii, sensibilizarea la alergeni se
realizează prin interacțiunea dintre celulele T și celulele
dendritice specializate, care prezintă antigen. Printr-un
mecanism de interacțiune cu celulele T, celulele dendritice
preiau alergenii, îi transformă în peptide și migrează
către ganglionii limfatici locali, unde predau complexul
selectiv de clasă II de histocompatibilitate majoră al
peptidelor alergenice respective către receptorii de celule
T ai unor celule T naive, în scopul programării producției
de celule T specifice alergenului respectiv. Semnalizarea
eficace a alergenului necesită și angajarea în interacțiuni
co-stimulatoare între celule dendritice și celule T, care
se realizează în complexele limfoide locale, producând
diferențierea celulelor T în celule T de tip TH2. Aceste celule
T de tip TH2 secretă citokinele pro-alergice IL-3, IL-4, IL-5,

45
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

IL-9, IL-13 și factorul de stimulare a coloniilor granulocite-


macrofage (GM-CSF), care, la rândul său, conduce la
răspunsurile de natură IgE, mastocitară și eozinofilică,
caracteristice astmului alergic.
Mulți alergeni asociați cu astmul (de exemplu, cei
proveniți de la acarieni, gândaci, surse animale și fungice)
prezintă proprietăți enzimatice care le permit penetrarea
barierei epiteliale precum și interacțiunea directă cu
celulele dendritice ale mucoasei. În acest timp, celulele
dendritice aflate în repaus se transformă și exprimă o
serie de molecule de aderență celulare și co-stimulatoare.
Aceste molecule sunt recunoscute de celulele T naive, care
interacționează cu celulele dendritice și creează o sinapsă
imunologică, care facilitează predarea alergenilor. În timp
ce un număr redus de celule TH2 specifice alergenului
migrează către foliculul celulelor B, inițiind schimbarea
clasei de imunoglobulină de la IgM la IgE, altele, influențate
de chemoatractanți, se transferă în mucoasa căilor
respiratorii și provoacă răspunsul inflamator de tip T2 și
secreția corespunzătoare coordonată de citokine pro-
alergice.
Odată căile respiratorii sensibilizate, la expunerea
lor ulterioară la alergen se declanșează un răspuns
bronhoconstrictor precoce, provocat de mastocite, cu
durata de 5-90 minute, care implică eliberarea dependentă
de IgE de histamină, prostaglandină D2 și leucotrienă
C4 (LTC4), convertită ulterior în LTD4 și LTE4. Răspunsul
bronhoconstrictor precoce este urmat de un răspuns
tardiv, care evoluează în interval de 3-12 ore și se asociază

46
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

cu infiltrarea și activarea de leucocite (în special eozinofile)


și producere ulterioară de LTC4, eliberare de citokine TH2
de către mastocite și celule T și intensificarea reactivității
căilor respiratorii.
Având în vedere faptul că aceste două tipuri de răspuns
nu sunt însoțite de inflamația cronică persistentă care
caracterizează majoritatea cazurilor de astm, răspunsul
bronhoconstrictor precoce și cel tardiv nu oferă clarificările
necesare referitoare la exacerbările astmului, în afara
celor declanșate de expunerea la alergeni.
Deși studierea fiziopatologiei astmului s-a concentrat în
mare parte asupra factorilor pozitivi de inflamație, câștigă
teren ipoteza conform căreia un alt mecanism posibil
implicat în astm ar putea fi și rezolvarea defectuoasă a
inflamației. Astfel, reglarea negativă (downregulation)
inadecvată a răspunsului inflamator ar putea conduce la
prelungirea vieții mastocitelor și eozinofilelor ca rezultat
al mediului citokinic al căilor respiratorii afectate de boală.
În plus, o paradigmă importantă nou apărută în
fiziopatologia astmului se referă la rolul potențial al
lipoxinelor și rezolvinelor ca mediatori de rezolvare
endogenă a inflamației. De exemplu, lipoxina A4 poate
induce apoptoza eozinofilelor și reduce activitatea ILC2
și limfocitelor de tip natural killer, în condițiile în care, la
nivelul căilor respiratorii afectate de astm, producția de
lipoxină A4 este scăzută.
Efectele procesului inflamator
Răspunsul inflamator cronic exercită mai multe efecte
asupra celulelor țintă din căile respiratorii, cu consecința

47
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

unor modificări caracteristice fiziopatologice și de


remodelare asociate cu astmul. De altfel, deși caracteristica
definitorie a astmului este un proces continuu de inflamație
desfășurat concomitent cu un proces de reconstrucție,
această relație dintre procesele inflamatorii cronice și
simptomele bolii nu este întotdeauna evidentă.
Țesutul epitelial al căilor respiratorii
Descuamarea țesutului epitelial al căilor respiratorii
poate avea o contribuție importantă în hiper-reactivitatea
acestora; astfel se poate explica modul în care multiple
mecanisme, precum expunerea la ozon, infecțiile virale,
acțiunea sensibilizatoare a unor agenți chimici și alergeni
(de obicei proteaze), pot produce hiper-reactivitatea,
toți acești stimuli având efect de perturbare epitelială.
Există mai multe efecte ale afectării epiteliale care pot
contribui la hiper-reactivitatea căilor respiratorii, printre
care și pierderea funcției de barieră a țesutului epitelial,
permițând astfel pătrunderea alergenilor, pierderea
unor enzime (ca, de exemplu, endopeptidaza neutră/
neprilizina) cu rol de descompunere a anumitor mediatori
inflamatorii peptidici, precum bradikinina, pierderea
unui factor relaxant (așa-numitul factor relaxant derivat
din epiteliu) și expunerea nervilor senzoriali, cu efecte
neuronale reflexe la nivelul căilor respiratorii.
Fibroza
La toți pacienții cu astm, membrana bazală apare
îngroșată din cauza fibrozei subepiteliale însoțite de
depunere de colagen de tipurile III și V sub membrana
bazală reală, aspect asociat cu infiltrarea de eozinofile,

48
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

probabil prin eliberarea unor mediatori pro-fibrotici


precum factorul de creștere transformant β.
Acțiunile de natură mecanică pot produce modificări
profibrotice ale fenotipului celulelor epiteliale ale
căilor respiratorii. La pacienții cu forme mai severe de
boală, spoate observa fibroză și la nivelul peretelui
căilor respiratorii, cu posibilă contribuție la îngustarea
ireversibilă a acestora.
Figura de mai jos sintetizează implicarea în astm a
mutiple celule și mediatori, cu diverse efecte asupra căilor
respiratorii.
Celulele inflamatorii Factori de mediere Efecte
Mastocite Histamina Spasm bronșic
Eozinofile Leucotriene Exsudație plasmatică
Celule TH2 Prostanoizi Secreție de mucus
Basofile Factor de activare a Hiper-reactivitate a
Neutrofile trombocitelor Kinine căilor respiratorii
Trombocite Adenozină Modificări structurale
Celule structurale Endoteline
Celule epiteliale Oxid de azot
Celule ale Citokine
musculaturii netede Chemokine
Celule endoteliale Factori de creștere
Fibroblaste
Nervi

Mușchiul neted al căilor respiratorii


De obicei, in vitro, la nivelul mușchiului neted al
căilor respiratorii de la pacienții cu astm nu se observă
reacție mai puternică la acțiunea agenților constrictori.
Totodată, în probele bronșice prelevate postmortem sau
chirurgical s-a observat și reacție redusă la β-agoniști, în
ciuda faptului că numărul de receptori β nu este redus,

49
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

ceea ce sugerează decuplarea receptorilor β. Aceste


anomalii ale musculaturii netede ale căilor respiratorii pot
fi o consecință a procesului inflamator cronic. Mediatorii
inflamatori pot modula canalele ionice cu rol de reglare
a potențialului de membrană de repaus al celulelor
musculare netede ale căilor respiratorii, modificând astfel
nivelul de excitabilitate al acestor celule.
În același timp, căile respiratorii astmatice prezintă
și hipertrofie și hiperplazie caracteristică a mușchiului
neted al căilor respiratorii, rezultate probabil în urma
stimulării celulelor musculare netede ale căilor respiratorii
de către diverși factori de creștere precum factorul de
creștere derivat din trombocite (PDGF) sau endotelina-1,
eliberate de celulele inflamatorii sau epiteliale. Totodată,
la pacienții cu astm, celulele musculare netede ale căilor
respiratorii eliberează și o serie de mediatori inflamatori,
în special citokine și chemokine.
Răspunsuri vasculare
Circulația sanguină crescută la nivelul mucoasei căilor
respiratorii observată în astm poate contribui la îngustarea
căilor respiratorii. Această mărire a numărului de vase de
sânge din căile respiratorii afectate de astm se datorează
angiogenezei produse ca răspuns la acțiunea factorilor
de creștere, în special a factorului de creștere vascular-
endotelial. Un alt fenomen observat este și scurgerea
microvasculară din venulele post-capilare ca răspuns
la acțiunea mediatorilor inflamatori, ceea ce determină
apariția de edeme ale căilor respiratorii și exsudare
plasmatică în lumenul acestora.

50
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

Hipersecreție mucoasă
Mărirea secreției de mucus contribuie la formarea de
dopuri mucoase viscide care ocluzionează căile respiratorii
afectate, în special în astmul letal. Totodată, se produce și
hiperplazie atât a glandelor submucoase, limitate la căile
respiratorii mari, cât și a numărului crescut de celule calice
epiteliale. În mai multe modele experimentale de astm,
hipersecreția de mucus este indusă de acțiunea IL-13.
Reglarea neuronală
La hiper-reactivitatea căilor respiratorii specifică
astmului pot contribui diverse deficiențe de control
neuronal autonom, care probabil nu sunt însă
deficiențe primare ci apar ca o consecință a bolii. În
astm, prin eliberarea de acetilcolină cu acțiune asupra
receptorilor muscarinici, căile colinergice provoacă
bronhoconstricție și pot fi activate reflex. Mediatorii
inflamatori pot activa nervii senzoriali, determinând
bronhoconstricție reflexă colinergică sau eliberarea de
neuropeptide inflamatorii.
Totodată, terminațiile nervoase senzoriale din epiteliul
căilor respiratorii pot fi sensibilizate de produși inflamatorii,
ceea ce produce hiperalgezia nervilor.
Neurotrofinele, care pot fi eliberate în căile respiratorii
din diverse tipuri de celule, inclusiv celule epiteliale
și mastocite, pot provoca proliferarea și sensibilizarea
nervilor senzoriali ai căilor respiratorii.
În același timp, nervii căilor respiratorii pot elibera și
neurotransmițători, de exemplu substanța P, care poate
avea efecte inflamatorii.

51
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

Remodelarea căilor respiratorii


Astmul este caracterizat și de apariția mai multor
modificări de structură a căilor respiratorii, care pot
conduce la îngustarea ireversibilă a acestora. Astfel de
modificări structurale sunt creșterea mușchiului neted
al căilor respiratorii, fibroza, angiogeneza și hiperplazia
mucusului.
În astm, peretele căilor respiratorii se îngroașă
proporțional cu severitatea și durata de boală. Această
remodelare implică o mărire a mușchiului neted al căilor
respiratorii, îngroșarea lamelei reticulare subepiteliale,
depunerea de matrice pe tot peretele căilor respiratorii,
angiogeneză, proliferare neuronală și metaplazie
mucoasă epitelială, un proces care implică apariția de
celule mucoase în noi regiuni ale căilor respiratorii precum
și producție crescută de mucus. În prezent, se consideră
că aceste evenimente se află la baza hiper-reactivității
căilor respiratorii, în timp ce mucusul formează dopuri
care se pot extinde și în căile respiratorii mici și pot
duce la captarea aerului și la hiperinflație. În plus, apare
metaplazia celulelor calice epiteliale, cauzată de acțiunea
IL-4, IL-9 și IL-13 și de secreția unor factori de creștere
epidermică, de exemplu, care provoacă stress și leziuni
ale celulelor epiteliale.
Separarea celulelor columnare de celulele bazale
are efecte nocive, aspect identificabil prin aplicarea de
colorație la sputa pacienților cu astm bronșic, care permite
observarea de celule columnare detașate sub formă de
corpi Creola.

52
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

Îngroșarea membranei bazale subepiteliale se limitează


la lamina reticulară și apare ca urmare a depunerii de
colagen „de reconstrucție” de tip I, III, V și VI, alături de
periostină, tenascină, osteopontină și fibronectină.
Colagenul subepitelial este produs de o teacă de
miofibroblaste aflată sub epiteliu.
Ca răspuns la deterioarea celulelor epiteliale, se
formează o unitate trofică epitelial-mezenchimală,
situată între straturile epiteliale și cele musculare netede
ale căilor respiratorii. În cadrul unității trofice epiteliale-
mezenchimale, epiteliul este o sursă puternică de factori
de creștere, printre care periostina funcțional activă, factori
de creștere derivați din trombocite, factori de creștere
fibroblastică și membri ai familiei de factori de creștere
transformant-β (TGFβ). În plus, epiteliul este și generator de
factori de creștere epidermică, capabili să determine atât
fibroză, cât și proliferare a mușchilor netezi, precum și de
neurotrofine și factori angiogeni, precum factorii de creștere
endotelială vasculară. Împreună, acești factori de creștere
promovează proliferarea neuronală și microvasculară
care însoțește remodelarea căilor respiratorii. Mărirea
producției de factori de creștere este consecința directă a
deteriorării epiteliale și a reconstrucțiilor tardive, semănând
în acest sens cu tiparul de reconstrucție a plăgilor cronice.
În fine, migrarea pericitelor microvasculare subepiteliale și
proliferarea fibroblastelor urmată de diferențierea acestora
în miofibroblaste contribuie la fibrozarea mucoasei, la
hiperplazia musculară și la reducerea distanței dintre
celulele musculare netede ale căilor respiratorii și epiteliu.

53
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

Conform studiilor, funcția pulmonară a pacienților cu


astm se reduce în timp față de persoanele sănătoase,
însă la majoritatea pacienților cu astm funcția pulmonară
se menține în limite normale sau aproape normale pe
tot parcursul vieții, cu condiția tratării corespunzătoare.
Aceste observații sugerează că scăderea accelerată a
funcției pulmonare nu se manifestă decât la un număr
redus de bolnavi, aceștia prezentând de obicei o formă
mai severă de boală.
Conform unelor indicii, declinul funcției pulmonare
poate fi redus prin administrarea precoce de corticosteroizi
de inhalat.
Fiziologie
În principal, limitarea fluxului de aer are drept
cauză bronhoconstricția (determinată de mediatori
mastocitari), însă la acest efect pot contribui și edemul
căilor respiratorii, congestia vasculară și ocluzia luminală
cu exsudat. Rezultatul acestei acțiuni convergente este
reducerea volumului (debitului) expirator maxim în prima
secundă (VEMS), scăderea raportului VEMS/capacitate
vitală forțată (CVF) și a debitulului expirator de vârf (DEV),
precum și mărirea rezistenței căilor respiratorii. Închiderea
precoce a căilor respiratorii periferice determină
hiperinflație pulmonară (captarea aerului) și creșterea
volumului rezidual, în special în timpul exacerbărilor
acute și în astmul persistent sever. În formele mai severe
de astm bronșic, ventilația redusă și circulația sanguină
pulmonară mărită produc o discrepanță între ventilație
și perfuzie precum și hiperemie bronșică. Insuficiența

54
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

ventilatorie apare în cazuri foarte rare, chiar și la pacienții


cu astm bronșic sever, iar intensificarea ventilației scade
presiunea parțială a CO2 arterial (PCO2).
Hiper-reactivitatea căilor respiratorii
Hiper-reactivitatea căilor respiratorii este o anomalie
fiziologică specifică astmului bronșic și se referă la
răspunsul bronhoconstrictor excesiv la multipli factori
declanșatori inhalați, în mod normal lipsiți de efect asupra
căilor respiratorii sănătoase. Gradul superior de hiper-
reactivitate a căilor respiratorii se asociază cu frecvența
simptomelor astmului, reducerea acesteia constituind
prin urmare un obiectiv important în terapiei.
Răspunsul exacerbat la factori cu acțiune de
bronhoconstricție se poate observa la agenți cu acțiune
bronhoconstrictoare directă, precum histamina și
metacolina, care contractă mușchiul neted al căilor
respiratorii, însă este caracteristic și multor altor stimuli cu
acțiuneindirectă,careelibereazăfactoridebronhoconstricție
din mastocite sau activează nervii senzoriali. După cum s-a
constatat, majoritatea factorilor declanșatori ai simptomelor
de astm bronșic sunt cei cu acțiune indirectă, așa cum se
observă la alergeni, efort fizic, hiperventilație, umiditate
atmosferică (prin activarea mastocitelor), praf iritant și dioxid
de sulf (pe calea unui reflex colinergic).
VI. MANIFESTĂRI CLINICE
Simptomele caracteristice astmului sunt stridorul,
dispneea și tusea, care au caracter variabile, atât în mod
spontan, cât și în cursul terapiei. Simptomele se pot agrava

55
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

pe timp de noapte, ceea ce afectează durata și calitatea


somnului. Totodată, pot apărea dificultăți de umplere a
plămânilor cu aer. La unii pacienți, se poate mări producția
de mucus, acesta fiind în mod tipic rezistent și dificil de
expectorat. Uneori, se intensifică ventilația iar mușchii
accesori ai ventilației sunt mai solicitați.
Crizele pot fi precedate de simptome prodromale
precum prurit sub bărbie, disconfort între scapule
sau frică inexplicabilă (senzația de urgență iminentă).
Semnele fizice tipice sunt de natură inspiratorie și mai
ales expiratorie, ronhus în piept și uneori hiperinflație.
Unii pacienți, în special copiii, pot prezenta tuse
predominant neproductivă („astm cu tuse”). În situațiile
de astm controlat, este posibil să nu existe simptome
fizice anormale.
VII. DIAGNOSTIC
Deși una dintre cele mai frecvente boli cronice,
diagnosticarea astmului poate fi dificilă. În ciuda faptului
că stridorul, senzația de apăsare în piept și dispneea sunt
considerate trăsături definitorii ale astmului, principiul
că „astmul nu șuieră întotdeauna și nu tot ce șuieră e
astm” se dovedește adevărat. Studiile epidemiologice ale
cazurilor de astm stabilit „pe baza diagnosticului medical”
au dus la o supraestimare a prevalenței bolii din cauza
încadrării greșite. De obicei, diagnosticul de astm bronșic
se pune mai întâi când copilul sau adultul prezintă o
serie de simptome respiratorii spontane, inclusiv tuse
recurentă și trezire nocturnă, însoțite de simptome

56
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

declanșate de stimuli externi, precum alergeni, infecții


virale, efort fizic și aer rece. La adulți, un indiciu important
pentru diagnostic este istoricul de astm sau de „episoade
bronșitice”recurente în copilărie. Însă diagnosticul de astm
nu trebuie pus numai pe baza caracteristicilor clinice, în
condițiile în care, pentru a se manifesta, boala presupune
coroborarea unor simptome clinice corespunzătoare
unor episoade dovedite de limitare reversibilă a fluxului
de aer și/sau de hiper-reactivitate a căilor respiratorii.
Deși reversibilitatea obstrucției căilor respiratorii și
hiper-reactivitatea sunt considerate semne distinctive
ale astmului, sensibilitatea și specificitatea criteriilor de
diagnostic pentru identificarea acestor simptome sunt
insuficient definite. Conform ghidurilor, diagnosticarea
astmului bronșic trebuie să aibă în vedere și inflamația
căilor respiratorii, care se evaluează corespunzător
numărului de eozinofile din spută sau sânge și/sau
creșterea concentrației de oxid de azot fracționat în aerul
expirat (FeNO).
Importante pentru stabilirea diagnosticului de astm
bronșic la începutul evoluției acestuia sunt și anomaliile
evidențiate fiziologic, precum valorile spirometrice
reduse. Astfel, se recomandă testarea cu un spirometru
prevăzut cu valori normale precum și, în mod ideal, cu
unul care generează o buclă de flux-volum care să permită
evaluarea efortului atât inspirator, cât și expirator.
Alături de reversibilitatea funcției pulmonare în condițiile
administrării unui inhalant agonsit β2-adrenoreceptor
cu durată scurtă de acțiune trebuie măsurate și VEMS,

57
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

capacitatea vitală forțată (CVF) și raportul VEMS/CVF.


Astmul simptomatic se asociază frecvent cu o valoare
estimată a VEMS <80% și un raport VEMS/CVF de <75%,
ajustat în funcție de vârstă. În ciuda insuficientei sensibilități
și specificități, din puntul de vedere la diagnosticării
astmului, a capacității de contracarare pe care o prezintă
bronhodilatatorul și a variabilității debitului expirator de
vârf se recomandă și stabilirea gradului de reversibilitate a
obstrucției căilor respiratorii, semn distinctiv al astmului,
prin repetarea testului după administrarea unui agonist
β2-adrenoreceptor cu durată scurtă de acțiune de
inhalat. Prin convenție, pentru diagnosticarea astmului,
este necesară o creștere de cel puțin 12% a VEMS față de
valoarea inițială și o creștere totală de cel puțin 200 ml.
Ținând însă cont de caracterul de obicei foarte variabil
al astmului, obținerea de rezultate spirometrice normale
nu exclude totuși boala.
Ca modalități suplimentare de diagnosticare, se
utilizează testarea repetată în timp și monitorizarea
debitului expirator de vârf diurn cu ajutorul unui aparat
portabil.
În ciuda unei anumite variabilități a răspunsurilor, dacă
rezultatele spirometrice se mențin normale, trebuie avut
în vedere un test de provocare bronșică cu metacolină
sau manitol de inhalat, care să stabilească prezența hiper-
reactivității căilor respiratorii, o altă trăsătură caracteristică
a astmului bronșic. Testul constă din inhalarea de
concentrații crescătoare de substanță, până la atingrea
unei reduceri a VEMS de ≥20% din valoarea de control

58
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

a soluției saline. Penru fiecare agent de provocare există


o concentrație considerată prag de scădere prin care se
identifică astmul.
O altă metodă de descoperire a hiper-reactivității, utilă
în special în diagnosticarea astmului la copii, este testarea
la efort sau hiperventilația eucapnică, care imită volumul
de aer schimbat în timpul efortului.
Pentru consolidarea diagnosticului, metodelor de
diagnosticare a astmului li s-a mai adăugat recent
o modalitate importantă și anume documentarea
inflamației căilor respiratorii asociate cu astmul, utilă în
special pentru eliminarea astmului ca diagnostic posibil,
în condițiile în care există multe boli care pot produce
simptome asemănătoare astmului și rezultate pozitive la
testele menționate mai sus.
În prezent, apare tot mai evidentă necesitatea imperioasă
de integrare în diagnostic a biomarkerilor inflamatori,
precum FeNO și numărul de eozinofile din spută, care să
asigure corectitudinea diagnosticului de astm de tip T2.
În caz de diagnostic dificil, insuficient de clar stabilit după
aplicarea metodelor menționate, se recomandă aplicarea
unei abordări practice care constă din administrarea de
medicamente adecvate nivelului de severitate conform
ghidurilor naționale sau internaționale referitoare la astm.
Ameliorarea semnificativă a simptomelor ca răspuns
la tratament indică astmul drept diagnostic probabil.
Pe de cealaltă parte, în caz de răspuns nesatisfăcător la
administrarea medicației respective, trebuie avute în
vedere alte cauze ale stridorului și simptomelor similare

59
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

asmului, ca, de exemplu, BPOC, obstrucție a căilor


respiratorii superioare și laringospasm, la adulți, și infecție
virală, la copii.
Biomarkeri
În ultimul timp, au început să fie tot mai cunoscute
multe „subfenotipuri” de astm, cu caracteristici diferite.
Din punctul de vedere al clasificării bolii, poate cea
mai importantă distincție necesară este prezența unor
indicii de proces inflamator eozinofil de tip T2, un aspect
important pentru gestionarea bolii. Importanța acestuia se
bazează pe evidențele acumulate care evidențiază faptul
că răspunsurile la corticosteroizii de inhalat și terapiile
biologice care vizează IgE, calea IL-4-IL-13 și IL-5 sunt toate
mai intense la pacienții cu indicii de inflamație de tip T2
decât la pacienți fără dovezi de inflamație de tip T2.
O trăsătură caracteristică a acestui profil de activare
imunitară este apariția eozinofilelor în sânge și în sputa
indusă, precum și valoarea mărită a FeNO. Tratamentul cu
corticosteroizi de inhalat monitorizat cu ajutorul testelor
de numărare a eozinofilelor din spută este extrem de
eficace, iar numărul de eozinofile din spută și din sânge
permite identificarea eficace a pacienților cu răspuns
potențial la terapiile biologice care vizează IL-4, IL-13 și
IL-5. Astfel, se impune lărgire de urgență a practicii de
măsurare a numărului de euzinofilel din spută și sânge.
Nivelul de oxid de azot produs de sintaza inductibilă a
oxidului de azot în epiteliul bronșic crește ca răspuns la
acțiunea IL-4 și IL-13, acesta consituind astfel un marker
pentru inflamația de tipT2, foarte sensibil la corticosteroizi.

60
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

Deși măsurarea FeNO necesită un analizor specific, testul


în sine este ușor de realizat, este reproductibil, poate fi
evaluat în cabinet și dă rezultate imediate. Valoarea mare
a FeNO crește probabilitatea diagnosticului de astm
cu inflamație de tip T2, putând astfel fi folosit atât ca
predictor cât și ca modalitate de urmărire a răspunsului
terapeutic la medicamentele biologice care sunt vizează
IgE, receptorul IL-4, IL-13 și IL-5.
Expresia periostinei, o proteină a matricei extracelulare,
este indusă de IL-4 și IL-13 în celulele epiteliale ale căilor
respiratorii și fibroblastele pulmonare, aceasta fiind
secretată ca peptidă solubilă de pe suprafața basolaterală,
de pe care pătrunde în circulație. Periostina funcționează
ca ligand pentru integrinele αVβ3 și αVβ5 și promovează
aderarea și migrația celulelor epiteliale și acționează
ca adjuvant în perioada de reticulare a colagenului
submucosal.
Ca biomarker al imunității de tip T2, nivelurile serice
reduse de periostină preconizează eficacitatea clinică
a terapiilor biologicilor care vizează calea IL-4-IL-13 și
identifică pacienții cu număr mare de eozinofile la nivelul
căilor respiratorii. Având în vedere că mare parte dintre
pacienții cu inflamație de tip T2 a căilor respiratorii sunt
atopici, evaluarea IgE alergen-specifice din ser furnizează
informații referitoare la factorii alergici declanșatori
specifici pacientului.
Poate cea mai importantă utilitate a acestor biomarkeri
va fi posibilitatea de identificare a diferitelor fenotipuri
moleculare de astm, în special cel sever, care să fie ținta

61
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

agenților biologici. Până în prezent, biomarkerii identificați


sunt toți asociați cu fenotipurile inflamatorii de tip T2,
care ar putea fie recomanda terapiile biologice de aplicat,
fie răspunsul la aceste terapii împotriva inflamației de tip
T2. Astfel, un număr de eozinofile sanguine de ~ 150/
microlitru pare atât să anticipeze răspunsul la terapiile
orientate către IL-5 cât și să scadă ca răspuns la aceste
tratamente. În prezent, nu este încă evident ce biomarker
va fi predictorul optim al răspunsului la terapiile care
vizează calea IL-4 – IL-13, întrucât toate au demonstrat
o anumită capacitate predictivă. Cu toate acestea, în
ceea ce privește terapiile care vizează calea IL-4-IL-13,
în timp ce numărul de eozinofile sanguine anticipează
răspunsul terapeutic, numărul acestora nu se reduce
prin terapie. În continuare, este încă neclar dacă printre
biomarkerii cunoscuți în prezent există unul care, singur
sau în combinație cu un al doilea sau al treilea biomarker,
să poată identifica pacienții cu răspuns mai bun la IL-5
specific față de terapiile specifice țintite către căile IL-4-
IL-13 sau IgE.
Acești biomarkeri sunt în strânsă legătură cu căile
patologice, dar mai puțin în relație cu răspunsul la
tratament. Ca atare, inhibarea acestora prin aplicarea de
terapii biologice țintite specifice și folosirea lor pentru
o bținerea unei ameliorări clinicr semnificative ar putea
în final „traduce” fenotipurile moleculare din prezent în
endotipuri, cu alte cuvinte în procese biologice stabile
aflate la baza anumitor subcategorii ale bolii. În acest sens,
un studiu transversal foarte recent care a inclus pacienți

62
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

cu astm de diferite niveluri de severitate, analiza expresiei


genice a țesutului endobronșic a evidențiat existența a
trei grupuri majore de pacienți: cu expresie puternică a
TH2, expresie puternică a TH17 și expresie scăzută a TH2/
TH17. La nivelul eșantioanelor individuale de pacienți,
modelele cu expresie puternică a TH2 și expresie puternică
a TH17 se excludeau reciproc iar semnăturile genice ale
acestora se aflau în raport invers, fiind reglementate
diferențiat de către IL-13 și IL-17A. În alt studiu, realizat
pe un model murin de inflamație pulmonară indusă
de alergen, blocarea IL-4 – IL-13 a provocat o creștere
a celulelor TH17 și a inflamației neutrofile, în timp ce
neutralizarea IL-13 și IL-17 a avut efect de protecție față
de eozinofile, metaplazie mucoasă și hiper-reactivitate
a căilor respiratorii, determinând totodată o anumită
atenuare a inflamației de natură neutrofilă. Astfel, studiul
a concluzionat că terapia combinată care vizează ambele
căi poate maximiza eficacitatea terapeutică în cadrul unei
categorii de pacienți alcătuite din endotipuri atât TH2,
cât și TH17. Problema esențială care se pune aici este însă
dacă intervenția pe căi selective previne sau inversează
remodelarea pereților căilor respiratorii, influențând
astfel evoluția naturală a astmului. În ciuda evidențelor
foarte limitate în acest sens, ipoteza referitoare la
influența terapiilor biologice țintite asupra proceselor
de remodelare poate fi privită cu optimism în urma unui
raport recent care arată că, în astmul sever, blocarea
IgE cu omalizumab reglează negativ (downregulation)
proteinele musculare netede bronșice.

63
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

Deși de obicei indicat evident de simptomele variabile


și intermitente de obstrucție a căilor respiratorii,
diagnosticul de astm trebuie confirmat și prin măsurători
obiective ale funcției pulmonare.
Teste ale funcției pulmonare
Spirometria simplă confirmă limitarea fluxului de
aer, prin valorile scăzute ale VEMS, ale raportului VEMS/
CVF și debitulului expirator de vârf. Reversibilitatea se
demonstrează printr-o creștere> 12% și 200 mL a VEMS în
interval de 15 minute după administrarea unui β2-agonist
de inhalat cu durată scurtă de acțiune (de exemplu, albuterol
de inhalat, 400 μg) sau, la unii pacienți, prin observarea pe
o perioadă de 2-4 săptămâni a terapiei cu corticosteroizi cu
adminsitrare orală (prednison sau prednisolon, 30-40 mg/
zi). Măsurarea de două ori pe zi a debitulului expirator de vârf
poate confirma variațiile diurne ale obstrucției fluxului de
aer. Curbele flux-volum prezintă valoare scăzută a debitului
de vârf și nivel redus al debitiului expirator maxim.
Pe de altă parte, investigarea în continuare a funcției
pulmonare nu este necesară decât în rare cazuri, deși la
pletismografia completă se observă rezistență mai mare
a căilor respiratorii și eventual nivel crescut al capacității
pulmonare totale și volumului rezidual.
De regulă, valoarea coeficientului de difuzie a gazului,
măsurat prin transfer de monoxid de carbon, este normală,
cu o mică creștere la unii pacienți.
Răspunsul căilor respiratorii
De rutină, nivelul crescut de hiper-reactivitate a
căilor respiratorii se măsoară prin testul de provocare

64
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

cu metacolină sau histamină, calculând concentrația


substanței de provocare care reduce VEMS cu 20% (PC20).
Deși rareori util în practica clinică, testul se poate utiliza
pentru diagnosticul diferențial al tusei cronice și în caz
de diagnostic incert în cadrul testelor funcției pulmonare
normale. Uneori, în caz de istoric predominant de simptome
apărute la efort, pentru a demonstrar bronhoconstricția
post-efort se recurge la un test de efort.
Provocarea cu alergeni nu este de obicei necesară și
se recomandă numai în situațiile în care se suspectează
acțiunea unor alergeni profesionali specifici.
Analize hematologice
Deși de obicei de utilitate redusă, la unii pacienți se
pot efectua totuși analize hematologice de măsurare a
nivelurilor IgE serice totale și IgE specifice pentru alergenii
inhalați (prin test radioalergosorbant [RAST]).
Investigații imagistice
De regulă, radiografia toracică are aspect normal,
însă pacienții cu boală mai severă pot prezenta plămâni
hiperinflați. În episoadele de exacerbare, se pot observa
evidențe de pneumotorax.
La pacienții cu aspergiloză bronho-pulmonară, în
general, aspectul pulmonar indică pneumonie sau
infiltrate eozinofile.
La pacienții cu astm bronșic sever, computer tomografia
de înaltă rezoluție poate prezenta zone de bronșiectazie
și eventual îngroșarea pereților bronșici, însă aceste
modificări nu sunt utile pentru stabilirea diagnosticului
de astm.

65
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

Teste cutanate
Rezultatele testelor cutanate la alergenii inhalați
obișnuiți (acarieni, păr de pisică, polen) sunt pozitive în
astmul alergic și negative în astmul intrinsec, însă nu sunt
utile pentru diagnostic. Cu toate acestea, răspunsurile
cutanate pozitive sunt utile pentru demonstrarea
necesității măsurilor de evitare a alergenilor.
Volumul de oxid de azot în aerul expirat
În prezent, pentru măsurarea inflamației eozinofile a
căilor respiratorii, se utilizează evaluarea nivelului de oxid
de azot fracționat din aerul expirat (FeNO). Ținând cont
de faptul că nivelurile de regulă mari constatate în astm
se reduc prin administrarea de corticosteroizi de inhalat,
acest test poate fi o modalitate de testare a conformării
la terapie și a eficacității terapiei antiinflamatorii precum
și de reducere a dozei de corticosteroizi de inhalat. Cu
toate acestea, în studiile efectuate la pacienți selectați
aleatoriu nu s-a obținut o o ameliorare a rezultatelor
clinice, probabil fiind necesară selectarea acelor pacienți
cu control necorespunzător al astmului.
Diagnostic diferențiat
De obicei, diferențierea astmului bronșic de alte
afecțiuni cu simptome de stridor și dispnee nu este dificilă.
Obstrucția căilor respiratorii superioare printr-o tumoră
sau edem laringian poate imita astmul sever, însă de
obicei stridorul provocat de acestea este localizat la căile
respiratorii mari. Diagnosticul este confirmat de o buclă
flux-volum care indică o reducere a fluxului inspirator și
expirator, și de bronhoscopie, care evidențiază locul în

66
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

care se produce îngustarea căilor respiratorii superioare.


Stridorul persistent într-o anumită zonă toracică poate
indica obstrucție endobronșică cu un corp străin.
Stridorul de tip astmatic poate fi imitat și de insuficiența
ventriculară stângă, însă prezența ralurilor o diferențiază
de astm.
Simptomele de tip astmatic se mai pot manifesta și în
disfuncția coardelor vocale, prin ceea ce se consideră a fi
un sindrom de conversie isterică.
Cu manifestarea stridorului se mai pot asocia și
pneumoniile eozinofile și vasculita sistemică, inclusiv
sindromul Churg-Strauss (granulomatoza eozinofilă cu
poliangită) și poliarterita nodosa.
Boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) este de
obicei ușor de diferențiat de astm, datorită variabilității mai
reduse a simptomelor, a faptului că nu prezintă remisiune
completă și a reversibilității mult mai mici (sau absente)
după administrarea de bronhodilatatoare. Aproximativ
15% dintre pacienții cu BPOC prezintă caracteristici de
astm, cu nivel crescut de eozinofile în spută și răspuns
la corticosteroizi cu administrare orală, acești pacienți
suferind probabil concomitent de ambele boli.
VIII. CATEGORII SPECIALE DE ASTM
Astmul intrinsec
Există un număr relativ redus de pacienți cu astm (aprox.
10%), care prezintă rezultat negativ la testele cutanate
de evidențiere a alergenilor inhalați obișnuiți, precum și
nivel normal al concentrațiilor serice de IgE.

67
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

La acești pacienți cu astm non-atopic sau intrinsec,


boala debutează de obicei mai târziu, la maturitate (astm
de maturitate), iar aceștia prezintă frecvent polipi nazali
și sensibilitate la aspirină. De regulă, astfel de persoane
au forme mai severe și mai persistente de boală.
Mecanism
În ceea ce privește mecanismele în cauză, deși relativ
puțin cunoscute, conform imunopatologiei reieșite din
biopsiile bronșice și spută, acestea par identice cu cel
care acționează în astmul atopic. Recent, s-au evidențiat
indicii de producție locală mărită de IgE la nivelul căilor
respiratorii, ceea ce sugerează existența unor mecanisme
comune mediate de IgE. Totodată, au fost implicate
și enterotoxinele stafilococice, care servesc drept
„superantigene”. La astfel de pacienți non-alergici, este
posibil ca inflamația eozinofilă să fie determinată de ILC2
(celulele limfoide înnăscute de tip 2) .
Astmul acut sever
Pentru pacienți, exacerbările astmului sunt foarte
dramatice și pot periclita viața. Din acest motiv, unul
dintre principalele obiective ale terapiei de control
este tocmai prevenirea exacerbărilor. În acest sens,
administrarea de corticosteroizi și a diferitor combinații
de alte medicamente de inhalat sunt foarte eficace.
Manifestări clinice
Pacienții prezintă simptome de exacerbare a tensiunii
toracice, stridorului și dispneei, care se ameliorează
greu sau deloc prin administrarea medicamentului de
inhalat obișnuit. În exacerbările severe, lipsa de aer

68
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

poate fi atât de acută, încât se îngreunează vorbirea și


poate apărea cianoză.
La examenul medical se evidențiază ventilație crescută,
hiperinflație și tahicardie.Totodată, se poate observa pulsus
paradoxus, deși simptomul nu este de obicei un indiciu util
pentru diagnostic. În plus, există o scădere semnificativă
a valorilor spirometrice și a debitului expirator de vârf.
Nivelul gazelor arteriale indică hipoxemie, cu PCO2 de
obicei scăzut din cauza hiperventilației. Nivelul normal
sau în creștere al PCO2 este un indicator puternic de
insuficiență respiratorie iminentă și necesită monitorizare
și terapie imediată.
Deși de regulă nu oferă alte informații, roentgenograma
toracică poate evidenția prezența pneumoniei sau a
pneumotoraxului.
Astmul refractar la tratament
Cu toate că, în majoritatea cazurilor, astmul este ușor
de controlat cu medicația adecvată, la o mică parte dintre
pacienți (~ 5%) controlul bolii este dificil în ciuda terapiei
inhalatorii în doză maximă.
Există două tipare majore de astm dificil de controlat.
Astfel, unii pacienți prezintă simptome persistente și
funcție pulmonară redusă, în ciuda terapiei adecvate, în
timp ce la alții se observă funcție pulmonară normală sau
aproape normală, însoțită însă de exacerbări intermitente,
severe (uneori capabile să pună viața în pericol).
Studiile de biopsie bronșică efectuate în astmul refractar
la tratament pot evidenția tiparul tipic de inflamație
eozinofilă, în timp ce în alte tipuri se observă un model

69
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

predominant neutrofil. Poate fi prezentă totodată și o


creștere a numărului de celule TH1, TH17 și limfocitelor CD8
în comparație formele ușoare de cu astm, observându-se
în același timp expresie crescută a TNF-α. La acești pacienți
se pot constata mai frecvent modificări structurale
ale căilor respiratorii, inclusiv fibroză, angiogeneză și
îngroșare a musculaturii netede a căilor respiratorii.
Mecanisme
Pentru elucidarea acestuia, trebuie reamintit mai întâi că,
de cele mai multe ori, controlul nesatisfăcător al astmului
are drept cauză lipsa de complianță la tratament, în special
în ceea ce privește administrarea corticosteroizilor de
inhalat. Nu rareori, nerespectarea acestui tratament are la
bază faptul că pacientul nu resimte niciun beneficiu clinic
imediat sau îngrijorarea acestuia față de posibilele reacții
adverse. În același timp, în lipsa unei evaluări a nivelului
plasmatic, complianța la terapia cu corticosteroizi de
inhalat este dificil de monitorizat, aceasta putându-se
evidenția însă prin măsurarea nivelului FeNO.
Există mai mulți factori care pot determina dificultatea
controlării astmului, printre care expunerea la niveluri
ridicate de alergeni sau la agenți nocivi neidentificați de
natură ocupațională.
O altă cauză poate fi și rinosinuzita severă, ceea ce
impune cu necesitate tratarea riguroasă a afecțiunilor
căilor respiratorii superioare.
Totodată,astmulpoatefiagravatșicaurmareaadministrării
anumitor medicamente precum blocantele β-adrenergice,
aspirina și alți inhibitori de ciclooxigenază (COX).

70
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

Totodată, există și unele femei la care se poate observa


agravare severă a astmului în perioada premenstruală,
boala nemairăspunzînd la administrarea de corticosteroizi
și necesitând tratament cu progesteron sau factori de
eliberare a gonadotropinei.
Deși există relativ puține boli sistemice care îngreunează
controlul astmului, hiper- și hipo-tiroidismul îi pot agrava
simptomele; din această cauză, respectivele afecțiuni
trebuie investigate în caz de suspiciune.
Astmul rezistent la corticosteroizi
Există unii pacienți cu răspuns nesatisfăcător la terapia
cu corticosteroizi și care pot prezenta diverse anomalii
moleculare care afectează acțiunea antiinflamatoare
exercitată de corticosteroizi. Rezistența completă la
corticosteroizi este extrem de neobișnuită și afectează
<1 din 1000 de pacienți.
Această rezistență se definește ca lipsă de răspuns la
doză mare de prednison/prednisolon cu administrare
orală (40 mg o dată pe zi pe perioadă de 2 săptămâni),
în mod ideal cu o etapă de inducție de 2 săptămâni, cu
administrare de placebo adecvat. Mai frecvent, se întâlnește
reacție redusă la corticosteroizi, situație în care, pentru
obținerea controlului bolii, sunt necesari corticosteroizi cu
administrare orală (astmul dependent de corticosteroizi).
In vitro, la pacienții cu răspuns necorespunzător
la corticosteroizi se observă reducerea răspunsului
monocitar și limfocitar circulant la efectele antiinflamatorii
ale corticosteroizilor și depigmentare cutanată redusă ca
reacție la corticosteroizii topici.

71
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

Caexplicațieaaparițieiastmuluirefractarlacorticosteroizi,
s-au evidențiat mai multe mecanisme, printre care și
creșterea numărului de forme cu splicing alternativ al
receptorului glucocorticoid (GR) -β, un model anormal de
acetilare a histonei ca răspuns la corticosteroizi, producția
defectuoasă de IL-10 și reducerea activității HDAC2 (în mod
similar BPOC). Aceste observații sugerează că rezistența la
corticosteroizi s-ar putea baza pe mecanisme eterogene, a
căror determinare genetică nu este încă stabilită.
Astmul „fragil”
În ciuda tratamentului adecvat și a complianței
terapeutice, la unii pacienți funcția pulmonară prezintă
variații haotice.
Astfel, există astmul „fragil” de tip I, la care se observă
un tipar persistent de variabilitate.
Există și un al doilea tip, cu funcție pulmonară în general
normală sau aproape normală, însă cu scăderi precipitate,
imprevizibile ale funcției pulmonare, care pot duce la
deces. La unii dintre acești pacienți, poate exista și alergie
la anumite alimente.
Pacienții cu astm„fragil” de tip 2 sunt dificil de gestionat,
deoarece, în ciuda răspunsului suficient la corticosteroizi,
agravarea bolii nu se ameliorează corespunzător prin
administrarea de bronhodilatatoare de inhalat.
Astmul sensibil la aspirină
La o mică parte (1-5%) dintre pacienții cu astm, boala
se agravează la utilizarea de aspirină și alți inhibitori COX,
aspect mult mai frecvent în cazurile severe și la pacienții
cu spitalizări frecvente.

72
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

Astmul sensibil la aspirină este un fenotip bine definit


al astmului, de obicei precedat de rinită perenă și polipi
nazali la pacienți non-atopici cu debut tardiv al bolii. Chiar
și în doze mici, aspirina provoacă în mod caracteristic
rinoree, injectarea conjunctivei, înroșire facială și stridor.
În această privință, trebuie evidențiată existența unei
predispoziții genetice la producția crescută de cisteinil-
leukotriene cu polimorfism funcțional al cys-leukotrien
C4 sintazei. Astmul este declanșat de inhibitorii COX, însă
este persistent chiar și în absența acestora.
În astfel de situații, trebuie evitați toți inhibitorii
neselectivi de COX, în cazul în care este necesară
administrarea unui analgezic antiinflamator/, în același
timp însă, în caz de nevoie, se pot utiliza inhibitorii selectivi
de COX2.
Astmul vârstnicului
Astmul poate debuta la orice vârstă, inclusiv la pacienții
în etate.
La această grupă de vârstă însă, comorbiditățile fiind
mai frecvente, trebuie avute în vedere interacțiunile cu
alte medicamente precum blocantele β2, inhibitorii COX
și agenții care pot afecta metabolismul teofilinei.
La pacienții vârstnici, crește probabilitatea suprapunerii
astmului cu BPOC.
Astmul în sarcină
La aproximativ o treime dintre pacientele cu astm și
care sunt însărcinate, boala se ameliorează pe perioada
sarcinii, la o treime simptomele se agravează și la o treime
acestea se mențin neschimbate. Controlul corespunzător

73
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

al bolii pe perioada sarcinii este important, în caz contrar


astmul putând exercita efecte adverse asupra dezvoltării
fetale.
În timpul sarcinii, complianța la tratament poate
prezenta o problemă, din cauza temerilor viitoarei mame
cu privire la efectele medicamentelor antiastmice asupra
dezvoltării fătului. În astfel de situații, gravidele trebuie
informate că medicamentele utilizate pentru tratarea
astmului sunt sigure și nu prezintă potențial teratogen,
aspect confirmat de îndelungata lor utilizare. Totodată,
mama trebuie conștientizată cu privire la absența oricărei
contraindicații a acestor medicamente referitoare la
alăptare.
Astmul fumătorilor
Aproximativ 20% dintre persoanele cu astm sunt și
fumători, ceea ce poate produce multiple efecte negative
în ceea ce privește evoluția bolii.
Astfel, la fumători, boala este mai severă, spitalizările
sunt mai frecvente, funcția pulmonară scade mai rapid și
există risc mai mare de deces din cauza astmului bronșic.
S-a evidențiat că fumatul interferează cu acțiunile
antiinflamatorii ale corticosteroizilor prin reducerea
HDAC2, pentru controlul astmului fiind astfel necesare
doze mai mari.
Renunțarea la fumat îmbunătățește funcția pulmonară
și reduce rezistența la steroizi.
În momentul renunțării la fumat, unii pacienți resimt o
înrăutățire temporară a bolii, posibil din cauza pierderii
efectului bronhodilatator al NO conținut în fumul de țigară.

74
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

Aspergiloza bronhopulmonară
Aspergiloza bronhopulmonară este neobișnuită
și rezultă dintr-o reacție pulmonară alergică la sporii
inhalați de Aspergillus fumigatus și, uneori, ai altor specii
de Aspergillus.
În astfel de cazuri, testul cutanat este întotdeauna pozitiv
la A. fumigatus, în timp ce nivelul Aspergillusprecipitinelor
serice sunt scăzute sau nedetectabile.
În mod caracteristic, pulmonar și în special în lobii
superiori se observă infiltrate eozinofile temporare. Căile
respiratorii se blochează cu dopuri mucoide bogate
în eozinofile, se pot expectora dopuri maronii sau pot
apărea hemoptizii.
Dacă nu este eliminată prin administrarea de
corticosteroizi, aspergiloza bronhopulmonară poate
duce la bronșiectazii, afectând în special căile respiratorii
centrale.
IX. SUPRAPUNEREA ASTM BRONŞIC - BPOC
Deși sindroame distincte, cu prezentări clinice și
mecanisme inflamatorii subiacente diferite, unii pacienți
cu astm prezintă și caracteristici concomitente de BPOC
(cum se întâmplă, de exemplu, la fumătorii cu astm
și la persoanele cu astm sever și limitare ireversibilă
a fluxului de aer). În mod similar, există și unii pacienți
cu BPOC și caracteristici specifice de astm, cu grad mai
mare de reversibilitate și număr crescut de eozinofile
la nivel sanguin și al căilor respiratorii. Astfel de cazuri
pot reprezenta frecvent suprapunerea a două boli dar

75
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

pot fi și fenotipuri distincte. La pacienții cu manifestări


concomitente astm – BPOC există tendință spre simptome
și exacerbări multiple.
X. TRATAMENTUL ASTMULUI
Tratamentul astmului bronșic este direct, în majoritatea
cazurilor boala fiind gestionată la nivel de medic internist
și medic de familie, prin aplicarea unor terapii eficace și
sigure.
Terapia astmului are următoarele obiective:
• Simptome cronice (inclusiv nocturne) minime (sau
absente, la modul ideal)
• Exacerbări minime (sau rare)
• Fără necesitatea prezentării în unitățile de urgență
• Utilizarea minimă (sau neutilizarea, la modul ideal) a
β2-agonistului indicat
• Absența limitărilor în activitate, inclusiv efort
• Variație circadiană de debit expirator de vârf <20%
• Valoare (aproape) normală a debitului expirator
de vârf
• Efecte adverse minime (sau absente) la medicație.
În cea mai mare parte, accentul s-a pus pe terapia
medicamentoasă, existând însă și o serie de abordări
nefarmacologice. Principalele medicamente administrate
pentru tratarea astmului pot fi încadrate în categoria
bronhodilatatoarelor, pentru ameliorarea rapidă a
simptomelor, în principal prin relaxarea mușchiului neted
al căilor respiratorii, și categoria medicației de control,
pentru inhibarea procesului inflamator de bază.

76
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

Astmul fiind asociat cu inflamație cronică specifică


a mucoasei căilor respiratorii inferioare, unul dintre
obiectivele principale ale tratamentului este reducerea
acestei inflamații.
În ultimul deceniu, cunoștințele referitoare la astm
s-au îmbunătățit considerabil, determinând o modificare
semnificativă a paradigmei patologice specifice acestei
boli și scoțând mai bine în evidență eterogenitatea
acesteia. În consecință, și tratamentul s-a transformat de
la modelul unic, aplicabil uniform tuturor cazurilor, la o
abordare mai centrată pe pacient sau mai personalizată.
Tratamentul se realizează în general cu schema de
mai jos, recomandată de către Inițiativa Globală pentru
Astm, organizație internațională, înființată în anul 1993,
în scopul optimizării metodelor de diagnostic, tratament,
gestionare și prevenire a astmului prin stimularea
cercetării și oferirea de resurse educaționale bazate pe
dovezi științifice.

77
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

*
Teofilina nu este recomandată la copiii cu vârsta
cuprinsă între 6 și 11 ani, iar tratamentul preferat în etapa
3 este cel cu doză medie de ICS.
**
Tiotropiul administrat prin nebulizator este indicat ca
tratament suplimentar pentru pacienții cu antecedente
de exacerbări; nu este indicat la pacienții cu vârsta <18 ani.
***
La pacienții cărora li s-a prescris terapie de întreținere
și ameliorare cu beclometazon dipropionat /formoterol
sau budesonid/formoterol.
Adaptare după Strategia globală pentru gestionarea și
prevenirea astmului 2015
(http://www.ginasthma.org)
Conform acestor recomandări, astmul trebuie clasificat
și tratat în conformitate cu 5 faze care reflectă severitatea
simptomelor și caracteristicile pacientului. Dimensiunea
orizontală relativă a fiecărei asemenea etape reflectă
numărul de pacienți cărora li se administrează fiecare
tratament. În particular, studiile de răspuns la doză
demonstrează eficacitatea tratamentului cu doză mică
de corticosteroizi de inhalat (ICS; faza 2) la majoritatea
pacienților cu astm. Dimensiunea verticală relativă a
fiecărei etape reflectă severitatea bolii, tratamentul în
etapa 5 fiind rezervat celor cu forma cea mai severă boală.
În măsura posibilului, tratamentul medicamentos
trebuie inițiat numai după îndepărtarea stimulilor
cunoscuți ca agravanți ai bolii. Această situație devine
mai complexă la copii, în special la cei cu vârsta <5 ani cu
simptome de astm și care prezintă unul dintre diferitele
sindroame cu stridor asociat și probabilitate mai redusă

78
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

de persistență la vârsta adultă comparativ cu astmul, și


care nu necesită tratament cu corticosteroizi de inhalat.
Cu toate acestea, medicul dispune de instrumente
limitate care să permită identificarea copiilor susceptibili
de astm persistent, ceea ce îngrădește adminsitrarea de
tratament precoce.
Tratamentul standard al astmului
În ceea ce privește tratamentul standard al astmului,
trebuie ținut cont de clasificarea astmului în funcție de
severitatea și gradul de control al bolii. Conform acestei
clasificări, tratamentul se realizează în cele 4 sau 5 etape
menționate mai sus, utile pentru evaluarea folosirii
medicamentelor de control al bolii (CSI inhalate, agoniști
ai receptorilor β-adrenergici cu durată lungă de acțiune,
antagoniști ai receptorului de leukotriene, și, pentru
forma cea mai severă de boală, anticorpul monoclonal
specific IgE omalizumab. Prin introducerea CSI încă din
etapa 1 și creșterea treptată a dozei de medicament de
control, se reduce dependența de agoniștii receptorilor
β-adrenergici cu durată scurtă de acțiune pentru
ameliorarea simptomelor, se previn exacerbările, se
reduce mortalitatea asociată și se poate îmbunătăți
calitatea vieții la majoritatea pacienților cu astm. Terapia
combinată CSI – agoniști ai receptorilor β-adrenergici cu
durată lungă de acțiune formele moderat până la severe
de astm a evidențiat nivel considerabil de eficacitate, la
fel ca și omalizumab-ul în astmul alergic sever.
În plus, terapia de întreținere și salvare cu combinația
de CSI și formoterol (agonist al receptorilor β-adrenergici

79
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

cu durată lungă de acțiune și acțiune rapidă) a produs


efecte benefice în cazul utilizării ca tratament atât de
întreținere cât și de criză la pacienții adulți. La pacienți
care se mențin simptomatici în ciuda administrării unei
combinații CSI- agoniști ai receptorilor β-adrenergici cu
durată lungă de acțiune, se recomandă suplimentarea cu
un antagonist anti-muscarinic cu durată lungă de acțiune.
În ceea ce privește frecvența administrării, medica-
mentele de inhalat se utilizează în caz de necesitate sau
de două ori pe zi.
Totodată, s-au dezvoltat noi bronhodilatatoare cu
durată ultra-lungă de acțiune, destinate utilizării o singură
dată pe zi, însă eficacitatea acestora nu a fost complet
evaluată încă.
În ciuda disponibilității unei game largi de terapii
de control și de criză, astmul necontrolat rămâne în
continuare o problemă, care reflectă necesitatea unor
noi opțiuni terapeutice, mai ales în condițiile în care
numărul de decese cauzate de astm s-a redus drastic
de la introducerea tratamentelor antiinflamatorii, dar
mortalitatea persistă.

80
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

Așa cum se poate observa din figura de mai sus, procesul


terapeutic trebuie să se bazeze atât pe controlul curent al
astmului, cât și pe reducerea riscurilor de perspectivă.
Conform rezultatelor unei meta-analize recente în care
s-au comparat metodele de prevenire a exacerbărilor
severe ale bolii, atât tratamentul combinat de întreținere
și de criză, cât și tratamentul combinat cu doză fixă de
CSI și un agonist al receptorilor β-adrenergici cu durată
lungă de acțiune au fost cele mai eficace și au prezentat
nivel similar de eficacitate.
Toate celelalte strategii terapeutice în care s-au utilizat
CSI în asociere cu un alt agent, administrate cu ajutorul
unui dispozitiv fie unic sau separat, au fost mai performante
comparativ cu CSI în doză mică, însă diferențele nu au
fost semnificative.
La pacienții sensibilizați la acțiunea unui singur alergen,
ca, de exemplu, alergenul Fel dI de pisici sau pectat
liaza 1 (cunoscută și sub denumirea de antigen Amb
a I) provenită din ambrozie, imunoterapia cu alergeni
administrați subcutanat constituie o opțiune.
Efectul imunoterapiei cu administrare sublinguală se
află încă în curs de evaluare.
Tipuri de terapii
1. Terapii bronhodilatatoare
Bronhodilatatoarele acționează în principal asupra
mușchiului neted al căilor respiratorii și contracarează
bronhoconstricția produsă de astm.
Terapia asigură ameliorarea rapidă a simptomelor, însă
efectul acesteia asupra procesului inflamator subiacent
este modest sau chiar absent.

81
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

Din această cauză, la pacienții cu simptome persistente,


administrarea de bronhodilatatoare nu este suficientă
pentru asigurarea controlului bolii.
În practica clinică se utilizează trei clase de bronho-
dilatatoare: agoniști β2-adrenergici, anticolinergice și
teofilină; dintre aceștia, β2-agoniștii prezintă de departe
eficacitatea cea mai mare.
• Agoniști β2-adrenergici
Agoniștii β2-adrenergici activează receptorii β2-
adrenergici, exprimați în mare număr la nivelul căilor
respiratorii. Receptorii β2 sunt cuplați printr-o proteină
G stimulatoare la adenilil ciclază, ceea ce determină
creșterea adenozin monofosfatului ciclic intracelular, care
relaxează celulele musculare netede și inhibă anumite
celule inflamatorii, în special mastocitele.
Mod de acțiune
Acțiunea principală a β2-agoniștilor constă în
relaxarea celulelor musculare netede ale tuturor căilor
respiratorii, la nivelul cărora acționează ca antagoniști
funcționali, inversând și prevenind contracția celulelor
musculare netede ale căilor respiratorii de către toți
agenții bronhoconstrictori cunoscuți. Această acțiune
generalizată ar putea constitui fundamentul eficacității
terapeutice superioare a bronhodilatatoarelor.
Administrarea acestei clase de medicamente prezintă și
efecte suplimentare care nu se asociază cu bronhodilatarea
și care pot fi utile din punct de vedere clinic. Printre
acestea se pot enumera inhibarea eliberării mediatorului
mastocitar, reducerea exsudației plasmatice și inhibarea
activării nervului senzorial.

82
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

În ciuda exprimării unui număr redus de receptori β2


de către celulele inflamatorii, aceștia sunt rapid reglați
negativ prin activarea β2-agonistă, astfel încât, spre
deosebire de corticosteroizi, agoniștii β2-adrenergici
nu prezintă efecte asupra celulelor inflamatorii din căile
respiratorii și nu reduc hiper-reactivitatea acestora.
Utilizare clinică
De regulă, pentru reducerea reacţiilor adverse, agoniștii
β2-adrenergici se administrează prin inhalare.
Agoniștii β2-adrenergici cu durată scurtă de acțiune
(de exemplu, albuterolul și terbutalina), au o durată de
acțiune de 3-6 ore.
În ceea ce privește efectele, datorită debutului
bronhodilatator rapid, acest tip de medicamente se
utilizează în caz de necesitate, pentru ameliorarea
simptomelor (ca agenți amelioratori). Din această cauză,
utilizarea mai frecventă a agoniștilor β2-adrenergici
cu durată scurtă de acțiune sugerează controlul
nesatisfăcător al astmului bronșic. Totodată, acestea
sunt utile în prevenirea astmului asociat cu efortul, prin
administrare prealabilă efortului.
Agoniștii β2-adrenergici cu durată scurtă de acțiune se
administrează în doză mare, cu ajutorul nebulizatorului
sau al unui dispozitiv de inhalat în doză măsurată, prevăzut
cu un distanțier.
Din clasa agoniștiilor β2-adrenergici cu durată
lungă de acțiune fac parte salmeterolul, formoterolul,
indacaterolul, olodaterolul și vilanterolul, cu o durată de
acțiune de peste 12 ore. Dintre aceștia, salmeterolul și

83
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

formoterolul se administrează prin inhalare, de două ori


pe zi, în timp ce indacaterolul, olodaterolul și vilanterolul
se administrează o dată pe zi.
În ultimul timp, agoniștii β2-adrenergici cu durată lungă
de acțiune au înlocuit utilizarea regulată a celor cu durată
scurtă de acțiune, însă numai în asociere cu terapie CSI,
din cauza încapacității celor dintâi de a controla inflamația
subiacentă. Asocierea agoniștilor β2-adrenergici cu durată
lungă de acțiune cu CSI ameliorează controlul astmului și
reduce exacerbările, ceea ce permite controlul bolii cu doze
mai mici de corticosteroizi. Această posibilitate a condus
la utilizarea pe scară largă a medicamentelor de inhalat în
combinații fixe de corticosteroid și agonist β2-adrenergic
cu durată lungă de acțiune, cu eficacitate superioară în
combaterea astmului și prevenirea exacerbărilor.
• Anticolinergice
Antagoniștii receptorilor muscarinici (de exemplu,
bromura de ipratropiu) previn bronhoconstricția și
secreția de mucus indusă de nervul colinergic.
Acest tip de medicamente prezintă grad inferior
de eficacitate față de β2-agoniști în terapia astmului,
deoarece inhibă numai componenta reflexă colinergică
a bronhoconstricției, în timp ce β2-agoniștii previn toate
mecanismele bronhoconstrictoare.
Antagoniști muscarinici cu durată lungă de acțiune,
inclusiv bromura de tiotropiu sau bromura de glicopironiu,
pot fi folosiți ca bronhodilatator suplimentar la pacienții
cu astm necontrolat la doze maxime de combinații CSI-
β2-agoniștii cu durată lungă de acțiune, îmbunătățesc
funcția pulmonară și reduc și mai mult exacerbările.

84
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

În tratamentul astmului acut sever, anticolinergicele cu


durată scurtă de acțiune în doze mari se administrează
prin nebulizator, însă numai după β2-agoniști, din cauza
debutului mai lent al bronhodilatației.
• Teofilina
Anterior, teofilina era prescrisă pe scară largă ca
bronhodilatator cu administrare orală, în special din
motive de preț.
În prezent însă, aceasta este prescrisă mai puțin, din
cauza frecvenței efectelor secundare precum și a gradului
mult superior de eficacitate bronhodilatatoare a β2-
agoniștilor de inhalat.
Efectul bronhodilatator al teofilinei se datorează inhibării
fosfodiesterazelor din celulele musculare netede ale
căilor respiratorii, ceea ce determină creșterea adenozin
monofosfatului ciclic intracelular, însă dozele necesare
bronhodilatării produc frecvent efecte secundare mediate,
în principal de inhibare a fosfodiesterazei. În ultimul timp,
au apărut tot mai multe dovezi referitoare la efectele
antiinflamatorii ale teofilinei în doze mai mici, care sunt
probabil mediate prin diferite mecanisme moleculare.
În astmul sever, teofilina activează histona deacetilază-2
(HDAC2), principala enzimă nucleară, mecanism esențial
pentru deconectarea funcțională a genelor inflamatorii
activate, ceea ce permite reducerea insensibilității la
corticosteroizi.
Utilizare clinică
De obicei, teofilina cu administrare orală este disponibilă
ca preparat cu eliberare lentă și se administrează o dată

85
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

sau de două ori pe zi, aceasta asigurând concentrații


plasmatice mai stabile față de comprimatele obișnuite
de teofilină.
Teofilina poate fi utilizată ca bronhodilatator suplimentar
la pacienții cu astm bronșic sever, în caz de necesitate
a unor concentrații plasmatice de 10-20 mg/l, în ciuda
frecventei asocieri a acestor concentrații cu apariția de
reacții adverse.
Administrată în doze mici, care asigură concentrații
plasmatice de 5-10 mg/l, teofilina prezintă efecte
suplimentare la acțiunea CSI și sunt deosebit de utile la
pacienții cu astm bronșic sever. Așa cum s-a și demonstrat
de altfel, retragerea teofilinei din tratamentul acestor
pacienți poate afecta semnificativ controlul astmului.
Aminofilina IV (o sare solubilă a teofilinei) a fost și aceasta
utilizată în tratarea astmului sever, fiind însă în mare parte
înlocuită cu doze mari de agoniști cu durată scurtă de
acțiune administrați prin inhalare, care sunt mai eficace
și au mai puține reacții adverse. Aminofilina se utilizează
ocazional (administrată prin perfuzie intravenoasă lentă),
la pacienții cu exacerbări severe și refractari la agoniști cu
durată scurtă de acțiune.
Tratamentul pediatric
Așa cum se menționa și mai sus, în ciuda faptului
recunoscut că, la persoanele cu risc mare de astm
persistent, tratarea precoce reduce simptomele, nu există
evidențe clare cu privire la scăderea riscului ulterior sau
la modificarea evoluției naturale a bolii.
În plus, cu excepția tratamentului cu omalizumab la

86
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

copiii cu vârsta> 12 ani cu astm atopic sever, necontrolat


prin terapie convențională în doză maximă și tratament
cu montelukast (un antagonist al receptorului de cisteinil-
leukotriene) cu administrare orală, indicat până acum
în astmul de efort, există evidențe limitate în susținerea
utilității la copii a terapiei „adaptate fenotipului specific”.
Tratamentul astmului bronșic la copiii de vârstă școlară
este probabil cel mai direct, majoritatea pacienților
răspunzând la o terapie simplă de primă linie, aflată la
baza majorității planurilor de tratament al astmului.
În caz de eșec al terapiei de primă linie, nu există o singură
terapie suplimentară optimă pentru toți copiii. Astfel, în
situație de insuficiență a primului supliment, acesta trebuie
oprit și substituit cu medicație din altă clasă.
Diagnosticarea și tratarea astmului bronșic la sugari și
copii de vârstă preșcolară sunt însă mult mai problematice.
Așa cum s-a subliniat mai sus, deși cel mai sever astm
al copilului are debut precoce, majoritatea sugarilor și
copiilor mici cu episoade de stridor nu evoluează până la
o formă persistentă de boală.
O altă problemă decurge din absența aparentă de
răspuns clinic sau fiziologic la bronhodilatatoare la sugarii
și copiii mici cu factori de risc stabiliți, care să preconizeze
rezultate pe termen îndelungat.
La copiii mici cu simptome persistente se aplică aceeași
abordare ca și în cazul celor de vârstă mai mare, cu
simptome persistente.
Așa cum se evidențiază în ghidurile terapeutice
referitoare la astm, la copiii cu vârsta sub 5 ani care

87
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

prezintă o combinație de tuse diurnă persistentă, stridor


diurn și necesitatea inhalării nocturne a unui agonist al
receptorilor β-adrenergici cu durată scurtă de acțiune
constituie un predictor puternic de exacerbări acute.
Utilizarea CSI ca tratament de primă linie al copiilor
cu simptome persistente este susținută de studii clinice
controlate cu placebo, însă, spre deosebire de cazul
adulților, la această grupă de vârstă nu dispunem de
dovezi care să susțină utilizarea terapiei combinate CSI –
agonist al receptorilor β-adrenergici cu durată lungă de
acțiune, recomandările ghidurilor menționând în mod
specific acest aspect la copiii cu vârsta sub 5 ani.
În acest context, trebuie evidențiat totuși faptul
că, deși medicamentele de inhalat sunt fundamentul
tratamentului astmului la copiii de vârstă mai mică, mare
importanță trebuie acordată și capacității copilului de a
utiliza dispozitivul.
O problemă controversată în terapia astmului la copii
o constituie tratarea simptomelor intermitente, de obicei
virale, la copiii mici. După cum s-a mai amintit, utilizarea
CSI-urilor sau a antagonistului receptorului de cisteinil-
leukotriene montelukast ca terapie de întreținere nu
reduce frecvența simptomelor acute intermitente la
acești copii. Deși, administrat la debutul simptomelor și
în cadrul unui tratament de scurtă durată, montelukast
(nu corticosteroizii de inhalat sau cu administrare orală),
pot reduce severitatea și durata simptomelor, acesta nu
reduce însă și necesitatea recurgerii la medicamente
suplimentare sau a spitalizării.

88
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

În schimb, utilizarea antagoniștilor receptorului de


leukotriene la sugari nu este justificată.
La mulți copii mici, există posibilitatea administrării
numai de agoniști ai receptorilor β-adrenergici cu durată
scurtă de acțiune, care să amelioreze simptomele, cu
condiția ca acestea să fie suficient de supărătoare și să
justifice astfel tratamentul.
Tratamentul tipurilor speciale de astm
Astmul sever
Tratamentul astmului sever se bazează în principal pe
administrarea de agoniști β2-adrenergici cu durată scurtă
de acțiune în doză mare, administrate fie cu nebulizator,
fie cu un dispozitiv MDI cu distanțier.
La pacienții cu forme grave, cu insuficiență respiratorie
iminentă, se pot administra β2-agoniști IV.
Saturația de oxigen> 90% se obține prin aplicarea unei
măști cu oxigen.
În caz de răspuns nesatisfăcător la aplicare numai a β2-
agoniștilor, din cauza reacțiilor adverse, se poate suplimenta
cu un anticolinergic administrat prin nebulizator.
La pacienții refractari la terapiile administrate prin
inhalare, poate fi eficace utilizarea unei perfuzii lentă cu
aminofilină, importantă fiind însă monitorizarea nivelul
sanguin, mai ales în caz de atratament anterior cu teofilină
cu adminsitrare orală.
Suplimentarea β2-agoniștilor de inhalat cu sulfat de
magneziu administrat intravenos sau prin nebulizator
este eficace și relativ bine tolerată, însă de obicei
nerecomandată.

89
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

În caz de insuficiență respiratorie iminentă, cu nivel


normal sau crescut de PCO2, poate fi indicată intubația
profilactică și aplicarea de ventilație.
În absența răspunsului la bronhodilatatoarele
convenționale, pentru acești pacienți poate fi benefică
administrarea unui anestezic general (de exemplu,
halotan). În astfel de situații, este contraindicată
administrarea de sedative, care pot deprima ventilația.
În lipsa semnelor de pneumonie, de obicei nu se
utilizează antibiotice.
Astmul refractar la tratament
În astfel de situații, este importantă verificarea mai
întâi a complianței pacientului la terapie, a capacității
pacientului de manipulare a dispozitivului de inhalat
și a funcționării dispozitivului precum și identificarea,
investigarea și eliminarea oricăror factori declanșatori
sau agravanți subiacenți.
Unii dintre acești pacienți necesită tratament de
întreținere cu corticosteroizi cu administrarea orală.
Alți pacienți răspund la administrarea de teofilină
în doze mici, în special cei cu agravare a bolii în urma
scoaterii teofilinei din schema de tratament. Mulți dintre
aceștia necesită tratament de întreținere cu corticosteroizi
cu administrare orală, doza minimă pentru control
corespunzător stabilindu-se prin dozare atentă.
Terapiile care economisesc steroizii sunt rareori eficace.
La unii pacienți cu astm alergic, este eficace administrarea
de omalizumab, în special în caz de exacerbări frecvente.
La pacienții cu număr persistent crescut de eozinofile în
spută în ciuda terapiei cu doză maximă de CS de inhalat

90
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

sau cu administrare orală, poate fi utilă administrarea de


agenți anti-IL-5.
În astmul bronșic sever, terapia anti-TNF nu este eficace.
Unii pacienți pot răspunde la administrarea de β2-
agoniști perfuzabili.
La pacienții cu astm refractar la tratament, este necesară
dezvoltarea de noi terapii, care să contribuie la reducerea
costurilor mari ale îngrijirii.
Astmul „fragil”
Astmul„fragil”de tip 1 impune utilizarea de corticosteroizi
cu administrare orală sau, uneori, perfuzie continuă de
β2-agoniști.
Cea mai eficace terapie pentru astmul fragil de tip 1
este administrarea subcutanată de epinefrină, ceea ce
sugerează că agravarea este probabil o reacție anafilactică
localizată a căilor respiratorii cu edem.
Date fiind caracteristicile bolii, acești pacienți trebuie
deprinși să-și autoadministreze epinefrină și trebuie să
poarte asupra lor un avertisment medical în acest sens.
Astmul sensibil la aspirină
Astmul sensibil la aspirină răspunde la terapia
obișnuită cu CSI. În ciuda eficacității teoretice sporite a
antileucotrienelor la acești pacienți, medicamentele din
această clasă nu sunt mai eficace comparativ cu astmul
alergic. Uneori, este necesară desensibilizarea la aspirină,
în centre specializate.
Astmul vârstnicului
Principiile de management sunt aceleași ca și la alți
bolnavi, însă terapia poate prezenta reacții adverse

91
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

amplificate, precum tremor muscular apărut la


administrarea de β2-agoniști și reacții adverse sistemice.
Astmul în sarcină
Medicamentele indicate femeilor cu astm în timpul
sarcinii sunt agoniștii β2-adrenergici cu durată scurtă de
acțiune, CSI și teofilină. În acest sens, trebuie menționat
caracterul limitat al informațiilor privind siguranța claselor
mai noi de medicamente (agoniști β2-adrenergici cu
durată lungă de acțiune, antileukotriene și anti-IgE).
În cazul în care este necesară utilizarea de agoniști β2-
adrenergici cu administrare orală, este indicată folosirea
prednisonului și nu a prednisolonului, deoarece ficatul
fetal nu îl poate converti în prednisolon activ, ceea ce
protejează fătul de efectele sistemice ale corticosteroidului.
Astmul fumătorilor
În condițiile în care agoniștii β2-adrenergici cu durată
lungă de acțiune și teofilina par să depășească parțial
rezistența la steroizi, în cazul acestor pacienți se recomandă
administrarea unei terapii combinate CSI – agoniști β2-
adrenergici cu durată lungă de acțiune, în asociere cu
teofilină în doză mică.
Aspergiloza bronhopulmonară
În timp ce astmul este în continuare controlat prin
administrare de CSI, observarea oricăror semne de
agravare a bolii sau a umbririi pulmonare impune
suplimentarea tratamentului cu agoniști β2-adrenergici
cu administrare orală.
Tratamentul cu itraconazol antifungic cu administrare
orală contribuie la prevenirea exacerbărilor.

92
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

Pentru reducerea dozei de agoniști β2-adrenergici cu


administrare orală, poate fi utilă și terapia anti-IgE.
Suprapunerea BPOC-astm
La acești pacienți se poate aplica terapie triplă alcătuită
din CSI și agoniști β2-adrenergici cu durată lungă și medie
de acțiune.
Evoluția în creștere a prevalenței globale a astmului,
povara mare pe care o așează în sarcina pacienților
și costurile ridicate ale îngrijirii au impus ca obiectiv
efectuarea de cercetări ample asupra mecanismelor
și tratamentului acestuia, în vederea unei eficacități
superioare și a îmbunătățirii substanțiale a controlului
bolii și calității vieții pacientului.

93
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

Bibliografie selectivă

• Alcala SE. Mitotic asynchrony induces transforming


growth factor-β1 secretion from airway epithelium. Am.
J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2014;51:363–369. doi: 10.1165/
rcmb.2013-0396OC.
• Al-Muhsen S, Johnson JR, Hamid Q. Remodeling in
asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2011;128:451–462. doi:
10.1016/j.jaci.2011.04.047.
• Amelink M. Severe adult-onset asthma: a distinct
phenotype. J. Allergy Clin. Immunol. 2013;132:336–341.
doi: 10.1016/j.jaci.2013.04.052.
• Arshad SH. Pathophysiological characterization
of asthma transitions across adolescence. Respir. Res.
2014;15:153. doi: 10.1186/s12931-014-0153-7. [
• Balzar S. Mast cell phenotype, location, and activation
in severe asthma. Data from the Severe Asthma Research
Program. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011;183:299–309.
doi: 10.1164/rccm.201002-0295OC.
• Barbers RG. Near fatal asthma: clinical and airway
biopsy characteristics. Pulm. Med. 2012;2012:829608.
doi: 10.1155/2012/829608.
• Barnes PJ: Asthma mechanisms. Medicine 44:265,
2016.
• Barnes PJ: Therapeutic approaches to asthma-chronic
obstructive pul­ monary disease overlap syndromes. J
Allergy Clin Immunol 136:531, 2015.
• Barnig C. Lipoxin A4 regulates natural killer cell and
type 2 innate lymphoid cell activation in asthma. Sci. Transl.
Med. 2013;5:174ra26. doi: 10.1126/scitranslmed.3004812.
• Bel EH: Clinical Practice. Mild asthma. N Engl J Med
369:549, 2013.
• Bjermer L. The role of small airway disease in asthma.
Curr. Opin. Pulm. Med. 2014;20:23–30. doi: 10.1097/
MCP.0000000000000018.
• Boucherat O, Boczkowski J, Jeannotte L, Delacourt
C. Cellular and molecular mechanisms of goblet cell

94
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

metaplasia in the respiratory airways. Exp. Lung Res.


2013;39:207–216. doi: 10.3109/01902148.2013.791733.
• Bradding P, Walls AF, Holgate ST. The role of the
mast cell in the pathophysiology of asthma. J. Allergy
Clin. Immunol. 2006;117:1277–1284. doi: 10.1016/j.
jaci.2006.02.039.
• Brightling CE. Mast-cell infiltration of airway smooth
muscle in asthma. N. Engl. J. Med. 2002;346:1699–1705.
doi: 10.1056/NEJMoa012705.
• Butland BK, Strachan DP. Asthma onset and relapse in
adult life: the British 1958 birth cohort study. Ann. Allergy
Asthma Immunol. 2007;98:337–343. doi: 10.1016/S1081-
1206(10)60879-4.
• Chanez P. Platelet-derived growth factor in asthma.
Allergy. 1995;50:878–883. doi: 10.1111/j.1398-9995.1995.
tb02493.x.
• Chesné J. IL-17 in severe asthma. Where do we stand?
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014;190:1094–1101. doi:
10.1164/rccm.201405-0859PP.
• Custovic A. EAACI position statement on asthma
exacerbations and severe asthma. Allergy. 2013;68:1520–
1531. doi: 10.1111/all.12275. Fu L. Natural progression of
childhood asthma symptoms and strong influence of sex
and puberty. Ann. Am. Thorac. Soc. 2014;11:939–944. doi:
10.1513/AnnalsATS.201402-084OC.
• Custovic A. To what extent is allergen exposure a risk
factor for the development of allergic disease? Clin. Exp.
Allergy. 2015;45:54–62. doi: 10.1111/cea.12450.
• Descalzi D. Importance of fibroblasts–myofibroblasts
in asthma-induced airway remodeling. Recent Pat.
Inflamm. Allergy Drug Discov. 2007;1:237–241. doi:
10.2174/187221307782418847.
• Diamant Z. Inhaled allergen bronchoprovocation
tests. J. Allergy Clin. Immunol. 2013;132:1045–1055.e6.
doi: 10.1016/j.jaci.2013.08.023.
• Djukanovic R. Mucosal inflammation in asthma.
Am. Rev. Respir. Dis. 1990;142:434–457. doi: 10.1164/

95
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

ajrccm/142.2.434.
• Dumas O. Occupational irritants and asthma: an
Estonian cross-sectional study of 34,000 adults. Eur. Respir.
J. 2014;44:647–656. doi: 10.1183/09031936.00172213.
• Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma — present in
most, absent in many. Nat. Rev. Immunol. 2015;15:57–65.
doi: 10.1038/nri3786.
• Fajt ML, Wenzel SE. Mast cells, their subtypes, and
relation to asthma phenotypes. Ann. Am. Thorac. Soc.
2013;10:S158–S164. doi: 10.1513/AnnalsATS.201303-
064AW.
• Gina Report 2016: http://ginasthma.org/2016-gina-
report-global-strategy-for-asthma-management-and-
prevention/.
• Glezen WP, Taber LH, Frank AL, Kasel JA. Risk of primary
infection and reinfection with respiratory syncytial virus.
Am. J. Dis. Child. 1986;140:543–546.
• Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma
management and prevention GINA[online], (2015).
• Gross NJ, Barnes PJ: New therapies for asthma and
COPD. Am J Respir Crit Care Med 195:159, 2017.
• Hargreave FE, Dolovich J, O’Byrne PM, Ramsdale EH,
Daniel EE. The origin of airway hyperresponsiveness.
J. Allergy Clin. Immunol. 1986;78:825–832. doi:
10.1016/0091-6749(86)90226-5.
• Harkness LM, Ashton AW, Burgess JK. Asthma is
not only an airway disease, but also a vascular disease.
Pharmacol. Ther. 2015;148:17–33. doi: 10.1016/j.
pharmthera.2014.11.010.
• Holgate ST. Epithelial–mesenchymal communication
in the pathogenesis of chronic asthma. Proc. Am. Thorac.
Soc. 2004;1:93–98. doi: 10.1513/pats.2306034.
• Holgate ST. Innate and adaptive immune responses
in asthma. Nat. Med. 2012;18:673–683. doi: 10.1038/
nm.2731.
• Jackson DJ, Hartert TV, Martinez FD, Weiss ST, Fahy JV.
Asthma: NHLBI workshop on the primary prevention of

96
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

chronic lung diseases. Ann. Am.Thorac. Soc. 2014;11:S139–


S145. doi: 10.1513/AnnalsATS.201312-448LD.
• Jacquet A. Interactions of airway epithelium
with protease allergens in the allergic response. Clin.
Exp. Allergy. 2011;41:305–311. doi: 10.1111/j.1365-
2222.2010.03661.x.
• Jain VV, Perkins DL, Finn PW. Costimulation and
allergic responses: immune and bioinformatic analyses.
Pharmacol. Ther. 2008;117:385–392. doi: 10.1016/j.
pharmthera.2007.12.002.
• Johnson JR. Pericytes contribute to airway remodeling
in a mouse model of chronic allergic asthma. Am. J.
Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2015;308:L658–L671. doi:
10.1152/ajplung.00286.2014.
• Kanemitsu Y. Osteopontin and periostin are associated
with a 20-year decline of pulmonary function in patients
with asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014;190:472–
474. doi: 10.1164/rccm.201403-0562LE
• Kay AB. The role of T lymphocytes in asthma.
Chem. Immunol. Allergy. 2006;91:59–75. doi:
10.1159/000090230.
• Kemeny DM. The role of the T follicular helper cells in
allergic disease. Cell. Mol. Immunol. 2012;9:386–389. doi:
10.1038/cmi.2012.31.
• Kim HY, DeKruyff RH, Umetsu DT. The many paths
to asthma: phenotype shaped by innate and adaptive
immunity. Nat. Immunol. 2010;11:577–584. doi: 10.1038/
ni.1892.
• Lambrecht B, Hammid H: The immunology of asthma.
Nature Immu­nol 16:45–56, 2016.
• Lambrecht BN, Hammad H. Biology of lung dendritic
cells at the origin of asthma. Immunity. 2009;31:412–424.
doi: 10.1016/j.immuni.2009.08.008.
• Lambrecht BN, Hammad H. The immunology of
asthma. Nat. Immunol. 2014;16:45–56. doi: 10.1038/
ni.3049.
• Ledford DK, Lockey RF. Asthma and comorbidities.

97
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2013;13:78–86. doi:


10.1097/ACI.0b013e32835c16b6.
• Liesker JJW. Reticular basement membrane in asthma
and COPD: similar thickness, yet different composition.
Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2009;4:127–135.
• Lopez-Guisa JM. Airway epithelial cells from asthmatic
children differentially express proremodeling factors.
J. Allergy Clin. Immunol. 2012;129:990.e6–997.e6. doi:
10.1016/j.jaci.2011.11.035.
• Ma LL, O’Byrne PM. The pharmacological modulation
of allergen-induced asthma. Inflammopharmacology.
2013;21:113–124. doi: 10.1007/s10787-012-0155-3.
• Martinez-Gonzalez I, Steer CA, Takei F. Lung ILC2s link
innate and adaptive responses in allergic inflammation.
Trends Immunol. 2015;36:189–195. doi: 10.1016/j.
it.2015.01.005.
• Moore WC. Identification of asthma phenotypes using
cluster analysis in the Severe Asthma Research Program.
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010;181:315–323. doi:
10.1164/rccm.200906-0896OC.
• Murray CS, Woodcock A, Langley SJ, Morris J, Custovic
A. Secondary prevention of asthma by the use of Inhaled
Fluticasone propionate in Wheezy INfants (IFWIN):
double-blind, randomised, controlled study. Lancet.
2006;368:754–762. doi: 10.1016/S0140-6736(06)69285-
4.
• Murray CS. Can inhaled corticosteroids influence the
natural history of asthma? Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol.
2008;8:77–81. doi: 10.1097/ACI.0b013e3282f41769.
• Neill DR. Nuocytes represent a new innate effector
leukocyte that mediates type-2 immunity. Nature.
2010;464:1367–1370. doi: 10.1038/nature08900.
• Olgart Höglund C. Nerve growth factor
levels and localisation in human asthmatic
bronchi. Eur. Respir. J. 2002;20:1110–1116. doi:
10.1183/09031936.02.00205402.
• Olivieri M. Risk factors for new-onset cat sensitization

98
Conf. Univ. Dr. Carolina Negrei
medic primar medicină internă și medic specialist reumatologie,
Doctor în Ştiinţe Medicale, MSc, HDR, ERT, Disciplina Toxicologie, UMF „Carol Davila

among adults: a population-based international cohort


study. J. Allergy Clin. Immunol. 2012;129:420–425. doi:
10.1016/j.jaci.2011.10.044.
• Pepe C. Differences in airway remodeling between
subjects with severe and moderate asthma. J. Allergy
Clin. Immunol. 2005;116:544–549. doi: 10.1016/j.
jaci.2005.06.011.
• Perros F, Hoogsteden HC, Coyle AJ, Lambrecht
BN, Hammad H. Blockade of CCR4 in a humanized
model of asthma reveals a critical role for DC-derived
CCL17 and CCL22 in attracting Th2 cells and inducing
airway inflammation. Allergy. 2009;64:995–1002. doi:
10.1111/j.1398-9995.2009.02095.x.
• Porsbjerg C, Lange P, Ulrik CS. Lung function
impairment increases with age of diagnosis in adult onset
asthma. Respir. Med. 2015;109:821–827. doi: 10.1016/j.
rmed.2015.04.012.
• Postma DS, Rabe K: The Asthma-COPD overlap
syndrome. N Engl J Med 373:1241, 2015.
• Puddicombe SM. Increased expression of p21waf
cyclin-dependent kinase inhibitor in asthmatic bronchial
epithelium. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2003;28:61–68.
doi: 10.1165/rcmb.4715.
• Puddicombe SM. Involvement of the epidermal growth
factor receptor in epithelial repair in asthma. FASEB J.
2000;14:1362–1374. doi: 10.1096/fasebj.14.10.1362.
• Ray A et al: Current concepts of severe asthma. J Clin
Invest 126:2394, 2016.
• Roche WR, Beasley R, Williams JH, Holgate ST.
Subepithelial fibrosis in the bronchi of asthmatics. Lancet.
1989;1:520–524. doi: 10.1016/S0140-6736(89)90067-6.
• Simpson A. Beyond atopy: multiple patterns of
sensitization in relation to asthma in a birth cohort study.
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010;181:1200–1206. doi:
10.1164/rccm.200907-1101OC.
• Soyka MB, van de Veen W, Holzmann D, Akdis
M, Akdis CA. Scientific foundations of allergen-

99
ASTMUL BRONŞIC
ÎN CONTEXTUL ASISTENŢEI MEDICALE PRIMARE

specific immunotherapy for allergic disease. Chest.


2014;146:1347–1357. doi: 10.1378/chest.14-0049.
• Szefler SJ. Advances in pediatric asthma in 2014:
moving toward a population health perspective. J.
Allergy Clin. Immunol. 2015;135:644–652. doi: 10.1016/j.
jaci.2014.12.1921.
• Tai A. Outcomes of childhood asthma to the age of 50
years. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;133:1572–1578.e3.
doi: 10.1016/j.jaci.2013.12.1033.
• Tarlo SM, Lemire C: Occupational asthma. N Engl J
Med 370:640, 2014.
• Truyen E. Evaluation of airway inflammation by
quantitative Th1/Th2 cytokine mRNA measurement in
sputum of asthma patients. Thorax. 2006;61:202–208.
doi: 10.1136/thx.2005.052399.
• Wang D. Cross-sectional epidemiological survey of
asthma in Jinan, China. Respirology. 2013;18:313–322.
doi: 10.1111/resp.12005.
• World Health Organization. Global surveillance,
prevention and control of chronic respiratory diseases: a
comprehensive approach. WHO[online], (2007).
• Wu W. Unsupervised phenotyping of Severe Asthma
Research Program participants using expanded lung
data. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;133:1280–1288. doi:
10.1016/j.jaci.2013.11.042.

100