HEPATITA CRONICĂ

CIROZA HEPATICA

I.C.Fundeni
Pediatrie
 Boala hepatica cronica
 Boala hep cr a copilului este caracterizata prin dezvoltarea:
 cirozei si a complicatiilor aferente
 Insuficienta hepatica progresiva
 Cauze:
 Congenitale:
 Atrezia de cai biliare
 Tirozinemia
 Galactozemia netratata
 Deficitul de α1 antitripsina
 Dobandite
 Hepatite virale
 Hepatite autoimune
 Boala Wilson
 Colangita sclerozanta primitiva
 Fibroza chistica
 Obstructii biliare
 Boala hep cr – este caracterizata de
consecintele :
 1. HTP (secundara CH, fibrozei hep)
- Cresterea presiunii in sistemul port determina aparitia dilatatiilor
venoase esofagiene (varicelor esofagiene), gastrice (gastropatie
portala), ascita, splenomegalie, sechestratre splenica

 2. Afectarii fct hepatocelulare – coagulopatie neresponsiva la vit K,

hipoalbumineme, encefalopatie hepatica, alterarea statusului
nutritional

 3. Colestaza – icter, prurit – altereaza absorbtia vitam liposolubile,

def vitaminelor K dependente, def vitam E
Hepatita cronica vs Ciroza hepatica

 DEF: HC este o stare patologică caracterizată printr-un proces

inflamator hepatic, cu o evoluţie de peste 6 luni, fără
dezorganizarea arhitecturii lobulare şi fără apariţia nodulilor
de regenerare.

 DEF: CH reprezintă o afecţiune caracterizată morfologic prin

dezorganizarea difuză a arhitecturii lobulare şi vasculare
hepatice ca urmare a asocierii fibrozei hepatice cu noduli de
regenerare hepatică. Reprezintă stadiul evolutiv final şi
ireversibil al hepatopatiilor cronice indiferent de etiologie.
 
 HEPATITE - cauze
 ACUTE:  CRONICE:
 Hepatite virale  Hepatita virala
 Infectii non-virale  Alcool
 Alcool  Medicamente
 Toxine  Steatohepatita non-alcoolica
 Medicamente  Autoimune
 Hepatita ischemica  Ereditare-Afectari hepatice in
 Autoimune afectiuni metabolice:defecte ale
 Boli metabolice metabolismului Aa, Lip, Glu
 HEPATITE - simptome
 ACUTE:  CRONICE:
 Astenie  Astenie, slabiciune,oboseala
 Dureri musculare sau articulare  Scadere ponderala
 Febra  Edeme periferice
 Greata/varsaturi  Ascita
 Inapetenta
 Durere abdominala
 Urina inchisa la culoare
 Icter
Etiologia HC:
1) Virala: - post HVB, HVC, HVB+HVD, HVG
- asocieri virale: B+C, C+G, HIV+HVB
- EBV, CMV, Herpes Virus, Rubeola
2) Infecţioasa nevirala: lues, parazitoxe (toxocara, toxoplasme, giardiază,
schistosomiază)
3) Metabolica: B.Wilson, deficit de α1- antitripsină, galactazemie, intoleranţa
ereditară la fructoză, fibroze chistice, hemocromatoze, boli de tezaurizare.
4) Toxic medicamentoasă: acetaminofen, MTX, RIF, PZM, macrolide,
tetracicline, α metildopa, săruri de Au, acid valproic, androgeni, alcool,
ciuperci, NPE
5) Boli din sfera tractului digestiv: boli inflamatorii colonice (RCUH, BC),
TBC intestinal, pancreatita, UGD
6) Leziuni ale căilor biliare: chistul de coledoc, sindroamele pauciductale.
7) Hepatita autoimună
8) Sechelă a hepatitei neo-natale: cu celule gigante, boala inflamaţiilor
citoplasmatice, rubeola, toxoplasmoza, coxackie, herpes virus, CMV, HIV,
Treponema Pallidum.
 HC la copil
modalitati de prezentare
 Icter brusc instalat si persistent

 Aparitia gradata a semnelor de boala hepatica

 Descoperirea intamplatoare a unei hepatomegalii asimptomatice

 Icter brusc instalat, dar copil cu stare
generala buna

 Br indirecta : Hemoliza
 Br directa:
 majoritatea: Hepatita A, B, C
 pot fi si:
 calculi biliari,
 obstructie extrahepatica, (! Paraziti in ductul biliar )
Icter brusc instalat, dar copil cu stare
generala alterata

Reprezinta o urgenta:

 Sindrom hemoragic
 Obnubilare/alterarea constientei
 Febra/stare toxica
Boala hepatica cronica – date
sugestive

 Anamneza
 hepatită acută in antecedente, icter, simptome
care sugerează disfuncție hepatică

 Examen clinic
 Hipotrofie ponderala
 Semne de disfuncție hepatică, hepato/+
splenomegalie, hipertensiune portală
 Boala hepatica cronica – date
sugestive
 Testele de disfuncție hepatică
 sinteză
 detoxifiere
 excreție
 menținerea glicemiei à jeun
 integritatea celulei: enzime
 Testele de etiologie
 virusuri hepatitice
 auto-imunitate
 boala Wilson
 Testele de dovezi și complicații ale hipertensiunii portale
 histologie: Inflamatie, necroza, fibroza, regenerare,
depozite si infiltrate
HC

 HC persistenta
Inflamație persistenta
Evolutie favorabila

 HC activa
Auto-imuna
Hepatita B, C
progresie frecventa CH
 HC activa

 debut acut sau stare de rău general nespecifică

 icter
 hepatosplenomegalie
 caracteristicile cutanate de boli hepatice cronice:
angioame stelate, vergeturi, acnee
 manifestarile extrahepatice de auto-imunitate:
artrita, anemie hemolitică, IBD etc
 HC activa
 transaminaze și bilirubina crescuta
 scăderea albuminei serice
 globuline serice crescute
 auto-anticorpi + adesea la pacientii AgHBs
 anticorpi anti fibra musculara neted (SMA)
 anticorpi anto ficat rinichi (LKM)
 anticorpilor antinucleari
 factor reumatoid
 Biopsia hepatica confirmă dg
 Ciroza hepatica
 Arhitectura hepatic normala înlocuită cu
noduli de tesut de regenerare înconjurat de
tesut fibros.
 Reprezinta stadiul terminal pentru mai multe
afectiuni cronice hepatice.
 Boala progresiva, rezultând în insuficiența
hepatică.
 Rata de progresie variabilă.
 Caracteristicile clinice ale conditiei de baza
 hipertensiune portală
 boli cronice ale ficatului
CH
 Ciroza biliara
 Atrezia biliara sau obstructia CB
 Fibroza chistica

 Ciroză post-necrotică
 Posthepatitica
 congestie venoasa

 Boli genetice
 Boala Wilson
 Galactozemie
Hipertensiunea portala

 Pre-hepatica
obstructie de vena porta/splenica
 Intrahepatica pre-sinusoidal
Schistosomiasis
 Intrahepatica pre-si post-sinusoidala
HC
CH
Fibroza hepatica
Boala veno-ocluziva
 Post-hepatica
sindrom Budd-Chiari
obstructie VCI
Pericardita sau IC
 Semnele de HTP
-SMG si hipersplenism
anemie
trombocitopenie
leucopenie

- Efectele determinate de presiunea din vasele portale:

gastropatie hipertensiva si sangerare
varice esofagiene

-Efecte hidrostatice
ascita
distensie abdominala
HC: Diagnosticul pozitiv implică,
obligatoriu, parcurgerea a 3 etape:
- diagnosticul de afectare cronică hepatică

- diagnosticul etiopatogenic prin teste specifice

- stadializarea anatomo-patologică
Criterii de demonstare a afectării cronice hepatice:

 Anamnestic: durata evoluţiei bolii > 6 luni şi existenţa unor

APP (sau AHC) sugestive: transfuzii, intervenţii
chirurgicale/endoscopice/stomatologice, homosexuali sau
membrii ai familiei cu HC virale, existenţa fenomenelor
autoimune sau a afectării hepatice şi/sau neurologice

 Clinic:
Debut: - sdr. dispeptic: anorexie, greaţă, vărsături
- hepatomegalie (90%) +/- splenomegalie (50%)
- mai rar, sindrom icteric (icter sclerotegumentar cu
scaune colurice şi urini hipercrome)
1. Semne generale: -sindrom astenic
- inapetenţă
- iritabilitate

2. Semne digestive: - sindrom dispeptic

- meteorism abdominal
- hepatomegalie de consistenţă
crescută cu suprafaţă neregulată şi
marginea ascuţită
+/- splenomegalie
 3. Semne extrahepatice (25% din cazuri):
- semne cutanate: eritem palmo-plantar, steluţe vasculare, eritroză facială,
eritem nodos, vasculite
- semne articulare: artralgii, artrite, dureri diafizare
- semne musculare: mialgii, miozite, hipotonie musculară
- semne renale: GN membranoproliferativă/membranoasă
- semne hematologice: anemie hemolitică/macrocitară, trombocitopenie,
leucopenie, sdr. hemoragipar
- semne neurologice (de exemplu în B.Wilson): bradikinezie, tremor,
distonie, spasticitate, pareză, ataxie, dizartie, hipertonie extrapiramidală,
convulsii.
- semne specifice: inel Kaiser-Fleisher (în B.Wilson)
- semne cardiologice: cardiomiopatii, tulburări de ritm şi de conducere
- semne endocrinologice: amenoree, ginecomastie, intoleranţă la glucoză,
pubertate intârziată
Paraclinic:

- investigaţiile asigură diagnosticarea şi excluderea altor

afecţiuni (diag. dif.), supravegherea în dinamica evoluţiei
bolii, surprinderea apariţiei complicaţiilor, monitorizarea
eficacităţii terapiei.

Modificari hematologice: - citopenie

- anemie HAI sau megaloblastică
- semne de hipersplenism
- aplazie medulară
Sindrom hepatocitolitic:
- cresc TGP x2N - creşteri semnificative apar în hepatitele
autoimune şi HVB; în HVC au valori fluctuante (caracteristic:
model polifazic)
- creşte GGT (în sdr. colestatic)
- creşte Fe seric
- creşte OCT = test de precocitate (ornitin-carbamil transferaza)

Sdr. hepatopatoprive: - scade albumina

- scad α-globulinele
- scade complexul protrombinic
- scade colesterolul
- scade psd. colinesterazele serice
Sdr. mezenchimal inflamator:
- hipergamaglobulinemie policlonală (în HIV suprainfectat HBV)
- hipergamaglobulinemie marcată în hepatitele autoimune
- creşte VSH
- disproteinemie

Sdr. excreto - biliar (colestatic):

- hiperbilirubinemie predominant cu BD
- creşterea colesterolului
- cresc lipidele
- cresc fosfatazele alkaline
- creşte GGT
- creşte 5 – nucleotidaza
Sdr. imunologic:
- cresc IgG, IgM, IgA, CIC
- crioglobulinemie mixtă
- scade C3
- scad: Cu, eozinofilele
- modificări autoimune (chiar celule lupice),
autoanticorpi -> specifici de organ: LKM, SMA, AAM

-> nespecifici de organ: AAN

NB: epuizarea parenchimului hepatic este reflectată de un grad
sever de colestază, hipoalbuminemie, creşterea timpului Quick
care nu se corectează la administrarea de vitamina K.
Semne de alertă: scăderea bruscă a transaminazelor şi a
albuminemiei, alterarea profundă a coagulării şi apariţia afectării
neurologice prin creşterea amoniemiei
 Investigaţii specifice:

1.Virusologice:
 HVB: - Ac anti HBs
- Ag HBs, Ac anti HBc IgM si IgG
- Ag HBe, Ac anti HBe
- AND - AVD, AND-polimeraza
 HVC: - screening ELISA, Ac anti VHC
- ARN-VHC serotipare şi genotipare
 HVD: Ag VHD în hepatocit, Ac anti VHD (IgM acută, IgG, IgA –
cronică)
 Diverse: - Ac anti CMV
- Ac anti EBV
- Ac anti HIV/încărcare virală ARN-HIV
- Ag P24
- Ac antitoxoplasma
- VDRL
- Ac antirujeolici/Ac antirubeolici

2. Metabolice: în funcţie de contextul clinic şi anamneză:

 Testul sudorii (pentru fibroza chistică) dacă există afectare pulm.
(infecţii frecvente cu evoluţie trenantă şi sd. de malabsorbţie cu
steatoree şi HC);
 Dozarea α1-globulinelor (<2) şi nivele scăzute de α1-antitripsină
poz., fenotiparea inhibitorului proteazic (PI) şi PBH cu incluzii
PAS + în hepatocite la un bolnav cu afectare pulmonară cronică
=> deficit de α1-AT;
 Nivelul ceruloplasminei + cupruria/24h + dozarea cuprului în
ţesutul hepatic cu Rhodamina la un bolnav cu suferinţă hepatică
cu caracter familial asociat cu sd. extrapiramidal + F.O: inel
Kayse Fleischer => dgn. Boala Wilson.
 FO: pata roşie cireşie maculară + H-S megalie masivă + afectare
neurologică (retard psihic şi motor) + PM: celule specifice
(spumoase) caracteristice tezaurismozelor (b. Gaucher sau b.
Niemann Pick)
 Cataractă congenitală + hipoglicemie severă +Hmegalie+icter+
PBH cu aspect pseudogranular => sugerează galactozemie
congenitală
 Mucopolizaharidele minore şi dozarea enzimelor lizozomale la un
bolnav dismorfic şi cu leziuni osoase sugerează mucopolizaharidoza
 Creşterea α-fetoproteinei pt. depistarea transformării tumorale

Imagistică:
 Ecografia abdominală (2D şi Doppler): pentru structură, dimensiuni
ficat, date despre sistemul port, ascită, ghidarea PB, dgn. HTP.
 EDS: pentru vizualizarea şi stadializarea VE (stigmate de sângerare)
 TC
 RMN
 Scintigrafie hepatică cu Tc99
Stadializarea HC:
 este obligatorie PBH, făcându-se în funcţie de scorurile
leziunilor histologice, în principal pentru gradul de activitate
(necroză inflamatorie) şi de fibroză. Aceste scoruri cuantifică
4 elemente (punctate diferit):
 Necroza de interfaţă (piece-meal necrosis periportală şi periseptală)
 Necroza confluentă
 Necroza focală litică (spothy necrosis)
 Inflamaţia portală

 în funcţie de aceste scoruri (punctaje) se face departajarea

între HC persistentă ( >7) şi HC activa ( >14).
Puncţie biopsie hepatică (PBH): pentru examenul anatomo-
patologic şi electronomicroscopic + studii imunohistochimice (pentru
Ag HBs/CMV/EBV) + coloraţii speciale pentru evidenţierea
celulelor specifice bolilor de stocaj, depozitelor de bilirubină, Fe, Cu
şi gradul de fibroză.
 HC persistentă: respectarea membranei limitante externe a lobului
hepatic şi limitarea infiltratului inflamator interstiţial la spaţiul port cu
absente “piece meal necrosis”.
 HC activă: - forma moderată tip A: infiltrat inflamator moderat în
spaţiul port cu extindere periportală, necroze la periferia lobulului,
eroziunea membranei limitare externe şi “piece meal necrosis”, dar fără
formarea septurilor conjunctive;
- forma severă tip B: infiltrat inflamator abundent portal şi
periportal asociat necrozelor hepatocitare extinse cu erodarea
membranei limitante externe şi “piece meal necrosis” cu formarea de
septuri conjunctive, dar fără dezorganizarea arhitecturii lobulare.
 Scor METAVIR

Grading-scor active.hist. Staging-scor fibroza

 A0 : activitate absenta  F0 : absenta

 A1 : activitate usoara  F1 : fibroza portal fara septuri

 A2 : activitate moderata  F2 :fibroza portala+putine septuri

 A3 : activitate severa  F3 : numeroase septuri fara CH

 F4 : Ciroza Hepatica
1. HEPATITELE CRONICE VIRALE
a) HVB:
- endemica, la nivel mondial: 0.5 - 20% purtători sănătoşi; în
România ~7% (se înscrie în zona cu endemie medie)

NB: în zonele cu endemie intensă (prevalenţa purtătorilor AgHBS

+ între 20 - 60%) – femeile pozitive au transmitere perinatală
crescută => evoluţie nefastă la copil datorită integrării VHB în
genomul gazdei (Asia de SE şi Orientul Mijlociu)

- zone cu endemie mică (<2%): Europa de V, SUA, Australia

- transmiterea se face prin: sânge, salivă, secreţii, LM, fecale (doar
alb. umană şi produsele recombinate nu conţin virusuri hepatitice
şi HIV)
 Hepatita B:

acuta cronica- 5-10%

(infectie > 6luni)

 1-2 milioane decese in fiecare an din cauza infectiei cu

acest virus

complicatiile hepatitei cronice

 Transmitere: prin sange si diverse fluide din
corp, consum de droguri iv, pe cale sexuala
 Incubatie: 1-6 luni
 Virusul hepatitei B virus interfera in primul rand
cu functia ficatului din cauza replicarii lui in
celulele hepatice
 In timpul infectiei HBV, raspunsul imun al
gazdei provoaca atat leziuni hepatocelulare, cat si
clearance viral
 Diagnostic: AgHBs - 1-6 luni dupa expunere
AgHBe - 1-3 luni dupa infectie, cu
infectivitate ridicata
Ac antiHBc – infectie in trecut
Ac antiHBs – arata vaccinare

AgHBs positiv timp de peste 6 luni – purtator de hepatita B

(poate avea hepatita B cronica)
 Consens 2000: stabileşte terminologia recentă în clasificarea
infecţiei cronice în funcţie de stadiul serologic şi severitatea
infecţiei cu VHB:

1. Purtător cronic inactiv: - AgHBs+ > 6 luni

- AgHBe-
- ADN–VHB < 100.000 copii/ml
- TGO/TGP normale > 6 luni
- PBH: scor HAI 3-4 puncte
 
2. Infecţie cronică VHB: - AgHBs+ > 6 luni
- ADN–VHB > 100.000 copii/ml
- TGO/TGP crescute permanent sau
intermitent
- PHB: scor HAI>4 puncte
 
 3. Infecţie VHB vindecată: - APP de hepatită acută
- AgHBs-
- Ac antiHBs+
- Ac antiHBc IgG+
- ADN–VHB nedetectabil
- TGO/TGP normale

  4. ”Low level carrier”: - AgHBs-

- Ac anti HBs-
- Ac antiHBc IgG+
- ADN–VHB detectabil prin PCR (200 –
100.000 copii/ml).
 Există 2 tipuri de infecţie cronică cu VHB în funcţie
de prezenţa în ser a AgHBe:

a) cu virus sălbatic – AgHBe+ şi Ac anti HBe –

b) cu virus mutant – Ag Hbe- şi Ac anti HBe+; are potenţial
crescut de cronicizare
 
 NB: specifica în cazul infecţiei cronice cu HVB este apariţia
CIC care, prin depunere, dau naştere la manifestări difuze de
vasculită , clinic apărând cel mai frecvent GN şi PAN.
 
 Tratament şi profilaxie:
 Dieta: largă, nutriţie completă cu contraindicare strictă a
alcoolului/tutunului/excesului de grăsimi/afumăturilor.
Necesar: - normocaloric 80 - 100kcal/kgc/zi)
- grăsimi (vegetale): 2-3g/kgc/zi

- normoproteic
- normoglucidic
- la nevoie: suplimentarea vit. K, D, E, K, suplim. Fe şi
Zn
 Regim de activitate: repaus la pat doar în perioada de activitate a
bolii, iar în rest ~10 ore/zi 
NB: HCP- nu necesită tratament medicamentos ci doar
igienodietetic, eventual hepato-protectoare şi monitorizare clinico-
biologică.
 Profilaxie: din 1995, obligatoriu la naştere se face vaccinare
anti HVB (asigură automat protecţie împotriva HVD).
Risc crescut:
- copii proveniţi din mame seropozitive pentru HVB aflate în
faza de replicare virală activă;
- copii cu transfuzii cronice (hemopatii, hemofilii, talasemii)
sau cu deficite imune;
- copii supuşi unor manevre repetate: stomatologice,
chirurgicale, HD cr.;
- copii instituţionalizaţi.

Imunizare activă: Engerix B la 0-1-2-12 luni sau la 0-2-6 luni

şi rapel la >5 ani.
Profilaxie specială: dacă o femeie gravidă are Ag HBs+ şi Ac
anti HBe+ (există risc de hepatită fulmintă) sau Ag HBs+ şi Ag
HBe+ va naşte obligatoriu prin cezariană, nu va alăpta copilul, va
primi imunoglobuline specifice antiVHB (HBIG) în primele 6 ore
postnatal şi ulterior copilul va fi supus schemei normale de
vaccinare.

Terapia hepatoprotectoare: (lipatiopa): conţine complexe

vitaminince B si vitamine liposolubile + fosfolipide esenţiale:
Silimarină/Hepatofalk/…!!!…
Obiective management infectie
VHB

• Inflamator: normalizarea ALT, biopsie

• Virologic: scaderea ADN HBV

• Imun: seroconversie
o AgHBe la Ac antiHBe
o AgHBs la Ac antiHBs

• VHB nu se “vindeca” niciodata, dar poate fi

controlat
Slide 9
 Algoritm pt determinarea
necesitatii tratamentului pt HBV
HBeAg Positive HBeAg Negative

HBV DNA >20,000 IU/mL HBV DNA >2,000 IU/mL

ALT Level

Elevated ALT Normal ALT

Monitor ALT Consider Liver

Q3mos for 1y Biopsy If >40yrs

Significant fibrosis or
Treat
inflammation

Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008

Lok AS et al Hepatology,Slide
200912
Tratamente VHB aprobate 2009
• Interferon alfa-2b – 1991
• Lamivudine – 1998
• Adefovir – 2002
• Entecavir – 2005
• Peginterferon alfa-2a – 2005
• Telbivudine – 2006
• Tenofovir – 2008

Pentru HIV:
o Emtricitabine
o Tenofovir + emtricitabine (pastila unica)
HBV este o boala dimanica!!!
• Diagnostic
• Evaluarea initiala include educarea
o Familia si a contactii sexuali ar trebui testati
o Consilierea evitarii consumului de medicamente
• Monitorizarea schimbarii statusului bolii in
decursul timpului
• Selectarea pacientilor pt tratament
o Individualizarea strategiei terapeutice
o Schimbarea tratamentului daca raspunsul este
absent/slab
• Monitorizarea pe termen lung
o grupuri de risc, reactivari
 VHB: Importanta monitorizarii

necesita tratament
40%
60%

Necesita monitorizare…
• Boala inactiva se poate activa
• Afectarea hepatica poate aparea in caz de
reactivare a VHB
Hepatita D

 Satelit subviral deoarece se poate transmite

doar in prezenta hepatitei B

coinfectie suprainfectie

 Transmitere parenterala (in principal consum de

droguri iv)

 > 60% dezvolta ciroza

 Hepatita C

ACUTA CRONICA 50-80%

primele 6 luni dupa infectie peste 6 luni
60-70% asimptomatica de obicei asimptomatica
majoritatea - HVC cronica 1/3 dezvolta ciroza in 20ani

- Infecteaza 3-4 millioane de oameni pe an

 Transmitere: sange

 Incubatie: 2 saptamani – 6 luni

 Nu exista vaccin!

 35% din pacientii infectati cu HIV sunt

infectati si cu VHC
Criteriile de administrare a terapiei antivirale

VHB :
TGP peste VN VHC
Ag HBs+peste 6 luni TGP peste VN
AND-VHB peste 2000 UI Ac anti VHC +
per ml ARN+VHC +
F1, A1
VHD VHC+VHB
TGP peste VN TGP peste VN
Ag HBs + Criterii comune VHB si
Ac anti VHD + VHC

ARN-VHD +
 HAI

 Hepatitele autoimune (HAI) sunt afecțiuni cronice caracterizate

prin necroza hepatocelulara continua, inflamație si fibroza, având
tendința evolutiva spre ciroza si insuficienta hepatica.
 HAI sunt hepatite non-alcoolice, non-virale si neasociate
consumului de medicamente, cauzate de acțiunea directa a
autoanticorpilor împotriva hepatocitului.
 În anul 1950 Waldenstrom descria o hepatită cronică observată la
tineri, mai ales la femei, cu importante perturbări imunologice,
care a primit diverse nume, cel acceptat în prezent fiind cel de
"hepatită cronică autoimună". 
 CLASIFICARE
Sunt recunoscute doua tipuri de HAI pe baza markerilor imunologici:
Tipul I: este cel mai frecvent subtip (2/3 din totalul HAI) si se asociază cu Ac antinucleari
(ANA) si/sau anticorpi anti fibra musculara neteda (ASMA);
- afectează toate grupele de vârstă;
- se poate asocia cu HLA DR3 (DRB1*0301) si DR4(DRB1*0401);
- se asociază frecvent cu alte afecțiuni autoimune (DZ1, GNP, TAI, RCUH,
Vitiligo,LES, Sd. Sjogren);
Tipul II: se caracterizează prin Atc anti LKM-1(liver-kidney microsomal antibody) si anti
LC-1(anti-liver cytosolic-1);
- se asociază sindromului APECED (poliendocrinopatie autoimuna - candidoza -
distrofie ectodermala, afeciune genetica, AR)
-frecvent intalnita la copii. .
 Epidemiologie
 Prevalența HAI în Europa este estimată ca fiind în domeniul de la 10 la
17(20) de cazuri la 100.000 de persoane.
 Incidenta: 1-2/100 000 /an.
 Sex ratio: F/M=4/1
 Se inregistreaza 2 pick-uri de prevalenta: 10-30 ani, respectiv  40- 50 de ani,
dar poate aparea la orice varsta.
 HAI tip II este mai frecvent intalnita in Europa de Sud.
 HAI sunt responsabile pentru aproximativ 3% din transplanturile de ficat din
Europa.
 Etiopatogenie

 Necunoscuta

1. Factori genetici: se asociaza (HAI Tip I, II) cu alte afectiuni autoimune in

20% din cazuri si prezinta istoric familial de de boli autoimune in peste 40%
din cazuri.
2. Factori de mediu.
Patogeneza HAI

 Incidenta crescuta a unor tipuri HLA

 Prevalenta crescuta la sexul feminin poate fi
datorata nivelului ridicat de estradiol
 Autoanticorpi
 Activitate crescuta a celulelor B si/sau T
helper
 Infectie virala si mimism molecular
HAI: Clinic (I)
 Varsta medie de debut: 10 ani pt tipul I
6.5 ani pt tipul II
 Tipul I 70% sex F, tipul II 90% sex F
 Debutul poate fi: hepatita acuta, oboseala anorexie si
scadere in greutate
 Rar se prezinta ca insuficienta hepatica fulminanta sau ca
hemoragie GI, secundara hipertensiunii portale
 10-15% hepatomegalie asimptomatica sau crestere a
transaminazelor
 Poate fi descoperita in timpul investigatiilor simptomelor
extrahepatice
 HAI: Clinic (II)
 Majoritatea pacientilor au hepatomegalie dura

 Splenomegalie in ~50% cazuri

 Icter in ~50% cazuri

 Hemoragii GI rare

 1/3 pacienti au boala hepatica cronica

 Afectiuni autoimune extrahepatice asociate cu
HAI
Tipul I Tipul II
Colita ulcerativa Poliendocrinopatie
PSC Vitiligo
Vasculita Alopecie areata
Artrita Tiroidita
PTI Diabet
Anemie hemolitica Distrofie unghiala
Glomerulonefrita
 Examenul clinic la copil
 Icter (58%)
 Slabiciune musculata/ fatigabilitate (57%)
 Anorexie/greata/cefalee (47%)
 Dureri abdominale (38%)
 Paloare tegumentara (26%)
 Unele cazuri LKM-1 pozitiv (40%): simptomatologie similara cu hepatita
acuta virala cu evolutie fulminanta spre insuficienta hepatica si encefalopatie
instalata rapid in 2-8 sapt.
 Icter prelungit cu evoutie indelungata asociat cu complicatii : hipertensiune
portala, splenomegalie,varice esofagiene cu/fara sangerare exteriorizata/nu,
diaree cronica, scadere in greutate(10%). –foarte variabila, ar trebui
suspecata la toti copii cu istoric de af hep cu ev prelungita(si semne de af hep
cronica-stelute vasculare, eritem plantar)
 Examenul clinic la adult

Hepatomegalie (83%)
Icter (69%)
Stelute vasculare/ petesii(58%)
Splenomegalie (32%)
Ascita (20%)
Encefalopatie (14%)
Analize de laborator

 Transaminaze crescute
 C4 scazut
 Globulina crescuta (proteine totala)
 Ac anti-muschi neted (SMA) si/sau ANA
pozitivi pt tipul I
 Ac anti-ficat/rinichi (LKM1) si/sau LC1
pozitivi pt tipul II
 >95% din copii cu HAI probabila au
autoanticorpi pozitivi
…alte modificări ale investigațiilor de
laborator :

 Hipoalbuminemia si creșterea timpului de protrombina (PT)

sunt markeri ai insuficientei hepatice care poate apărea in cursul
bolii active sau in ciroza decompensata.
 Leucopenie ușoara;
 Anemie normocroma normocitara;
 Anemie hemolitica (Test Coombs pozitiv);
 Trombocitopenie;
 VSH crescut
 Eozinofilie (inconstant, nespecific);
Histologie

 Necroza periportala
 Degradare intralobulara si necroza focala
 Inflamatie portala
 Fibroza
 10-20% celule gigante
 Schimbarile biliare sugereaza PSC sau
HAI/PSC sindrom de “overlap”
 Diagnostic
 Criterii clinice si de laborator:
 Sex feminin
 AP/GGT, ALT/AST<1.5
 Globulina serica marita sau IgG
 Serologie de virusuri hepatitice negativa
 Istoric de medicamente/droguri negativ
 Patologie hepatica:
 Infiltrat limfocitar cu necroza
 Rozete
 Celule gigant
 APP sau AHC de alte boli autoimune
 Markeri HLA specifici
 Raspuns la terapia imunosupresiva
 Diagnostic pozitiv
Criterii de diagnostic conform International AIH Group (IAIHG) :
1.Punctia biopsie hepatica si examenului histopatologic al fragmentului hepatic care
evidentiaza leziuni tipice de inflamatie (monocite, plasmocite) si necroza a hepatocitelor
periportale si perilobulare (balinizate); colaps al tesutului conjunctiv de sustinere.
2.Crestere transaminaze
3.Cresetre IgG/Gamaglobuline
4.Pezenta autoanticorpilor (ANA, ASMA, anti-LKM1)

5.Scorul simplificat HAI, in functie de :

Titrul ANA sau ASMA, LKM, SLA
Valoarea Ig G sau gama-globuline
Modificari histologice hepatice: compatibile HAI, tipice sau atipice HAI
Absenta Hepatitei Virale
Diagnostic diferential al HAI

 Infectie virala

 Toxine/medicamente

 Boala Wilson

 Deficitul de alpha-1 antitripsina

 PSC (colangita primitiva sclerozanta)

Tratamentul HAI

 Imunosupresie - steroizi, azathioprina

 Complianta este deseori o problema
 85-90% necesita treatment tot restul vietii
 10-15% sunt transplantati inainte de varsta de 18 ani
 Incidenta crescuta a rejectului acut sau cronic, dar fara diferenta
in rata de supravietuire post transplant.
Tratamentul hepatitei autoimune:
a) Monoterapie: cortizon
b) Terapie combinată: cortizon + imunosupresoare
c) Alte opţiuni terapeutice:
- Tacrolimus, CsA (ciclosporină)
- transplantul hepatic: supravieţuire 90% la 5 ani.
Se face TH ortotopic, dacă există ciroză hepatică
decompensată, encefalopatie hepatică, eşecul
imunodepresiei.
 Prognostic:

 gravitatea sdr. biologic iniţial (creşteri ale transaminazelor mai

mari de cateva ori faţă de normal) - mortalitate la 3 ani 50%;
 existenţa infiltratului inflamator periportal şi “piece meal
necrosis” - mortalitate <20% la 5 ani, evoluţie spre CH 50%;
 factori imunologici de prognostic negative: HLA-B8, HLA-DR3
 Ac anti LKM1 (specifici la copil) – determină eşecul
imunosupresoarelor
 în absenţa tratamentului – mortalitate maximă.
3. BOALA WILSON

 Boala autosomal-recesiva
 gena ATP7B, cromozomul 13

 Cerulplasmina scazuta

 Depozite de cupru in ficat, rinichi, ochi, inima

 Hemoliza
 Boala Wilson
Varsta de debut 4-60 ani

Simptomatologia precoce este non-specifica:

 Letargie
 Anorexie
 Durere abdominala
 Epistaxis
 BOALA WILSON
DEFINITIE
 afectiune metabolica AR (crz 13)
 anomalii metabolism Cu
 tezaurizare Cu in tesuturi
 depunere hepatica Cu- evolutie
catre ciroza/insuficienta hepatica
fulminanta
 ceruloplasmina -scazuta
 cupremie N
 cuprurie - crescuta
PARTICULARITATI
 tineri
 AHC pozitive ptr. afectare
hepatica/neorologica
DIAGNOSTIC
 clinic variabil: icter,
hepatomegalie, manifestari
neoro-psihice
 inel Keiser-Fleischer
 paraclinic: transaminaze γ-
globuline
 histologic: depozite granulare
de Cu (rodamin +), inflamatie,
steatoza
 Manifestări clinice.
 Semnele iniţiale apar la copilul mare, adolescent, adult tânăr
 Manifestările hepatice la 42% cazuri
 apar în general la vârsta de 8-12 ani sub forma unei afecţiuni
hepatice acute.
 3 modele: ciroza, hepatita cronică activă, insuficienţa hepatică
fulminantă.
 Manif. neurologice la 34%,
 Manif. psihiatrice la 10%,
 Manif. hematologice la 12%
 Manif. renale la 1%.
 Mai rar modificări scheletice, oftalmologice, cardiace, endocrinologice sau
dermatologice

 Aproximativ 25% au afectare a cel puţin 2 organe.

 Afectarea hepatica
 În 5-30% din cazuri pacienţii au simptomatologie clinică, teste biochimice şi aspect
histopatologic modificat, identic cu cele din hepatita cronică activă.
 aproximativ 50% din aceşti pacienţi nu apar modificări neurologice şi nici inel Keiser-
Fleischer.
 Nivelul seric al ceruloplasminei poate fi normal datorită inflamaţiei hepatice severe.
Apare constant creşterea nivelului transaminazelor moderat şi prezenţa necrozei
hepatocelulare şi inflamaţiei severe.

 Ocazional se manifestă ca insuficienţă hepatică fulminantă ce nu se poate diferenţia de

cea virală decât prin teste anormale caracteristice bolii Wilson.

Date sugestive pentru boala Wilson ar fi:

 hemoliza intravasculară,
 splenomegalia,
 afectarea renală,
 inelul Keiser-Fleischer.
Manifestări clinice în boala Wilson
Hepatice Ciroză, hepatită cronică activă, insuficienţă hepatică fulminantă
Neurologice Bradikinezie, tremor, rigiditate, distonie, spasticitate, pareză,
(la 12-30 ani) comă, accident vascular cerebral, ataxie, diskinezie, dizartrie,
convulsii, hipertonie extrapiramidală, în special a musculaturii
feţei (facies mask-like) şi rădăcinii membrului superior,
tremurături ale membrelor accentuate intenţional, spasm
Psihiatrice Modificări comportamentale, alterări cognitive, dezordini
afective, agresivitate, psihoze, demenţă, deteriorarea
personalităţii şi funcţiilor intelectuale
Oftalmologic Inel Keiser-Fleischer (apare în special la tineri, la boală acută şi
constă în coloraţie galben-brună a membranei Descemet a
corneei), cataractă “în floarea soarelui”
Hematologic Hemoliză, coagulopatie
Renal Defecte tubulare renale (aminoacidemie, glicosurie, uricosurie,
calciurie, fosfaturie), reducerea filtrării glomerulare, nefrolitiază,
proteinurie (proteine cu greutate moleculară mică, peptide)
Cardiovascular Cardiomiopatie, aritmii, tulburări de conducere, disfuncţii
autonome
Musculo- Osteomalacie, osteoporoză, boli degenerative articulare
scheletic
Gastro- Insuficienţă pancreatică exocrină, colelitiază, pancreatită,
intestinal peritonita bacteriană, disfagie, hipersalivaţie
Endocrin Amenoree, avort spontan, pubertate întârziată, ginecomastie,
insuficienţă paratiroidiană, intoleranţă la glucoză
Dermatologic Azure lumilae, hiperpigmentări, acantosis nigricans
 Examenul oftalmologic cu
lampa cu fanta evidenţiază
inelul Keiser-Fleischer
BW Hepatica BW Neuro./Psihi.

 Boala hepatica acuta  Manifestari neurologice

minime
 Boala hepatica cronica
 Manifestari neurologice
severe
 Insuficienta hepatica
acuta  Simptome psihiatrice
Alte manifestari Manifestari rare

 Acidoza renala tubulara

 Hipercalciurie
 Nefrocalcinoza
 Deformari osoase
 Condrocalcinoza
 Osteoartrita
 Cataracta
 Anemie hemolitica
 Semne cardiace
 Diagnosticul de boală Wilson
 Scăderea nivelului ceruloplasminei sub 20mg% şi prezenţa inelului
Keiser- Fleischer la un pacient cu modificări neurologice

 scăderea nivelului ceruloplasminei asociată cu cuprurie peste

100g/24ore si creşterea nivelului cuprului peste 250 g/gram ţesut
hepatic uscat

 scăderea nivelului ceruloplasminei asociată cu creşterea nivelului

cuprului peste 250 g/gram ţesut hepatic uscat la un pacient
asimptomatic
 Terapia chelatoare
D-Penicilamina este considerat drog de primă linie.
 reversibilitate completă/ameliorarea modific. hepatice, neurologice, psihiatrice la
majoritatea pacienţillor
 Cheia succesului este diagnosticul şi tratamentul precoce,
 Mecanismul de acţiune al D-Penicilaminei rămâne controversat.
 chelare a cuprului în vitro, .
 detoxificarea ficatului: sechestrare intracelulara Cu, formare complexe cu Cu sau
inducerii metalotionein-sintetazei.
 Alte mecanisme: inhibiţia formării colagenului, creşterea niv intracelular de glutation,
supresia inflamaţiei prin acţiunea pe leucotriene şi prostaglandine
 Doze standard 1-2g/zi p.o. (maxim 4g/zi) în 4 prize cu 30’ înaintea meselor pe
perioade scurte la pacienţii cu boală severă. Se începe cu 5mg/kg/zi şi se creşte
progresiv cu 5mg/kg/zi în 14 zile până la doza de 20mg/kg/zi. Depozitele
hepatice sunt mobilizate după primul an de tratament,
 La dispariţia simptomelor şi stabilizare doza zilnică va fi de 1g/zi.
 Alterarea testelor hepatice poate persista chiar mai mult de 1 an.
 Nr efecte adverse, dar cele care să necesite oprirea terapiei sunt rare.
 Terapia chelatoare
Trientin (trietilen tetramină dihidroclorid) agent chelator alternativ pentru cazurile cu
intoleranţă la D-Peniciclamină.
 doză 1-2 g/zi în 3 prize înaintea meselor
 induce o balanţă negativă a cuprului şi ameliorare clinică
 mecanismul exact de acţiune nu este cunoscut,
 creşterea eliminării urinare a cuprului
 reducerea absorbţiei digestive.
 mobilizează cuprul din depozite; efectul cupruretic este mai redus decât al D-
Penicilaminei,
 nu se recomandă ca drog de primă linie.

Thiomolibdat pare să scadă nivelul sistemic al cuprului

 mecanism: legarea Cu în lumenul intestinal şi inhibarea absorbţiei.
 Partial absorbit sistemic leaga cuprul în exces din sânge, fără fixare celulară.
 60-100 mg/zi în 2 prize de thiomolibdat de amoniu la pacienţi cu boală Wilson ce nu
tolerează D-Penicilamina sau Trientin,
 Terapia chelatoare
Zincul
 mecanism: inducerea sintezei de metaltioneină care determină
sechestrarea cuprului în celulele epiteliale intestinale cu prevenirea
absorbţiei acestuia în circulaţia portală şi eliminarea sa fecală.
 În mod direct zincul poate avea efect protector al hepatocitelor.
 doze 50mg x 3/zi.
 Zincul nu este recomandat ca tearpie de debut în boala Wilson
simptomatică datorită efectului lent instalat.
 va fi folosit ca terapie de a treia linie la pacienţii care dezvoltă intoleranţă la
D-Penicilamină sau Trientin.

Tratamentul pe termen lung

 Terapia chelatoare pe toată durata vieţii este esenţială.
 Oprirea tratamentului conduce la o deteriorare hepatică şi neurologică
rapidă şi ireversibilă.
 AFECTAREA HEPATICA IN DEFICIT ALFA
1-ANTITRIPSINA
DEFINITIE DIAGNOSTIC
 afectiune genetic determinata (autosomal
 copii/tineri
recesiva crz.14)
 clinic: colestaza, icter,
 anomalie a metabolismului proteic hepatosplenomegalie, afectare
scaderea nivelului de alfa 1AT cronica respiratorie de tip
obstructiv, emfizem
 afectare hepatica (boala de tezaurizare de  biochimic: nivel redus de alfa
alfa 1 AT ce nu se elibereaza la nivelul
hepatocitului) 1AT(<25μmol/l)
 histologic: granule PAS + in
 afectare pulmonara: distructia elastinei prin citoplasma hepatocitelor
elastazele PMN (alfa 1AT-antiproteaza
potenta inhiba enzimele PMN)
 STEATOZA HEPATICA NON-ALCOOLICA –
NAFLD si
STEATOHEPATITA NON-ALCOOLICA -
 NASH
Spre deosebire de adulti nu exista teste de screening in pediatrie
 Incidenta estimata in jur de 20 proc.
 Dg.+ si DD se poate face doar priin PBH
 Etiopat. Insuficient lamurita, dar este vorba despre afectiuni multifactoriale care
implica factori geneticin si de mediu

Steatoza consta in acumularea de TGC la nivel hepatic, datorita unui dezechilibru in

metabolismul AG
Ulterior, prin perturbarea producerii de cytokine proinflamatorii si a stressului
oxidative compensator apare inflamatia si apoi fibroza.
Un elem. imp. pare a fi rezistenta la insuluina la nivel periferic
 NAFLD - NASH
 4 etape evolutive:
-incarcare grasa hepatica
-Inflamatie si steato-necroza
-fibroza
-ciroza

Dgn. + se stabileste prin asocierea elem. Sdr. metabolic:

steatoza hepatica+rezistenta la insulina+
obezitate+hiperlipemie+HTA+DZ tip II

Evolutia: spre CH si CHC in 20-30 ani

 NAFLD - NASH

 Dg. in gen. asimptomatica la copii

Eventual sau accidental descoperire nivel ALT crescute si aspect ecografic specific
pt.steatoza, cu sau fara Hepatomegalie, mai ales la copii cu obezitate.
- Nivelul TG crescute nu se coreleaza cu severitatea leziunilor histologice
hepatice
- Hiperinsulinemia datorata rezistentei la Insulina poate fi un predictor al NAFLD
- Sdr. metabolic este dovedit de modificarea profilului lipidic si a nivelului
acidului uric
- ECO sau RMN:
RMN specifica- cresterea ecogenitatii parenchimului hepatic,
estomparea vaselor, atenuare posterioara, Hmegalie.
- AP : modificari similar hepatitei alcoolice fara anamneya poyitiva pt. consumul
de alcool.
NAFLD - NASH
 Tratamentul:

Reducerea sau mentinerea greutatii duce la ameliorarea testelor biochimice

si la reducerea inflamatiei dar fibroza nu se modifica.
Dieta echilibrata+effort fizic determina: scaderea nivel TG, normaliyarea
profilului lipidic si ameliorarea aspectului ecografic hepatic.
Se contraindica strict consumul de alcool, tutun, medicamente cu toxicitate
hepatica

Nu exista inca recomandari certe pt. trat.NAFLD si NASH la copii.

HEPATITA CRONICA DROG-INDUSA
DIAGNOSTIC
 anameza pozitiva ptr.
DEFINITIE ingestie drog
 inflamatie cronica  disparitie manifestari la
determinata ca reactie intrerupere drog
adversa la medicamente  metildopa, nitrofurantoin
sau metaboliti prin  methotrexat, izoniazida
mecanism: toxic direct  halotan. paracetamol

idiosincrazic  tablou clinic, biologic,

histopatologic ca in HAI
 biochimic: colestaza,
citoliza, posibil autoAc
 histologic:colestaza,
granuloame, steatoza
COLANGITA SCLEROZANTA PRIMITIVA
DEFINITIE DIAGNOSTIC
Afectiune progresiva idiopatica cu -clinic: debut insidios, astenie, icter,
patogenie autoimuna, caracterizata: prurit, febra, hepatomegalie
 inflamatie cronica si fibroza a -paraclinic: colestaza+++
ductelor biliare intra- si extra- ANCA + (75%)
hepatice -Rx: colangiografie: stenoze, dilatatii
ductale “sirag de margele”
 obliterarea si distructie ducte
-histologic: inflamatie, fibroza, distructie
 ciroza si insuficienta hepatica in ducte biliare- colangita obliteranta
final fibrozanta
PARTICULARITATI AFECTIUNI ASOCIATE
Colita ulcerative, boala Crohn
 sex masculin Pancreatita cronica
 varsta tanara (25-40 ani) AHAI
 asociere cu boala inflamatorie Sdr.Sjogren
intestinala(RUH la 2/3 caz) Histiocitoza X
 absenta markeri infectie virala, auto Ac Tiroidita
 CIROZA BILIARA PRIMITIVA
DEFINITIE
 Afectiune inflamatorie cronica cu
patogenie autoimuna, distructiva si
colestatica, interesand ductele
biliare, septale si interlobulare, cu
potential evolutv/ asociere cu ciroza
hepatica
 AFECTIUNI ASOCIATE
-frecvent: artralgii, Sdr.Raynaud,
b.tiroidiana, sclerodactilie
-rar: B.Addison, B.celiaca,
glomerulonefrite, vitiligo,Miastenia
Gravis, Acdz.Tblr.Renala
PARTICULARITATI
 sex feminin (90%)
 varsta medie (40-45 ani)
 asocierea cu afectiuni autoimune
extrahepatice (70%)
 asocierea cu HLA-B8, DR 3, DRw52,
DR7
 Ac antimitocondriali +
 markeri infectie virala negativi,
anamneza negativa alcool,
hepatotoxice, afectiuni metabolice
genetice