1.

LIMFOCITOZA REACTIVĂ
LIMFOCITE REACTIVE – celule stimulate imunologic, cu citoplasma bazofilă (pe margini), cu nucleu cu contur neregulat,
posibil cu aspect clivat
Nume alternative: imunocite, virocite, variante de limfocite
Diferențiere de LIMFOBLAST – raport nucleo-citoplasmatic ↑, cromatina fină, cu nucleoli
Cauze de limfocitoză reactivă
- infecții virale: EBV, CMV, hepatite virale acute, rubeolă
- infecții bacteriene: infecția cu Bordetella pertussis, Bartonella henselae, TBC
- parazitoze: toxoplasmoza
- boli autoimune
MONONUCLEOZA INFECȚIOASĂ
Limfocite “atipice “ – citoplasma abundentă, margine bazofilă, nucleu cu nucleoli, contact cu eritrocitele din jur
INFECȚIA CU BORDETELLA PERTUSSIS
Limfocite cu nucleu convolut și clivat
REACTIA LEUCEMOIDA:
- asociată infecțiilor și inflamațiilor
- bazofilie absentă
- prezență de granulații toxice sau vacuolizări citoplasmatice
- fosfataza alcalină leucocitară ↑ (versus 0 în LMC!)
2.. Pseudotrombocitopenia
 formarea de agregate/aglutinate trombocitare (pseudotrombocitopenie) induse de anticoagulantul EDTA – se
datorează prezentei de aglutinine (autoanticorpi), care sunt imunoglobuline de tip IgG, IgA/IgM şi care induc
aglutinarea in vitro a trombocitelor dependente de anticoagulant (care induce expunerea unor situsuri
antigenice la care se vor lega anticorpii); nu există nici o asociere cunoscută cu vreo boală/medicament; este cea
mai frecventă cauză de falsă trombocitopenie. Frotiul de sânge periferic evidentiază agregatele trombocitare;
pentru o numărătoare exactă a trombocitelor se recomandă recoltarea unei picături de sânge din pulpa
degetului şi folosirea modulului capilar al analizorului.
 prezenţa de trombocite gigante;
 satelitismul plachetar (adsorbţia trombocitelor pe suprafaţa neutrofilelor segmentate);
 prezenta aglutininelor la rece care poate determina aglutinare independentă de EDTA.

3. ANEMIA PERNICIOASĂ

• Cea mai frecventă cauză de anemie megaloblastică; tipic – peste 60 de ani

• Boală autoimună – anticorpi anticelulă parietală gastrică (90%), anticorpi anti-FI (60%); asociere cu tiroidita
autoimună, boala Graves, vitiligo, etc
• Atrofia mucoasei gastrice → deficit FI → lipsa absorbției vitaminei B12
• Debut insidios, anemie lent instalată, care poate fi severă, dar surprinzător de bine tolerată – pacienții se
prezintă cu Ht 15-20%
• Alterare megaloblastoidă a epiteliului gastric, hipergastrinemie, aclorhidrie pentagastrin-refractară; risc 2x mai
mare pentru cancer gastric

ANEMIA MEGALOBLASTICĂ – HEMOGRAMĂ ȘI FROTIU SÂNGE PERIFERIC

• Hemogramă: pancitopenie (frecventă), macrocitoză (tipic, MCV > 110 fL), RDW ↑
• Frotiu de sânge periferic:
Seria eritrocitară – anizocitoză, poikilocitoză marcate Macroovalocite – eritrocite mari, ovalare, normal încărcate cu
Hb/Eritrocite cu punctații bazofile, eritroblaști, resturi nucleare (corpi Howell-Jolly, inele Cabot)/Reticulocite ↓
Seria granulocitară – neutrofile hipersegmentate – 6-8 lobi (modificare foarte caracteristica!), deviere la stânga –
rare mielocite, nesegmentate
Seria trombocitară – anomalii de formă și număr
– ASPIRAT MEDULAR
 • Măduvă hipercelulară, cu predominanța seriei roșii imature (bazofilă – “maduva albastra”), bogată în fier;
precursorii eritroizi sunt distruși excesiv intramedular (90%), crescând celularitatea, dar producția de eritrocite
este scăzută – eritropoieză ineficientă
• Seria eritroblastică - precursori de talie mare (megaloblaști), cu asincronism nucleo-citoplasmatic (nucleu imatur
comparativ cu citoplasma), cromatina dispersată; mitoze anormale – eritroblaști binucleați, cu nucleu inmugurit,
cu punctații bazofile
• Seria granulocitară – precursori de talie mare, nesegmentate și metamielocite gigante, granulocite
hipersegmentate
• Seria megakariocitară – megakariocite scăzute, atipice, hiperlobulate
– INVESTIGAȚII PARACLINICE
• Biochimie (turnover ↑, eritropoieza ineficientă): Bilirubina indirecta ↑, LDH1 ↑ Sideremie ↑, feritină ↑
• Obiectivarea deficitului vitaminic:
Nivelul seric al vitaminei B12 ↓ sub 100 pg/mL
Holotranscobalamina ↓ - sensibilitate ↑ (măsoară doar cobalamina legată de TC)
Nivelul seric al folaților ↓ sub 4 ng/mL (poate fi modificat de aportul alimentar recent)
Folatul intraeritrocitar ↓
Homocisteina serica ↑ (în deficitul de folat și de cobalamină)
Acid metilmalonic ↑ (în deficitul de cobalamină)
• Testul Schilling – absorbția cobalaminei administrata oral
- se administreaza oral cobalamina marcată radioactiv și i.m. cobalamina nemarcată; se măsoară proporția
cobalaminei radioactive în urina pe 24 ore
- testul este anormal in deficitul de FI (tulburare de absorbție orală) și se va normaliza dacă se administrează
concomitent FI
- lipsa de corecție după administrarea FI sugerează alte cauze – patologie ileală, poluare bacteriană, etc
• Investigații specifice anemiei pernicioase:
Anticorpi anti-celulă parietală, anti-FI
Endoscopie digestivă superioară - atrofie gastrică
Gastrina ↑
4. Anemii Hemolitice Dobandite
1. Mecanism imun
a. Anticorpi (Ac) induși de medicamente
b. AloAc - expunere la antigene (Ag) eritrocitare străine:
Boala hemolitică a nou-născutului
Reacții transfuzionale hemolitice
c. AutoAc
AutoAc la cald (IgG)
AutoAc la rece (IgM)
Hemoglobinurie paroxistică la rece (IgG)
2. Mecanism non-imun
a. Traumatic (mecanic):
Defecte macrovasculare (proteze)
Defecte microvasculare (microangiopatii trombotice, CID)
b. Toxic pe membrana RBC
Mușcături de animal, paianjen; metale (Cu); compuși organici
AHAI - CLASIFICARE
Criteriu: temperatura la care autoAc sunt activi
• AHAI cu autoAc la cald: activitate maximă la 37°C, tipic autoAc de tip IgG asociați cu hemoliză extravasculară
• AHAI cu autoAc la rece: nu prezintă activitate la temperatura corpului; afinitatea față de RBC ↑ la temperaturi
<30°C; tipic autoAc de tip IgM asociați predominant cu hemoliză intravasculară
• AHAI cu autoAc la cald și la rece: provocare pentru dg și terapie!
AHAI – TABLOU DE LABORATOR
• HEMOGRAMĂ ȘI FROTIU DE SÂNGE PERIFERIC
• TESTE BIOCHIMICE – bilirubină indirectă, LDH, haptoglobină, hemoglobinemie, hemoglobinurie, hemosiderinurie
 • TESTE SEROLOGICE SPECIFICE
Test Coombs direct – evidențiază autoAc legați de membrana RBC RBC spălate → suspensie 5% în ser
fiziologic → tratare cu anti-globulină umană (antiser) polispecifică (conține anti-IgG și anti-C3d) → seruri
monospecifice pentru IgG și C3d → aglutinare în prezența autoAc anti-RBC
AHAI CU AUToAc LA CALD – LABORATOR
• Anemie de severitate variabilă + reticulocitoză
• MCV ↑ (din cauza reticulocitelor și/sau deficienței de folați)
• Frotiu de sânge periferic: macrocite policromatofile, sferocite, eritroblaști
• Medulograma: hiperplazia seriei eritroide
• Test Coombs direct + în >95% din cazuri
1. ~ 67% + pentru IgG și C3d
2. ~ 20% + pentru IgG
3. ~ 3% + numai pentru C3d
• Interferențe: cu determinarea Rh, rezultat biologic fals + pt sifilis
FSP: Anizocitoză marcată cu microsferocite și macrocite policromatofile. Eritroblaști
BOALA AGLUTININELOR LA RECE– LABORATOR
• Hemograma automată: RBC fals ↓, MCV fals ↑, MCHC fals ↑ → corecție după incubare la 37°C
• Reticulocite ușor ↑
• Frotiu de sânge periferic: aglutinate RBC
• Bilirubină indirectă ușor ↑, LDH ↑, haptoglobină ↓, complement ↓
• Test Coombs direct + numai pentru C3d
• Interferențe: cu determinarea grupului snagvin ABO
FSP : Aglutinate RBC
HEMOGLOBINURIA PAROXISTICĂ LA RECE DGN LABORATOR FSP
Sferocite, schizocite, neutrofile cu eritrofagocitoză

ANEMII HEMOLITICE PRIN FRAGMENTAREA RBC

Cauze de fragmentare RBC
Anomalii cardiace și ale vaselor mari: proteze valvulare,
stenoză aortică severă, coarctație de aortă
Anomalii ale vaselor mici → anemie hemolitică microangiopatică
Microangiopatii trombotice – tromboze în vasele mici, trombocitopenie de consum: purpura trombotică
trombocitopenică (PTT), sindrom hemolitic-uremic și condiții similare în asociere cu sarcina, neoplazii diseminate,
colagenoze, transplant, chimioterapie
HTA malignă (necroză fibrinoidă a arteriolelor)
CID (lezare RBC în rețeaua de fibrină)
Vasculite sistemice
Hemangioame gigante (sd Kasabach–Merritt
ANEMIA HEMOLITICĂ MICROANGIOPATICĂ DGN LABORATOR
• Anemie de severitate variabilă, reticulocitoză
• Frotiu de sânge periferic: schizocite (nr. corelat cu severitatea hemolizei!)
• Bilirubină indirectă ↑, LDH ↑, haptoglobină ↓, hemoglobinemie, hemoglobinurie, hemosiderinurie
Test Coombs negativ
2. Clasificare LAL
LAL L1(FAB) Blaști mici, cu raport nucleo-citoplasmatic crescut, nucleu rotund sau incizat, nucleoli indistincți (85% din LAL
pediatric)
LAL L2(FAB) Blaști mari, heterogeni, citoplasmă moderată, adesea intens bazofilă, vacuole în număr variabil, nucleu
incizat sau indentat, nucleoli mari (predomină în LAL la adult)
LAL L3(FAB) Blaști mari, cu raport nucleo-citoplasmtic crescut, citoplasmă intens bazofilă, intens vacuolizată (vacuole
mici care pot acoperi nucleul)
LAL-B COLORAȚIA PAS Pozitivitate PAS – inele sau grămezi de material amorf de culoare roșie (indică prezența de
glicogen citoplasmatic)
BCR-ABL1 + Aproximativ 1/4 din LAL la adult; 3-5% din ALL pediatrică
 5.LEUCEMIA ACUTĂ PROMIELOCITARĂ – M3 (FAB)
Prognostic foarte bun (dacă se controlează faza de debut)
Morfologie:
1. Clasică, hipergranulară, debut cu pancitopenie și adesea cu CID
- majoritatea celulelor sunt promielocite anormale,
hipergranulare, cu corpi Auer multipli
2. Varianta hipogranulară (M3v), debut cu leucocitoză, blaști cu
nucleu bilobat “în fundiță”, granulații puține
5-10% din totalul LAM, vârstă mediană 50 ani
Posibil organomegalie, adenopatii sau infiltrarea altor țesuturi
Morfologie:
- ≥ 20% celule de linie monocitară din totalul celulelor non-eritroide
- <80% mieloblaști și granulocite din totalul celulelor non-eritroide
- < 20% celule de linie monocitară dar cu monocitoză periferică >5000/µL)
- Mieloblaști asemănători celor din LAM-M2
- Monoblaștii - celule de talie medie-mare, citoplasmă abundentă, moderat sau intens bazofilă, pseudopode,
granule azurofile fine și vacuole, nucleu rotund
- Promonocite – asimilate blaștilor, citoplasmă abundentă, mai puțin bazofilă, ocazional cu granulații adesea mari
și vacuole, nucleu cu contur neregulat, delicat convoluți
- Monocite, promonocite, mieloblaști pozitive pentru esteraza nespecifică (citochimie)
Corpi Auer=> Mieloblasti
Lipsa Corpi Auer => Monocite
Peroxidaza ++pt seria mieloblastica (citochimie)
MO poate fi diferit de FSP
Imunofenotipare
Markeri pozitivi: CD13, CD33, CD64, CD2 (aspect necaracteristic!)
Markeri negativi: CD34, HLA-DR (frecvent) , CD14, CD36, CD41, CD61, glicoforina A
Citogenetică și examen molecular
- t(15;17)(q21;q11) – specifică LAP, molecular PML-RARα, răspuns la acid trans-retinoic (ATRA)
Foarte rar, alte translocații
- t(11;17)(q23;q11) – molecular PLZF-RARα, fără răspuns la ATRA
- t(11;17)(q13;q11) – molecular NuMA-RARα, cu răspuns la ATRA
- t(5;17)(q31;q11) – molecular NPM-RARα, cu răspuns la ATRA
- t(17;17) – molecular STAT5b-RARα, cu răspuns la ATRA necunoscut

6. LAM CU MATURAȚIE – M2 (FAB)

10% din totalul LAM, orice vârstă Prognostic variabil
Morfologie:
- ≥ 20% din celulele non-eritroide din măduvă sunt mieloblaști
- ≥ 10% granulocite cu grade variabile de displazie
- <20% monocite
- Precursorii eritroizi sau megakariocitari pot avea modificări displazice
- Majoritate blaști MPO+
- Celule de talie medie-mare, raport nucleo-citoplasmtic crescut, citoplasmă bazofilă, corpi Auer, nucleu cu
cromatină fină și nucleoli
- CORPII AUER – structuri în formă de baghetă – aglomerări de granulații azurofile – prezența lor confirmă
originea mieloidă a blaștilor
- 7.
MFP - 1. Biopsie osteomedulară: Proliferare megakariocitară Prezența a cel puțin Diagnostic
stadiu și atipii*. Fibroză reticulinică/colagenică ≥ 2. unui criteriu din
fibrotic următoarele, MFP - stadiu
2. Fără alte criterii OMS de LMC BCR-ABL1+, PV, PMF, confirmat prin 2 fibrotic :
 determinări:

● Anemie fără alte

SMD sau alte neoplazii mieloide
cauze evidente
3. Prezență mutații JAK2, CALR sau MPL sau, în
● Leucocitoză ≥ 11 x
absența acestora, prezența unui alt marker de întrunirea celor 3
109/L
clonalitate sau absența unui argument pentru fibroză criterii majore și
medulară reactivă (infecții, boli autoimune, condiții cel puțin a unui
● Splenomegalie
inflamatorii cronice, leucemie cu celule păroase sau criteriu minor
palpabilă
altă neoplazie limfoidă, cancer metastatic sau
mielopatie toxică)
● LDH seric crescut

●Leucoeritroblastoză

8. MIELOMUL MULTIPLU (MM)

Afecțiune neoplazică a limfocitelor B diferențiate terminal, caracterizată printr-o proliferare aberantă a plasmocitelor
din măduva osoasă, producție excesivă de imunoglobulină monoclonală sau de lanțuri ușoare și asocierea unor disfuncții
de organ
Plasmocitele mielomatoase – asemănătoare plasmocitelor normale post-centru germinal cu durată de viață îndelungată
caracterizate prin:
- strânsă dependență de măduva osoasă
- hipermutație somatică extensivă
- absența expresiei IgM (excepție 1% din tumori)
- Dar mențin o capacitate de proliferare la un ritm ↓ și produc o Ig monoclonală idiotipică (Ig-M) sau un lanț ușor
monoclonal (IgL-M)
Clona MM trebuie să depășească 10^9 celule ca sa producă Ig monoclonală idiotipică (“peak” monoclonal) care să fie
identificat pe electroforeaza
de proteine serice
PLASMOCITUL MALIGN
- Nucleu situat asimetric, cu nucleoli
- Asincronism nucleo-citoplasmatic
- Unele celule multinucleate
- Citoplasma bazofilă, abundentă, cu vacuole
- Incluzii citoplasmatice
- Aspect flambat al citoplasme
Analize Laborator
1. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE
2. IMUNOFENOTIPARE
Plasmocit normal CD19+ CD38+ CD138+ CD56- CD45++
Plasmocit malign CD19- CD38+ CD56+ CD138+ CD45-
MM – CRITERII DE DIAGNOSTIC
Trebuie îndeplinite cele 2 criterii:
1. Plasmocite clonale în măduva osoasă ≥ 10% în aspiratul medular sau biopsie, sau prezența unui plasmocitom
extramedular
2. Unul sau mai multe elemente din următoarele:
● CRAB: evidențierea unei disfuncții de organ atribuită proliferării maligne a plasmocitelor
- hipercalcemie: Ca seric > 1 mg/dL decât limita superioară a normalului sau o valoare > 11 mg/dL
- insuficiență renală: clearance creatinină < 40 mL/min sau creatinină serică > 2 mg/dL
- anemie: Hb cu cel puțin 2g/dL decât normalul sau Hb < 10 g/dL
- leziuni osteolitice: una sau mai multe leziuni pe radiografie, CT sau PET-CT
● Alte evenimente care definesc MM (2014)
- plasmocite clonale ≥ 60%
 - raport al lanțurilor ușoare libere în ser (afectate/neafectate) ≥100 - > 1 leziune focală la RMN (de cel puțin 5 mm)
CRITERII DE DIAGNOSTIC MGUS (gamopatie monoclonală de semnficație neprecizată )ȘI MM SMOLDERING (mielomul
cu evoluție lentă)
• MGUSa
– proteină serică monoclonală prezentă în ser sau urină (<3 g/dL)
– fără anemie, insuficiență renală, hipercalcemie
– leziuni osoase absente pe radiografia osoasăb
– măduva osoasă cu <10% plasmocite
• Smoldering MMa
– proteina serică monoclonală prezentă în ser sau urină (≥3 g/dL, respectiv ≥ 500 mg în 24h) sau ≥ 10%
(10-60%) plasmocite medulare sau agregate pe biopsie, sau ambele
– fără anemie, insuficiență renală, hipercalcemie atribuibile proliferării plasmocitare
a nu trebuie să aibă plasmocitoame solitare, amiloidoză, boala lanțurilor grele.
b CT sau RMN sunt necesare pentru excluderea leziunilor scheletice
ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE/URINARE CU IMUNOFIXARE
• Combină separarea electroforetică a proteinelor cu imunoprecipitarea, folosind antiseruri monospecifice faţă de
lanţurile grele şi uşoare individuale.
SISTEM INTERNAȚIONAL DE STADIALIZARE REVIZUIT (2015)
Stadiul I
- β2 microglobulina serică < 3.5 mg/L
- albumin serică ≥ 3.5 g/dl
- anomalii cromozomiale cu risc standard prin tehnica
iFISH
- LDH normal
Stadiul II – fără criterii de stadiul I sau III
Stadiul III
- β2 microglobulina serică < 5.5 mg/L și fie, - anomalii cromozomiale cu risc ↑ prin tehnica iFISH sau - LDH ↑

9. LEUCEMIA LIMFATICĂ CRONICĂ (LLC) /LIMFOMUL CU CELULĂ MICĂ (SLL)

LLC
• Cea mai frecventă limfoproliferare cronică
• Vârsta medie la debut 65 ani
• Acumulare de limfocite maligne cu aspect matur în sânge, măduvă, ganaglioni limfatici, splină
• Limfocite ≥ 5000/µL
SLL
• Aceeași afecțiune, biologic
• Afectare principală a gg și splinei
• Limfocite < 5000/µL
! Ambele afecțiuni sunt precedate de limfocitoza B monoclonală - Limfocite < 5000/µL, fără adenopatii sau
splenomegalie
LLC/SLL – ORIGINE
În funcție de stasul mutațional IGHV – 2 tipuri LLC
60% - mutații IGHV prezente – origine în celulele B cu memorie
40% - mutații IGHV absente – origine în celulele B naive
LLC – HEMOLEUCOGRAMĂ
• Leucocitoză cu limfocitoză
• Anemie
- mecanism central prin infiltrare medulară
- hemoliză autoimună
- hipersplenism
- aplazie pură a seriei eritroide
- nutrițională, post-hemoragică, anemie de boală cronică
- iatrogenă
 • Trombocitopenie
- infiltrare medulară
- autoimună, hipersplenism
LLC – FROTIU DE SÂNGE PERIFERIC
• Limfocite de talie mică-medie, nucleu rotund, cromatină condensată, citoplasmă redusă cantitativ + umbre
nucleare
• 3 tipuri LLC în funcție de populația celulară predominantă
• clasic (80% din cazuri): >90% din celule sunt de talie mică-medie
• LLC/leucemie prolimfocitară (LPL): 11-54% din celule sunt prolimfocite (talie medie, cromatină
condensată, nucleol proeminent)
• atipic (mixt, pleiomorf): > 15% din limfocite au aspect plasmocitoid sau cu nucleu clivat, <10%
prolimfocite
LLC –MĂDUVA OSOASĂ
- MO hipercelulară
- Infiltrat limfoid >30% cu 4 aspecte:
 nodular
 interstițial
 mixt
 difuz
LLC – ELEMENTE DE PROGNOSTIC NEFAVORABIL
• Anemie, trombocitopenie prin mecanism central (stadiu avansat de boală)
• CLL atipic sau CLL/LPL
• Timp de dublare nr. limfocite < 12 luni
• Aspect histologic difuz
• Beta2-microglobulina ↑, LDH ↑
• Citogenetică, FISH: del17p (TP53), del11q (ATM), trisomie 12
• Absența mutațiilor IGHV
10. BCR ABL1 (LMC)
Afecțiune clonală a celulei stem hematopoietice caracterizată prin proliferarea excesivă a celulelor seriei granulocitare în
toate stadiile de maturație
▪ Faza cronică: adesea asimptomatică
HLG + FSP: leucocitoză (12 – 100 000/ µL) cu deviere la stanga a formulei leucocitare până la mieloblast (<2%) + bazofilie
+/- eozinofilie +/- trombocitoză
MO
▪ Faza cronică: MO hipercelulară cu hiperplazia seriei granulocitare, granulocite imature, blaști < 10%, nr. ↑ de bazofile
și eozinofile, fără modificări displazice
Necesar pt citogenetica
Neoplasm mieloproliferativ caracterizat prin anomalia citogenetică recurentă t(9;22)(q34;q11) → cromozom 22
derivativ = cromozom Philadelphia (Ph) → consecința moleculară: juxtapunerea genei tirozin kinazei ABL1 (Abelson)
de pe cromozomul 9 lângă gena BCR (Breakpoint Cluster Region) de pe cromozomul 22 cu formarea genei de fuziune
BCR-ABL1
BCR ABL 1 determina alterarea adeziunii celulare, activarea mitozelor, inhibitia apoptozei
Cromosomul Philadelphia e specific LMC si LA limfoblastica tip B Ph+.
Citogenetica se ocupa cu cariotiparea (studiul cromozomilor, utilizeaza maduva recoltata pe heparina cu celule in
diviziune (metafaze). Se numara aprox 20 metafaze. Se exprima in % din celule examinate. LMC 90-95% celule au Ph+
Genetica moleculara se ocupa cu secventierea acizilor nucleici prin PCR sau NGS. Genetica moleculara detecteaza mARN,
probe maduva sau SP recoltate pe EDTA. Etape extragere mARN-> reverstranscriere->cADN (complementar)-> PCR
Tehnici: citogen (FISH), Biol Molec (calitativ migrare gel agaroza/ cantitativ RT PCR)
PROGRESIA LMC
FAZA ACCELERATĂ LMC
- leucocitoză persistentă (> 10 000/µL) care nu răspunde la TKI
- splenomegalie refractară
- trombocitoză persistentă (> 1 000 000/µL) care nu răspunde la TKI
 - trombocitopenie persistentă (< 100 000/µL) care nu este indusă de terapie
- bazofilie marcată (≥ 20% bazofile în sîngele periferic)
- 10-19% blaști în sânge periferic și/sau măduva osoasă
- anomalii citogenetice secundare (copie Ph suplimentară, trisomie 8, trisomie 18, izocromozom 17q)
PUSEU BLASTIC LMC
- poate fi mieloid sau limfoid
- blocaj în maturație
- ≥ 20% blaști în sîngele periferic și/sau măduva osoasă
•