Double Transformation of a Hematopoietic Malignancy and Severe Associated

Thrombopathy. Case presentation and Review of the Literature

DIANAăCÎŞLEANU1,ăMINODORAăONISÂI1,ăANA-MARIAăVL D REANU1,ăMIHAELAăG MAN1,ăANA-MARIAăNEAGU1,ă

H.BUMBEA1;ăANAMARIAăIOVA1,ăCRISTINAăBALUTA1,ăOANAăCAZACEANU1,ăă
MADALINAăBEGU1,ăANCAăILEA2ă
1
HematologyăDepartment,ăEmergencyăUniversityăHospitalăBucharest,ăRomaniaă
2
Ritus-BiotecăMolecularăMedicineăLaboratory,ăCodlea,ăBrasov,ăRomaniaă

Weăpresentătheăcaseăofăaăpatientăwithăaădoubleătransformationăduringătheăevolutionăofăchronică
hematopoietică malignancyă –ă JAK2ă positiveă chronică myeloproliferativeă neoplasm;ă theă firstă
transformationă hadă occurredă previousă toă theă presentationă ină oură Department,ă bută theă secondă
transformationă wasă observedă ină evolutionă andă ită wasă intoă aă rapidlyă evolvingă disease,ă followedă byă
survivalăofălessăthanăoneămonth.ăWeăunderlineătheăveryăpoorăprognosisă–ăoverallăsurvivalăofă2.5ăyearsă
fromă initială presentationă –ă aă muchă reducedă survivală foră aă chronică myeloproliferativeă neoplasm,ă
probablyădueăalsoătoămultipleăassociatedăpathology.ăAlso,ătheăotherăinterestingăelementăofătheăcaseăisă
relatedă toă theă dysfunctională plateletsă –ă hemorrhagică complicationă ată increasedă plateletă count,ă
respectivelyăthrombosisăatăplateletăcountăunderă20000/mmc.ă
Key words: myelofibrosis,ăsecondaryăacuteăleukemia,ăleukemiaăcutis,ăthrombopathy.ă

Patientă AV,ă 80ă yearsă old,ă withă aă significantă
medicală history,ă diagnosedă sinceă Decemberă 2006ă
withă chronică myeloproliferativeă neoplasmă –ă JAK2ă
positiveămyelofibrosisăăsecondaryătoăPolycythemiaă
Veraă ată theă Hematologyă Departmentă ofă Bucharestă
Universityă Hospitală isă admittedă presentingă fatigue,ă
lackăofăappetite,ăsweatsăandăweightăloss.ă
Fromă hisă medicalăhistoryă weă mention:ă chronică
heartă ischemia,ă Istă degreeă atrio-ventriculară block,ă
chronică VHBă hepatitis,ă prostateă hyperplasia,ă gallă
stones.ă
Theăhistoryăofătheădisease:ăatătheăfirstăpresen-
tationătoăourăDepartment,ăheăhadămildăleukocytosis,ă
withă leftă shiftă upă toă myeloblast,ă bută withă aă smallă
percentageăofăcirculatingăblastsă(underă5%),ăasăwellă
asăcirculatingămegakaryocyticănucleiăandăcirculatingă
erythroblastsă –ă Fig.ă 1aă andă 1b,ă thrombocytosisă
(660000/mmc),ă erythrocytosisă withă increasedă
hemoglobină andă hematocrită (Hbă 17.1ă g/dL,ă Htă
57.8%)ă andă splenomegalyă (longitudinală diameteră
157mm);ă boneă marrowă biopsyă showedă chronică
idiopathică myelofibrosisă –ă CIMFă (ină hypercellulară
stage)ă possiblyă secondaryă toă Polycythemiaă Vera.ă
Moleculară analysisă wasă positiveă foră JAK2ă V617Fă
mutation.ă Heă receivedă cytoreductiveă treatmentă
(Hydroxyureaă 1–1.5ă g/day),ă phlebotomies,ă anti-
platelets,ă hydration,ă andă heă remainedă hemato-
logicallyă stableă foră 2ă years.ă Weă mentionă thată afteră
oneăphlebotomy,ătheăpatientădevelopedăaăhematomaă
onă theă forearmă (ină spiteă ofă theă thrombocytosis!),ă
whichă imposedă incisionă andă evacuationă –ă aă
complicationă thată underlinesă theă alteredă functională
statusă ofă theă plateletă ină thisă particulară case.ă Afteră
thisă hemorrhagică complication,ă theă antiplateletă
medicationăwasăstopped.ăă
Also,ăthereăwasăanăepisodeăofăpancytopeniaăină
Januaryă 2009ă associatedă withă increasingă spleno-
megaly,ăwhichăimposedăboneămarrowăreevaluation;ă
theă boneă marrowă biopsyă showedă boneă myelo-
sclerosis,ă myelofibrosisă progressionă andă fibroblastică
hyperplasia.ăTheăcytoreductiveătreatmentăwasăstoppedă
andăsubstitutionăwithăpackedăredăcellsăandăplateletsă
wasăadministered,ăalongăwithăcorticotherapy,ăwithăaă
partială clinicală andă hematologicală improvementă
(Fig.ă1aăandă1b).ă
Inătheăsummerăofă2009,ătheăpatientăpresentedă
ină aă pooră clinicală condition,ă withă severeă fatigue,ă
lackă ofă appetite,ă sweats,ă weightă loss,ă feveră 38ă
degreesăCelsius.ăTheăclinicalăexaminationărevealed:ă
pallor,ă extendedă cutaneousă hemorrhagică syndromeă
(ecchymoses,ă disseminatedă petechiaeă –ă Fig.ă 2),ă
skină lesionsă onă anterioră thoraxă (Fig.ă 3aă andă 3b)ă –ă
erythematousă nodulară rashă withoută anyă pruritus,ă
slightlyăenlargedălymphănodesă(axillaryăandăinguinal),ă
importantă organă enlargementă (liveră ată 5ă cmă belowă
costalăline,ăspleenăatăumbilicalăline),ănormalăcardio-
pulmonaryăfunction.ăă

ROM.ăJ.ăINTERN.ăMED.,ă2011,ă49,ă2,ă137–144ă
ă
138ă DianaăCîşleanuăet al. 2ă

1aă ăăăăăăă ă1b

Fig.ă1aăandă1b.ăPeripheralăbloodăsmearsăshowingăeosinophils,ăbasophils,ăleftăshift,ăcirculatingămegakaryocyticănucleiă–ăclassică
elementsăofăosteo-myelofibrosisă(May-Grünwald-Giemsaăstain,ă100x).ă

Fig.ă2.ăhemorrhagicăsyndromeăonătheăskină–ăPetechialălesionsăonătheălowerălimbs.ă

3aă ăăăăăăă ă3b

Fig.ă3aăandă3b.ăSkinărash:ănodularăerythematousălesionsăonăanteriorăthorax,ănoăprurigo.ă

ăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăăă ă
Fig.ă4. Peripheralăbloodăsmearăshowingăoneămyeloblastăwithăaă Fig.5.ăPeripheralăbloodăsmearăshowingăoneămyeloblastsăă
nucleolusăandătear-dropsă(May-Grünwald-Giemsaăstain,ă100x).ă MPOXă+ă(myeloperoxidaseăstain,ă100x).ă
3ă Hematopoieticămalignancyăandăsevereăthrombopathyă 139

ă
ă
ă

ăăăăăăă
Fig.ă6.ăPeripheralăbloodăsmearsăshowingămyeloblasts,ămyelocytes,ăbandsăandăerythroblastsă–ăosteo-myelofibrosisăă
transformedăinăacuteăleukemiaă(May-Grünwald-Giemsaăstain,ă100x).ă

ăăăăăăă
Fig.7.ăPeripheralăbloodăsmearsăshowingămyeloblastsăwithănucleoliă–ăosteo-myelofibrosisătransformedăinăacuteăleukemiaăă
(May-Grünwald-Giemsaăstain,ă100x).ă

10 0 10 1 10 2 10 3 10 4 10 0 10 1 10 2 10 3 10 4 10 0 10 1 10 2 10 3 10 4 10 0 10 1 10 2 10 3 10 4
CD45 APC -> CD117 PC5 -> CD33 FITC -> CD19 PC5 ->

10 0 10 1 10 2 10 3 10 4
CD14 FITC -> ă
Fig.ă8.ăDot-plotăhistogramsăshowingăimmunophenotypingăofăcellsăinăperipheralăbloodă–ăaroundă35%ăblastsă(greenăandăcyan)ăă
CD34ă+ăCD33–/+ă(aăpartăofătheăblastsăareăCD33ă+ă–ăcoloredăinăcyan)ăCD117ă+ăCD7ă-/+;ănegativeăforăCD14ă(monocyteălineageă
marker),ăCD19ă(B-lymphocyteămarker);ăgranulocytesăareăcoloredăinăred;ămonocytesă–ăviolet;ălymphocytesă–ăblue.ă

ă
ă
ă
140ă DianaăCîşleanuăet al.
Hematologicală testsă revealedă normală whiteă
cellă bloodă countă (8200/mmc),ă aă mediumă anemiaă
(Hbă8.4ăg/dL,ăHtă25.2%)ăwithănormală erythrocytică
parameters,ăsevereăthrombocytopeniaă(20000ăplatelets/ă
mmc).ă Peripherală bloodă smeară (imagesă presentedă
belowă –ă Figs.ă 4ă toă 7)ă alsoă showedă leftă shiftă withă
elevatedă numberă ofă blasts:ă myeloblastsă 40%,ă
promyelocytesă 1%,ă myelocytesă 2%,ă bandsă 2%,ă
granulocytesă 22%,ă eosinophilsă 3%,ă basophilsă 2%,ă
lymphocytesă 22%,ă monocytesă 6%;ă 5ă erythroblastsă
peră 100ă elements,ă asă wellă asă erythrocytică aniso-
cytosisă (microcytes,ă macrocytes),ă poikilocytosisă
(“tear-drop”ă cells,ă ovalocytes,ă rareă fragmentedă
cells),ă aă fewă hypergranulară granulocytes;ă also,ă
circulatingă megakaryocytică nucleiă wereă observed.ă
Theăroutineăbiochemistryătestsăshowedămildăkidneyă
failure,ăhyperuricemia,ăhepaticăcytolysisă(ASTăandă
ALTă–ă2–3ătimesătheănormalăvalue),ăelevatedăLDHă
(twiceă theă normală value).ă Routineă coagulogramă
(APTT,ăQT,ăfibrinogen)ăwasănormal.ă
Diagnosis and differential diagnosis.ă Theă
transformationă intoă ană acuteă myeloproliferativeă
neoplasmăisăsuspectedădueătoăcytopeniaăandăelevatedă
numberă ofă blastsă ină peripherală blood;ă theă initială
signsă ofă theă chronică myeloproliferativeă neoplasmă
areă stillă present,ă respectivelyă theă leftă shiftă withă
intermediaryă stagesă ofă maturation,ă asă wellă asă theă
presenceă ofă eosinophils,ă tear-drops,ă andă alsoă ană
importantă organă enlargement.ă Theă boneă marrowă
examinationă couldă notă beă performedă –ă “dryă tap”ă
(dueă toă myelofibrosis).ă Ană immunophenotypicală
examinationăofăperipheralăbloodăwasăperformed;ăită
showedăaroundă35%ămildădifferentiatedăblastsăwithă
theăfollowingăphenotypeă(Fig.ă8):ăCD34+ăCD33ă–/+ă
CD117+ă CD7–/+ă andă negativeă foră CD14,ă CD19;ă
thisă orientatesă towardsă theă diagnosisă ofă acuteă
myeloidă leukemiaă withoută maturation,ă AML1ă
accordingă toă FABă andă WHOă classification.ă Weă
mentionăthatăaăcytogeneticăandămolecularăexaminationă
couldănotăbeăperformed.ă
Severalădiagnosesăareăalsoătoăbeăconsideredăină
thisăsituation:ă
• Aggravatedă myelofibrosisă –ă becauseă theă
patientă presentsă aggravatedă cytopeniaă andă organă
enlargement,ă withă increaseă ofă theă numberă ofă
erythroblastsă ină peripherală blood,ă withă “tear-drop”ă
erythrocytes.ă But,ă theă highă percentageă ofă blastsă ină
peripherală blood,ă withă theă tendencyă toă formă aă
leukemică hiatus,ă asă wellă asă theă immunophenotypeă
patternă ofă theă blastsă setă theă diagnosisă toă acuteă
leukemiaă(M1)ă
• Otheră acuteă myeloblastică leukemias,ă es-
peciallyă AML7ă (acuteă megakaryocytică leukemia)ă
whichă isă particularlyă associatedă withă significantă
myelofibrosis,ă andă whichă cană beă secondaryă toă aă
4ă
chronică myeloproliferativeă neoplasmă [1];ă again,ă
immunophenotypingă establishesă theă exactă subtypeă
ofăAML.ă
Final hematological diagnosis:ăAcute Myeloid
Leukemia without maturation AML1ăsecondary to
chronic myeloproliferative neoplasmă (idiopathică
myelofibrosis,ăpossiblyăsecondaryătoăPolycythemiaă
Vera),ă suggestingă twoă transformationsă duringă theă
evolutionă ofă theă disease.ă Theă currentă diagnosisă isă
sustainedă byă theă presenceă ofă overă 20%ă blastsă ină
peripherală bloodă (WHOă classification)ă [2],ă res-
pectivelyăoveră30%ăblastsă(FABăclassification)ă[3],ă
blastsă withă confirmedă myeloidă morphologyă andă
immunophenotype;ă theă previousă elementsă ofă theă
chronicămyeloproliferativeăneoplasmăareăstillăpresent.ă
Leukemia cutisă wasă alsoă suspectedă (theă
tumorsă onă theă anterioră chest),ă bută aă skină biopsyă
couldă notă beă performedă dueă toă theă highă riskă ofă
bleedingă causedă byă theă severeă thrombocytopeniaă
andăthrombopathy.ă
We concluded the following diagnoses:ăAcuteă
myeloblasticăleukemiaăAML1ăsecondaryătoăCMPN,ă
Osteomyelofibrosis,ă Extramedullară involvementă –ă
secondaryăskinădeterminationsă(underătheăreserveăofă
theă biopsy),ă withă aă lotă ofă comorbidities:ă Chronică
renală failure,ă Hyperuricemia,ă Chronică myocardială
ischemia,ăCompleteăatrioventricularăblock,ăProstateă
hyperplasia.ă
Prognosis ofăthisăcase isăunfavorable,ăasăfol-
lows:ă ageă overă 60ă yearsă oldă (actuallyă evenă 80ă yearsă
old),ă ită isă aă formă ofă secondaryă leukemiaă –ă theă
chronică myeloproliferativeă neoplasmă hadă aă rapidă
transformationă(withină2ăyears);ămoreăthanăthat,ătheă
diseaseă hadă twoă transformations:ă Polycythemiaă
Veraă →ă myelofibrosisă →ă acuteă leukemia;ă Extra-
medullarăinvolvement;ăTheăformăofăacuteăleukemiaă–ă
poorlyă differentiated,ă withoută Aueră bodies;ă Multipleă
associatedăpathology.ăă
Theă possibilityă ofă applyingă specifică chemo-
therapyă isă markedlyă reducedă dueă toă cytopeniaă andă
especiallyă byă reasonă ofă importantă myelofibrosisă
shownă onă theă lastă boneă marrowă biopsy,ă thereforeă
withoută medullară resourcesă foră theă aplasiaă period;ă
theă bleedingă riskă inducedă byă thrombocytopeniaă isă
increasedă byă theă thrombopathy,ă leadingă toă aă
significantă riskă ofă bleeding.ă Therefore,ă theă patientă
receivedă palliativeă treatment:ă substitutionă therapyă
withă packedă redă cellsă andă platelets,ă antibiotics,ă
allopurinol,ăhydration,ăsupportiveătreatmentă–ăwithoută
theăoptionăofăchemotherapy.ă
Theăpatientăremainedăcytopenic,ăwithămoderate/ă
severeă anemiaă andă severeă thrombocytopenia,ă
despiteătheăperiodicătransfusions.ăă
Withină lessă thană aă monthă fromă theă trans-
formationă toă acuteă leukemia,ă theă patientă isă re-
5ă Hematopoieticămalignancyăandăsevereăthrombopathyă
admittedă withă severeă fatigue,ă fever,ă severeă cutaneousă
hemorrhagică syndromeă andă progressionă ofă theă
cutaneousă tumors.ă Heă wasă ină aă veryă pooră generală
condition,ă underweight,ă withă fever,ă intenseă pallor,ă
extendedăcutaneousăhemorrhagicăsyndromeă(petechiaeă
andăecchymoses),ănodularăcutaneousătumorsă(largeră
andă moreă numerousă thană ată theă previousă
examination,ădisseminatedăonătheăthorax,ăabdomen,ă
limbs),ă edemaă ofă theă inferioră limbs,ă especiallyă theă
leftăinferiorălimb,ălaterocervicalămicroadenopathies,ă
importantă enlargementă ofă theă liveră andă spleen,ă
hyperchromică urine.ă Laboratoryă evaluationă revealedă
slightă leucocytosisă 11600/mmc.ă Weă observedă theă
increasedă numberă ofă blastsă (54%ă Blasts)ă withă theă
presenceă ofă theă leukemică gapă –ă withă noă inter-
mediaryă elements,ă 10ă erythroblastsă ată 100ă elements;ă
severeăanemia:ăHbă7g/dl,ăsevereăthrombocytopeniaă–ă
thrombocytesă ~ă 20.000/mmc.ă Aggravatedă multipleă
organă failureă wasă evident:ă progressionă ofă kidneyă
failure,ă importantă hyperuricemiaă (14.2mg/dL),ă
elevatedă levelă ofă liveră enzymes,ă elevatedă LDH,ă
mildă prolongationă ofă coagulationă timesă onă bothă
pathwaysă(probablyădueătoătheăliverăfailure).ă
Becauseă ofă theă edemaă ofă theă leftă inferioră
limb,ăaădeep venous thrombosisăofătheăinferiorăleftă
limbă isă suspected,ă whichă isă thenă confirmedă withă
Doppleră ultrasoundă ofă theă leftă inferioră limb.ă Also,ă
Chestă X-ray,ă ECGă andă heartă ultrasoundă reveală
indirectă signsă ofă pulmonary thromboembolismă
(enlargedărightăheartăcavities,ămoderateăpulmonaryă
hypertension,ăenlargedăpulmonaryăvessels,ăbilaterală
pulmonaryăstasisăandăfibrosis;ăsmallărightăpleurisy;ă
fibrosisăofătheăinferiorăthirdăofătheăleftăhemithorax),ă
withăpreservedăleftăventricularăsystolicăfunctionă(EFă
50%);ăaăthoracicăCTăscanăisărecommendedăinăorderă
toă excludeă aă pulmonaryă thromboembolism,ă bută ită
cannotăbeăperformed.ă
Weă underlineă thată theă patientă developedă aă
thrombotică complicationă ină spiteă ofă severeă thrombo-
cytopeniaă (20000ă platelets/mmc),ă againă dueă toă
alteredăfunctionalăplateletăstatus.ă
Theă anticoagulantă treatmentă wasă impossibleă
toă administeră becauseă ofă theă severeă thrombo-
cytopeniaă andă thrombopathy.ă Despiteă sustainedă
therapy,ă theă patientă remainsă withă severeă cytopeniaă
(Hbă 6ă g/dL,ă thrombocytesă 10000/mmc),ă withă theă
progressionă ofă multipleă organă failure,ă progressionă
ofăextendedăhemorrhagicăsyndrome,ăgeneralizedăskină
tumors,ă respiratoryă distress,ă tumorală hepatospleno-
megaly,ă renală failure;ă progressiveă degradationă isă
followedă byă cardio-pulmonaryă failureă withă exitus.ă
Weănoteăthatătheădemiseăofătheăpatientădidănotăoccură
byăaăhemorrhagicăcomplicationă–ăasăităwouldăhaveă
beenă expectedă –ă bută probablyă byă aă thrombosis,ă
relyingăonăCMPNăassociatedăthrombopathy.ă
141
The particular features of the case –ă first,ă
theă doubleă transformation:ă theă initială diagnosisă ofă
myelofibrosisă possiblyă afteră Polycythemiaă Vera,ă
implicatingă alreadyă oneă transformationă ofă theă
malignantă clone,ă suggestedă fromă theă beginningă aă
reservedă prognosis.ă Theă secondă transformationă ofă
theă myeloproliferationă ină acuteă leukemiaă occurredă
ină2ăyearsăfromătheăinitialădiagnosis,ăaddingăanotheră
strongă elementă foră unfavorableă prognosis.ă Theă
survivalăwasă lessăthanăaă monthăfromătheădiagnosisă
ofă acuteă leukemiaă (overallă survivală –ă 2.5ă yearsă
fromă theă initială diagnosis).ă Ofă course,ă theă ex-
tremelyă reducedă survivală isă alsoă dueă toă theă
impossibilityă ofă specifică treatment,ă dueă toă theă
severeăcytopeniaăandăextendedămyelofibrosis.ăă
Theă otheră interestingă elementă ofă theă caseă isă
relatedătoătheădysfunctionalăplateletsă–ăhemorrhagică
complicationă whenă plateletă countă wasă increasedă
(althoughănotăhigherăthană1.000.000/mmc,ăsinceătheă
literatureă dataă reportă thată aă plateletă countă overăă
1ămillion/mmcăisămoreălikelyătoăbeăassociatedăwithă
hemorrhageă ratheră thană thrombosisă [4][5],ă res-
pectivelyă aă thrombotică complicationă whenă plateletă
countăwasăveryălowă(10-20000/mmc).ă
Chronic myeloproliferative neoplasms (CMPN)ă
areăaăheterogeneousăgroupăofăclonalădiseasesăofătheă
hematopoieticăstemăcellăwhichăaffectăboneămarrowă
andă organsă thată performedă hematogenesisă duringă
theă embryonaryă lifeă –ă liveră andă spleen;ă theă
excessiveă proliferationă ofă oneă oră moreă hemato-
poietică linesă isă characteristic,ă withă relativelyă normală
maturation,ă resultingă ană increaseă ofă theă numberă ofă
erythrocytes,ăplateletsăand/orăgranulocyticăprecursorsă
inăperipheralăbloodă[6–8].ăTheăpathogenicămechanismă
consistsăofătheăactivationăofătheătirosin-kinases,ăandă
theăphenotypicădiversityădependsăonătheădegreeăandă
typeăofăactivationă[6].ăTheăcommonăcharacteristicsă
ofă thisă groupă ofă diseasesă includeă theă hyperplasică
boneă marrowă withă hematopoiesisă independentă ofă
theă physiologicală stimuli,ă theă presenceă ofă spleno-
megaly,ăhepatomegaly,ăthrombocytosisăandăleucocytosisă
(frequent),ă asă wellă asă aă slowă progressionă ofă theă
diseaseă [7][9].ă Ină evolution,ă theă chronică myelo-
proliferativeă neoplasmsă mayă developă ineffectiveă
hematopoiesis,ă myelofibrosis,ă oră blastică transfor-
mationă[6].ăă
Chronic idiopathic myelofibrosis – CIMF (oră
myeloidămetaplasiaăwithămyelofibrosisă–ăMMM,ăoră
idiopathică myelofibrosisă –ă IMF,ă oră agnogenică
myeloidă metaplasiaă –ă AMM)ă appearsă usuallyă ină
patientsăoveră50ăyearsăoldă[9].ăItărepresentsăaăclonală
proliferationăresultingăfromătheăhematopoieticăstemă
cellă whichă leadsă toă hyperplasiaă ofă megakaryocytică
lineageă withă morphologicallyă abnormală megakaryo-
cytică asă wellă asă ofă theă monocytică lineage,ă whichă
induceă reactiveă fibrosisă ină hematogenică boneă
ă
142ă DianaăCîşleanuăet al.
marrow;ă theă fibrosisă willă eventuallyă becomeă
important.ă CIMFă mayă beă primaryă oră secondaryă toă
otheră chronică myeloproliferations,ă suchă asă Poly-
cythemiaă Veraă oră Essentială Thrombocythaemia.ă
Criteriaă foră theă diagnosisă ofă evolutionă toă myelo-
fibrosisă haveă beenă proposedă byă theă Internatională
Table I
Patientsăcharacteristicsă
Number of patients 1220ă
Withăliverăbiopsyă–ănoă(%)ă 1129ă(93%)ă
Meanăageă(years)ă 48ă(SDă±ă10.696)ă
Femaleăgenderă–ănoă(%)ă 710ă(58%)ă
Viralăloadă ă A3ă
>ă4000000ăiu/mlă 743ă(61%)ă
>ă600000ăiu/mlă 633ă(52%)ă
ă ă
ă ă
ă ă
ă
Peg IFN alfa 2a-no (%) 916 (75.2%)
Peg IFN alfa 2b-no (%) 304 (24.8%)
Dueă toă theă importantă myelofibrosisă (charac-
teristică collagenă fibrosis,ă andă notă reticulin),ă hemato-
poiesisătakesăplaceăagainăinăhematogenicăorgansăină
theă embryonaryă life,ă respectivelyă –ă especiallyă –ă
liveră andă spleen;ă therefore,ă patientsă frequentlyă
presentăorganomegaly,ărespectivelyătumorală spleno-
megalyăplus/minusăhepatomegaly.ăă
Clinically,ă patientsă mayă beă asymptomatică oră
mayă presentă nonspecifică signă resultingă fromă theă
boneă marrowă insufficiencyă (fatigue,ă infections,ă
bleeding)ă oră signsă ofă theă massă effectă ofă theă
organomegalyă (pressureă ină leftă hypochondrium,ă
earlyă satiety,ă etc.).ă Accordingă toă theă degreeă ofă
myelofibrosis,ă thereă areă twoă stages,ă respectivelyă
hypercellulară–ăproliferative,ăcharacterizedăbyăpan-
cytosis,ă andă aă hypocellulară oneă –ă characterizedă byă
cytopenias;ătherefore,ătheăhematologicalăpanelămayă
beă polymorphică andă leuco-erythroblastică pictureă
dueă toă extra-medullară hematopoiesisă isă frequentă
andătypical.ă
Ină evolution,ă CIMFă isă aă chronică disease,ă
slowlyă progressiveă andă incurableă (exceptă foră stemă
cellă transplantation).ă Majoră causesă ofă deathă areă
representedă byă portală hypertensionă oră hepatic-
splenoportalăthrombosis,ăheartăfailureădueătoăsplenică
pooling,ăinfections,ăpulmonaryăhypertension,ăbleedingă
causedă byă thrombocytopeniaă oră hemostatică ab-
normalities,ă andă AMLă transformation.ă Prognostică
stagingăsystemsăforăIMFăhaveăbeenădevelopedăthată
allowăseparationăofăpatientsăwithălow-riskăandăhigh-
riskă diseaseă associatedă withă significantlyă differentă
survivală times.ă Theă prognosisă factorsă thată haveă aă
negativeă impactă onă survivală areă [6]:ă anemia,ă age,ă
leukocyteăcount,ăhighănumberăofăblastsăinăperipherală
6ă
Workingă Groupă foră Myelofibrosisă Researchă andă
Treatmentă (IWG-MRT;ă Tableă I)ă [10].ă Oneă ofă theă
mostăfrequentăgeneticăanomaliesăisătheăpresenceăofă
aăcertaină mutationăinăJanusăkinaseă(JAK2-V617F),ă
shownă ină 58%ă ofă theă casesă ofă IMFă [6][11][12],ă
leadingătoăaăpoorăprognosisă[13].ă
Histology ă
Gradingă(METAVIR)ănoă(%)ă ă
A1ă 35ă(3.1%)ă
A2ă 919ă(81.5%)ă
175ă(14.4%)ă
Stagingă(METAVIR)ănoă(%)ă ă
F-1ă 43ă(3.8%)ă
F-2ă 383ă(33.9%)ă
F-3ă 675ă(59.8%)ă
F-4ă 28ă(2.5%)ă
A3 = 121 (14.3%) F3/F4 = 529 (62.3%)
A3 = 53 (18.9%) F3/F4 = 174 (62.1%)
blood,ăconstitutionalăsymptoms,ăabnormalăkaryotype,ă
theă presenceă ofă JAKă mutation,ă trans-formationă ofă
theădisease.ă
Theătreatmentăisăhighlyăpalliativeăandăadaptedă
toă theă stageă ofă theă diseaseă andă theă hematologicală
panel,ă withă eitheră cytoreductiveă therapyă oră subs-
titutiveătherapy.ăAllogeneicătransplantationăremainsă
theă onlyă potentiallyă curativeă therapyă [6].ă Ată
present,ăităshouldăbeăreservedăonlyătoăpatientsăwithă
high-riskă diseaseă afteră carefulă patientă counseling,ă
particularlyă consideringă theă optionă ofă inclusionă ină
trialsă withă innovativeă drugsă likeă JAK2ă selectiveă
inhibitors.ă
Aă featureă ofă CMPNă whichă isă particularlyă
worthă mentioningă isă theă associatedă thrombopathyă
[14][15]ă –ă apartă fromă theă inherentă quantitativeă
changes,ă theă plateletsă mayă frequentlyă presentă
qualitativeă alterations:ă shape,ă size,ă ultrastructurală
anomaliesă [16],ă perturbedă functională status,ă whichă
induceă importantă changesă ofă hemostasis,ă withă
thrombotică oră hemorrhagică complicationsă regardlessă
ofă plateletă count,ă andă theseă complicationsă areă byă
themselvesă importantă causesă ofă mortalityă andă
morbidity.ăă
Theă plateletă qualitativeă alterationsă ină CMPNă
patientsădenoteăfunctionădefects,ăwhichăhaveăaăveryă
highădegreeăofăvariabilityăamongădifferentăpatientsă
andă alsoă aă tendencyă toă progressă withă theă diseaseă
[16],ă andă areă theă resultă of:ă surfaceă glycoproteină
changesă (decreaseă ofă theă fibrinogen-ă andă vonă
Willebrandă –ă receptors,ă lowă fibrinogenă surfaceă
binding),ăimpairedădenseăgranuleărelease,ădefectiveă
calciumămobilization,ălipo-oxygenaseăaccumulationă
[15][17].ă CMPNă patientsă mayă presentă aă statusă ofă
7ă Hematopoieticămalignancyăandăsevereăthrombopathyă 143

abnormală plateletă activationă (enhanced),ă whichă isă thrombotică events,ă bută theă degreeă ofă thrombo-
revealedă byă highă levelsă ofă platelet-producedă cytosisă isă notă ină aă parallelă relationshipă withă theă
proteinsă(P-selectin,ă thrombospondin),ăhighăexpressionă thromboticăriskă[19].ăă
ofă activation-dependentă epitopesă onă theă plateletă The transformation into acute leukemiaă isă aă
surfaceă (likeă theă activatedă fibrinogenă receptoră wellăknownăandărelativelyăfrequentăcomplicationăofă
GPIIb/IIIa)ăandăthromboxaneăgenerationă(explainedă chronică myeloproliferativeă neoplasmă [22].ă Ină aă
byă deficiencyă ofă lipoxygenase,ă whichă couldă Swedishăstudyăoverăaă15ăyearsăperiod,ăAbdulkarimă
increaseă availabilityă ofă endoperoxidesă toă produceă et al.ă observedă thată theă transformationă rateă intoă
thromboxaneă A2)ă [16].ă Theseă patientsă withă de- acuteăleukemiaăforăPh-negativeăCMPNăwasă7%ă[23].ă
ficiencyă ofă lipoxygenaseă andă increasedă productionă Theă conversionă ofă IMFă intoă acuteă (myeloid)ă
ofă thromboxaneă A2ă haveă moreă oftenă hemorrhagică leukemiaă appearsă ină 5ă toă 20%ă ofă casesă [6,ă 7].ă
complicationsăthanăthromboticădiathesis.ăActivatedă Severală long-periodă studiesă (overă 10ă years)ă
plateletsă interactă withă otheră bloodă components,ă reportedăthat,ăamongăallăPh-negativeăCMPN,ăAMLă
bothăcellulară andăcirculating,ăandăhaveătheăcapacityă conversionăhasăaăsignificantlyăhigherăincidenceăforă
toă induceă endothelială activation/damage.ă Plateletă myelofibrosisăcomparedătoăPVăandăETă[23][24].ăInă
interactionăwithăleukocytesăandătheăendotheliumăisă myelofibrosis,ă theă mediană timeă toă transformationă
aăresultăofăendothelialădamageă(explainedăbyălevelsă intoăacuteăleukemiaăisă42ă±ă33ămonths,ăsignificantlyă
ofămarkersăofăendothelialădamageăthrombomodulină shorterăthanăforăPVă(88ă±ă56ămonths)ăorăTEă(76ă±ă
andăVWFăantigen),ăenhancedăneutrophilăactivationă 57ă months);ă theă transformationă riskă isă higheră foră
(dueă toă elevatedă levelsă ofă vasculară endothelială womenăthanăforămenă[23].ăă
growthă factoră ină CMPN).ă Activatedă leukocytesă Also,ă consideringă theă particularityă ofă theă
promoteă coagulationă byă releasingă granuleă contentsă diagnosisă ofă theă presentedă case,ă ită isă worthă men-
andă formationă ofă aggregatesă withă platelets. Onă theă tioningătheăconclusionăofăanăextensiveăstudyăofă118ă
otheră hand,ă CMPNsă (moreă frequentlyă IMF)ă mayă casesăofăPVăwhichăshowsăthatătheănaturalăevolutionă
ofăPVăuntreatedăwithămedicationăisătowardsătrans-
alsoă associateă aă prolongedă bleedingă timeă dueă toă
formation,ă especiallyă evolvingă toă anotheră chronică
plateletă dysfunctionă [15][18].ă Theă treatmentă
myeloproliferation,ă especiallyă myelofibrosis,ă andă
plateletă dysfunctionă isă notă targetedă andă mayă beă
theă transformationă hasă ană unfavorableă prognosisă –ă
representedă byă plateletă reductionă ofă plateletă
aă tendencyă toă important complicationsă andă high
inhibition,ă bută neitheră correctsă theă functionă [16].ă risk of death,ătheăterminalăstageăbeingăinămostăcasesă
Apartăfromătheăquantitativeăandăqualitativeăplateletă theăblastic transformation!ă[25].ă
changesă ină CMPN,ă otheră factorsă mayă beă involvedă Acuteă leukemiaă onsetă isă usuallyă sudden,ă andă
ină generatingă complications,ă suchă as:ă patternă ofă mostăpatientsădieăsoonăafterătransformationăbecauseă
plateletă activation,ă presenceă ofă plateletă leukocyteă acuteăleukemiaăisăextremelyărefractoryătoătreatment,ă
aggregates,ă plateletă micro-particles,ă andă alsoă theă withă aă veryă reservedă prognosisă [6].ă Also,ă theă
impactă ofă JAKă mutationă [15][19].ă JAK2ă positiveă patientăwillăfrequentlyăpresentăatăthisăstageăanăacuteă
CMPNă patientsă areă moreă likelyă toă associateă leukemiaă withă cytopeniaă dueă toă bothă leukemică
thrombocytosisă andă thrombotică complicationsă –ă infiltrationă andă especiallyă toă important,ă extensiveă
[4][5][6][20],ăandăalsoămyelofibrosisă[21].ăReductionă myelofibrosis,ă withă extremelyă lowă resources.ă Theă
ofă thrombocytosisă isă associatedă withă feweră mediană survivală timeă afteră theă transformationă intoă
thrombotică complications,ă andă ită representsă ană acuteă leukemiaă isă 4.6ă ±ă 5.5ă monthsă (withă limitsă
imperativeăespeciallyăinăpatientsăwithăăanterioră betweenă0–28ămonths)ă[23].ă
ă
ă
Prezentăm cazul unui pacient al Clinicii de Hematologie SUUB cu dublă
transformare în evoluţia unei neoplazii hematologice – sindrom mieloproliferativ
cronic JAK2 pozitiv; prima transformare a avut loc înaintea primei prezentări în
Clinica noastră, iar a doua a avut loc în cursul evoluţiei bolii, care a devenit
ulterior foarte rapid progresivă, cu o supravieţuire de sub o lună. Subliniem
prognosticul precar – supravieţuire globală sub 2,5 ani de la diagnostic, mult
redusă faţă de statisticile privind sindroamele mieloproliferative cronice, probabil
justificată şi de multipla patologie asociată. Al doilea element interesant al cazului
prezentat este legat de disfuncţia plachetară – complicaţii hemoragice asociate cu
trombocitoză, respectiv tromboză la număr de trombocite sub 20000/mmc.
ă
144ă DianaăCîşleanuăet al. 8ă

Corresponding author:ăAna-MariaăVl d reanu,ăMD,ăPhDăProfessorăofăHematologyăă

ăăă“CarolăDavila”ăUniversityăofăMedicineăă
ăăăUniversityăEmergencyăHospital,ăBucharest,ă
ăăăHematologyăDepartmentă169ăSplaiulăIndependenţei,ă050098ăă
ăăăTelephone:ă(+4)ă021.318.05.22ăFax:ă(+4)ă021.318.05.70ăă
ăăăE/mail:ăanamariavladareanu@yahoo.comă

REFERENCES

1. GREERă J.P.,ă FOERSTERă J.,ă LUKENSă J.N.,ă RODGERSă G.M.,ă PARASKEVASă F.,ă GLADERă B.,ă Wintrobe’s Clinical
Hematology, 12thăEdition,ăLippincottăWilliamsă&ăWilkins,ă2009,ăPartă7ă/ăSectionă2ă–ăAcuteăLeukemias,ăp.ă1791–1987.ă
2. TEFFERIă A,ă VARDIMANă JW.,ă Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health
Organisation criteria and point-of-care diagnostic algorithms.ăLeukemia,ă2008;ă22:ă14–22.ăă
3. BENNETTăJ.M.,ăCATOVSKYăD.,ăDANIELăM.T.,ăFLANDRINăG.,ăGALTONăD.A.ăet al.,ăProposals for the Classification of
Acute Leukaemias.ăFrench-American-Britishă(FAB)ăCo-operativeăGroup.ăBrăJăHaematol,ă1976;ă33(4):451–8.ă
4. VANă GENDERENă P.J.,ă MICHIELSă J.J.,ă Erythromelalgic, thrombotic and hemorrhagic manifestations of thrombocythaemia.ă
PresseăMed.ă1994;ă23:73–77.ă
5. FINAZZIă G.,ă BUDDEă U.,ă MICHIELSă J.J.,ă Bleeding time and platelet function in essential thrombocythemia and other
myeloproliferative syndromes.ăLeukăLymphomaă1996;ă22ăSupplă1:71–8.ă
6. PROVANăD.,ăSINGERăC.,ăBAGLINăT.,ăDOKALăI.,ăOxford Handbook of Clinical Hematology,ă3rdăEdition,ăOxfordăUniversityă
Press,ă2009,ăChap.ă7ă–ăMyeloproliferativeăNeoplasms,ăp.ă253–318.ă
7. GREERăJ.P.,ăFOERSTERăJ.,ăLUKENSăJ.N.,ăRODGERSăG.M.,ăPARASKEVASăF.,ăGLADERăB.,ăWintrobe’s Clinical Hematology,ă
12thăedition,ăLippincottăWilliamsă&ăWilkins,ă2009,ăPartă7ă/ăSectionă3ă–ăMyeloproliferativeăNeoplasms,ăp.ă1988–2070.ă
8. VL D REANUă A.M.,ă Diagnosticul hemopatiilor maligne în note şi imagini de atlas,ă Edituraă Universitar ă “Carolă Davila”ă
Bucureşti,ă2007,ăChap.ă2ă–ăSindroameămieloproliferativeăcronice,ăp.ă109–182.ă
9. THEMLă H.,ă DIEMă H.,ă HAFERLACHă T.,ă Color Atlas of Hematologyă –ă Practicală Microscopică andă Clinicală Diagnosis.ă Georgă
ThiemeăVerlag,ăNewăYork,ă2004,ăp.ă122.ă
10. BAROSIă G.,ă MESAă R.A.,ă THIELEă J.ă et al.,ă Proposed criteria for the diagnosis of postpolycythemia vera and post-essential
thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the international working group for myelofibrosis research and
treatment.ăLeukemia,ă2008;ă22:437–438.ăă
11. BAXTERăE.J.,ăSCOTTăL.M.,ăCAMPBELLăP.J.,ăEASTăC.,ăFOUROUCLASăN.ăet al.,ăAcquired mutation of the tyrosine kinase
JAK2 in human myeloproliferative disorders.ăLancet,ă2005;ă365:1054–1061.ă
12. KUTERă D.,ă Megakaryopoiesis and Thrombopoiesis,ă Williamsă Hematology,ă 6thă edition,ă McGrawă Hillă –ă Newă York,ă 1992,ăă
p.ă1339–1356.ăă
13. CAMPBELLăP.J.,ăGRIESSHAMMERăM.,ăDOHNERăK.ăet al.,ăV617F mutation in JAK2 is associated with poorer survival in
idiopathic myelofibrosis. Blood,ă2006;ă107:ă2098–2100.ăă
14. AVRAMăS.,ăLUPUăA.,ăANGELESCUăS.,ăOLTEANUăN.,ăMUT-POPESCUăD.,ăAbnormalities of platelet aggregation in chronic
myeloproliferative disorders.ăJăCellăMolăMed.ă2001;ă5:ă79–87.ă
15. VL D REANUăA.M.,ăCIUFUăC.,ăBUMBEAăH.,ăONISÂIăM.,ăARAM ăS.,ă An update on the platelet dysfunction in chronic
myeloproliferative syndromes.ăRomăJăInternăMed.ă2008;ă46(1):9–15.ăă
16. WEHMEIERăA.,ăSÜDHOFFăT.,ăMEIERKORDăF.,ăRelation of platelet abnormalities to thrombosis and hemorrhage in chronic
myeloproliferative disorders.ăSeminăThrombăHemost.ă1997;ă23(4):391–402.ă
17. PARISEăL.,ăSMITHăS.,ăCOLLERăB., Platelet morphology, biochemistry and function.ăHematology,ă6thăedition,ăMcGrawăHill,ă
NewăYork,ă1992,ă1357–1409.ăă
18. FINAZZIă G.,ă BUDDEă U.,ă MICHIELSă J.J.,ă Bleeding time and platelet function in essential thrombocythemia and other
myeloproliferative syndromes. LeukăLymphoma,ă1996;ă22ăSupplă1:71–8.ă
19. HARRISONăC.N.,ăPlatelet and Thrombosis in Myeloproliferative Diseases.ăASHăEducationăBook,ă2005:ă409–415.ăă
20. ELLIOTTă M.A.,ă TEFFERIă A.,ă Thrombosis and hemorrhage in polycythaemia vera and essential thrombocythaemia.ă Bră Jă
Haematol,ă2005;ă128:275–90.ă
21. WERNIGă G.,ă MERCHERă T.,ă OKABEă R.,ă LEVINEă R.L.,ă LEEăB.H.,ă GILLILANDă D.G.,ă Expression of Jak2V617F causes a
polycythemia vera-like disease with associated myelofibrosis in a murine bone marrow transplant model.ă Blood,ă 2006ă Jun,ă
1;107(11):4274–81.ă
22. THEOCHARIDESăA.,ăBOISSINOTăM.,ăGIRODONăF.,ăGARANDăR.,ăTEOăS.S.ăet al.,ăLeukemic blasts in transformed JAK2-
V617F-positive myeloproliferative disorders are frequently negative for the JAK2-V617F mutation.ă Blood,ă 2007ă Julă 1;ă
110(1):375–9.ăă
23. ABDULKARIMă K.,ă GIRODONă F.,ă JOHANSSONă P.,ă MAYNADIÉă M.,ă KUTTIă J.ă et al.,ă AML transformation in 56 patients
with Ph- MPD in two well defined populations. EurăJăHaematol.,ă2009ăFeb;ă82(2):106–11.ă
24. CERVANTESă F.,ă TASSIESă D.,ă SALGADOă C.,ă ROVIRAă M.,ă PEREIRAă A.,ă ROZMANă C.,ă Acute transformation in
nonleukemic chronic myeloproliferative disorders: actuarial probability and main characteristics in a series of 218 patients.ă
ActaăHaematol.,ă1991;ă85(3):124–7.ă
25. BURGERăT.,ăSCHMELCZERăM.,ăMOLNÁRăL.,ăPAJORăL.,ăKOSZORUSăS.,ăCourse and transformation of polycythaemia vera
in relation to therapy.ăActaăMedăHung.,ă1988;ă45(1):97–113.ă

ReceivedăJulyă18,ă2011ă