UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „CAROL DAVILA” DIN BUCUREŞTI

Departamentul Clinic II
Disciplina Diabet, Nutritie si Boli Metabolice

METABOLISMUL FIERULUI.
HEMOCROMATOZA.
ANEMIA LA PACIENTUL CU DIABET ZAHARAT
Sef de Lucrari Dr. Nicolae Mircea PANDURU

1
 CUPRINS

• Elemente introductive despre fier

• Metabolismul fierului
• Supraincarcarea cu Fe – Hemocromatoze
• Deficitul de fier
– Anemia feripriva
– Anemia din bolile cronice
• Anemia la pacientul cu diabet zaharat
– Definitie
– Prevalenta
– Cauze de anemie la pacientii cu diabet zaharat
– Boli cauzatoare de anemie in DZ tip 1
– Boli cauzatoare de anemie in DZ tip 2
– Anemia iatrogenica
– Alte afectiuni asociate cu anemia la pacientii cu DZ
– Algoritm de diagnostic al anemiei la pacientul cu DZ 2
ELEMENTE INTRODUCTIVE DESPRE FIER

Fierul din organism = 4 g  3 compartimente:

1. Compartimentul sanguin (65%):
- în eritrocite, sub formă de Hb
- în plasmă (legat de transferină; = 60-150 microg/dl)

2. Compartiment de depozit (30%)

- în splină, ficat, măduvă hematogenă - 2 forme:
- feritina, compus hidrosolubil, eliberează uşor Fe 3+;
- hemosiderina = feritină parţial degradată; conţine fier greu mobilizabil.

3. Compartimentul tisular (5%)

- în muşchi, sub formă de mioglobină (4%)
- în structura enzime (citocromi, peroxidaze etc.)(1%)
ELEMENTE INTRODUCTIVE DESPRE FIER

Necesarul de fier
= 1 mg/zi, asigurat de aportul alimetar uzual;
- necesar  în stări fiziologice (sarcină, cicluri menstrual, alăptare)
Aportul de fier
‒ dietă normală = 10 mg/zi (se abs. 5 - 10%)
‒ fierul rezultat din hemoliza normală
Pierderile fier
(prin păr, piele, urină, scaun) = 1 mg/zi

Utilizare
‒ Majoritatea celulelor, inclusiv precursorii eritrocitari din MH (normoblaştii)
au receptori pentru transferină
‒ Depozite de fier din organism = ficat, splină şi MH (cel. SRE)
Carenţa de fier
 anemie feriprivă microcitară hipocromă (E, Ht, Hb, CHEM, VEM )
METABOLISMUL FIERULUI

5
 METABOLISMUL FIERULUI
Absorbtia si transportul Fierului în plasmă

Fe3+ fixat de transferină

(GP cu origine hepatică) 
transportat la nivelul MH 
depozitat
 METABOLISMUL FIERULUI
Absorbtia fierului la nivelul enterocitului

Fe3+ Tf Fe3+
DcytB Hephaestin

Fe2+ Fe2+ Fe2+

DMT1 Feroportina -
Hem

Fe Fe2+ HO-1 Hepcidina

+
HCP-1
Luminal Baso-lateral 7
Hentze MW, et al. Cell. 2010;142:24-28.
 METABOLISMUL FIERULUI
Absorbtia fierului la nivelul enterocitului
• Fe2+ este mai bine absorbit comparativ cu Fe3+.
• Gruparile HEM din dieta contin Fe2+:
– sunt rapid endocitate prin intermediul Haem Carrier Protein 1 (HCP-1),
aflata la nivelul membranei apicale a celulelor cu margine in perie, de
la nivel duodenal)
– cea mai buna biodisponibilitate
• Restul fierului din dieta este slab absorbit (10%).
– Acidul ascorbic creste absorbtia fierului din surse non-animale;
– Taninul (acidul tanic) inhiba absorbtia fierului vegetal.
• Fe3+ eliberat in stomac, se leaga de mucina si ajunge la nivelul duodenului
si jejunului superior:
– Aici se leaga de o integrina si sub actiunea Duodenal cytochrome B
(DcytB) este catalizata transformarea Fe3+ la Fe2+
– Fe2+ – este legat apoi de catre DMT1 (divalent metal transporter 1 )
 METABOLISMUL FIERULUI
Absorbtia fierului la nivelul enterocitului

• Gruparile HEM rapid endocitate ajung in citosol, unde sunt

supuse actiunii HemOxigenazei, care le degradeaza la Fe2+
si HEM
• Fe2+ absorbit si precum si cel rezultat din degradarea HEM
din citosol, se leaga de proteine citosolice cu greutate
moleculara mica (ex. Mobilefrina), ce vor transporta fierul
la membrana bazolaterala
• Exportul fierului din enterocit, la nivelul membranei
bazolaterale se face prin intermediul “iron exporter
proteins”:
– Hefaestina
– Feroportina
 METABOLISMUL FIERULUI
Absorbtia fierului la nivelul enterocitului
Transferina

Fe3+ HFE Tf Fe3+

DcytB Hephaestin

Fe2+ Fe2+ Fe2+

DMT1 Feroportina -
Hem

Fe Fe2+ HO-1 Hepcidina

+
HCP-1
Luminal Baso-lateral 10
Hentze MW, et al. Cell. 2010;142:24-28.
 METABOLISMUL FIERULUI
Transportul fierului si reglarea fierului

• Dupa eliberarea in circulatie fierul este reoxidat la Fe3+ si

legat de transferina care este site-ul de actiune reglatorie al
produsilor genei HFE, ceruloplasminei, etc.

• Absorbtia si metabolizarea fierului este controlata de

numerosi factori:
– Depozitele de fier
– Nivelul eritropoiezei (creste cu cresterea eritropoezei,
reticulocitozei)
– Eritropoeza ineficienta
– Mobilferine – mecanism ce ajuta pierderea fierului atunci
cand depozitele sunt pline
 METABOLISMUL FIERULUI
Rolul proteinelor specifice in reglarea fierului

• Transferina si receptorul transferinei (TfR)

• Feritina
• Iron responsive element-binding protein (IRE-BP) si iron
regulatory protein/factor (IRP/IRF)
• Human hemochromatosis protein (HFE)
• Divalent metal transporter (DMT1, Nramp2, DCT1,Slc11a) –
duodenal iron transporter
• Ferroportina si hephaestina – “iron exporter proteins”
• Hepcidina
 METABOLISMUL FIERULUI
Transferina si receptorul transferinei (TfR)
• Transferina:
– Codificata de gena transferinei aflata pe bratul lung al cromozomului 3
– Durata de viata 8 zile
– Sintetizata la nivel hepatic
– Absenta sa – incompatibila cu viata (hipotransferinemie)

• Receptorii pentru transferina (TfR):

– Doua tipuri de receptori – TfR1 si TfR2
– Codificati de o gena aflata tot pe bratul lung al comozomului 3
– Gasiti in majoritatea celulelor, insa in cantitate mult mai mare in:
precursori eritroizi, hepatocite, celule placentare
– Expresia TfR1 si TfR2 – nivele inalte doar in hepatocite si celule epiteliale
intestinale (mai ales celulele epiteliale ale criptelor duodenale)
– Fiecare receptor TfR leaga molecule de Fe2+
– Intracelular complexul TfR – apotransferina este reciclat, cu eliberarea TfR
in circulatie
 METABOLISMUL FIERULUI
Feritina
• Proteina de depozit a fierului intracelular
• Formata din doua lanturi L si H, codificate de o gena aflata pe cromozoml 9
• Sinteza sa este controlata la doua nivele:
– Transcriptia AND-ului prin intermediul promotorului
– Translatia mARN prin intermediul interactiunilor cu proteinele
reglatorii
• Este un reactant de faza acuta
• Importanta deosebita in precursorii eritroizi, in special la inceputul
acumularii hemoglobinei cand calea TfR este inca imatura
• Cand feritina se acumuleaza, agrega sub actiunea partial proteolitica a
enzimelor lizozomale, fiind convertita la o proteina mult mai bogata in fier
– hemosiderina ce elibereaza foarte lent fierul
• Exista si forma M-feritina – ce se gaseste in mitocondrii, fiind corelata cu
activitatea metabolica a tesutului si numarul de mitocodrii
 METABOLISMUL FIERULUI
Iron-regulatory protein si iron-responsive element BP

• Proteinele reglatoare sensibile la fier (Sensing iron-regulatory

proteins - IRP) moduleaza sinteza TfR, feritinei si DMT1
– IRP1 si IRP2 – sunt ARN bindidig proteins citosolice. Se leaga la
elementele de raspuns la fier (IRE) de la capatul 5’ sau 3’ al
mRNA-urilor ce codifica feritina, TfR, DMT1 si (in celulele
eritroide)
– Legarea IRPs la capetele 5 ’ al transcriptelor feritinei, TfR, DMT1
scade sinteza lor, iar legarea la capatul 3 ’ conduce la cresterea
lor.

• Complexul IRE-IRP sesizeaza statusul fierului si poate suferi

modificari transnationale (ex. - cresterea nivelului fierului
creste feritina (creste capacitatea de depozit) si scade TfR
(limitarea intrarii fierului in celula)). 15
 METABOLISMUL FIERULUI
HFE – TfR - Feroportina
Transferina

Fe3+ HFE Tf Fe3+

TfR1
DcytB Hephaestin

Fe2+ Fe2+ Fe2+

DMT1 Feroportina -
Hem

Fe Fe2+ HO-1 Hepcidina

+
TfR2
HCP-1
Luminal Baso-lateral 17
Hentze MW, et al. Cell. 2010;142:24-28.
 METABOLISMUL FIERULUI
Human hemochromatosis protein (HFE)
• Expresia acestei proteine este limitata la celulele de la nivelul
criptelor, unde are loc absorbtia fierului
• HFE se asociaza cu TfR avand efect reglator asupra captarii fierului
legat de Tf la nivelul celulelor din criptele intestinale
• Impreuna cu hepcidina si TfR actioneaza ca un fero-senzor – cand
feritina creste proteina HFE este dislocata de catre complexul Tf-
Fe3+ din complexul TfR1-HFE, facand HFE disponibila pentru a se
lega de TfR2, care in mod normal e legat de hepcidina, inactivand-
o. Eliberand hepcidina aceasta se leaga de feroportina si blocheaza
absorbtia Fe.
• Hemocromatoza ereditara datorata unor mutatii in gena HFE –
inabilitatea acesteia de a se lega la B microglobulina si TfR →
incorporare scazuta in membrana celulara → asociere redusa cu
TfR1
 METABOLISMUL FIERULUI
Divalent metal transporter protein

• Divalent metal transporter protein – este de asemenea

transportor pentru alte metale (Cu, Zn, Pb, etc.)
• Gena DMT1 exprimata la nivele inalte in duodenul proximal
• Isoforma continand IRE (Rramp2 isoform 1) este upregulata
selectiv in deficitul de fier in special la nivelul polului apical al
celulelor cu margine in perie din 2/3 apicali ai vililor
intestinali.
• Creste depozitele fierului din organism – creste captarea
fierului din circulatie in celulele de la nivelul criptelor.
• Exista o relatie inversa intre nivelele DMT1 si feritinei, cu efect
de reducere a absorbtiei de fier
 METABOLISMUL FIERULUI
Iron exporters
• Transporta fierul:
– De la nivelul membranei bazo-laterale a enterocitului in circulatie pentru
formarea de hemoglobina.
– De la nivelul macrofagelor in circulatie pentru formarea de hemoglobina
• Reprezentate de:
– Ferroportina-1 :
• La nivelul sincitiotrofoblastului placentar, zona bazolaterala a enterocitelor,
macrofage, hepatocite
• Upregulata – nivelul fierului
• Downregulata – interactiunea cu hepcidina
– Hefaestina:
• Asemanatoare ceruloplasminei
• Legatura intre deficitul de Cu si Fe – administrarea de Cu usureaza preluarea
Fe in circulatie
• Mutatia acestei proteine duce la o anemie sex linkata - enterocitele sunt
incarcate cu fier pentru ca transportul prin intermediul membranei bazo-
laterale este inhibat
 METABOLISMUL FIERULUI
Hepcidina
• Hormon peptidic de 25 aa, codificat de o gena de pe cromozomul 19

• Sintetizat de hepatocite

• Prezinta activitate antimicrobiana intrinseca

• Se leaga de feroportina formand un complex feroportina-hepcidina, care

este internalizat si degradat

• Ca urmare scade efluxul de fier din celule in plasma, fierul ramanand

blocat in celule

• Activitatea hepcidinei este reglata de:

– Fier – hepcidina este stimulata de nivelele crescute de fier, inflamatia,
infectii (endotoxine, LPS), hipoxie
– Eritropoeza – activitatea este scazuta in anemie, stres oxidativ,
eritropeza ineficienta
 METABOLISMUL FIERULUI
Hepcidina – sechestrarea fierului
Luminal Baso-lateral
Enterocyte Macrophage
Fe3+ Tf Fe3+

DcytB
Heph HO-1

Fe2+ Fe2+ Fpn1 Fe2+ Fe2+

DMT1 -
Heme
Fe2+

Heph
+ HO-1

Fpn1
Fe
HCP-1?
-
Hepcidin
Tf-Fe+3
Fe2+ Tf Fe3+
- Hepcidin + Inflammation (IL-6, LPS)
+
Tf-Fe+3 Liver 22
G. Weiss. Hentze MW, et al. Cell. 2010;142:24-28
SUPRAINCARCAREA CU FIER -
HEMOCROMATOZELE

23
 HEMOCROMATOZA
Manifestari clinice

• Initial nespecifice:
– Letargie, artralgie, libido scazut, coloratia pielii, diabet zaharat
• In boala avansata:
– Hepatomegalie, splenomegalie, angioame, ascita, aritmii cardiace,
insuficienta cardiaca, atrofie testiculara, pierderea pilozitatii
• Afectare hepatica: transaminaze crescute / hepatomegalie 10–
60%, carcinom hepatocelular 5%
• Disfunctii endocrine: Diabet zaharat 10-30%, disfunctie sexuala
10-40%
• Arthropatie: artralgie/artrita 30-40%
• Afectare cardiaca: aritmii 20-30%, insuficienta cardiaca 15-35%
24
 HEMOCROMATOZA
Comparatie cu hepatita alcoolica

Determination Normal Hemocromatoza Hemocromatoza Heterozigoti Hepatita alcoolica

simptomatica asimptomatica
(homozigoti) (heterozigoti)
Fier plasmatic (g/dL) 9–27 32–54 Frecvent crescut Crescut / normal Frecvent crescut
(50–150) (180–300)
CTLF (g/dL) 45–66 36–54 36–54 Crescut / normal 45–66
(250–370) (200–300) (200–300)
Saturatia transferinei (%) 22–46 50–100 50–100 Crescut / normal 27–60

Feritina serica (g/L) 900–6000 200–500 Frecvent <500 10–500

Barbati 20–250
Femei 15–150
Fierul hepatic 300–1400 6000–18000 2000–4000 300–3000 300–2000
(g/g greutate uscata)
Hepatic iron index <1.0 >2 1.5–2.0 <2 <2

25
 ALGORITM DE INVESTIGARE A PACIENTULUI CU
SUPRAINCARCARE CU FIER
Hiperferitinemia

Alcool? – AUDIT, MCV, GGT, Fatty acid ethyl esters, Etil glucuronid, carbohydrate deficient transferrin, etc.
Inflamație? – CRP, fibrinogen
Necroză celulară? – GOT, GPT, CK,
Tumori? – Imagistică, VSH, LDH
Sindrom Metabolic (SM)? – IMC, CA, WHR, TA, Glycemie, HbA1c, HDL, Triglyceride

Hemocromatoza (HC) Saturația Transferinei (ST) Alta cauză de incărcare cu Fe

(ST > 45% - doua determinari) (ST < 45%)

HFE RMN / LBs

C282Y Alt genotip C% hepatica a Fe ↑ C% hepatica a Fe

homozigot normala

HFE H63D? Reverificare:

Alcool, SM? Alcool, inflamație,
Ciroza?
necroză, SM?
Mielodisplazie?

Non-HFE – HC Feroportina L-feritina

HFE – HC
Mutații rare HFE Ceruloplasmina (± cataracta)
 HEMOCROMATOZA
Cauze

Hemocromatoză ereditară
Mutații in gena HFE (tip 1)
C282Y homozigot
C282Y/H63D heterozigot compus
Mutații Non-HFE
Hemocromatoză juvenilă (tip 2A) (hepcidina)
Hemocromatoză juvenilă (tip 2B) (hemojuvelin)
Transferrin receptor 2 TFR2 (tip 3)
Ferroportina 1, SLC11A3 (tip 4)
Dobandite
Anemii tratate cu fier Boală hepatica cronică
Thalassemia majora Hepatita C
Anemia sideroblastică Ciroza alcoolică
Anemie hemolitică cronică Steatohepatita non-alcoolică
Transfuzii sau administrare de fier parenteral Porphyria cutanea tarda
Supraîncarcare alimentară După sunturi porto-cave
Diverse
Aceruloplasminemia
Atransferinemia congenitală
27
 HEMOCROMATOZA
Tratament
• Flebotomie:
– 1 unitate de sange (400-500 ml) / saptamana
– Aprox 200 – 250 mg Fe / saptamana pierdute
– Verificarea Hb, Ht inaintea fiecarei flebotomii cu interdictia scaderii sub 80%
din valoarea initiala
– Verificarea feritinei la 10-12 flebotomii – tinta de 50 – 100 ug/l
– In cazul HH (> 30 g Fe) – atingerea tintei de feritina dupa aprox 2-3 ani de
flebotomii
– Monitorizare: feritina, saturatia Tf, Hb, Ht, HIC (uneori)
• Hemocromatoza secundara – Chelatori de fier:
– Deferoxamine (Desferal) la o doza de 20-40 mg/kg corp / zi – 8-12 ore cu
pompa infuzie continua s.c. / peste noapte (5-7 nopti/sapt)
– Deferasirox (Exjade) – oral – rezultate contradictorii
– Monitorizare – Fe urinar/24 ore, feritina, HIC (uneori)
• IN AFARA EVITARII SUPLIMENTELOR CU VITAMINA C SI A FRUCTELOR
DE MARE CRUDE NU ESTE NECESARA AJUSTAREA DIETEI !!! (aportul
prin dieta este mic – max. 2-4 mg/zi)
28
AASLD Practice Guideline 2011
DEFICITUL DE FIER

29
 ANEMII
Elemente principale

I. ANEMIA FERIPRIVĂ

II. ANEMIA DIN BOLILE CRONICE sau ANEMIA DIN INFLAMAȚII

30
 ANEMII
I. ANEMIA FERIPRIVĂ
– cauze:
● aportul insuficient (malnutriție)
● deficit de absorbție (malabsorbție, excizie chirurgicală a duodenului)
● deficit de transport (atransferinemie)
● deficit de utilizare (intoxicație cu Pb, boli cronice, sechestrare de Fe)
● pierderi în exces (sângerări GI/ genitale, hemoragii, hemoliză, lactație)
● consum crescut (sarcină, lactație, copii, adolescenți)

– paraclinic:
a) Hb, Hct, Er (număr și indici eritrocitari)
b) bilanțul Fe (sideremia, CS, CTLF, feritinemia, hemosiderina)
c) examen morfologic: sânge și maduvă hematogenă
d) alte teste utile în anemia feriprivă:
■ protoporfirina eritrocitară
■ receptorul (solubil) pentru transferină (sTfR - serum transferrin
receptor)
31
 ANEMII
I. ANEMIA FERIPRIVĂ - paraclinic
a) Hb, Hct, Er (număr și indici eritrocitari) - SCAZUTE

b) bilanțul Fe (sideremia, CS, CTLF, feritinemia, hemosiderina)

32
Harrison 14th Edition
 ANEMII
I. ANEMIA FERIPRIVĂ - paraclinic
c) examen morfologic:
• sânge:
✓ microcitoza: - eritrocitele sunt mai mici;
✓ hipocromie: - eritrocitele sunt mai palide
- cercul periferic al hematiilor este mult ingustat (paloarea centrala
> 1/3 din diametru)
✓ poikilocitoza – hematii mici alungite (eritrocite in forma de penita)

33
 ANEMII
I. ANEMIA FERIPRIVĂ - paraclinic
d) alte teste utile în anemia feriprivă:

■ Protoporfirina eritrocitară:
→ este crescută în tulburări ale sintezei hemului (anemie feriprivă, intoxicații cu Pb, anemie
sideroblastică)
→ poate fi folosit ca test screening pentru identificarea anemiei feriprive sau a intoxicației
cu Pb
→ nu poate face diferențierea între anemia feriprivă și intoxicația cu Pb sau anemia din
procesele inflamatorii sau neoplasme

■ Receptorul (solubil) pentru transferină (sTfR - serum transferrin receptor):

→ rol: transportul Fe legat transferină în interiorul celulei
→ este exprimat pe suprafața celulelor care necesită Fe și acționează ca un transportor al
moleculelor de Fe
→ deoarece precursorii eritrocitari prezintă cel mai mare număr de receptori pe suprafața
lor și deoarece acești receptori sunt eliberați în circulație, nivelul lor reflectă aviditatea
precursorilor pentru fier
→ valori normale: B = 2,2-5 mg/L; F = 1,9-4,4 mg/dL
34
→ valori crescute: anemie feriprivă, anemie hemolitică.
 ANEMII
I. ANEMIA FERIPRIVĂ - paraclinic
Investigații suplimentare în anemia feriprivă

■ ↑ sTfR (variază invers proporțional cu starea depozitelor de Fe)

■ Coeficientul de saturatie al transferinei ↓
■ Testul Hemocult: de obicei este pozitiv în sângerări GI
■ Investigarea sintezei protoporfirinei, porfirinei și globinei din eritrocite
■ Biopsia de măduvă osoasă - rar indicată pentru diagnosticul anemiei
feriprive!!!
– celularitate N/↑ (hiperplazie eritroidă discretă)
a) normoblaști feriprivi cu unele diseritropoieze (micronormoblaști)
b) sideroblaștii și macrofagele încarcate cu Fe sunt absente
– hemosiderina scazută sau absentă din macrofagele maduvei hematogene
– granule de Fe, care în mod normal se găsesc în aproximativ 10% din
eritroblaști, pot fi scăzute, însă niciodată absente

35
 ANEMII
I. ANEMIA FERIPRIVĂ – tratament (+ inlaturarea cauzei)
• Tratament oral – 3-6 luni dupa normalizarea hemoglobinei.
– Fier:
• Sulfat feros: 2-3 mg/kg/zi in 2-4 prize
• Gluconat feros 2-3 mg/kg/zi in 2-4 prize
• Fumarat feros: 2-3 mg/kg/zi in 2-4 prize
– Acid ascorbic

• Fier parenteral:
– Fero-dextran: dozaj in functie de greutate si nivelul hemoglobinei
– Gluconat feric de sodiu : 125 mg intravenos o data / saptamana timp de 8 saptamani (maxim
1000 mg)
– Fier sucroza: 200 mg/doza intravenos PEV lenta in 5 minute, de 5 ori in 14 zile (maxim 1000
mg)
– Ferumoxytol : 510 mg intravenos o singura doza, urmata de o a doua doza de 510 mg la 3-8
zile dupa aceea
– Carboximaltoza ferica: dozaj in functie de grutate si nivelul hemoglobinei

• Transfuzie de sange:
– Simptomatic in repaus, dispnee, durere in piept, sincopa, etc. – transfuzie de sange 1 unitate
de sange – 250 mg fier – 1 g hemoglobina
 ANEMII
II. ANEMIA DIN BOLILE CRONICE sau ANEMIA DIN INFLAMAȚII
– apare la pacienții care dezvoltă infecții cronice, inflamații cronice sau unele
neoplasme
– cauza: CK (cytokines) și IL-6 (interleukin) inhibă producția de Er prin stimularea
sintezei hepatice a hepcidinei, care blochează eliberarea Fe din macrofage și
hepatocite, dar si inhibind sinteza de eritropoetina

– la pacienții care asociază anemie feriprivă și inflamație, nivelurile feritinei pot fi

intermediare
37
Harrison 14th Edition
 ANEMII
II. ANEMIA DIN BOLILE CRONICE - paraclinic
↓ Hct
N/ ușor↓ MCV
Frotiul din sânge ● Er cu morfologie nediagnostică (de obicei normocrome normocitare)
periferic ● N/ ușor↑ NR
↓ Sideremia
ușor↓ CTLF
↓ Saturația transferinei
N/↓ Transferina serică
N/↑ Feritina serică (< 60 μg/L sugerează co-existența unei anemii feriprive)
N/↑ Depozitele de Fe din măduva hematogenă
↓ sTfR
Biopsia de măduvă hematogenă
– este rar indicată
– sideroblaștii sunt scăzuți, dar macrofagele încărcate cu Fe sunt crescute
– caracteristicile anemiei din inflamație:
♦ creșterea depozitelor de Fe
♦ scăderea nivelului de Fe circulant
♦ scăderea numărului de sideroblaști
38
 ANEMII
II. ANEMIA DIN BOLILE CRONICE sau ANEMIA DIN INFLAMAȚII
Algoritm de diferentiere fata de anemia feripriva

39
ANEMIA LA PACIENTUL CU DIABET
ZAHARAT

40
 ANEMIA LA PACIENTUL CU DIABET ZAHARAT
Definitie si prevalenta

• Definitie:
– Hb < 13 g/dl barbati
– Hb < 12 g/dl femei

• Prevalenta:
– 32 % in populatia neselectata cu DZ tip 2
– 10 % in populatia cu DZ tip 2 si functie renala normala

41
 ANEMIA LA PACIENTUL CU DIABET ZAHARAT
Cauze de anemie la pacientii cu diabet zaharat

• Boala renala diabetica:

– Deficit de fier si/sau eritropoetina
– Scaderea raspunsului la eritropoetina
• Eritropoetina:
– Secretie EPO modulata SNV simpatic
– Fibroza renala interstitiala – pierderea fibroblastilor
secretanti de EPO
– sesizarea defectuoasa a hipoxiei:
– Afectarea vascularizatiei interstitiale
– Degradarea crescuta a HIF-1
– Rezistenta la EPO – glicozilarea receptorului EPO
42
 ANEMIA LA PACIENTUL CU DIABET ZAHARAT
Cauze de anemie la pacientii cu diabet zaharat

• Inflamatia cronica:
– Citokinele proinflamatorii (IL-1, IL-6, TNF-α, TGF-β, IFNs)
produc apoptoza progenitorilor eritroizi
– Scaderea duratei de viata a eritrocitelor
• Insulinorezistenta:
– Insulina si IGF-1 sunt necesare pentru maturarea
precursorilor eritroizi
– Insulina si IGF-1 activeaza productia de EPO
– Suprima sinteza de hepcidina la nivel hepatic conducand la
supraincarcarea cu fier din DZ tip 2
43
 ANEMIA LA PACIENTUL CU DIABET ZAHARAT
Cauze de anemie la pacientii cu diabet zaharat

• Hemoliza:
– Concentratiile crescute de glucoza activeaza PKA ce
fosforileaza G6PD, scazand activitatea acesteia
– Deficienta de G6PD conduce la cresterea stresului oxidativ si
hemoliza eritrocitelor
– Expresia si activitatea G6PD este direct proportionala cu
secretia de insulina

44
 ANEMIA LA PACIENTUL CU DIABET ZAHARAT
Boli cauzatoare de anemie in DZ tip 1

• Gastrita autoimuna:
– 5-10% din pacientii cu DZ tip 1
– Autoanticorpi:
• Anti-celula parietala H+/K+ ATP-aza – 60-85%
• Anti-factor intrinsec – 30-50%
– Asocierea cu anemia feripriva (hipo / aclorhidrie) precede cu ani
aparitia anemiei pernicioase clasice prin deficit de vitamina B12
• Anemia pernicioasa:
– 2,5 – 4% la pacientii cu DZ tip 1
– Testarea pentru anemia pernicioasa trebuie facuta la diagnosticul
DZ 1, annual pentru urmatorii 3 ani si apoi la fiecare 5 ani sau
cand exista indicatie clinica (mai ales la pacientii pozitivi pentru
GAD-65 sau ATPO) 45
 ANEMIA LA PACIENTUL CU DIABET ZAHARAT
Boli cauzatoare de anemie in DZ tip 1

• Pacientii diagnosticati cu gastrita autoimuna / anemie

pernicioasa :
– Au un risc de cancer gastric de 3-6 ori mai mare
– Screening annual: gastrina, feritina, vitamina B12,
hemograma
– Tratament cu vitamina B12 sau fier in caz de deficite
– endoscopie screening la 5 ani:
• Cei cu displazie mucoasa moderata
• Hiperplazie cu celule enterocromafin-like (ECL)
• gastrina>300 ng/l sau cromogranina A > 120 ng/ml
46
 ANEMIA LA PACIENTUL CU DIABET ZAHARAT
Boli cauzatoare de anemie in DZ tip 1
• Boala celiaca:
– Prevalenta:
• 2-15% din pacientii evaluati pentru anemie feripriva
• 4% din pacientii cu DZ tip 1
– Autoanticorpii IgA impotriva tTG:
• Testati la copii cu DZ tip 1 (in special cu debut DZ < 4 ani)
• Testati la adulti ≈ 45 ani (al doilea varf de incidenta pentru
boala celiaca)
– Gluten Free Diet (GFD):
• Poate fi utila in unele cazuri de anemie feripriva rezistenta
• Poate fi utila uneori in obtinerea unui control mai bun al DZ
tip 1
47
 ANEMIA LA PACIENTUL CU DIABET ZAHARAT
Boli cauzatoare de anemie in DZ tip 2
• Hipogonadismul:
– 50% din pacientii cu DZ tip 2 au testosteronul liber scazut
– Testosteronul:
• contribuie la Hb cu 1 – 2 g/dl (diferenta intre Hb la barbati si
femei)
• Stimuleaza proliferarea precursorilor eritroizi
• Creste biodisponibilitatea fierului pentru eritropeza
• Se asociaza cu nivele crescute de hepcidina
– Glitazonele:
• Reduc sinteza androgenilor
• Cresc legarea androgenilor de SHBG
• Scad activarea receptorului pentru androgeni
48
 ANEMIA LA PACIENTUL CU DIABET ZAHARAT
Cauze iatrogenice
• Metforminul si vitamina B12:
– Prevalenta:
• 10-30% malabsorbtia vitaminei B12
• 6-9% deficit de vitamina B12 (dezvoltare in 10-15 ani)
– Factori de risc pentru screening:
• Varsta inaintata
• Tratament cu metformin > 3 ani
• Doze mari de metformin (>2g/zi)
• Inrautatirea simptomelor neuropate
– Diagnostic – masurarea vit B12:
• < 200 pg/ml – diagnostic deficit vit B12
• 200 – 400 pg/ml – determinare homocisteina (n=5-15 umol/l) si MMA
(n <0.28 umol/l)
• > 400 pg/ml – absenta deficitului de vit B12 49
 ANEMIA LA PACIENTUL CU DIABET ZAHARAT
Cauze iatrogenice

• Tiazolidindionele:
– Se asociaza cu scaderea Hb cu ≈ 1g/dl si a Ht ≈ 3.3%, in
primele 3-4 luni de tratament, nefiind progresiva
– Mecanisme:
• Activarea canalelor epiteliale Na – retentie de apa si
dilutie de volum
• Acumularea de grasime in maduva si diminuarea
hematopoezei
• Efect antiandrogenic:
– Reduc sinteza androgenilor
– Cresc legarea androgenilor de SHBG
– Scad activarea receptorului pentru androgeni 50
 ANEMIA LA PACIENTUL CU DIABET ZAHARAT
Alte afectiuni asociate cu anemia la pacientii cu DZ
– hemoliza –

• Fragilitatea hematiilor datorita mediului diabetic ce le face

susceptibile la hemoliza

• Boala microangiopatica diabetica ce supune hematiile la un

stress mecanic crescut, in conditiile mediului hiperglicemic

51
 ANEMIA LA PACIENTUL CU DIABET ZAHARAT
Algoritm de investigare a anemiei in DZ
Anemia
Hb < 12 g/dl
Hb < 13 g/dl

Boala renala cronica? (Creatinina, RFG)

Proteinurie? (ACR)

Da Nu
• Eritropoetina Diabet zaharat tip 1 Diabet zaharat tip 2
• Iatrogenic:
- Inhibitor ACE - Feritina Iatrogenic:
- Blocant AT1 - Vitamina B12 - Metformin (vit B12)
• Inflamatie cronica - Atc anti-celule parietale - Sulfoniluree (hemoliza)
- Fibrinogen - Atc anti-factor intrinsec - TZD (multi-mecanisme)
- Proteina C reactiva - Atc anti-transglutaminaza - Inhibitori ACE
tisulara - Blocanti AT1
- Cortizol, ACTH Hipogonadism
- TSH, ATPO
52
 Va multumesc!

• https://www.researchgate.net/profile/Nicolae_Panduru
• https://ro.linkedin.com/pub/nicolae-mircea-panduru/7/434/a6
• https://www.facebook.com/niccolae.mircea.panduru
• nicoly_pmn@yahoo.com

53