Metabolismul Fierului

(homeostazie, aspecte patologice)

Hepcidina
- valoarea totala a fierului n organismul unui adult
este de aproximativ 4g (70mmol) din care 2/3 se
gsete n hemoglobin.
Fierul poate fi gasit in:
- splina
-ficat
-maduva osoasa contine aproximativ
din fierul total

Restul de fier se afla in mioglobina si alte
hemoproteine.
Numai 0,1% din valoarea totala de fier se afla in
plasma, unde este legat de o proteina de transport
numita transferina.


Necesarul de Fier este de 20mg (din care mai putin
de 10% este absorbit).
Mecanismul absorbtiei de fier nu este inca elucidat in
totalitate.
Se considera ca este influentat de starea depozitelor
de fier din organism, valorile de fier fiind crescute
atunci cand pacientul este epuizat si valorile de fier
sunt scazute atunci cand pacientul este intr-o stare
buna fizica.
Valorile de fier sunt crescute cand procesele
eritropoetice sunt crescute (indiferent de starea
depozitelor de Fier din organism).

Absorbtia principala de Fier are loc in intestinul
subtire, portiunea proximala. Fierul este mai usor de
absorbit in forma Fe
2+
, dar fierul din alimentatie este
sub forma de Fe
3+

Secretia gastrica are un rol important in absorbtia de
Fier, realizand eliberarea fierului din alimente (chiar
daca gruparea hem poate fi absorbita in starea in
care este) si conversia ionilor de Fe
3+
in Fe
2+

Absorbtia este facilitata de
-acidul ascorbic
-alte substante
reducatoare
prevenirea absorbtiei este realizata de:
-acidul fitic (din cereale)
- fosfati
- forma insolubila de oxalati care realizeaza
complexe cu fierul.

Absorbtia se face la nivelul celulelor mucoasei
intestinale
transportul - direct in sange
- impreuna cu apoferitina, o
proteina complexa de legare cu fierul, si cu
feritina
Fierul se pierde din lumenul intestinelor atunci
cand celulele mucozale sunt afectate.
In deficienta de fier, continutul in apoferitina a
celulelor mucozale si o mare proportie de fier
absorbit ajunge in sange.

In sange, fierul este transportat legat in principal de
transferina, fiecare molecula legand 2 ioni de Fe
3+
.
Transferina este fiziologic saturata 1/3 de fier. In
tesuturi, fierul este legat de feritina si hemosiderina.
Fierul liber este foarte toxic si proteinele legate permit
ca fierul sa fie transportat si depozitat intr-o forma non-
toxica.
Pierderile de fier au loc prin:
- fecale (fier neabsorbit si distrus)
- descuamari epiteliale
- pierderi sanguine menstruale
- urina (foarte putin)

Toxicitatea Fierului
Fier insolubil in organism
Fe
+3
(ferric) 10
-17
M; Fe
+2
(ferrous) 10
-9
M

Agent puternic oxidant (reactia Fenton)
Fe
+2
+ H
2
O
2
Fe
+3
+ OH + OH-
Fe
+3
+ O
2
-
Fe
+2
+ O
2
(si repetare)

Trebuie sa fie pastrat legat de proteine pentru a fi
solubil si ai reduce toxicitatea

Riscul de toxicitate - hemocromatoza
Transferina
pH 5.5
A) Uptake
(TfR cycle)
C) Storage B) Metabolic
Utilization
Extracellular
Space
Cytoplasm
D) Export
Heme
Iron Containing
Proteins
Ferritin
Protoporphyrin IX
5-Aminolevulinate
Succinyl-CoA + Glycine
Mitochondrion
Ciclul transferinei
Dmt1
Teste pentru determinarea Fierului
Teste de carenta
- de supradozare
- de distribuire sau metabolism al fierului cand
se considera a fi anormale
- masurarea -hemoglobinei
- indicelui de hematii
Examinarea maduvei osoase
concentratia in ser de feritina
Testele biochimice se folosesc rar pentru a pune un
diagnostic clar de carenta de Fier, aceasta fiind cea
mai frecventa cauza de anemie microcitara
hipocroma si diagnosticul este confirmat de
raspunsul la terapia cu Fier.



1. Fierul seric

Concentratia serica de fier are importanta redusa in
ceea ce priveste metabolismul fierului, cu exceptia in
diagnosticul hemocromatozei si in diagnosticarea si
managementul intoxicaiei cu Fier.

scaderea concentratiei serice a fierului este o
caracteristica care apare tarziu in carenta
o concentratie crescuta de fier este de obicei
prezenta in supradoza de Fier.


Concentratia serica de fier la persoanale
sanatoase variaza (diferente mai mari de 20% pot
aparea la intervale de cateva minute si de 100%
de la o zi la alta)
Variatii considerabile apar menstrual la femei.
Concentratii serice scazute de fier (dar
depozite normale de fier) apar in:
-infectii
-traumatisme
- boli cronice inflamatorii (in artrita
reumatoida)
-neoplazii
concentratii serice crescute de fier apar in
hepatita
2. Capacitatea totala de legare a fierului seric
Este o masurare functionala a concentratiei de
transferina.
Poate fi calculata stiind fierul seric (aproximativ 33%).
Chiar daca capacitatea totala de legare a fierului seric
este crescuta in carenta de fier, multi alti factori o pot
modifica in timp ce saturatia, dependenta de
concentratiile mari variabile de fier seric, este ea insasi
foarte variabila.
Chiar daca se stie faptul ca saturatia scazuta este
specifica deficientei de fier, aceasta poate fi scazuta si in
alte conditii precum sarcina, boli cronice, in absenta
carentei de fier.
test screening important pentru hemocromatoza
idiopatica (crescute in 100% din toate cazurile cu
aceasta patologie), dar altfel nu este util.
3. Feritina serica
Este importanata pentru evaluarea depozitelor de fier din
organism.
Concentratiile serice scazute de feritina indica reducerea
depozitelor de fier din organism.
O concentratie mai mica de 12/g/l indica o absenta
completa de depozite de fier.
la pacientii cu anemie si boli cronice -va indica daca
exista o carenta de fier si daca depozitele de fier
corespund cererii crescute de incorporare in hemoglobina
(daca boala de baza poate fi tratata cu succes).
Concentratia serica crescuta de feritina apare in:
- Supradoza de fier (in hemocromatoza)
- boli hepatice
- anumite tipuri de cancer datorita eliberarii proteinelor din
tesuturi
Concentratii serice crescute de feritina ar trebui
interpretate cu atentie, un nivel normal indica faptul ca nu
exista o supradoza de fier.
Feritina
x 24
Carenta de fier
Cauze- aport inadecvat
-absorbtie afectata
-pierderi excesive
-o combinatie intre acesti factori
Anemia care se dezvolta este hipocroma microcitara si
daca exista o cauza evidenta de carenta de fier, mai
multe investigatii asupra anemiei nu sunt necesare.
Daca, cauza anemiei este indoielnica, concentratia
serica scazuta de feritina va indica deficienta de fier.

Supraincarcare cu fier
Cauze- absorbtie intestinala crescuta de fier
- acuta ca otravire cu fier
-cronica cum este la oamenii care isi
gatesc mancarea in vase de fier (sideroza Bantu).
- administrare parenterala crescuta de fier
apare inevitabil la pacientii la care li s-au facut
transfuzii sanguine repetate pentru tratamentul
anemiei refractare la tratament
Excesul de fier este depozitat in principal in
hemosiderina din celulele endoteliale ale ficatului si
splinei unde este inofensiv, dar asociere cu depozitele
parenchimale poate duce la fibroza hepatica si
afectare miocardica.


Hemocromatoza idiopatica
Este o boala metabolica ereditar, cu o transmitere
autozomal recesiva, caracterizata prin absorbtie intestinala
crescuta de fier din alimentatie; arata o legatura puternica cu
histocompatibilitatea de HLA-A3.
Expresia fenotipica la homozigoti depinde de disponibilitatea
fierului din alimentatie si de turnover-ul total al fierului.
Apare mai frecvent la barbati decat la femei (datorita
pierderilor menstruale de fier). Cand apare la femei, apare, in
medie, la o varsta mai inaintata.
La barbati este neobisnuita inaintea varstei de 40 de ani.
Chiar daca defectul este prezent inca de la nastere,
manifestarile clinice apar doar atunci cand organismul devine
supraincarcat cu fier.
Mai mult, prevalenta homozigotilor in tarile in care
alimentatia are continut crescut de fier este mai mare decat
in tarile in care alimentatia are continut scazut de fier.

Tratament - venesectii repetate; cu fiecare unitate de
sange, se pierd 200-250mg de fier (la 2-3 luni) prin
venesectie.
Deseori putem face asta cel putin o data pe saptamana
fara a afecta pacientul anemic.
Monitorizarea tratamentului se face prin:
- fierul seric
- concentratia de feritina
Netratat, prognosticul este scazut.
Apare frecvent o imbunatatire a functiei cardiace si
hepatice, dar diabetul, hipogonadismul si artrita nu sunt
modificate.
Deferoxamina, un agent chelator al fierului, este importanta
la pacientii care sufera frecvent transfuzii sangvine pentru
tratamentul anemiei refractare, care sunt in pericol de a
dezvolta o supradozare de fier.
Deferoxamina trebuie sa fie administrata intravenos; daca
nu este administrata zilnic, rata pierderii de fier este mult
mai inceata decat prin venesectie.

Hepcidina

Este un hormon peptidic care a fost prima data
identificat in urina umana si in plasma de catre
Krause si colab. in 2000.
Are o greutate moleculara de 25 KDa.
Este prezenta intr-o forma inactiva (prohepcidina
(60aa)) si intr-o forma activa (hepicidin (25aa)).


Hepcidina a fost prima data descoperita in
sangele uman ultrafiltrat si in urina sub forma de
peptide mici bactericide (defensina si catelicidina)
si numite peptide antimicrobiene gasite in ficat
(LEAP1) .
Numele de ,,hepcidina indica locul de sinteza
reprezentat de hepatocite (hep-) si actiunea
antimicrobiana (-cidin).
Gena care codifica hepcidina (HAMP, 19q13)
poate fi intalnita in ficat, inima, plamani, creier,
maduva spinarii, intestine, stomac, pancreas,
adipocite, muschii scheletici, testicule si
macrofage.

HEPICIDNa
25 Amino acid disulfide peptida
Valoarea crescuta de hepcidina duce la scaderea
absorbtiei si eliberarii de fier.
Mutatie: hemocromatoza.
Valori crescute: carenta de fier.
valoarea mRna de hepcidina este crescuta de
eritropoetina, hipoxie si inflamatie.
Se leaga tot de feroportina.

Feroportina
Singurul transportator extracelular de fier la vertebrate.
Prezenta in macrofage, placenta si in hepatocite.
Mecanismul de actiune al hepcidinei
Mecanismul principal al hepcidinei este reglarea
transportului transmembranar de fier.


Se leaga de feroportina formand complexe hepcidina-
feroportina, care sunt degradate in lizozomi si fierul este
blocat in celule (frecvent enterocite, hepatocite si
macrofage).






Mecanismul de actiune al hepcidinei depinde de
interactiunile hepcidinei cu ferroportina.

Feroportina este singurul transportator cunoscut
extracelular de fier la mamifere, care apare pe
suprafata:
- macrofagelor reticulo-endoteliale
- hepatocite
- enterocitelor duodenale
- celulelor din placenta

Hepcidina regleaza valoarea posttranslationala
de feroportina.

Hepcidina se leaga de feroportina si determin
internalizarea si degradarea in endolizozomi,
care la randul lor blocheaza transportul fierului
prin feroportina.
Cand depozitele de fier sunt adecvate sau
crescute, valorile crescute de hepcidina inhiba
absorbtia intestinala de fier, elibereaza fierul
distrus din macrofage si transportul prin placenta.
Pe de alta parte, cand depozitele de fier sunt
scazute, productia de hepcidina este supresata.
Moduland valorile hepcidinei, organismul poate
controla nivelurile plasmatice de fier si mentine
homeostazia metabolismului fierului.
Reglarea de catre hepcidina
Cand nivelurile de hepcidina sunt scazute, celulele exportatoare de fier au feroportina
din abundenta si astfel elibereaza fier in plasma. Cand concentratiile de hepcidina
cresc se leaga de feroportina si astfel fierul este retinut in celule.
Influena anemiei si hipoxiei aupra sintezei de
hepcidina
Oxigen Hepcidina

dieta bogata in fier
eliberare de fier din hepatocite
eliberare de fier din macrofage

Influenta inflamatie asupra sintezei de hepcidina
Interleukin-6 Hepcidina

fier anemia din bolile cronice.

In general cand nivelul de fier , ROS (speciile reactive de
oxigen) care duce la acidului tiobarbituric
activarea proteinelor activate NF Kappa IL-6, sintezei de
hepcidina

Deficitul de hepcidina, fiziologic = hemocromatoza
Excesul de hepcidina = anemie din boala cronica

Analize de laborator
Studiile asupra hepcidinei ridica intrebari asupra utilitii
hepcidinei ca test de laborator in diagnosticul si
monitorizarea terapeutica a multor boli.
Masurarea hepcidinei poate fi un test util in diferentierea
anemiei din bolile cronice de anemia deficitara,
intrucat este cunoscut faptul ca productia de
hepcidina este indusa de inflamatie si este redusa de
deficienta de fier (conform Nemeth E et all 2003,
Nemeth E et all 2004).
Una din marile promisiuni ale aplicatiilor practice ale
testarii hepcidinei este utilizarea acesteia in
diagnosticarea si monitorizarea hemocromatozei.

Testele pentru hepcidina
Prohepcidina serica:50-150 ng /mL
Hepcidina serica:1-500 ng/mL
(bazata pe 2007 descoperiri)
Hepcidina urinara este afectata de
inghetarile/dezghetarile ciclice multiple.
Variatiile mari diurne de hepcidina serica, in
special.

Hepcidina si rolul ei in homeostazia fierului -
Justyna Kwapisz, Artur Slomka, Ewa
Zekanowska
Biochimie clinica - W.Marshall