BILIRUBINA

La adult sntos se produce zilnic 450 mol de

bilirubin.

Descompunerea hemoglobinei const
desprinderea fierului i globinei care sunt reutilizate
transformarea porfirinei n pigmeni biliari.


n celulele SRE are loc ruperea inelului protoporfirinic al
hemoglobinei cu formarea unui produs intermediar de
culoare verde: coleglobina, care prin pierderea fierului
trece n biliverdinglobin.


Dup detaarea globinei de pe molecula de
biliverdinglobin rezult biliverdina, care este rapid
redus la bilirubin.

Bilirubina este un tetrapirol liniar liposolubil produs n
macrofage prin catabolismul enzimatic al fraciunii hem
din diversele hemoproteine (hemoglobin, citocromi,
oxidaze, catalaze).

Este conjugat cu acidul glicuronic pentru a fi mai
solubil, i se secret n bil

N N
N
N
HOOC
Fe
2+
COOH
2O
2
NADPH+H
+
NADP
+
CO
Fe
3+
H
N
H
N
P
N
P
H
N O O
NADPH+H
+
NADP
+
H
N
H
N
P P
H
N
O
O
H H
heme
biliverdin
bilirubin
heme oxygenase
biliverdin reductase
H
N

Hemoxigenaza-1 (HO-1)
enzim antioxidant
activat de SRO, citokine i hipertermie
protejeaz o mulime de esuturi mpotriva substanelor
oxidante i agenilor inflamatori.


Prin intervenia HO-1 hemul este scindat n trei produi:
oxid de carbon (CO)
biliverdin (convertit rapid n bilirubin de bilirubin
reductaz)
Fe2+ liber.

Oxidul de carbon are efecte
antiinflamatorii (evideniate pe animalele roztoare),
previne activarea i agregarea plcuelor sanguine
scade producia de inhibitori al activatorului
plasminogenului-1 (PAI-1)
mpiedic apoptoza n celule ca: fibroblatii,
hepatocitele i celulele B () ale pancreasului endocrin.


Mecanismul de aciune intracelular al CO este similar cu
cel al oxidului nitric (NO): activarea guanilat ciclazei (sau
guanilil ciclazei) cu formarea GMPc.


n creier i n testicule exist o alt enzim constitutiv,
hemoxigenaza-2 (HO-2), cu efecte similare HO-1.

Biliverdina i bilirubina sunt antioxidani puternici, care
anihileaz activitatea oxidant a perioxinitritului (ONOO,
rezultat din reacia cu NO) i previn peroxidarea
lipidelor, mai eficient dect vitamina E.(fig)

Fig . Activitatea antioxidant a bilIverdinei i bilirubinei
Bilirubina este insolubil n ap.

Transportul n plasm se realizeaz aproape complet
legat de albumin.

Este preluat de celulele hepatice unde sunt conjugate
formnd mono i di-glucuronidul care sunt mult mai
solubile n ap dect bilirubina neconjugat.

Bilirubina conjugat este secretat n bil.

Secreia biliar normal conine
25% monoglucuronid
75% diglucuronid
urme de bilirubin neconjugat (Fig.).

Constituenii principali ai bilei sunt acizii biliare, care
ajut la digestia i absorbia intestinal.


Concentraia seric a acizilor biliari reprezint indicatori
mult mai sensibili ai funciei de transport a ficatului, dect
valoarea bilirubinei totale.

n ileusul terminal i colon sub aciunea florei microbiene
bilirubina conjugat se transform n mezobilirubin,
apoi n urobilinogen i n final n stercobilinogen care se
elimin prin materiile fecale.

O parte sunt absorbii pe cale portal n ficat i n cele
din urm reexcretai prin bil.

Cnd exist o obstrucie pe calea biliar, bilirubina nu se
excretat i crete concentraia n snge.

Pacientul devine icteric.
Hb
globin
heme
NADPH+H
+
NADP+
biliverdin
bilirubin
2O
2
H
2
O
Fe
3+
+CO
NADPH+H
+
NADP+
bilirubin-albumin
complex
bilirubin
ligandin
bilirubin-ligandin
complex
bilirubin glucuronide
UDPGA
UDP
ER
cytosol
liver cell monokaryon-macrophage cell blood
intestine
glucuronic
acid
bilirubin
bilinogen
bilinogen (a little)
bilin
feces
kidney
a small
fraction
a large fraction
bilinogen
O
2
O
2
bilin
urine
bilirubin
glucuronide
Fig. Structura bilirubinei i a bilirubinei conjugate

ICTERELE

Icterul reprezint coloraia galben anormal a pielii sau
scleroticelor.

Este dat de prezena bilirubinei n plasm i care de
obicei nu este detectabil pn ce concentraia nu este
mai mare de 34 -42,5mol/l(2-2,5mg/dl).

n mod normal concentraia bilirubinei n plasm
este sub de 5,1-17 mol/l(0,3-1mg/dl).

Fig. Metabolismul bilirubinei

Cauze principale de cretere a nivelului bilirubinei n snge:

Hemoliza.
Intensificarea procesului de degradare a hemoglobinei cu producerea
de bilirubin, cu suprancrcarea mecanismul de conjugare.

Distrugerea celulelor hepatice.

Obstrucia cilor biliare.

n plasm sunt prezente bilirubina conjugat i cea neconjugat.

Bilirubina conjugat (directa) =0,1-0,2mg/100ml-este solubil n ap.

Bilirubina necojugat(indirecta)= 0,1-0,6mg/100ml -nu este solubil n
ap i se leag de albumin de la care se poate transfera la alte
proteine ca de exemplu la cele din membranele celulare.

Este neurotoxic, valori crescute la nou-nscui poate determina
apariia icterului nuclear.

Metaboliii bilirubinei precum stercobilina de culoare maro
pigmenteaz materiile fecale. Dac bilirubina nu ajunge n colon,
materiile fecale sunt decolorate.

Bilirubina cu ajutorul bacteriilor este transformat n colon n
stercobilinogen.
Aproximativ 5% din urobilinogenul format ptrunde n circulaia
general i se elimin pe cale renal unde poate s fie detectat prin
teste biochimice simple.

Cnd se elimin o concentraie crescut de bilirubin conjugat
urina este de o culoare portocaliu nchis.

Testele biochimice includ determinarea de transaminazelor ca
markeri ai afectrii hepatocelulare, iar bilirubina i fosfataza alcalin,
indic colestaza.
Clasificarea icterelor
Dupa mecanismul de aparitie
Icter hemolitic (pre-hepatic)
Icter hepato-celular
Icter obstructiv (post-hepatic)
Tipul de bilirubina prezenta in cantitate crescuta in
plasma
Hiperbilirubinemie neconjugata
Hiperbilirubinemie conjugata si mixta
In functie de etiologie
Prin sunt
De productie
De transport
De conjugare
De secretie
De staza


Cauze:
Hemoliza (intra- si extra- vasculara)
- Anemii hemolitice




Eritropoieza neadecvata

Supraproductia de eritrocite poate
supraincarca ficatul cu bilirubina [B]
Generat prin procesul de hemoliza exagerata Bilirubina
1. Icter hemolitic (prehepatic)
Degradarea crescut a Hb poate depi
capacitatea ficatului de a: capta,
glucuronoconjuga i elimina prin bil
bilirubina produs n exces

Icterele hemolitice

Accelerarea degradrii hemoglobinei din hematiile circulante sau din
elementele intramedulare ale eritronului poate depi capacitatea
ficatului de a capta, glicuronoconjuga i elimina prin bil bilirubina
produs n exces.

n cursul icterelor hemolitice

crete n ser doar bilirubina neconjugat
urina este lipsit de pigmeni biliari
se nsoete de o eliminare excesiv de bilirubin n intestin cu
producerea unor marii cantiti de urobilinogen i stercobilin.

-materiile fecale devin hipercolorate
-urobilinogenul urinar se pozitiveaz.

Simptome
- anemie
- ingalbenirea pielii, scleroticii
- urina de culoare inchisa
- splenomegalie, calculi biliari

Teste de laborator:
Bilirubinemie fara bilirubinurie
Urobilinogen in fecale si urina
Anemie hemolitica
Hemoglobinurie (in hemoliza intravasculara acuta)
Numarul reticulocitelor
Valori serice normale ale:
- ALP
- transaminazelor
- albuminei
ce indica neafectarea ficatului
Icterul hemolitic
2.Icterele hepatocelulare

Ca urmare a leziunilor hepatice de cauz infecioas sau
unor toxice poate aprea sindromul icteric.

O mare varietate de boli hepatice precum
hepatita acut viral
puseele evolutive ale unei hepatite cronice
hepatopatii toxice

perturbeaz formarea fluxului biliar apos
reduc procesele de captare i glicuronoconjugare a
bilirubinei din macrofage.

Teste de laborator:
1) Concentratia serica crescute de bilirubina neconjugat si
conjugat
Prin distrugerea structurilor ce separ sistemul biliar de cel sanguin,
bila ajunge in vena central hepatica hiperbilirubinemie

2) Pozitivarea pigmenilor biliari n urin
Bilirubina conjugata, prezenta in sange in exces, parcurge filtrul
renal si se regaseste in urina (devine brun intunecata)

3) Valori crescute de urobilinogen in urina
Urobilinogenul absorbit din intestin nu mai este preluat de ficat prin
circulatia portala si reexcretat in bila ci creste excretia sa pe cale
urinara

4) Pozitivarea testelor de laborator care indic leziuni ale
celulelor hepatice i reducerea funcionalitii acestora
3.Icterul obstructiv (colestatic, post-hepatic)
Colestaza se caracterizeaza
prin acumularea bilei in cile biliare ca
rezultat al dereglrii secreiei si curgerii
ei catre duoden
Colestaz extrahepatic:

obstrucia sau ngustarea cilor biliare
extrahepatice

Colestaz intrahepatic:

nu este incriminat un obstacol mecanic
in cile biliare ci o disfunctie hepatica
generalizata
Icterele colestatice
n colestaz mecanismele care asigur curgerea bilei
sunt perturbate.

Calculii biliari pot bloca parial sau complet canalele
biliare.
Aceast situaie este ntlnit n colestaza extrahepatic.

Dac blocarea este complet, bilirubina i fosfataza
alcalin se acumuleaz.
n urin urobilinogenul lipsete sau se afl n cantitate
mic
Materiile fecale sunt decolorate
Odat cu ndeprtarea obstruciei materiile fecale i
recapt culoarea, iar urina devine pozitiv pentru
urobilinogen.
Dac blocarea este numai parial, fosfataza alcalin
poate avea valori crescute dei bilirubina este n limite
normale.
Acest aspect se ntlnete n neoplasmul hepatic, care
poate perturba fluxul biliar. Partea rmas funcional
poate ns prelucra i excreta bilirubina.

Nivelul de fosfataz alcalin eliberat n ser oglindete
gradul obstruciei.

Obstrucia canalelor biliare intrahepatic este mult mai
dificil de diagnosticat dect cea extrahepatic.

Obstrucia canaliculelor biliare se poate datora cirozelor,
cancerului hepatic sau infeciei.
Aceste aspecte fac s creasc nivelul seric de bilirubin
conjugat.

La ft n cursul vieii intrauterine bilirubina neconjugat
format n macrofagele organismului fetal se elimin prin
transfer placentar de la ft la mam.

Astfel este compensat deficitul mecanismelor de
captare, glicuronoconjugare i eliminarea a bilirubinei
care constituie o caracteristic a organismului fetal.
n primele zile de la natere mecanismele amintite nu
sunt pe deplin maturate, iar transferul placentar de
bilirubin nceteaz brusc.
Se ajunge astfel la icterul fiziologic al nou-nscutului
Creterile accentuate ale bilirubinemiei n perioada
neonatal pot determina apariia icterului nuclear
(lezarea nucleilor cenuii de la baza creierului).
n aceste situaii nivelul bilirubinei este mai mare de 20
mg/dl, terapia de urgen fiind o necesitate.




Hiperbilirubinemii prin defecte genetice n metabolismul
bilirubinei



Sindromul Gilbert
Sindromul Crigler-Najjar
Sindromul Dubin-Johnson
Sindromul Rotor
Sindromul Gilbert



boala autozomal-recesiva

o afectiune cu o importanta clinica minora
Deficit functional usor al glucuronil transferazei
Hiperbilirubinemie indirecta moderata
Este descoperita la adulti tineri

Sindromul Crigler-Najjar
boala autozomal-recesiva
o deficien a enzimei UDPG-T (uridil-difosfat glucuronil
transferaza)
Se descriu doua forme
Tipul I-deficit total
Majoritatea nou-nscuilor suferind de aceasta anomalie
decedeaza in primul an de viata.
Tipul II deficit partial
Hiperbilirubinemia este mai putin grava <20mg/dl
Se poate trata prin administrare de fenobarbital
Boala evolueaza fara afectare neurologica.

Anomalii genetice ce evolueaz cu creterea
bilirubinei conjugate

Sindromul Dubin-Johnson
Afectiunea rara intalnita mai ales la adultii tineri si la
sexul masculin
caracterizata prin deficit de excretie din hepatocit a
bilirubinei conjugate
Transmiterea bolii este autosomal recesiv
Se caracterizeaza prin hiperbilirubinemie conjugata,
bilirubinurie
Apare icter fara acuze clinice
Sindromul Rotor

=
boala autozomal recesiva

Dozarea bilirubinei conjugate si ne conjugate importante pentru
diagnostic.

Daca bilirubinemia plasmatica depaseste 5,89mg/dl si celelalte teste
hepatice au VN avem de aface cu o hiperbilirubinemie neconjugata
ce trebuie confirmata si prin dozarea bilirubinei urinare.
Falc este crescuta

Tab. 1. Diagnosticul diferenial de laborator n ictere