BILIRUBINA

La adult sntos se produce zilnic 450 mol de

bilirubin.

Descompunerea hemoglobinei const

desprinderea fierului i globinei care sunt reutilizate
transformarea porfirinei n pigmeni biliari.

n celulele SRE are loc ruperea inelului protoporfirinic al

hemoglobinei cu formarea unui produs intermediar de
culoare verde: coleglobina, care prin pierderea fierului
trece n biliverdinglobin.

Dup detaarea globinei de pe molecula de

biliverdinglobin rezult biliverdina, care este rapid
redus la bilirubin.

Bilirubina este un tetrapirol liniar liposolubil produs n

macrofage prin catabolismul enzimatic al fraciunii hem
din diversele hemoproteine (hemoglobin, citocromi,
oxidaze, catalaze).

Este conjugat cu acidul glicuronic pentru a fi mai

solubil, i se secret n bil

H
N

NADP+ O

H
N

H
N

P P

2O2

Fe3+ CO
heme oxygenase

biliverdin
NADPH+H+

COOH

H
N

Fe2+
N

NADPH+H+

biliverdin reductase

HOOC

NADP+

heme
O

H
N

H
N

H H

P P
bilirubin

H
N

Hemoxigenaza-1 (HO-1)
enzim antioxidant
activat de SRO, citokine i hipertermie
protejeaz o mulime de esuturi mpotriva substanelor
oxidante i agenilor inflamatori.

 Prin intervenia HO-1 hemul este scindat n trei produi:

oxid de carbon (CO)
biliverdin (convertit rapid n bilirubin de bilirubin
reductaz)
Fe2+ liber.

Oxidul de carbon are efecte

antiinflamatorii (evideniate pe animalele roztoare),
previne activarea i agregarea plcuelor sanguine
scade producia de inhibitori al activatorului
plasminogenului-1 (PAI-1)
mpiedic apoptoza n celule ca: fibroblatii, hepatocitele
i celulele B () ale pancreasului endocrin.

 Mecanismul de aciune intracelular al CO este similar cu

cel al oxidului nitric (NO): activarea guanilat ciclazei (sau
guanilil ciclazei) cu formarea GMPc.

n creier i n testicule exist o alt enzim constitutiv,

hemoxigenaza-2 (HO-2), cu efecte similare HO-1.
Biliverdina i bilirubina sunt antioxidani puternici, care
anihileaz activitatea oxidant a perioxinitritului (ONOO,
rezultat din reacia cu NO) i previn peroxidarea
lipidelor, mai eficient dect vitamina E.(fig)

Fig . Activitatea antioxidant a bilIverdinei i bilirubinei

 Bilirubina este insolubil n ap.

Transportul n plasm se realizeaz aproape complet

legat de albumin.

Este preluat de celulele hepatice unde sunt conjugate

formnd mono i di-glucuronidul care sunt mult mai
solubile n ap dect bilirubina neconjugat.
Bilirubina conjugat este secretat n bil.

Secreia biliar normal conine

25% monoglucuronid
75% diglucuronid
urme de bilirubin neconjugat (Fig.).

Constituenii principali ai bilei sunt acizii biliare, care

ajut la digestia i absorbia intestinal.

 Concentraia seric a acizilor biliari reprezint indicatori

mult mai sensibili ai funciei de transport a ficatului, dect
valoarea bilirubinei totale.
n ileusul terminal i colon sub aciunea florei microbiene
bilirubina conjugat se transform n mezobilirubin, apoi
n urobilinogen i n final n stercobilinogen care se elimin
prin materiile fecale.
O parte sunt absorbii pe cale portal n ficat i n cele din
urm reexcretai prin bil.
Cnd exist o obstrucie pe calea biliar, bilirubina nu se
excretat i crete concentraia n snge.
Pacientul devine icteric.

monokaryon-macrophage cell

liver cell

blood

Hb

bilirubin
globin

heme

bilirubin-albumin
complex

cytosol

bilirubin-ligandin
complex

ligandin

NADPH+H+

2O2
Fe3+

UDPGA
NADP+

ER

H2 O
+CO
biliverdin

UDP
bilirubin glucuronide

NADPH+H+

a large fraction

NADP+

bilirubin

bilinogen (a little)
a small
fraction

kidney
bilinogen

O2

urine

bilin
feces

bilinogen
O2
bilin

bilirubin
glucuronide

bilirubin

intestine

glucuronic
acid

Fig. Structura bilirubinei i a bilirubinei conjugate

ICTERELE
Icterul reprezint coloraia galben anormal a pielii sau
scleroticelor.

Este dat de prezena bilirubinei n plasm i care de

obicei nu este detectabil pn ce concentraia nu este
mai mare de 34 -42,5mol/l(2-2,5mg/dl).

n mod normal concentraia bilirubinei n plasm

este sub de 5,1-17 mol/l(0,3-1mg/dl).

Fig. Metabolismul bilirubinei

Cauze principale de cretere a nivelului bilirubinei n snge:

Hemoliza.
Intensificarea procesului de degradare a hemoglobinei cu producerea
de bilirubin, cu suprancrcarea mecanismul de conjugare.
Distrugerea celulelor hepatice.
Obstrucia cilor biliare.
n plasm sunt prezente bilirubina conjugat i cea neconjugat.
Bilirubina conjugat (directa) =0,1-0,2mg/100ml-este solubil n ap.
Bilirubina necojugat(indirecta)= 0,1-0,6mg/100ml -nu este solubil n
ap i se leag de albumin de la care se poate transfera la alte
proteine ca de exemplu la cele din membranele celulare.

Este neurotoxic, valori crescute la nou-nscui poate determina

apariia icterului nuclear.

Metaboliii bilirubinei precum stercobilina de culoare maro

pigmenteaz materiile fecale. Dac bilirubina nu ajunge n colon,
materiile fecale sunt decolorate.

Bilirubina cu ajutorul bacteriilor este transformat n colon n

stercobilinogen.
Aproximativ 5% din urobilinogenul format ptrunde n circulaia
general i se elimin pe cale renal unde poate s fie detectat prin
teste biochimice simple.

Cnd se elimin o concentraie crescut de bilirubin conjugat

urina este de o culoare portocaliu nchis.

Testele biochimice includ determinarea de transaminazelor ca

markeri ai afectrii hepatocelulare, iar bilirubina i fosfataza alcalin,
indic colestaza.

Clasificarea icterelor
Dupa mecanismul de aparitie

Icter hemolitic (pre-hepatic)

Icter hepato-celular
Icter obstructiv (post-hepatic)
Tipul de bilirubina prezenta in cantitate crescuta in plasma
Hiperbilirubinemie neconjugata
Hiperbilirubinemie conjugata si mixta
In functie de etiologie
Prin sunt
De productie
De transport
De conjugare
De secretie
De staza

1. Icter hemolitic (prehepatic)

Generat prin procesul de hemoliza exagerata

Bilirubina

Cauze:
Hemoliza (intra- si extravasculara)
- Anemii hemolitice

Eritropoieza neadecvata
Supraproductia de eritrocite poate
supraincarca ficatul cu bilirubina
Degradarea crescut a Hb poate depi
[B]
capacitatea ficatului de a: capta,
glucuronoconjuga i elimina prin bil
bilirubina produs n exces

Icterele hemolitice

Accelerarea degradrii hemoglobinei din hematiile circulante sau din

elementele intramedulare ale eritronului poate depi capacitatea
ficatului de a capta, glicuronoconjuga i elimina prin bil bilirubina
produs n exces.

n cursul icterelor hemolitice

crete n ser doar bilirubina neconjugat

urina este lipsit de pigmeni biliari
se nsoete de o eliminare excesiv de bilirubin n intestin cu
producerea unor marii cantiti de urobilinogen i stercobilin.
-materiile fecale devin hipercolorate
-urobilinogenul urinar se pozitiveaz.

Icterul hemolitic
Simptome
- anemie
- ingalbenirea pielii, scleroticii
- urina de culoare inchisa
- splenomegalie, calculi biliari
Teste de laborator:
Bilirubinemie fara bilirubinurie
Urobilinogen in fecale si urina
Anemie hemolitica
Hemoglobinurie (in hemoliza intravasculara acuta)
Numarul reticulocitelor
Valori serice normale ale:
- ALP
- transaminazelor
- albuminei
ce indica neafectarea ficatului

2.Icterele hepatocelulare
Ca urmare a leziunilor hepatice de cauz infecioas sau
unor toxice poate aprea sindromul icteric.

O mare varietate de boli hepatice precum

hepatita acut viral
puseele evolutive ale unei hepatite cronice
hepatopatii toxice

perturbeaz formarea fluxului biliar apos

reduc procesele de captare i glicuronoconjugare a
bilirubinei din macrofage.

Teste de laborator:
1) Concentratia serica crescute de bilirubina neconjugat si
conjugat
Prin distrugerea structurilor ce separ sistemul biliar de cel sanguin,
bila ajunge in vena central hepatica
hiperbilirubinemie
2) Pozitivarea pigmenilor biliari n urin
Bilirubina conjugata, prezenta in sange in exces, parcurge filtrul
renal si se regaseste in urina (devine brun intunecata)
3) Valori crescute de urobilinogen in urina
Urobilinogenul absorbit din intestin nu mai este preluat de ficat prin
circulatia portala si reexcretat in bila ci creste excretia sa pe cale
urinara
4) Pozitivarea testelor de laborator care indic leziuni ale
celulelor hepatice i reducerea funcionalitii acestora

3.Icterul obstructiv (colestatic, post-hepatic)

Colestaza se caracterizeaza
prin acumularea bilei in cile biliare ca
rezultat al dereglrii secreiei si curgerii
ei catre duoden
Colestaz extrahepatic:
obstrucia sau ngustarea cilor biliare
extrahepatice
Colestaz intrahepatic:
nu este incriminat un obstacol mecanic
in cile biliare ci o disfunctie hepatica
generalizata

Icterele colestatice
n colestaz mecanismele care asigur curgerea bilei
sunt perturbate.

Calculii biliari pot bloca parial sau complet canalele

biliare.
Aceast situaie este ntlnit n colestaza extrahepatic.
Dac blocarea este complet, bilirubina i fosfataza
alcalin se acumuleaz.
n urin urobilinogenul lipsete sau se afl n cantitate
mic
Materiile fecale sunt decolorate
Odat cu ndeprtarea obstruciei materiile fecale i
recapt culoarea, iar urina devine pozitiv pentru
urobilinogen.

 Dac blocarea este numai parial, fosfataza alcalin

poate avea valori crescute dei bilirubina este n limite
normale.
Acest aspect se ntlnete n neoplasmul hepatic, care
poate perturba fluxul biliar. Partea rmas funcional
poate ns prelucra i excreta bilirubina.

Nivelul de fosfataz alcalin eliberat n ser oglindete

gradul obstruciei.

Obstrucia canalelor biliare intrahepatic este mult mai

dificil de diagnosticat dect cea extrahepatic.
Obstrucia canaliculelor biliare se poate datora cirozelor,
cancerului hepatic sau infeciei.
Aceste aspecte fac s creasc nivelul seric de bilirubin
conjugat.

La ft n cursul vieii intrauterine bilirubina neconjugat

format n macrofagele organismului fetal se elimin prin
transfer placentar de la ft la mam.

Astfel este compensat deficitul mecanismelor de captare,

glicuronoconjugare i eliminarea a bilirubinei care constituie o
caracteristic a organismului fetal.
n primele zile de la natere mecanismele amintite nu sunt pe
deplin maturate, iar transferul placentar de bilirubin
nceteaz brusc.

Se ajunge astfel la icterul fiziologic al nou-nscutului

Creterile accentuate ale bilirubinemiei n perioada neonatal
pot determina apariia icterului nuclear (lezarea nucleilor
cenuii de la baza creierului).
n aceste situaii nivelul bilirubinei este mai mare de 20 mg/dl,
terapia de urgen fiind o necesitate.

Hiperbilirubinemii prin defecte genetice n metabolismul

bilirubinei

Sindromul Gilbert
Sindromul Crigler-Najjar
Sindromul Dubin-Johnson
Sindromul Rotor

Sindromul Gilbert

boala autozomal-recesiva

o afectiune cu o importanta clinica minora

Deficit functional usor al glucuronil transferazei
Hiperbilirubinemie indirecta moderata
Este descoperita la adulti tineri

Sindromul Crigler-Najjar
boala autozomal-recesiva
o deficien a enzimei UDPG-T (uridil-difosfat glucuronil
transferaza)
Se descriu doua forme
Tipul I-deficit total
Majoritatea nou-nscuilor suferind de aceasta anomalie
decedeaza in primul an de viata.
Tipul II deficit partial
Hiperbilirubinemia este mai putin grava <20mg/dl
Se poate trata prin administrare de fenobarbital
Boala evolueaza fara afectare neurologica.

 Anomalii genetice ce evolueaz cu creterea

bilirubinei conjugate
Sindromul Dubin-Johnson
Afectiunea rara intalnita mai ales la adultii tineri si la
sexul masculin
caracterizata prin deficit de excretie din hepatocit a
bilirubinei conjugate
Transmiterea bolii este autosomal recesiv
Se caracterizeaza prin hiperbilirubinemie conjugata,
bilirubinurie
Apare icter fara acuze clinice

Sindromul Rotor
=
boala autozomal recesiva
Dozarea bilirubinei conjugate si ne conjugate importante pentru
diagnostic.
Daca bilirubinemia plasmatica depaseste 5,89mg/dl si celelalte teste
hepatice au VN avem de aface cu o hiperbilirubinemie neconjugata
ce trebuie confirmata si prin dozarea bilirubinei urinare.
Falc este crescuta

Tab. 1. Diagnosticul diferenial de laborator n ictere