Caz clinic

J.M.B nr.2- 2012

ASOCIERE SINDROM GILBERT SI DEFICIT DE GLUCOZO 6 FOSFAT

DEHIDROGENAZA- CAUZA DE HIPERBILIRUBINEMIE LA COPILINTERACTION BETWEEN GILBERT SYNDROME AND GLUCOSE-6-PHOSPHATE
DEHYDROGENASE DEFICIENCY-CAUSE OF HYPERBILIRUBINEMIA IN CHILD
Asist. univ. dr. Daniela Vod
Facultatea de Medicin, Univ. Transilvania Braov, Spitalul Clinic de Copii Braov
danavoda@yahoo.com
Abstract
We present a case of boy 2 years old, diagnosed initially with unconjugated hyperbilirubinemia after
one episode of dehydration. After complete laboratory tests we detect glucose-6-phosphate dehydrogenase
(G6PD) deficiency (class 2, WHO) and positive genetic test for Gilbert syndrome (heterozygotes UGT1A1).
Association between Gilbert syndrome and G6PD deficiency represent a dose dependent genetic interaction
crucial to hyperbilirubinemia.
Key words: hyperbilirubinemia, Gilbert syndrome, G6PD deficiency

antecedentele personale fiziologice reinem c

este primul copil, nscut la 9 luni, natere
cezarian, cu greutatea la natere 2940g, cu
icter neonatal prelungit neinvestigat, alimentat
natural 8 luni, diversificat corect, vaccinat i
vitaminizat conform schemei Ministerului
Sntii. n antecedentele personale patologice
reinem episoade repetate de boal diareic
acut i urticarie.
Examenul clinic la internare
G=13kg,
afebril,
stare
general
mediocr, tegumente normal colorate, afebril,
ncercnat, buze uscate, pliu cutanat abdominal
cu
elasticitate
diminuata,
echilibrat
cardiorespirator, abdomen suplu, depresibil, cu
sensibilitate difuza la palpare, fr hepatosplenomegalie, faringe normal colorat, stare
contient pstrat, fr semne de iritaie
meningeala, diureza prezenta.
Investigaii paraclinice la internare
(data 31 05.2010):
Hb = 13,4g/dl, Ht =33,1%, MCV=85,4fl,
MCH=28,6pg, MCHC=33,5g/dl, L=18900/mm3,
Limfocite = 11,8%, Neutrofile segmentate =
84%, Tr = 274000/mm3, CRP=0,43mg%,
glicemie=103mg%, uree=44mg%, Na=142mmol/l,
K=4,6 mmol/l, Ca=9,7mg%, TGO=39 U/l,
TGP=20U/l, examen urina normal.
A primit tratament cu perfuzie de
reechilibrare hidroelectrolitic, Metoclopramid
iv, cu evoluie favorabil, cu ameliorarea strii
generale, fr pierderi digestive.

Introducere
Cauzele de icter sclerotegumentar cu
bilirubina indirect crescut la copil sunt:
1. Creterea produciei de bilirubin indirect:
anemiile
hemolitice
congenitale
(microsferocitoz ereditar, talasemia,
anemia congenital diseritropoietic, deficit
de glucozo 6 fosfat dehidrogenaza,
piruvatkinaza),
anemii
hemolitice
dobndite (incompatibilitate ABO, Rh,
anemii hemolitice autoimune, sindromul
hemolitic uremic, anemii hemolitice
postmedicamentoase), hematoame gigante
2. Afectarea captrii hepatice a bilirubinei:
insuficiena cardiac congestiv, unturi
portosistemice, medicamente (rifampicin)
3. Afectarea conjugrii bilirubinei: sindromul
Crigler-Najjar tip 1, 2, sindromul Gilbert
(afectarea captrii i/sau a conjugrii),
hipotiroidism [1, 2]
Prezentare caz
Prezentm cazul unui copil mic, n
vrst de 2 ani i 3 luni, sex masculin, care se
interneaz n compartimentul de gastroenterologie a Spitalului Clinic de Copii Braov
n 31.05.2010 pentru vrsturi cu coninut
alimentar i bilios, refuzul alimentaiei,
simptomatologie debutat brusc n cursul zilei
internrii. Din antecedentele heredocolaterale
menionm mama 37 ani, cunoscut cu sindrom
Gilbert, tatl 40 ani, afirmativ sntos. Din
69

Caz clinic

J.M.B nr.2- 2012

Hb=13.2g/dl, Tr=330000/mm3, Htc=41.1%,
Frotiu sg: anizocitoza, hipocromie moderat,
transaminaze normale, bilirubin normal,
electroforeza hemoglobinei normal.
S-a determinat hemoglobina i bilirubina
ambilor prini care au fost normale. De
asemenea
s-au
efectuat
piruvat-kinaza
eritrocitar =11.5 U/g Hb (V.N. 5.3-17.3),
(metoda
fotometric),
Glucozo-6-fosfatdehidrogenaza <0.8U/g Hb (V.N. 7,2-10.5)
(metoda enzimatic). S-a efectuat testare
genetic pentru sindromul Gilbert (avnd n
vedere suspiciunea de la internarea anterioar);
s-a depistat o inserie de tip heterozigot n
regiunea promotor a genei UGT1A1
corespunztoare genotipului TA 6/7; aceasta
este o constelaie genotipic relativ comun
caracterizat printr-un grad sczut i recurent de
hiperbilirubinemie.

Se externeaz la o zi de la internare
(01.06.2010) contrar avizului medical. Revine
n serviciul UPU n seara zilei de 01.06. 2010
pentru apariia unui icter sclerotegumentar i se
interneaza in compartimentul hematologie.
Investigatile paraclinice la reinternare
(01.06.2010): Hb = 9,6 g/dl (indici eritrocitari
normali), Ht =29%, L=5000/mm3, Limfocite =
52%, Neutrofile segmentate = 34,6%, Tr =
237000/mm3, frotiu sangvin: anizocitoza,
anizocromie moderat, poikilocitoza uoar,
reticulocite=1,8%, sideremie =50 microg/dl, %,
CRP=0,63mg%, uree=20mg%, creatinina=0,5
mg%, Na=143 mmol/l, K=3,9 mmol/l, proteine
totale=7,6g%, TGO=20 U/l, TGP=40U/l,
LDH=552 U/l, Bilirubina total=8,55 mg%,
Bilirubina indirect=7,78 mg%, bilirubina
directa=0,77mg%, test Coombs negativ, examen
de urin: pigmeni biliari abseni, UBG absent,
ecografia abdominal: ficat, colecist, CBP,
pancreas, splin de aspect normal. Investigaiile
de laborator efectuate n data de 02.06.2010 au
evideniat Hb=11g%, creterea valorilor
LDH=825 U/l, bilirubina total=7,7mg%,
bilirubina indirect=7mg%.

Diagnostic final:
1. Sindrom Gilbert
2. Deficit de Glucozo 6 fosfat dehidrogenaza
Diagnosticul diferenial:
Anemiile hemolitice congenitale: prin
defect de membran eritrocitar (sferocitoz,
eliptocitoz, stomatocitoz, acantocitoz), prin
defecte ale hemoglobinei, cantitative (alfa, beta
talasemia), calitative (siclemia, hemoglobine
instabile, hemoglobinopatii cu afinitate
anormal pentru oxigen), prin deficite
enzimatice (deficit de piruvatkinaza, deficit de
G6PDH)
Anemii hemolitice dobndite: imune
(anemia hemolitic autoimun, sindromul
Evans), anemii hemolitice neimune (factori
fizici, chimici, factori infecioi), anemii
hemolitice
microangiopatice
(sindromul
hemolitic uremic).

Diagnostic de etap
Icter cu bilirubin indirect, sindrom
Gilbert n observaie (mama cu sindrom
Gilbert), Anemie hemolitic congenital
(anemie normocrom, normocitar, regenerativ, bilirubina indirect crescut, LDH crescut,
testul Coombs negativ exclude anemia
hemolitic autoimun)). S-a luat n discuie i
sindromul Crigler-Najjar tip 2 care este o boal
genetic cu transmitere AD cu reducerea
activitii glucuronosil transferazei (UDP-GT),
cu debutul icterului n perioada neonatal.
Asemnarea cu sindromul Gilbert precum i
existena n unele familii a ambelor sindroame
sunt argumente n favoarea opiniei dup care
cele 2 sindroame ar trebui unificate.
S-a iniiat tratament cu Fenobarbital 3
mg/kg/zi, cu remisia progresiv a icterului. La 2
zile de la internare (04.06.2010) Bilirubina
totala=2,59mg/dl, Bilirubina indirecta=1,92mg%.

1.
2.

Reinternare n 22.06.2010 pentru bilan

clinico-biologic.
Examenul obiectiv normal (tegumente
normal colorate fr icter, fr hepatosplenomegalie); HLG: Leucocite=14540/mm3,

3.

4.
70

Recomandri la externare:
Alimentaie corespunztoare vrstei
Nu se vor administra Biseptol,
Nitrofurantoin,
Cloramfenicol,
chinolone (medicamente cu risc definit
de hemoliza)
Evitarea administrrii de Paracetamol,
Aspirin, Algocalmin, Furazolidon (risc
posibil de hemoliza)
Evitarea infeciilor intercurente i a
deshidratrii.

Caz clinic

J.M.B nr.2- 2012

dac se continu administrarea agentului
declanator hemoliza nu mai continu, atacurile
sunt autolimitate, eritrocitele tinere avnd valori
crescute ale enzimei. Modificrile de laborator
sunt: anemie normocrom, normocitar, frotiu
sangvin cu anizocitoza, policromatofilie,
sferocite, poikilocitoza, eritrocite care conin
corpi Heinz, reticulocitoz important (30%),
hiperbilirubinemie indirect, haptoglobin
redus (marker al hemolizei intravasculare),
leucocite moderat crescute. [5,6]
Icterul neonatal apare n a 2-3 zi de la
natere, poate fi sever, cu hiperbilirubinemie
indirect mult crescut, cu riscul de icter
nuclear. La acetia se consider n mod eronat
c icterul este rezultatul hemolizei. Tratamentul
const n fototerapie, fenobarbital, exsanguinotransfuzie dac bilirubina >20mg%. [5,6]
Anemia
hemolitic
nonsferocitar
cronic se ntlnete la clasa 1 a OMS,
severitatea hemolizei fiind variabil. Pacienii
sunt aproape totdeauna de sex masculin i
prezint icter. Anemia este normocrom,
macrocitar hiperregenerativ i poate varia de
la uoar pn la necesitatea transfuziei de
snge. Tratamentul const n administrare de
acid folic i vitamina E, monitorizare
hematologic. Pacienii cu anemie sever
necesit transfuzii. [5, 6]
Asocierea sindromului Gilbert cu
deficitul de G6PDH reprezint o interaciune
genetic
crucial
n
hiperbilirubinemia
neonatal.
Patogenia icterului este controversat.
Unii susin c scderea eliminrii hepatice a
bilirubinei este cauza icterului, alii susin c
hemoliza ar fii cauza i nu este nevoie s invoce
implicarea ficatului (mecanismul de conjugare
al bilirubinei fiind imatur la nou-nscut n mod
normal). n unele cazuri creterea bilirubinei
este n mod clar rezultatul unor crize hemolitice
ca rspuns la triggeri identificabili, cu toate
acestea icterul apare i cnd agenii declanatori
nu sunt prezeni. Studiile produciei de
bilirubin,
reflectat
de
nivelul
de
carboxihemoglobina din snge au artat o rat
de cretere semnificativ a hemolizei la nounscuii cu deficit de G 6-PD fa de control.
Chiar dac nivelul bilirubinei la nou-nscuii cu
deficit de G6-PD este crescut, hiperbilirubinemia se dezvolt numai ntr-o anumit msur,
iar prezena sau absena icterului nu este legat

5. Control clinicobiologic peste o lun sau

la reapariia icterului.
Discuii
Deficitul de G6PDH se transmite X
linkat; gena a fost localizat pe cromozomul
Xq28, existnd la ora actual peste 300
variante, rezultate din mutaii punctiforme
sporadice sau pleiomorfe. Deficitul de G6PDH
este cea mai frecvent enzimopatie eritrocitar
i una din cele mai frecvente hemopatii de pe
glob, cu o prevalen de 3-5%.[3] Clasificarea
OMS a variantelor genetice de G6-PD:
Clasa 1: deficiena sever asociat cu
anemie hemolitic cronic nesferocitar
Clasa 2: deficiena sever, activitatea
G6PD este mai mic de 10% din cea normal;
exist un risc semnificativ pentru o anemie
hemolitic acut
Clasa 3: deficiena moderat, activitatea
G6PD reprezint 10 60% din cea normal;
exist un risc de anemie hemolitic acut
Clasa 4: deficiena uoar, activitatea
G6PD este aproape de normal (60-100%);
pacienii sunt asimptomatici
Clasa 5: activitatea G6PD crescut fr
implicaii clinice..
Valorile extrem de sczute ale activitii
G-6-PD corespund clasei II OMS. Pacienii
prezint risc crescut de hemoliz acut dup
administrarea unor medicamente (antimalarice,
sulfonamide, acid acetilsalicilic, fenacetina,
sulfatiazide), infecii i acidoza. [4]
Manifestrile clinice sunt:
1. Hemoliza acuta
2. Icterul neonatal
3. Anemia hemolitica cronica.
n hemoliza acut parametrii clinici i
hematologici sunt aparent normali tot timpul,
hemoliza acut fiind declanat de ingestia de
medicamente oxidante, vicia flava (bobul),
infecii (pneumococice, virale), hipoglicemie,
ceto-acidoza,
transfuzie
de
snge.
Medicamentele cu proprieti oxidante sunt
sulfonamide,
biseptol,
acid
nalidixic,
cloramfenicol, nitrofurantoin, antimalarice,
albastru de metilen, acid acetilsalicilic. La
cteva ore dup administrarea agentului
declanator, copilul prezint febr, agitaie,
vrsturi, dureri abdominale, diaree; culoarea
urinii se modific n rou nchis n hemoliza
intravascular avnd un aspect caracteristic
rou-cireiu; apare hepatosplenomegalie. Chiar
71

Caz clinic

J.M.B nr.2- 2012

Bibliografie selectiv:
1. Fretzayas A, Moustaki M, Liapi O,
Karpathios T, Gilbert syndrome, Eur J
Pediatr, Dec 9, 2011
2. ServedioV, Apolito M, Maiorano N,
Minuti B, Torriceli F, Ronchi F, Spectum
of UGT1A1 mutations in Crigler Najjar
syndrom patients: identification of
twelve novel alleles and genotypephenotype correlation, Hum Mutat, Mar
2005;25(3):325
3. Iranpour R, Hashemipour M, Talaei SM,
Soroshnia M, Amini A, Newborn
creening for G6PD deficiency in Isfhan,
Iran: a quantitative assay, J Med Screen
2008; 15:62-64
4. Farhud DD, Yazdanpanah L, Glucose 6
phosphate dehydrogenase deficiency,
Iranian J Publ Health, vol 37, no 4,
2008, 1-18
5. Prchal J, Gregg X, Red cell enzymes,
Hematology 2005, 19-25
6. Beutler E, Glucose 6 phosphate
dehydrogenase deficiency: a historical
perspective, Blood, 2008; 111:16-24
7. Ergin H, Bican M, Atalay O, A causal
relationship
between
UDPglururonosyltransferase 1A1 promoter
polmorfism
and
idiopathic
hyperbilirubinemia in Turkish newborns,
The Turkish Journal of Pediatrics, 2010,
52: 28-34
8. Kaplan M, Renbaum P, Levy-Lahad E,
Hammerman C, Lahad A, Gilbert
syndrome
and
glucose-6-phosphate
dehydrogenase deficiency: A dose
dependent genetic interaction crucial to
neonatal
hyperbilirubinemia,
Proc.
Natl.Acad. Sci USA, vol. 94, october
1997, 12128-12131

de severitatea hemolizei. Din aceast cauz

scderea eliminrii bilirubinei a fost suspectat
a fi un factor cheie n patogeneza icterului. Un
astfel de factor a fost considerat sindromul
Gilbert, care este o boal benign cu scderea
bilirubinei conjugate i creterea bilirubinei
neconjugate, datorit scderii activitii enzimei
uridindifosfoglucuronat glucuronosilltransferaza
(UDPGT1).[7]
S-a suspectat ca nou-nscuii cu deficit
G6 PD care dezvolt hiperbilirubinemie au gena
pentru sindromul Gilbert. Scopul unui studiu a
fost de a determina dac sindromul Gilbert
crete incidenta hiperbilirubinemiei la cei cu
deficit de G6PD. S-a analizat ADN-ul la nounscuii la termen pentru polimorfismul
UDPGT1 (normal homozigot, heterozigot,
variant homozigot) i deficitul de G6PDH.
Dintre cei cu genotip UDPGT1 normal
homozigot, incidena hiperbilirubinemiei a fost
similar la cei cu deficit de G6PD i control
(9,7%, 9.9%). n schimb nou-nscuii cu deficit
de G6PD i genotip UDPGT1 heterozigot sau
homozigot variant au avut incidena mai mare a
hiperbilirubinemiei dect la grupul de control.
(heterozigoi 31,6%, control 6.7%, homozigot
variant 50%, control 14%). n schimb la copii
fr deficit de G6PDH polimorfismul UDPGT1
nu a avut nici un efect semnificativ (heterezigoi
6,7%, homozigot variant 14,7%).[8]
Concluzii
Am prezentat cazul unui copil de 2 ani i
3 luni, cu icter prelungit n perioada neonatal,
neinvestigat, care s-a internat pentru apariia
unui icter sclerotegumentar cu bilirubina
indirect, precedat de un sindrom de
deshidratare acut prin vrsturi. Investigaiile
de laborator au evideniat deficit de G6PD
(clasa 2 OMS) i test genetic pozitiv pentru
sindrom Gilbert (heterozigot UGT1A1).
Sindromul de deshidratare acut a declanat
hemoliza acut n cadrul deficitului de G6PD,
iar asocierea cu sindromul Gilbert a determinat
creterea semnificativ a bilirubinei indirecte.

72