ANEMII MICROCITARE

Hb <13g% B / <12g% F
IR 2
Anemie aregenerativ

IR 3
Anemie regenerativ

VEM 80 fL

VEM = 80-100 fL Anemie normocitar

VEM > 100 fL

Anemie microcitar

Anemie macrocitar

IR = indicile reticulocitar = Reticulocite % x (Ht% : 45%) x Factor de corecie VEM = volumul eritrocitar mediu

Definiie

Anemia microcitar = anemie aregenerativ cu VEM < 80 fL. Anemiile microcitare sunt ntotdeauna i hipocrome (HEM < 27 pg) deoarece sunt produse printr-un deficit de sintez a Hb.

Etiologie
Protoporfirina + Fe 2+ = Hem + Globina = Hb

Blocarea sintezei de protoporfirin

Tulburri n metabolismul fierului

Tulburri in sinteza globinei

Anemii sideroblastice

Anemia feripriv Anemia cronic simpl

Talasemii

ANEMII MICROCITARE HIPOCROME

ANEMII MICROCITARE HIPOCROME PRIN BLOCAREA SINTEZEI DE PROTOPORFIRIN ANEMIILE SIDEROBLASTICE

Etiologie
1. Ereditare: 1.1. Autosomale 1.2. X - lincate 2.Dobandite: 2.1. Secundare: Cancere Limfoame Alcoolism Intoxicaii cu Pb, Cu Tratamente cu Izoniazida, Cloramfenicol, Azathioprina, Melphalan, Nitozuree 2.2. Primare: Boala clonala maligna Anemia refractar

Diagnostic Dismorfism eritrocitar: coexistena de He normocrome i hipocrome Sideremie Feritinemia PEL: N sau MRH: sideroblati inelari (acumulare de Fe n mitocondrii)> 15% din eritroblati.

Frotiu de snge periferic: anemie dimorf cu microcite slab ncrcate cu Hb i He normocitare bine ncrcate cu Hb.

MRH:sideroblati inelari

ANEMII MICROCITARE HIPOCROME PRIN ANOMALII N METABOLISMUL Fe

Metabolismul Fe Organismul uman conine o cantitate de 3000-5000 mg Fe (ct un cui):

Sector Hb Mioglobin, Enzime Legat de transferin Ficat, SRE (feritin) Brbat 2500 mg 500 mg 3 mg 600-1000 mg Femeie 1700 mg 300 mg 3 mg 0-300 mg

Fe se gsete n organism exclusiv sub form legat deoarece n stare liber: Se poate lega nespecific de proteine denaturare Catalizeaz reacia de oxidare a H2O2 la radicali liberi lezarea oxidativ a membranelor celulare, proteinelor i ADN-ului.
Fe se elimin din organism n cantiti foarte mici (1-2 mg/zi), numai prin: Hemoragii Descuamri celulare Transfer de la mam la ft n cursul sarcinii i lactaiei.

Fe provine exclusiv din alimentaie. n alimente se afl sub 2 forme principale: Fe heminic (mioglobna i Hb) din carnea roie, care se absoarbe mai uor Fe non-heminic (anorganic) care se absoarbe mult mai greu(vegetarienii au un aport redus de Fe).
Aliment (gtit) Muschi vit Spanac Pine integral Carne de pasre Muchi porc Peste Coninutul de Fe (mg%/porie) 5,9 4 3,1 1,9 1,5 0,9 Proporia absorbie Fe (%) 20 2 5 18 18 8

Absorbia Fe re loc n duoden i se face prin mecanisme diferite pentru Fe heminic Fe neheminic.

Fe neheminic, sub aciunea HCl din sucul gastric este oxidat din Fe2+ n Fe3+ (care este insolubil i disociaz mai uor de liganzi). In duoden, sub aciunea ferireductazei Dcytb de la nivelul marginii n perie, Fe 3+ e redus din nou la Fe 2+ care e forma absorbabil. Absorbia prin membrana apical este asigurat de DMT 1 (divalent metal transporter 1)

Fe heminic: hemul este absorbit indiferent de pH duodenal, datorit proteinei de transport al hemului 1 (heme carrier protein, HCP1), Intracelular, Fe este disociat de inelul tetrapirolic sub aciunea hemoxigenazei 1 i urmeaz apoi aceeai cale metabolic cu Fe anorganic.

Absorbia Fe este influenat de celelalte componente ale alimentelor:

Favorizeaz absorbia: Vitamina C Citraii.

Inhib absorbia: Oxalaii (spanac) Fitaii (cereale care nu au suferit fermentaia cu drojdie, ex: pastele finoase) Proteinele din soia Fenolii din ceai, cafea, cacao, vin rou.

Fe2+

n citoplasma polului bazal al enterocitului Fe este legat n centrul unei proteine cu 24 subuniti numit apo-feritin. O molecul de apo-feritin poate lega pn la 3000 atomi de Fe, transformndu-se astfel n feritin (forma de depozit a Fe).

DUODEN

Feritin

ENTEROCIT
Hefestin Feroportin

CAPILAR

Transferina

Ceruloplasmin

Pe msura necesitilor, Fe2+ traverseaz apoi membrana bazal a enterocitului cu ajutorul unui alt transportor (feropontina) i este oxidat de hefestin i ceruloplasmin la Fe3+ care este preluat de transferin.

Feroportina este O protein transmembranar format din 10-12 segmente Singurul sistem de export al Fe la vertebrate Prezent n macrofage, enterocitele duodenale, hepatocite, macrofage i placent.

45

61

115

127

203

206

324

343

393

450

512

518

23

80

96

152

186

228

307

362

374

471

493

537

Donovan A, et al. Nature. 2000;403:776-781. McKie AT, et al. Mol Cell. 2000;5:299-309. Abboud S, et al. J Biol Chem. 2000;275:19906-19921.

Fe3+

Fe seric e transportat legat de transferin (sintetizat in ficat) pe 2 situsuri. Normal doar 1/3 din transferin a saturat cu Fe, astfel nct orice cretere a concentraiei serice de Fe poate fi rapid fixat.

Fe transportat de transferin este livrat ctre MRH (cca 80%), Hepatocite Celulele sistemului reticuloendotelial (SRE) din ficat i splin.
MRH (eritronul) are prioritate fa de celelalte esuturi i de aceea anemia nu apare dect dup epuizarea Fe din depozite.

Transferina

TfR

Transferina ptrunde n precursorii eritrocitari prin endocitoz mediat de un receptor specific (receptorul transferinei, TfR), proces numit ciclul transferinei.

Membrana celular

Fe de depozit se gsete 50% n hepatocite sub form de feritin 50% n celulele SRE din ficat i splin, care preiau Fe din hematiile mbtrnite i l stocheaz ca hemosiderin (format din agregate compacte de feritin) n vederea reciclrii.

Necesarul de Fe este proporional cu pierderile: Brbat: 0,5-1 mg/zi Femeie: 1,5 mg/zi (pentru acoperirea pierderilor menstruale). La femeia nsrcinat, necesarul crete la 5-6 mg/zi (pentru acoperirea transferului a 400 mg Fe ctre ft i a pierderilor de la natere - 150 mg prin placent i 175 mg prin sngerare). Pe timpul alptrii femeia pierde suplimentar 0,5 mg Fe/zi. Copil i adolescent: 2-3 mg/zi.

Reglarea metabolismului Fe este asigurat de hepcidin = peptid circulant sintetizat de ficat (codat de gena HAMP). Hepcidina se leag de feroportin, determinnd internalizarea acesteia i degradarea sa sub aciunea enzimelor lizozomale. Enterocit: acderea absorbiei Fe alimentar Macrofag ( hepatocit): scderea eliberrii Fe de depozit.

Hepcidina
Preluarea Fe

Hepcidina
Preluarea Fe

Celulele exportatoare de Fe (enterocitele duodenale, macrofagele, hepatocitele) feritina

feritina

Fpn
Fpn

X
hepcidin

Fe
Fpn = feropontina

Eliberarea Fe n plasm

Fe

Nemeth E, et al. Science. 2004;306:2090-2093

Hepcidina asigur corelarea absorbiei, utilizrii i depozitrii Fe.

Suprancrcarea cu Fe Inflamaia (citokine) Stressul oxidativ Alcoolul Hepatita C Obezitatea

Hepcidina

Anemie Hipoxie

Hepcidina

Evaluarea balanei Fe Uzuale: Sideremia Capacitatea total de legare a Fe de ctre transferin (CTLF) Feritina Altele: Puncia aspiraie/biopsia MRH Protoporfirina eritrocitar Forma solubil a receptorului transferinei (sTfR)

Sideremia N = 50-150 g% (F = 70 mg%, B = 100 mg%) Variaia circadian (maxim la mijlocul dimineii i minim la sfritul dup-amiezei, n raport de 1,5-2) valoarea diagnostic relativ sczut.

CTLF N = 300-360 g% Deficit Fe: > 360 g% Valori crescute n absena deficitului de Fe: sarcin, anticoncepionale orale. Valori sczute n prezena deficitului de Fe: inflamaii cronice, boli hepatice, cancere

Coeficientul de saturare a transferinei exprim raportul procentual Fe x 100 / CTLF N = 30-50% Deficitul de Fe: < 20%

Feritina seric difer de cea tisular prin coninutul sczut de Fe. Normal: B = 20-250 g/l F = 15-120 g/l Epuizarea depozitelor de Fe: < 15 g/l
Cel mai sensibil i specific test pentru aprecierea mrimii depozitelor de Fe. Prima variabil care se modific cnd stocurile tisulare de Fe ncep s scad. Scderea feritinei serice precede instalarea anomaliilor morfologice He. Anemia feripriv = singura form de anemie n care feritinemia este sczut.

Valori normale cnd depozitele de Fe sunt sczute n: Boli inflamatorii acute/cronice Unele cancere Boli hepatice

Examenul MRH Coloraia Perls (albastru de Prusia) apreciaz depozitele de fier din celulele SRE din MRH cu ajutorul unei scri calitative de la 0 la +4. In plus apreciaz procentul sideroblatilor (precursorii eritrocitari care prezint granulaii de feritin n citoplasm) fa de totalul populaiei eritroide (N>20%, n anemia feripriv <10%)

Normal

Anemie feripriv

Protoporfirina eritrocitar Normal: 15-80 g% Deficitul de Fe: > 150 g%

Valori crescute i n Anemia sideroblastic idiopatic Anemia din intoxicaia cronic cu Pb (saturnism).

sTfR N = 4-9 g/l Deficitul de Fe: valori crescute (apar i n poliglobulie i hemoliz, indiferent de statusul Fe) Valori sczute (chiar n prezena deficitului de Fe): insuficiena renal cronic, aplazia medular.

Permite diagnosticul diferenial ntre anemia feripriv i cea din bolile inflamatorii (n care feritina i CTLF pot da rezultate fals negative)

Etiologia anemiilor tulburri n metabolismul Fe 1. Carena de Fe: anemia feripriva 2. Repartiia anormal a Fe n organism: 2.1. Blocarea Fe in macrofage: - Anemia din bolile cronice - Anemia din hemosideroza pulmonara 2.2. Anomalie in transportul Fe: atransferinemia congenitala / dobndit 2.3. Blocarea receptorilor pentru Fe ai eritroblatilor: anemia Shahidi-Diamond (congenitala / prin mecanism imun)

Anemia feripriv
Etiologie

1.Hemoragiile = cauza principal a deficitului de Fe 2.Biodisponibilitatea redus: 2.1.Aport insuficient 2.2.Absorbie deficitar

1.Hemoragiile: Digestive (cauza cea mai frecvent la brbat): HGTH, varicele esofagiene,ulcerul gastroduodenal, gastritele hemoragice,cancerul gastric, diverticulul Meckel, angiodisplazia de colon, infestrile parazitare (Ancylostoma duodenale, Trichuris trichuria), cancerul de colon, hemoroizii Genitale (cauza cea mai frecvent la femeie): hipermenoreea, metropatia hemoragic, fibromul i cancerul uterin Altele: urinare, pulmonare.

2.Biodisponibilitatea redus: 2.1.Aportul insuficient absolut este rar (subnutriie, sugarii alimentai numai cu lapte de capr), cel relativ frecvent (perioadele de cretere, sarcin, lactaie) 2.2.Absorbia deficitar: Scderea aciditii gastrice: vagotomii, gastrectomii, trat. cu antacide (CaCO3), antagoniti H2, IPP (rar) Reducerea suprafeei de absorbie intestinal: boala Crohn, boala celiac, sprue tropical, enterectomii.

Carena de Fe evolueaz n 3 stadii succesive:

1. Epuizarea rezervelor de Fe 2. Eritropoieza feripriv 3. Anemia feripriv

1.Epuizarea rezervelor de Fe: Hb = N Morfologia eritrocitar normal Feritina seric < 15 g/l, Fe din MRH (coloraia Perls) +3 2. Eritropoieza feripriv: Hb = 10-12 g% He normocrom-normocitare Fe din MRH = 0 Fe seric < 60 g% Protoporfirina eritrocitar > 100 g% sTfR crescut 3.Anemia feripriv: Hb < 10-11 g% Microcitoz (precoce), hipocromie (mai tardiv), poikilocitoz (tardiv) Fe seric < 30 g%

Tablou clinic

Pe lng simptomele i semnele comune sindromului anemic, n anemia feripriv se adaug: Tulburri ale gustului: pica = nevoia de a mnca pmnt (geofagie), amidon, ghea Tulburri trofice cutaneo-mucoase i ale fanerelor Nuana albstruie a pielii (cloroza tinerelor fete, morbus virginae)
Sensibilitatea i specificitatea acestor semne sunt reduse!!!

Tulburrile trofice cutaneo-mucoase i faneriene se datoreaz faptului c Fe este un component al ribonucleotid-reductazei i a multor alte enzime implicate n diviziunea celular. Pielea devine uscat, apar ragade la colurile gurii (cheilosis) Prul devine uscat, pergamentat, se rupe i cade uor, instalndu-se calviia Unghiile se subiaz, devin friabile (micacee), lipsite de luciu, cu striaii, apoi plate (platonichie), ulterior concave, n lingur (coilonichie)

Cheilosis

Koilonichie

 Mucoasele digestive: - Limba: depapilat, pacientul acuz arsuri linguale (glosodinie),pot apare ulceraii pe marginile limbii (glosita Hunter) - Mucoasa esofagian se atrofiaz i dezvolt o strictur postcricoidian care produce disfagia sideropenic (sindromul Plummer-Vinson) - Mucoasa gastric se atrofiaz, aprnd aclorhidia, adesea ireversibil la pacienii de peste 30 ani.

Glosita Hunter

Diagnostic paraclinic

Hemoleucograma Frotiul de snge periferic Bilanul Fe Investigarea etiologiei

Tratament

Anemia feripriv necesit: Tratament etiologic Monoterapie cu Fe

Monoterapia cu Fe se face pe cale oral. Preparatele preferate sunt cele de sulfat feros (325 mg/tb sau 300 mg/5 ml sirop) care se absorb cel mai uor. Siropul este preferat la cei cu aclorhidrie sau la gastrectomizai (HCl e necesar pentru solvirea nveliului tabletelor). Doza recomandat: 3-4 tb (3-4 doze a 5 ml sirop)/zi pn la atingerea unei Hb de 11-12 g%, apoi 1-2 tb (doze a 5 ml sirop)/zi, n funcie de tolerana individual, minim 6 luni (pentru a reconstitui depozitele de Fe din sistemul reticuloendotelial). Administrarea se face ntre mese.

Eficiena tratamentului se verific prin apariia crizei reticulocitare care este de mai mic amploare (810%) i mai tardiv (10-14 zile) dect n anemia megaloblastic. Lipsa de eficien se poate explica prin: Lipsa complianei (frecvent) Malabsorbia Fe (rar) Sngerare persistent care depete aportul terapeutic Factori suplimentari (inflamaie cronic, leziuni medulare etc) Diagnostic incorect

Efectele secundare ale tratamentului marial p.o.: Scaunele devin negre, mimnd melena (pacientul trebuie atenionat!) Dureri abdominale, grea, vrsturi, constipaie sau diaree (25% din pacieni). n cazul apariiei acestor inconveniente se poate ncerca scderea dozei i/sau administrarea sulfatului feros postprandial. Dac pacientul rmne intolerant, se apeleaz la tratamentul parenteral.

Tratamentul parenteral se face cu Fe dextran pe cale i.m sau i.v. Indicaii: Pacienii care nu tolereaz Fe p.o. Pacienii cu malabsorbie pentru Fe Pacienii care primesc eritropoietin recombinat.

Tratamentul i.m. se face cu preparatele care conin sau nu fenol 0,5%, n doze mici (2 ml, adic 100 mg), prin metoda injeciei n Z, pentru a preveni hiperpigmentarea local (principalul efect secundar).

Tratamentul i.v.(preferat) se face prin administrarea n doz unic a ntregii cantiti de Fe necesare sub forma preparatului fr fenol, diluat n 100-250 ml ser fiziologic, timp de 30-90 min. Doza (mg) = G(kg) x 2,3 x (15 Hb g%) + 500 pn la 1000 mg (completarea rezervelor) Deoarece principalul risc este ocul anafilactic, este obligatoriu un test preliminar cu < 0,5 ml administrai lent, n 5-10 min. Testul i administrarea dozei calculate se va face sub monitorizarea TA, cu ntreruperea imediat la apariia hipotensiunii.

ANEMII MICROCITARE HIPOCROME PRIN TULBURRI N SINTEZA GLOBINEI: TALASEMII

Definiie Grup heterogen de anemii hemolitice ereditare cu transmitere autozomal recesiv produse de sinteza redus/absent a unuia din lanurile globinice / Anemie microcitar hipocrom Hipersideremie cu depunerea Fe n esuturi Eritropoiez ineficient.

Anomalia genetic a lanurilor i oblig la o sintez compensatorie n exces a lanurilor (homozigoii -talasemici, cu Hb F) sau (forma heterozigot cu Hb A2). Lanurile n exces formeaz tetrameri nepereche, insolubili, ce precipit hemoliz att n SRE ct i n MRH.

-Talasemia - Blocarea parial (+) sau total (0) a sintezei lanurilor Forme - 0 talasemie homozigot anemia Cooley sever - + - forma sever - mediteranean - forma uoar -african - -talasemia cu valori normale ale Hb A2 i Hb F(silent thalasemia)
- Talasemia

()0 absena total a i forma heterozigot HbF 2-30%, homozigot HbF 100%

Examene de laborator - Talasemia major Hb -5-7g/dl - VEM,CHEM, VEM variabil - dezordine eritrocitar hipocromie, anizopoikilocitoz- frecvente hematii n int, ovalocite, schizocite, pictur; inele Cabot, corpi Jolly, punctaii bazofile - Eritroblati 5-20% - policromatofilie, reticulocitoz - Minor anemie moderat, uoar - dezordini eritrocitare moderate - bilirubina indirect, urobilinogen urinar irezistena osmotic crescut

MRH: Talasemia major hemosiderina medular i sideroblati Talasemia minor - sideroblati normali Electroforeza Hb Talasemia major Hb F (N-sub 2%)- 20-90%, A2 normal sau uor crescut Talasemia minor Hb A2 -crescut , 4-6%; HbF- 2-5% - Talasemia - Blocarea parial sau total a sintezei lanurilor - Aspect clinic i hematologic asemntor -talasemia - blocate - cresc i

- Talasemia - Blocarea parial sau total a sintezei lanurilor

- Aspect clinic i hematologic asemntor -talasemia .