12/12/2010

Sinteza hemului
Definitie
Localizare
Etape
Reactii
Reglare
Patologie

STRUCTURA HEMULUI

Ion feros (Fe2+)

Protoporfirina IX
4 nuclee pirolice legate prin 4 punti metenil (CH=)

12/12/2010

Hemo proteine

Hemoglobina
Mioglobina
Citocromi
Catalaza
Unele peroxidaze

Sinteza hemului - Definitie

Cale de sinteza prin care din glicina si succinil CoA => Hem

Succinil CoA

Glicina

Hem

12/12/2010

Sinteza hemului - Localizare

Celulara
85% in celulele eritropoietice din maduva osoasa
15% in hepatocite (mai ales pentru sinteza Cit P450)
Intracelulara
Mitocondrie (prima reactie si ultimele 3) & Citoplasma

Sinteza hemului Etape

I. Sinteza acidului -aminolevulinic (ALA)
II. Transformarea ALA porfobilinogen (PBG)
III. Transformarea PBG uroporfirinogeni (I & III)
IV. Transformarea uroporfirinogen III protoporfirina IX
V. Transformarea protoporfirina IX Hem

12/12/2010

Sinteza hemului Etapa I

Sinteza acidului -aminolevulinic (ALA)
= etapa limitanta de viteza

Sinteza hemului Etapa II

Transformarea ALA porfobilinogen (PBG)

Pb

ALA dehidrataza = PBG sintaza este inhibata de Pb

!Intoxicatiile cu Pb => Anemie

12/12/2010

Sinteza hemului Etapa III

Transformarea PBG uroporfirinogeni (I & III)

Uroporfirinogen I sintaza = PBG deaminaza = Hidroximetilbilan sintaza

Uroporfirinogen III sintaza = Uroporfirinogen III cosintaza

Sinteza hemului Etapa IV

Transformarea uroporfirinogen III Protoporfirina IX

Transformarea gruparilor acetil metil prin actiunea uroporfirinogen decarboxilazei

=> coproporfirinogen III
Transformarea a 2 din 4 grupari propionil vinil prin actiunea coproporfirinogen oxidazei
=> protoporfirinogen IX
Introducerea de legaturi duble prin actiunea protoporfirinogen oxidazei
=> protoporfirina IX

12/12/2010

Porfirinogenii = 4 piroli uniti prin

punti metilenice CH2nu au sistem extins de duble
legaturi conjugate!
sunt incolori
Porfirinogenii: uro-, copro-, prose deosebesc prin nature
substituentilor: A&P, M&P, M&V&P
Porfirinele = 4 piroli uniti prin
punti metenil CH=
au sistem extins de duble
legaturi conjugate
porfirinele sunt colorate (rosu)

Sinteza hemului Etapa V

Transformarea protoporfirina IX Hem

Pb

Protoporfirina IX

Hem

Ferochelataza este inhibata de Pb => Intoxicatia cu Pb Anemie

In absenta Fe ferochelataza complexeaza Zn => Zn-protoporfirina IX fluorescenta

12/12/2010

Sinteza hemului Schema integrala

!
Daca nivelul hemului depaseste nivelul
necesar (sintezei hemoproteinelor),
excesul se transforma in Hemina (Fe3+)

Celule

SangeInestin

Metabolismul Fe
pH din stomac solubilizeaza compusii ionici cu Fe
Acidul asorbic faciliteaza reducerea Fe3+ Fe2+
Transportorii Fe2+ faciliteaza absorbtia in sange
Ceruloplasmina (feroxidaza I) transforma Fe2+ Fe 3+
Fe3+ este chelatat de Transferina (Tf).
Transferina transporta fierul la tesuturi
Sub forma legata de transferina Fe este solubil si nereactiv

Endocitoza transferinei mediata de receptorul specific(TfR)

Dupa endocitoza Fe3+ este eliberat si distribuit in regiuni
topologic distincte ale celulei via transportor si/sau canale (?)
Fe neutilizat este stocat sub forma de Feritina (Fe2+)
Cand este in exces formeaza langa feritina depozite amorfe
=> Hemosiderina

12/12/2010

Rolurile fierului in celula

Fe(III)2-Tf

Tf

Receptori aiTransferinei
(TfR)

Proteine: Cataliza
Transport de oxigen & electroni
[Fe]
Stabilizare structurala
Senzori ai Fe, ROS
Formarea radicalilor legati de proteine

[Fe]

Depozitare & Sechestrare: Feritina

[Fe] Toxicitate: Stres oxidativ

Sinteza hemului Reglare

Reglarea sintezei hemului depinde de tipul celulei producatoare
In celula hepatica enzima reglatoare = ALA sintaza 1 (PALPO dependenta)
Reglarea concentratiei prin:

- represie: Hem (Fe2+) sau Hemina (Fe3+)

- inductie: medicamente metabolizate de Cit P450 (ex. fenobarbital)

Inhibitia transportului enzimei in mitocondrie: Hem, Hemina

Reglarea activitatii prin retroinhibitie: Hem

In celulele eritroide sinteza hemului este controlata de eritropoietina

si disponibilitatea Fe

12/12/2010

Succinil-CoA

Glicocol
Aporepresor

1. ALA sintetaza
ALA
2. ALA dehidrataza
Porfobilinogen
3. Uroporfirinogen I
sintaza

Hidroximetilbilan

4. Uroporfirinogen III
sintaza

Uroporfirinogen III

5. Uroporfirinogen
decarboxilaza

Coproporfirinogen III

Reglarea sintezei hepatice

Represia
enzimei
Retroinhibitie

6. Coproporfirinogen
oxidaza
7. Protoporfirinogen
oxidaza

Protoporfirinogen III

Fe2+ + Protoporfirina III

8. Ferochelataza
Hem
Proteine
Hemoproteine

In celulele eritroide hemul stimuleaza

exprimarea genelor globinelor

[Hem] => inactivarea inhibitorului controlat de hem (HCI), proteina care

inactiveaza (prin fosforilare) factorul de transcriere eIF-2
=> Stimularea transcrierii genelor globinelor

12/12/2010

Sinteza hemului - Patologie

Boli dobandite: intoxicatia cu Pb
Boli congenitale: porfirii

Intoxicatia cu Pb
Simptome

Iritabilitate
Letargie
Insomnie
Constipatie

Apetit cazut
Dureri abdominale ( voma)
Dureri de cap

Patofiziologie

Pb se leaga de orice compus cu grupari -SH

Inhiba multiple enzime, inclusiv PBG sintaza si ferochelataza
=> cresterea concentratiei ALA fara cresterea PBG
=> [Hem] [Hb] si [Cit] => anemie

10

12/12/2010

Enzimele afectate de Pb

Pb

Pb
Pb

Porfirii
Grup de boli rare determinate de deficiente ale enzimelor implicate in
sinteza hemului

Majoritatea sunt autosomal dominante => afecteaza indivizii care au

50% din nivelul normal al enzimelor, deci celulele mai pot sintetiza hem
La indivizii afectati se observa o acumulare a intermediarilor care
sunt toxici pentru sistemul nervos => simptome neuropsihiatrice
Porfirinogenii acumulati sunt convertiti in prezenta luminii in porfirine
care transforma O2 in specii reactive ale oxigenului (SRO)
SRO ataca membranele => eliberarea enzimelor lizozomale care distrug
componentele celulare => fotosensibilitate

Simptomele sunt exacerbate de anumite medicamente, chimicale,

alimente si de expunerea la soare
Administrarea heminei, inhibitor feedback al caii de sinteza a hemului,
previne acumularea precursorilor hemului

11

12/12/2010

Cauzele biochimice ale

semnelor & simptomelor majore ale porfiriilor

Mutatii in ADN

Anormalitati ale enzimelor implicate in sinteza hemului

ALA & PBG si/sau [Hem]

din celule & lichide biologice

Acumularea porfirinogenilor
in piele si tesuturi

Semne & simptome

neuropsihiatrice

Oxidarea spontana a
porfirinogenilor & porfirinelor

Fotosensibilitate

Transformarea porfirinogeni porfirine

in prezenta luminii
Porfobilinogen
Uroporfirinogen I
sintaza
Hidroximetilbilan
Uroporfirinogen III
cosintaza

Citosol

Spontan
Uroporfirina III

lumina
6H

Coproporfirina III

lumina

Uroporfirinogen III

Uroporfirinogen I

Decarboxilaza

4CO2

Coproporfirinogen III

lumina

4CO 2

Coproporfirinogen I

Coproporfirinogen
oxidaza

6H

Uroporfirina I

6H

lumina

Coproporfirina I

6H

Protoporfirinogen III
lumina Protoporfirinogen
in vitro oxidaza

Mitocondrie

Protoporfirina III
+2

Fe

Ferochelataza

HEM

12

12/12/2010

Porfirii Clasificare

in functie de localizarea enzimei deficitare

Hepatice
Acute

Porfiria acuta intermitenta (AIP): deficienta de HMB sintaza

Coproporfiria ereditara (HCP): deficienta de COPRO oxidase
Porfiria variegata (VP): deficienta de PROTO oxidase

Cronice

Porfiria cutanea tarda (PCT): deficienta de URO decarboxylase

Eritropoetice

Anemia sideroblasica asociata cromozomului X (XLSA): deficienta de

ALA sintaza
Porfiria eritropoietica congenitala (CEP): deficienta de URO sintaza
Protoporfiria eritropoietica (EPP): deficienta de ferochelataza

Porfirii

13

12/12/2010

Porfiria acuta intermitenta

Hepatica, autosomal dominanta
Determinata de deficienta porfobilinogen deaminazei implicata in
conversia PBG in uroporfirinogen III
=> PBG, uroporfirina, si ALA se acumuleaza in plasma & urina
Pacientii prezinta simptome neuropsihiatrice si dureri abdominale
(neuroviscerale)
Simptomele sunt exacerbate de consumul barbituricelor si alcoolului,
substante care induc sinteza Cit P450 => [Hem] => sinteza ALA sintazei

Porfira cutanea tarda

Cea mai comuna porfirie, bola cronica a ficatului si tesuturilor eritroide
Determinata de deficienta uroporfirinogen decarboxilazei implicata in
conversia uroporfirinogen III in coproporfirinogen III
Uroporfirinogenul se acumuleaza in urina => culoare brun-roscata
Semnele clinice apar in decada 4 sau 5 a vietii
Expresia clinica este influentata de supraincarcarea hepatica cu Fe,
expunerea la lumina, prezenta hepatitelor B, C si HIV
Pacientii prezinta simptome cutanate (vezicule, eroziuni)
=> fotosensibilitate cutanata

Simptome cutanate

Urina normala

patologica

14

12/12/2010

Porfiria => Licantropie & Vampirism

Sensibilitate extrema la lumina (expunerea la soare eritem vezicular)

Urina brun-roscata
Dinti brun-roscati
Ulceratii care distrug cartilagiul si oasele
deformarea nasului, urechilor, degetelor
Aberatii mentale: isterie, psihoza maniaco-depresiva, delir

Aspectul fizic in conjunctie cu aberatiile mentale si preferinta pentru intuneric

au fost considerate ca dovezi ale vampirismului (werewolfism)
Cazuri frecvente in anumite regiuni, de-a lungul unor vai din Elvetia si Suedia.

15