COMBINAŢII HETEROCICLICE

CU CARACTER AROMATIC
Exemple de compusi biologic activi cu structura de heterociclu aromatic
 Clasificare, exemple de structuri

Heterociclii N
.. .. .. .. N ..
cu inele de 5 atomi: O S N N N
.. ..
H H H
Furan Tiofen Pirol Pirazol Imidazol

Heterociclii N
N
cu inele de 6 atomi: N
O X N N N N
Sare de piriliu Piridina Piridazina Pirimidina Pirazina
 HETEROCICLI CU INEL DE 5 ATOMI

Pirol Furan Tiofen

Aromaticitate
4n+2 electroni π , structura ciclica si conjugare continua

.. ..
.. + + + +
X X X X X
I II III IV V

Energie de conjugare

22 Kcal/mol 24 Kcal/mol 28 Kcal/mol

 Furanul

Obtinere

• din furfurol (sau furfural - rezultată din acţiunea acizilor minerali asupra pentozanilor)
prin oxidare, urmată de decarboxilare:

ox. - CO2

O CHO O COOH O
• decarbonilarea catalitică a furfurolului
Cr2O3
+ CO
ZnO
O CHO O

•deshidratarea, cu ciclizare intramoleculară, prin încălzire cu acizi a 1,4-dicetonelor :

CH2 CH2 HC CH
- H2O
R C C R R C C R
H R O R
O O OH OH
Reacţiile furanului

• Caracter aromatic scazut - aditie 1,4

+ Br2 H H H H + H 2O
O 2 CH3OH
Br O Br O OCH3 CH HC
H3CO O
AcO-K+ O

O O O
O + O
O Sinteza dien
O
O
• Reacţii de substituţie

HgCl2 SO3
AcONa Py O SO3H
O HgCl O
 Furfurol

• caracter aromatic mult pronunţat decât furanul asemanator - benzaldehida

• Condensare benzoinica
KCN
2
O CHO O CH C O
OH O
Furoina
• Condensare Perkin
O
AcO-K+
CH3 C
+ O
O CHO O CH=CH-COOH
CH3 C
O Acid furil-acrilic

• reactie de oxido-reducere tip Cannizzaro

HO
2 +
H2O
O CHO O CH2OH O COOH
Alcool furfurilic Acid furoic (piromucic)
 Tiofenul

Preparare
P4S10
H C C H S H3C C C CH3
+ H 3C S CH3
0 OH OH
H C C H 300 C S

Reactii

- mai reactiv decât benzenul în reacţii de substituţie electrofilă

Cl2 Cl2

- HCl - HCl
S S Cl Cl S Cl

+ HNO3 / H2SO4
S CH3COOH S
(CH3CO)2O
NO2

N N +
S NH2 HCl N N S NH2 HCl
 ● Alchilarea nucleului tiofenic se poate face cu olefine şi catalizatori Lewis.

● Acilarea decurge normal, formându-se mai întâi complexul clorură acidă-clorură de

aluminiu, tiofenul adăugându-se la sfârşit:

AlCl3
R COCl +
S - HCl S CO R

Tiofenul rezinifica in prezenta de acid sulfuric concentrat - spalarea de tiofen a benzenului

pentru reactii Friedel Crafts

Compuşi naturali-derivaţi de tiofan: Biotina (Vitamina H)

HN NH
Component al Complexului B

S CH2-CH2-CH2-COOH
 Pirolul
Denumirea de pirol (ulei roşu) - în urma introducerii în vapori de pirol
a unei surcele de brad udată cu acid clorhidric aceasta se înroşeşte
ca urmare a colorării în roşu a ligninei din compoziţia lemnului
Preparare
- distilarea uscată a sării de amoniu a acidului mucic
HO-HC CH-OH
NH3 - 2CO2
HO-HC CH-OH - 4 H2O HOOC N COOH N
HOOC COOH H H

- sinteza Knorr - condensarea unei α-amino-cetone cu o cetonă:

O H2 C T
+
- 2H2O
NH2 O N N
H

- sinteza Hantzsch - condensarea cloroacetonei cu ester β-aminocrotonic

H2CCl HCCl COOR COOR
- 2H2O 1) H2O
C C +
N 2) -CO2
H3 C O H3 C OH H2N CH3 H3 C CH3 H3 C N CH3
H H
Cloroacetona Ester β−aminocrotonic
 Reactii - pirolul seamana cu fenolul

- aciditate + RX

K N
- 1/2 H2 R
N N + RCOCl
]K
H N
CO-R
- oxidare
ox.

N O N O maleinimida
H H

- Cuplare - SEarom

H
+ N N N N
N N
H H
 Reactii de substitutie electrofila aromatica
-Reactanti electrofili puternici Br + - decurge in toate in toate pozitiile si nu are nevoie de catalizator Lewis

-Reactanti electrofili mai selectivi ( ionul de diazoniu, reactia de cuplare ) - decurge selectiv in pozitiile 2 sau 5
si daca acestea sunt blocate in pozitia 3
-ex: reactia Mannich

Medicamente
antiinflamatoare
Polimerizare- polimeri conductivi

Conditii:
- chimic
- electrochimic

T V Vernitskaya, O N Efimov, Polypyrrole: a conducting polymer; its synthesis, properties and applications,
Russian Chemical Reviews 66 (5) 443 ± 457 (1997)
Publicatii referitoare la polipirol intre anii 2015-2017
 Aldehidele pirolului
- Reactie Vilsmeier – pentru pirol nesubstitit

H3C POCl3
+ N CHO
N N CH O
H3C
H H

- reactie Gattermann
CH3 CH3 CH3
HCN H2O
H3C N HCl H3C N CH NH H3C N CH O
H H H

- reactie Reimer Tiemann

N CHCl2 N CH O
CHCl3 NaOH
H + H +
N NaOH Cl - HCl Cl
C
H Cl
N
N
H
Compusi naturali derivati de la pirol: Porfine si porfirine

CHO

NH HN N HN
HCOOH
+ CHO
HOC - 4H2O
NH HN NH N

OHC
Porfina

18 e- π(structură aromatică,
N HN
Porfina conform regulii Hückel) sunt
NH N hibrid de rezonanta delocalizaţi, iar 4 e- π se află în
două legături duble localizate
Porfirine
CH2 CH2
CH CH3 CH CH3

H3C CH CH2 H3C CH CH2

N HN N N
Fe
NH N N N
H3C CH3 H3C CH3

HOOC-CH2 -CH2 CH2-CH2-COOH HOOC-CH2-CH2 CH2-CH2-COOH

Protoporfirina Hemul

CH2 CH2
CH CH3 CH CHO

H3C C2H5 H3C C2H5

N N N N
Mg Mg
H3C N N H3C N N
CH3 CH3
H H
H H
H39C20OOC-(CH2)2 H39C20OOC-(CH2)2
H3COOC O H3COOC O

Clorofila (a) Clorofila (b)

 CH2
CH CH3
OH OH
H3C CH2=CH2
N N
H2N-OC-CH2-CH2 CH3 CH3
NH HN CH2-CO-NH2
H3 C H2N-OC-H2C
CH3 B CH2-CH2-CO-NH2
A
H3C N CN N
H CH2-CH2-COOH H3C
HOOC-CH2-CH2 Co +
N N CH3
Bilirubina H2N-OC-H2C-H2C C D
CH3
CH3
HN-OC-CH2-CH2 CH2-CH2-CO-NH2
CH3
CH2
CH CH3
CH3
O O- N
P CH3
O OH
O N
H
H H

HO CH2 O H

Vitamina B12
Cobalamina
 Indolul (benzopirol)

Preparare

- Sinteze Emil Fischer

H3C R H2 C R CH
C C
T C R - NH3 R
N NH
NH NH NH2 N
NH2
H
fenilhidrazone alifatice

CH3
+ ROOC COOR CH2-CO-COOR
CH2-CO-COOH
+ H2O
NO2 EtO-Na+
NO2 - ROH
NO2
CH2-CO-COOH
Zn
COOH
CH3COOH - H2O
NH2 N - CO2 N
H
H
Sinteze Neniţescu

CHO CH CH2
+ CH3 NO2 CH Fe
CH
EtO-Na+ NO2 AcOH - H2N-OH
NO2 NO2 NH2 N N
HO H

O H COOR COOR HO
HO COOR
+ CH
NH2 CH3 OH
CH3 H2N CH3
O OH HN
Ester β-aminocrotonic

COOR COOR COOR

O HO
- 2H+ ; - 2e- - H2O O
+2H+; +2e- CH3
CH3
+ 2H+ ; + 2e- O CH3 N
N
H2N
H H
 Reacţii ..

- Pozitie reactiva - β ..
N N N
H H H
(I) (II) (III)
..
RMgX + R-COCl
.. ..
N - RH N ] MgBr N - MgBrCl
H R-CO CO-R
H

N N
H
Compuşi naturali derivaţi de la indol

CH2-CH2-NH2 CH2-CH2-N(CH3)2
HO HO

N N
H H
Serotonina Bufotenina
Sinteza biochimica si transformari biochimice serotonina
 Indigo

COOH COONa -
Na2CO3 HO
+ ClCH2COOH
NH2 NH CH2COOH 200oC
-
a) O
C
- aer H
C COO N
N N
H H
Acid indoxil-2-carboxilic Indigo

b) + ClCH2COOH O
COOH 2NH3 aer
NH2 Indigo
CH2 -
NH 2HO N
H
+ CH2O + NaCN Indoxil
NH2
Colorant de cada - prin reducere cu ditionit de sodiu- dehidroindigo solubil

O H O- H
(red.)
N + 2e- N

N - 2e- N
(ox.)
H O H -
O
Indigo Dihidroindigo
(culoare albastra) (culoare galbena)

Indigofera tinctoria