Compusi Heterociclici

Heterociclii
• Compuși organici ciclici sunt carbocicluri sau heterocicluri
• Carbociclurile sunt inele ce conţin numai atomi de carbon
• Heterociclurile sunt inele care contin si alti atomi în afară de carbon
(N,S,O in heterociclii naturali, destul de frecventi)
• Heterociclii pot fi saturati (alifatici): prezinta proprietatile si structura
compusilor cu catena deschisa, care contin functiuni cu N, S, O
• Heterociclii pot fi aromatici: au similitudini cu alti compusi aromatici
• Heterociclii sunt deosebit de importanti pentru domeniul farmaceutic:
 Compusii heterociclici
fiind compuşi organici care conţin inele de patru-cinci-sase sau chiar
mai multi atomi de carbon şi de alţi atomi – heteroatomi – N, S şi O -
sunt prezenti in multi compusi naturali, dar si de sinteza: alcaloizi ,
vitamine, hormoni, medicamente,

Stabilitatea heterociclilor creste

– daca au mai putina tensiune angulara de ciclu, ceea
ce este cazul ciclurilor de cinci si sase atomi
– daca au un numar cat mai mare de duble legaturi conjugate
deoarece perechile de ē π delocalizate ocupa toti orbitalii
moleculari de legatura, cel mai stabil fiind orbitalul molecular
extins, caracteristic pentru caracterul aromatic;

Heterociclii aromatici (cu numar adecvat de legaturi duble

conjugate, conform Regulii Huckel, sunt stabili )
Heterociclii non-aromatici – eterii ciclici, aminele ciclice, si
3
sulfurile se comporta ca analogii lor aciclici
Cei mai importanti heterocicli
N N

N N N S S S O O
H H H
pirol pirolidina imidazol tiazol tiofen tiolan furan tetrahidro-
furan
N N N
N

N N N N N O O
H tetrahidro-
piridina piperidina pirimidina pirazina azepina 1,4-diazepina 4H-piran piran

N N
H N O
chinolina izochinolina
indol croman

N N
N N

N N N N
H 4
purina pteridina
 Nomenclatura heterociclilor
Denumirile comune sunt acceptate de regulile IUPAC

– inele cu numar maxim de legături duble (aromatice)

furan, pirol, indol, piridina, etc.
– inele saturate
fie au prefixe dihidro-, tetrahidro-, perhidro-,
fie sunt semnalate cu grupul de litere “in” si “idin” in ciclurile de
cinci atomi pirolina, pirolidina
fie cu grupul “per” in ciclurile de sase atomi
piperidina, piperazina.

N HN

N N N N N N N
H H H H H
H
pirol pirolina pirolidina imidazol imidazolidina piridina piperidina
5
Denumirile sistematice (Hantzch-Widman)
Pt heterocicli monociclici :
prefixe ce indica numarul de heteroatomi,
radacina denumirii indica tipul de heteroatom,
sufixul indica numarul de atomi din ciclu si saturarea.

Numar de Numar de Nesaturat Saturat

Heteroatom atomi in N. O, S
heteroatomi
N. O, S ciclu

3 -irin, -iren -iran -irin

az- 4 -et -etidina -etan ..
di- 5 -ol -olidin -olan
tri- thi-
ox- 6 -in (-per-) -an
7 -epine -epan -epan
8 -ocina -ocan ..
Pozitiile din heterocicli se numeroteaza incepand (cu 1) la heteroatom, daca
sunt mai multi heteroatomi , atunci ordinea de prioritate este O > S > N
Pozitiile vecine cu heteroatomul se pot nota si cu a, urmatoarele cu b, apoi
6
g, etc
Heterociclii care conțin azot sunt baze, numai daca dacă perechea
de electroni neparticipanti de la azot nu este conjugata cu alte
perechi de electroni π ai unor legături duble, adică dacă aceasta
pereche nu ia parte la formarea unui sextet aromatic de electroni π.
Piridina este o baza slaba.
Perechea de electroni neparticipanti
+ H+
de la azot poate fixa un proton prin N̈ N+
coordinare pentru a forma un cation H
de piridiniu:
Pirolul insa, nu este o baza + H+
Perechea de electroni de la azot nu N̈
poate fixa proton, deoarece este H
implicata in sextetul aromatic conjugat
+
N: NH
Imidazolul + H+
este o baza slaba; N̈ N̈
Unul din cei doi atomi de N H H

poate fixa un proton trecand in ion de imidazoliniu

 Perechea de electroni de la azot nu
poate fixa un proton, deoarece este
implicata in sextetul aromatic
conjugat, care da starea aromatica

De aceea Pirolul nu este o baza

Pirolul este insa un compus aromatic, conform regulii Huckel

Similari Pirolului sunt si ceilalti doi heterocicli, din aceasta clasa,

Furanul (cu O) si Tiofenul (cu S) pe pozitia NH din pirol

8
Pirolul Inelul pirolic se regaseste sub forma de tetrapiroli
In natura in hem, clorofila si pigmenti biliari
N̈
H

Tetrapiroli CH2
CH3
CH2 N N
CH3
NH N N N
H NH N

N HN N HN
CH3 CH3
corina
Sistemul corinic se
porfina COOH
COOH regaseste in Vitamina B12
protoporfirina IX
Tetrapiroli lineari HOOC COOH
CH2 CH2
CH3 CH3 CH3 CH3

O O O
N N N N N N N N O
H H H H H H H H
bilani (cu substituenti in pozitii β) bilirubina 9
Vitamina B12 (cobalamina)
(sistemul corinic marcat cu galben)

Esentiala pentru sinteza

proteinelor, in metabolismul
glucidelor si acizilor grasi, precum
si in formarea globulelor rosii (utila
in profilaxia si tratamentul anemiei)
si la mentinerea functionarii
normale a sistemului nervos. Se
gaseste in ficat si in preparatele din
ficat. Poate fi produsa industrial
NUMAI prin biosinteza, in proces
de fermentatie bacteriana (vitamina
B19 este produsul de metabolism al
unor actinomicete -Streptomyces)
sau a unor bacterii -Bacillus
megatherium, Propionibacterium)
10
Pirolidina este o amina secundara ciclica (pKB = 2.7).

+
N + H+ N
H
HH
pirolidina Ion pirolidiniu

Prolina este singurul aminoacid care are N COOH

H
o grupa amino secundara. Acest aminoacid
se opune formarii structurii secundare prolina
(acid pirolidin-2-carboxilic )
peptidice, dar faciliteaza indoirea lanturilor
polipeptidice, favorizand astfel structura tertiara.
HO
Hidroxiprolina (prolina hidroxilata in pozitia 4
O
sau 3)N
este un constituent de baza al colagenului
N COOH COOH
H – ceaHmai abundenta proteina din tesutul
4-hidroxiprolina 5-oxoproline
conjunctiv.
(pyroglutamate)
11
 CH2-CH–COOH
Indolul NH2
(2,3-benzopirolul)
N̈ N
nu este bazic! H H triptofan

Triptofanul (Acid 2-amino 3-(3-indolil)-propanoic) este un amino acid

esential, din care prin metabolism rezulta compusi biologic activi.

Serotonina (5-hidroxitriptamina) este un neurotransmitator in SNC

(sist nervos central) Actioneaza si ca vasoconstrictor

CH2-CH2 CH2-CH2
HO NH2 CH3-O NH–CO-CH3

N N
H H
serotonina melatonina

Melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) eliberata de glanda pineala

are rol in controlul ritmului circadian (zi/noapte)
Imidazolul (1,3-diazol) este o baza slaba;
are ca derivati Histidina, un aminoacid
esential, responsabil pentru mentinerea pH-
ului fiziologic: secventa de alanina grefata
pe nucleul de imidazol poate lua parte la
CH2-CH–COOH
echilibre protolitice (de transfer de proton), N
NH2
actionand ca “tampon”, proprietate specifica
N
tuturor aminoacizilor H
histidina
(acid 2-amino-3-(4-imidazolil)-
propanoic)

Histamina rezulta prin decarboxilarea

histidinei N CH2-CH2-NH2
Actioneaza ca vasodilatator in starile
inflamatorii si in cazul reactiilor alergice N
Produce contractia muschilor netezi ai H histamina
bronhiilor, dar si secretia gastrica
13
 Tiazolul N
CH3
N N
CH2-CH2–OH
S
H3C N NH2 S
Ciclul tiazolic apare in Vitamina B1 (tiamina) din complexul vitaminic
B. In molecula B1 se afla si un ciclu de 6 atomi dintre care doi de N,
numit inel pirimidinic.
B1este hidrosolubilă. Supranumită și "vitamina bunei dispoziții" sau
"vitamina performanței intelectuale", vitamina B1 are efecte benefice
asupra sistemului nervos, digestiv, dar și la nivelul mușchilor

Tetrahidrotiazolul (compusul saturat), COOH

denumit tiazolidina apare in structura O N CH3
penicilinelor,a caror actiune se explica CH3
prin reactivitatea inelului de patru atomi, R–CO-NH
S
ciclul β-lactamic. In formula acidului Acid N-acilaminopenicilanic
acilaminopenicilanic, modificarea
14
restului R, corespunde diverselor peniciline
Tiolanul este un inel de tiofen complet hidrogenat.
Acest heterociclu apare (condensat cu
imidazolidona) in biotina:

In celule, biotina leaga CO2 si rezulta carboxibiotina, care devine un

furnizor de grupa COOH in reactii importante de carboxilare (de ex.
in biosinteza acizilor grasi, dar si in alte transformari biochimice.
1,2-Ditiolanul este o disulfura ciclica care este usor redusa la un ditiol
aciclic. Reactia este exemplificata la acidul lipoic, care
astfel actioneaza ca oxidant

15
Heterocicli cu Oxigen, cu ciclu de cinci si sase atomi
Furanul
apare rar in compusii naturali, spre deosebire de derivatul sau
O hidrogenat,caci inelul de tetrahidrofuran este frecvent in
furan
forma ciclica a zaharurilor.
HO–CH2
O H
D-ribofuranoza
H H
O H OH In acidul
tetrahidrofuran OH OH ribonucleic
ARN

Piranul este un inel labil (lipsindu-i caracterul aromatic),

dar cetonele sale, precum gama-pirona, sunt mai stabile.
Inelul de tetrahidropiran este insa frecvent in
forma ciclica (piranozica) a zaharurilor

O
16
tetrahidropiran
 O
In plante gasim piranul condensat cu
un inel benzenic. Heterociclii de acest
gen sunt cromani si derivatii lor. Au O O
actiune antioxidanta: de ex. flavonoide, chroman chromone
tocoferoli
Tocoferolii sunt antioxidanti exogeni lipofili, care previn oxidarea
membranelor lipidice si a lipoproteinelor, sub actiunea speciilor
reactive care contin oxigen. CH3 α-tocoferol (vitamina E)
HO

CH3
CH3 O CH
3 CH3 CH33 CH3
CH3

Flavonoidele-derivati de flavan sunt pigmenti

vegetali (galbeni, rosii, albastri). Sunt antioxidanti

Derivatii de cumarina (warfarina) impiedica in vivo

coagularea sangelui. Actioneaza ca antivitamina K
O O inhiband biosinteza acesteia.Provocand hemoragii
cumarina
interne letale, servesc drept raticide 17
Piridina
Piridina este folosita ca precursor in sinteze de pesticide şi
farmaceutice şi este, de asemenea, un important solvent şi
reactiv. Piridina se adaugă in etanol pentru a-l face impropriu
pentru consum (alcool denaturat).
Este folosita in vitro în sinteza de ADN, în sinteza de sulfapiridina (un
medicament împotriva infecţiilor bacteriene şi virale), de medicamente
antihistaminice, tuberculostatice (izoniazida), bactericide şi erbicide.

Cei mai importanti derivati ai piridinei sunt:

Acidul nicotinic si nicotinamida (niacina, vit PP)

facand parte din grupul vitaminelor B.

18
Vitamina B6 este denumirea colectivă, de grup a celor trei derivati
hidroxilati de piridina: piridoxina, piridoxal, si piridoxamina.

Piridoxal Fosfatul este este un cofactor al

piridoxinei, din categoria “grupare prostetică”*
prezent în mai multe enzime, care iau parte in
mod semnificativ la metabolismul α-
aminoacizilor, la reactiile lor de transaminare
si decarboxilare, actionand prin legarea
grupei CH=O de grupa NH2 a aminoacizilor,
cu eliminare de apa si formare de
intermediari aldiminici (Baze Schiff)

19
* Cofactori si Grupari prostetice : v. slide-ul urmator
Un cofactor este un compus chimic neproteic care este necesar
pentru activitatea biologică a proteinelor, de obicei a celor cu
activitate enzimatica
Cofactorii pot fi considerati "molecule de ajutor", care asista
transformările biochimice.

Cofactorii pot fi de diferite tipuri: unul sau mai mulţi ioni anorganici,
sau un complex organic sau molecule metal-oorganice numite
coenzime;

Cei mai multi cofactori sunt derivati din vitamine şi din nutrienti, in
cantitati infime.

Un cofactor care se leagă covalent este denumit grupare prostetica

Unele enzime sau complecşi enzimatici necesita mai multi cofactori.

20
 Pirimidina . Se regaseste in tiamina, in acid barbituric,
(1,3-diazina) dar si in cele trei baze pirimidinice din acizii
nucleici: uracilul, citozina
si timina

Toate există în două forme tautomere

Forma lactamica si forma lactimica

URACIL- URACIL-
Forma lactamica Forma lactimica

Numai formele lactamice pot

fi ribozilate (atasate la resturi
de riboza, in ARN) pentru a
forma nucleozide
 Se regaseste in cele doua
Purina baze purinice din acizii
(pirimidinoimidazol) nucleici, Adenina si
Guanina, dar si in acidul
uric, xantina si hipoxantina

Adenina Guanina, Acidul uric Xantina Hipoxantina

Si purinele există în două forme tautomere

Forma lactamica si forma lactimica
ACIZII NUCLEICI
ADN (acid deoxiribonucleic) si ARN (acid ribonucleic)
Sunt constituiti din nucleotide in a caror componenta intra
o baza azotata: purinica sau pirimidinica
o pentoza (D-riboza sau D-deoxiriboza)
resturi de fosfat pentru conexiune

Baze azotate
purinice
si pirimidinice

Zahar

Rest de fosfat
 Acizii nucleici, ADN si ARN sunt compusi din nucleozide inter-conectate
prin resturi de fosfat, resturi ce apar in pozitiile 3’ si 5’ in nucleotida, pozitii
ce corespund numerelor 3 si 5 in molecula zaharului ce a intrat in
compozitia nucleozidei.

Bazele azotate
Adenina, Guanina,
Citosina (A, G, C) se
gasesc in AMBII acizi
(ADN si ARN) in timp
ce Timina (T) si
Uracilul (U) sunt doar
in ADN, respectiv ARN

ADN contine (A,G,C,T), zaharul fiind Deoxiriboza

ARN contine (A,G,C,U, zaharul fiind Riboza)
 Legaturi de H in ADN
3 Legaturi de H in 2 Legaturi de H in
perechea G-C perechea A-T
ADN este o dubla elice datorita leg de H
ARN este o simpla elice

Acidul
ADN ribonucleic
Acidul deoxiribonucleic ADN ARN
 4 5
Pteridina N 6
3N
g
(pirimidinopirazina) 2 7
a N N
1 8

Pteridina este un precursor in sinteza acidului dihidrofolic in

microorganisme
Trei coenzime importante sunt derivate din pteridine: coenzima
pterinei, acidul folic si coenzima flavinei.
COOH
OH
N CH2-NH– –CO–NH-CH-CH2-CH2-COOH
N

H2N
N N
glutamate
2-amino-4-hydroxypteridine –CH2– p-aminobenzoate (n = 1 – 5)

pteroic acid
Acidul folic (folat)
Este acidul N-pteroilglutamic Desi mamiferele sintetizeaza ciclul de
pteridina, ele nu sunt capabile sa il conjuge cu acidul p-aminobenzoic
(PABA) si cu restul de glutamat. Ca rezultat, mamiferele trebuie sa obtina
folatul din alimentatie sau din activitatea microorganismelor care
populeaza tractul intestinal.
Riboflavina (vitamina B2)

O
N CH3 Este formata dintr-n schelet de izoaloxazina
HN
de care se leaga un rest de ribitol (alcoolul
O N N CH3 rezultat la reducerea ribozei)
CH2 Riboflavina este singura vitamina
HC–OH
HC–OH
hidrosolubila colorata (galben intens)
HC–OH Participa in procesele de transformare a
CH2OH aminoacizilor, in cele de oxido-reducere din
muschi, nervul optic, sistemul respirator,
sistemul nervos

28
Heterociclii din medicamente
Psihotherapeutice:
Tiazina CH2CH2CH2–N
CH3
H CH3
N N Cl
Tranchilizante
S S (neuroleptice, psihostatice)
fenotiazina Clorpromazina

Azepine, tiepine, si diazepine

Antidepresante Anxiolitice CH3
(timoleptice, psihostimulante) N
O

CH3
CH2CH2CH2–N
CH3 Cl N
N
benzo[f]diazepina

dihidrodibenz[b,f]azepina Imipramina
Diazepam (Valium)
CH3
CH-CH2CH2–N
CH3
Alti derivati ai benzodiazepamului
sunt hipnotice (Flunitrazepam)
dibenzotiepina Dosulepina sau miorelaxante.
 Psihotherapeutice:
Derivati de acid barbituric

Depresanti ai SNC, de la sedative usoare la

anestezice. Unii sunt anticonvulsivanti.
Ciclobarbital
Acid barbituric
disubstituit (R1, R2)

Derivati de hidantoine Antiepileptici,

anticonvulsivanti.

Fenitoina
hidantoina

Derivati de morfina Anti-adictie, analgezice.

Mialgin Metadona 30
Morfina si codeina analgezic anti-adictiv
Heterociclii din medicamente
Psihotherapeutice:
Acid barbituric CH2CH2CH2–N
CH3
CH3
N N Cl
Tranchilizante
S S (neuroleptice, psihostatice)
fenotiazina Clorpromazina

Azepine, tiepine, si diazepine

Antidepresante Anxiolitice CH3
(timoleptice, psihostimulante) N
O

CH3
CH2CH2CH2–N
CH3 Cl N
N
benzo[f]diazepina

dihidrodibenz[b,f]azepina Imipramina
Diazepam (Valium)
CH3
CH-CH2CH2–N
CH3
Alti derivati ai benzodiazepamului
sunt hipnotice (Flunitrazepam)
dibenzotiepina Dosulepina sau miorelaxante.