Curs 6 1

3. COMPUŞI HETEROCICLICI PENTAATOMICI POLIHETEROATOMICI. AZOLII.

3.1. CLASIFICARE. NOMENCLATURĂ

Azolii sunt compuşi heterociclici aromatici care conţin doi heteroatomi, dintre
care unul este azotul. Ei pot fi derivaţi formal de la sistemele heterociclice
monoheteroatomice fundamentale, prin înlocuirea unei grupe CH cu azot. Astfel, de
la furan derivă oxazoli, de la pirol derivă diazolii, şi de la tiofen tiazolii.
4 3
N N N
5 2
O S N
1
H
Oxazol Tiazol Imidazol

N N N
O S N
H
Izoxazol Izotiazol Pirazol

Numerotarea poziţiilor în ciclu se face de la heteroatom, ţinându-se seama că

oxigenul are prioritate faţă de sulf şi acesta faţă de azot.

3.2. STRUCTURĂ. PROPRIETĂŢI CARACTERISTICE.

În azoli atomii de carbon şi heteroatomii sunt hibridizaţi sp2 şi sunt uniţi între ei
prin legături sp2-sp2. Atomii de hidrogen sunt legaţi de atomii de carbon sau de azot
(în pirazol şi imidazol) prin legături sp2-s. Sextetul aromatic este format din electronii
aflaţi în orbitalii p nehibridizaţi ai atomilor din ciclu la care se adaugă doi electroni
aflaţi la un heteroatom.
2 Curs6

. H
..

.
N N H

..
. .
H H

Perechea de electroni neparticipanţi ai azotului se află într-un orbital sp2.

Structurile electronice ale azolilor pot fi reprezentate prin următoarele structuri limită.

Structurile limită cu sarcini negative la atomul de azot au o pondere mai

semnificativă faţă de celelalte, atomul de azot fiind un acceptor mai bun de electroni
decât ceilalţi atomi ai ciclului, datorită caracterului său electronegativ mai pronunţat.
Azolii au un caracter aromatic mai pronunţat decât al compuşilor heterociclici
monoheteroatomici. Cu creşterea numărului de atomi de azot din inelul heterociclic
se măreşte şi stabilitatea aromatică a sistemului.
Imidazolul, pirazolul şi tiazolul au o comportare aromatică tipică. Ei dau uşor
reacţii de substituţie electrofilă şi sunt rezistenţi la acţiunea agenţilor oxidanţi.

Bazicitatea azolilor
Azolii, cu excepţia imidazolului, sunt baze slabe comparativ cu piridina sau cu
aminele aromatice, datorită efectului de atracţie al celui de-al doilea heteroatom
asupra electronilor neparticipanţi ai azotului.
Imidazolul are un caracter puternic bazic, putând fi protonat în soluţie apoasă
neutră. Această comportare este datorată stabilizării prin conjugare izovalentă a
acidului conjugat format în urma protonării.
Curs 6 3

.. +
H .. H
N + N N
+H
.. .. +
N N N
H H H

Această proprietate a imidazolului prezintă importanţă deosebită în procesele

biochimice, ca transmiţător de protoni.
Imidazolul prezintă şi caracter acid, cedează un proton şi formează un anion
care se stabilizează prin conjugare izovalentă.

Datorită caracterului amfoter pirazolul şi imidazolul formează asociaţii

moleculare în care moleculele sunt unite prin legături de hidrogen intermoleculare.
Pirazolul formează dimeri, iar imidazolul polimeri liniari.

N N H N N H N N H N
N
H
H
N
N

Tautomeria diazolilor
În pirazol şi în imidazol nu este precizat atomul de azot de care este legat
atomul de hidrogen, poziţiile 4 şi 5 din imidazol şi 3 şi 5 din pirazol sunt echivalente.

R 4 R 5 H
N3 N1
5 2 4 2
N1 N
3
H
4 Curs6

Transformarea tautomeră are loc prin transferul intermolecular al unui proton

de la o moleculă la alta, prin ionizare şi protonare.

3.3. METODE DE OBŢINERE

3.3.1. Sinteze de 1,2-azoli din compuşi -dicarbonilici
Tratarea compuşilor 1,3-dicarbonilici cu hidroxilamină, în raport molar de 1:1,
duce la obţinerea unei monoxime care se ciclizează în cataliză acidă formând
izoxazoli. Pe această cale din 2,4-pentadionă se obţine 3,5-dimetilizoxazolul.

CH 2 - CO - CH3 CH 2 - C - CH3 CH 3
H+
CH 3 - CO CH 3 - CO N H 3C N
NH 2 - H2O O
HO HO

Prin tratare cu hidrazină se formează o monohidrazonă care prin ciclizare

trece în derivaţi de pirazol.
CH 3
CH 2 - CO - CH3 CH 2 - C - CH3
N
CH 3 - CO NH 2 CH 3 - CO N H 3C N
H 2N H
NH 2

Dacă la reacţie participă fenilhidrazina, se obţine un derivat de N-fenil-pirazol.

Curs 6 5

CH 3
CH 2 - CO - CH3 CH 2 - C - CH3
N
CH 3 - CO NH 2 CH 3 - CO N H 3C N
HN C6H 5
NH
C6H 5
C6H 5

Esterii -cetonici formează prin tratare cu hidroxilamina izoxazolone, iar prin

tratare cu fenilhidrazina pirazolone.
CH 3
NH 2OH
N
O O
CH 3 - CO - CH 2 - COOR
CH 3
H 2N - NH 2
N
O N
H

3.3.2. Sinteze de 1,2 azoli prin cicloadiţii 1,3 dipolare

Componenta 1,3-dipolară, are la un capăt al sistemului un orbital vacant, iar la
celălalt capăt o pereche de electroni. Ea dă reacţii de cicloadiţie (3+2) cu moleculele
activate de acetilenă, cicloalchene tensionate, alchene activate de grupe fenil.
Reacţiile au un mecanism concertat.
Tratarea acetilenei cu diazometan formează un produs de cicloadiţie care se
stabilizează prin trecere în pirazol.

Prin reacţia esterului diazoacetic cu esterul acetilendicarboxilic se obţin esteri

ai acizilor pirazolcarboxilici.
6 Curs6

3.3.3. Sinteze de 1,3 azoli utilizând -aminocetone acilate

Reacţia este o variantă a sintezei Paal-Knorr a compuşilor heterociclici
monoheteroatomici. Prin tratarea -aminelor acilate sau benzoilate cu agenţi
deshidratanţi se obţin derivaţi ai oxazolului, cu pentasulfură de fosfor formează
derivaţi de tiazol, iar cu acetat de amoniu imidazoli substituiţi.

N
H2SO4
H3C O C6H5
2-fenil-5-metil-oxazol
N
CH2 - NH P2S5
H3C S C6H5
CH3 - CO CO - C6H5 2-fenil-5-metil-tiazol
N
CH3COONH4 H3C N C6H5
H
2-fenil-5-metil-imidazol

3.3.4. Sinteze specifice de 1,3 azoli

Imidazolul se poate obţine prin condensarea glioxalului cu amoniac şi
formaldehidă.
CHO NH 3 N

CHO CH 2O N
NH 3 H

Tiazolul se poate obţine prin condensarea cloroacetaldehidei cu

tioformamidă.
Curs 6 7

HCO H 2N N
CH 2Cl CH S
S

Dacă la condensare participă tiourea se obţine 2-aminotiazolul utilizat la

fabricarea unei sulfamide importante, sulfatiazol.
HCO H2N N
H2CCl C - NH2 NH2
S
S 2-Aminotiazol

3.4. PROPRIETĂŢI
Azolii sunt substanţe lichide sau solide, solubile în solvenţi organici. Imidazolul
şi pirazolul au puncte de fierbere ridicate datorită legăturilor de hidrogen
intermoleculare existente şi sunt solubili în apă şi solveţi polari.
Tiazolul este un lichid (T.t. 1170C) cu miros de piridină şi cu proprietăţi chimice
apropiate de aceasta.
Imidazolul formează cristale incolore cu T.t. 900C şi T.f. 2560C, iar izomerul
său pirazolul este un compus cristalin (T.t. 700C, T.f. 1870C) cu miros slab de
piridină.
Azolii sunt substanţe cu caracter bazic, formând săruri la tratare cu acizii tari.
1,2-Azolii au caracter aromatic, dau reacţii de substituţie electrofilă în poziţia 4 a
inelului heterociclic.

O2N
H2SO4 + H2O
N + HNO3 N
X 95 % X

X = O, S, NH

Sunt rezistenţi la oxidare, iar prin tratare cu hidrogen activ trec în dihidroazolii
corespunzători.
8 Curs6

N + H2 NH
N N
H H
Pirazol
1,3-Azolii dau uşor reacţii de substituţie electrofilă în poziţia 4 (5). Dacă aceste
poziţii sunt ocupate, noul substituent va intra în poziţia 2.

O2N
HNO 3 N

oleum1 %, 200C N
H

HO 3S
N N
oleum 60 %
N 1600C N
H H

Cl
NaOCl, H 2O N
77 %
200C Cl N
H

Tratarea imidazolilor cu halogenuri sau sulfaţi de alchil duce la obţinerea

sărurilor cuaternare de amoniu, care sub acţiunea alcaliilor se transformă în N-alchil-
imidazoli. N-Alchil-imidazolii se alchilează la cel de-al doilea atom de azot formând
săruri cuaternare de amoniu.
+ CH 3 CH 3
N N N N
+ CH3I + CH3I
N NaOH N NaOH N N+
H CH 3 CH 3 CH 3

N-Acilimidazolii se obţin uşor prin reacţia acizilor carboxilici cu carbonil-

diimidazol sau prin tratarea directă a imidazolului cu anhidrida acetică.
Curs 6 9

N N
Ac2O
+ AcOH
N N
H Ac

Amida obţinută este foarte reactivă, fiind folosită ca agent de acilare ai

alcoolilor, aminelor etc.

3.5. DERIVAŢI AI AZOLILOR

Hidantoina, 2,4-dicetotetrahidroimidazolul, se obţine prin condensarea

clorurii de bromoacetil cu uree. Conţine o grupă metilen reactivă, putând participa la
reacţii de condensare cu compuşii carbonilici.

1-Fenil-3-metil-5-pirazolona se poate obţine prin condensarea esterului

acetilacetic cu fenilhidrazina. Prezintă trei forme tautomere: metilenică, iminică şi
fenolică. Deşi nu sunt izolabile există derivaţi ai fiecărei forme tautomere. Cu acidul
azotos reacţionează forma metilenică a fenil metil pirazolenei cu o grupă CH2
reactivă aptă pentru reacţii de condensare. Reacţia cu diazometanul este dată de
forma fenolică care trece în eterul metilic corespunzător.
10 Curs6

La reacţia de metilare cu iodură de metil participă forma iminică, formând 1-

fenil-2,3-dimetil-5-pirazolonă, medicament analgezic cunoscut sub numele de
antipirină.

H3C H3C N - OH
+ HNO2
N - H2O N
N O N O
C6H5 C6H5
forma metilenica

H3C H3C
CH3 - CO - CH2
+ CH2N2
N N
COOR - H2O N OH - N2 N OCH3
H2N - ROH
C6H5 C6H5
NH
forma fenolica
C6H5

H3C H3C
+ CH3I
H N N O H3C N N O
- HI
C6H5 C6H5
forma iminica

1-Fenil-3-metil-5-pirazolona

Aminofenazona, medicament cu efect analgezic şi antitermic utilizat sub

numele de piramidon se obţine prin nitrozarea antipirinei cu acid azotos, urmată de
reducerea 4-nitrozofenazonei la aminofenazona si metilarea ulterioara a acesteia.
Curs 6 11

H3C ON CH3 H2N CH3

+ HNO2 + LiH + 2 CH3Cl
H3C O N CH O N CH
N O - H2O N 3
H2O N 3 - 2HCl
C6H5 C6H5 C6H5

Antipirina 4-Nitrozofenazona 4-Aminofenazona

(H3C)2N CH3

O N CH
N 3

C6H5
Aminofenazona
(Piramidon)

Fenilbutazona, 1,2-difenil-4-butil-3,5-pirazolidinodiona, se obţine prin

condensarea hidrazobenzenului cu butilmalonatul de etil, în prezenţa sodiului şi se
foloseşte în tratarea reumatismului.
O
H9C4 H O
C C4H9
CH OC2H5 C6H5
HN
+ N
C HN O N C6H5
OC2H5
O C6H5 C6H5
Fenilbutazona

Sulfatiazolul este un derivat al 2-amino-tiazolului folosit ca agent

bacteriostatic.
N
NH SO2 NH 2
S

Benzotiazolul şi derivaţii săi se pot obţine prin condensarea o-aminotiofenilor

cu acizi carboxilici.
12 Curs6

NH 2 O N
+
CH
SH HO S

Molecula benzotiazolilor poate fi scindată prin tratare cu hidroxid de sodiu, cu

refacerea aminofenolilor şi acizilor carboxilici (sub forma sărurilor lor). Benzotiazolul
(T.f. 2430C) are proprietăţi fizice şi chimice asemănătoare chinolinei.

Benzimidazolul (T.t. 1700C) se obţine prin condensarea o-fenilendiaminei cu

acid formic.

NH2
O N N
+
CH ; SH
SH HO N
N
H H
Benzimidazol 2 - Mercatobenzimidazol

2-Mercaptobenzimidazolul este un auxiliar preţios utilizat la prelucrarea

cauciucului ca accelerator de vulcanizare.

Penicilinile conţin în structura lor inele tetrahidrotiazolice condensate cu inele

-lactamice. Existenţa unui inel -lactamic a fost dovedită prin proprietăţile chimice
ale penicilinei şi confirmată de sinteza unor peniciline.
HOOC O
* N
H3C * NH - COR
H3C S *
Penicilina

Radicalul R poate fi diferit, după tipurile de penicilină (F,G,K,X,V,O,S). În

penicilina V radicalul R este feniloximetil (C6H5O-CH2-), iar în penicilina G este benzil
(C6H5-CH2-).
Curs 6 13

Penicilina a fost descoperită de A. Fleming (1929) şi este primul antibiotic

folosit în terapeutică (1943). Ea este produsă de unele mucegaiuri, cum sunt
Penicillium notatum şi Penicillium chrisogenum. Se obţine industrial prin creşterea
mucegaiurilor pe medii nutritive. Prin introducerea de precursori în aceste medii se
poate influenţa natura radicalului R. Prin introducere de acid fenilacetic, ca precursor,
se obţine exclusiv Penicilina G.

Tiamina, vitamina B1 sau aneurina, a fost izolată de Jansen (1926) şi este una
din componentele complexului vitaminei B.
H 3C +
N H 2C N Cl -
HOCH 2 - H2C H 2N N CH 3
S

Vitamina B1 serveşte în organismul animal ca precursor pentru producerea

cocarboxilazei, coenzimă care catalizează transformările biochimice ale acidului
piruvic.