Tetracicline

-antibiotice cu spectru larg de acţiune produse de unele specii de Streptomyces.

-denumirea este legată de prezenţa în structura chimică a patru cicluri condensate
liniar (tetracen).

Tetracicline naturale (de biosinteză)

- tetracicline naturale sunt cele trei antibiotice izolate iniţial: clortetraciclina,

oxitetraciclina şi tetraciclina.

-Clortetraciclina a fost izolată din culturile de Streptomyces aureofaciens

-Oxitetraciclina a fost izolată din culturile de Streptomyces rimosus.
-Tetraciclina a fost izolată din culturile de Streptomyces albo-niger, Streptomyces
viridifaciens şi chiar de Streptomyces aureofaciens.

1
Structura tetraciclinelor

Formula generală a tetraciclinelor:

CH3 R R'
R' HO CH3 R N
7 5a * 4a *4 CH3 Clortetraciclina H Cl
8 6* 5 OH Oxitetraciclina OH H
D * 12a ** A 3
C C NH2 Tetraciclina H H
9 2
10 11 12 1
OH O
OH O OH O

- cele patru cicluri sunt notate cu A, B, C, D.

- cei şase atomi de carbon chiral (4, 4a, 5, 5a, 6, 12a) sunt menţionaţi cu
asteriscuri.

2
Grupe existente pe nucleul 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12 a - octahidrotetracenic:
• 2 grupe cetonice (C1, C11);
• o grupă carboxamidică (C2);
• două grupe enolice (C3, C12);
•o grupă dimetilaminică (C4);
• un radical metil (C6) orientat în spatele planului, ca şi grupa dimetilaminică,
•o grupă OH fenolică (C10);
•două grupe alcoolice (C6 şi C12 a), una dintre ele fiind orientată în spatele
planului.

Structura acestor antibiotice a fost verificată prin reducere energică, când

rezultă, ca produs final, hidrocarbura aromatică tetracen (naftacen).

3
Proprietăţi ale tetraciclinelor naturale (de biosinteză)
CH3
R' HO CH3 R N
7 5a 4a CH3
8 6 5 4 OH
12a 3
9 C NH2
11 12 2
10 OH 1 O
OH O OH O

Epitetracicline

CH3
R' CH3 R N
CH3
OH
D C
C NH2
OH O
OH OH O O

Anhidrotetracicline
4
 În mediu slab alcalin, tetraciclinele se izomerizează în izotetracicline,
inactivându-se.

CH3 CH3
R' HO CH3 R N R' CH3 R N
7 * 4a * CH3 CH3
5a
8 6* 5 OH OH
D * 12a * A 3 O
C * C NH2
9 C NH2
2
10 11 12 1 OH
OH O O
OH O OH O OH O O O

Izotetracicline
CH3
R' CH3 R N
CH3
OH
O OH
C NH2
OH
OH O O O O

Acizi tetraciclinici
5
 CH3 CH3
R' HO CH3 R N R' HO CH3 R N
CH3 CH3
OH OH
C NH2 C NH2
OH O OH O
OH O O O O O O O
M M M

Determinarea cantitativă a tetraciclinelor se face prin metode acido-

bazice în mediu neapos, complexonometrice, spectrofotometrice etc.
-epitetraciclinele, fără activitate antibiotică, se comportă identic.
-cele mai precise sunt dozările microbiologice folosind ca germen test
Bacillus subtilis.

6
Tetraciclinele acţionează, în general, bacteriostatic, prin legarea
specifică de subunităţile ribozomale 30S, cu împiedicarea sintezei proteice
bacteriene, iar la concentraţii mari acţionează chiar bactericid.

- sunt indicate în pneumopatii, dizenterii bacilare şi amibiene, bruceloză,

tularemie, infecţii urinare, infecţii hepatobiliare.

Administrarea: oral, sub formă de drajeuri sau de capsule, iar local, sub
formă de unguente în afecţiuni dermatologice şi oftalmologice.
- la administrare orală, tetraciclina se absoarbe mai bine decât
clortetraciclina şi oxitetraciclina, realizând concentraţii sanguine mai
ridicate.
De menţionat că nu se pot administra concomitent medicamente antiacide
pe bază de Al, Ca, Mg şi de asemenea nu se administrează lapte.

În terapeutică se foloseşte tetraciclina complex, adică o asociere de

tetraciclină bază cu vitamine din complexul B.

7
 • CLORHIDRATUL DE TETRACICLINĂ (DCI); (FRX);

+ CH3
HO CH3 NH Cl
CH3
OH
C NH2
OH O
OH O OH O

Administrare: cu tetraciclina bază. În dermatologie şi oftalmologie se foloseşte

unguentul 3%.

8
 Demetiltetracicline

- Sunt lipsite de grupa metil de la C6, din structura tetraciclinică.

CH3
R HO H N
H CH3
OH
C NH2
OH O
OH O OH O

R=H Demeciclină (DCI)

R = Cl Demeclociclină (DCI)

Prin administrare orală se absorb rapid, însă eliminarea lor renală este mult
mai lentă, având o acţiune prelungită. Au mai fost denumite „tetracicline
retard”.

9
 Tetracicline de semisinteză

Tetracicline din grupa A

• DOXICICLINA (DCI); (FRX); Vibramicină; 6-Dezoxi-oxitetraciclina

-este tetraciclina cel mai mult utilizată în prezent.

-se obţine prin hidrogenarea catalitică a oxitetraciclinei în prezenţa paladiului.

+
CH3 CH3
H CH3 OH N H CH3 OH HN Cl
CH3 CH3

6 OH OH
C NH2 C NH2
OH OH O
OH O OH O O OH O OH O

Doxiciclina Clorhidratul doxiciclinei

10
- absorbţia doxiciclinei nu este influenţată de consumul de lapte, putând fi
administrată indiferent de regimul alimentar.

• METACICLINA (DCI); Rondomicină; Metilenciclină;

- 6-Demetil-6-dezoxi-6-metilen-5-hidroxitetraciclină (oxitetraciclina
deshidratată la C6. )
CH3
CH2 OH N
CH3
6 OH
12
C NH2
OH O
OH O OH O

11
Are acelaşi spectru de acţiune antibacteriană ca şi celelalte tetracicline
-mai activă în infecţii ale căilor respiratorii produse de microorganisme:
stafilococi, streptococi, pneumococi, Haemophilus influenzae, Klebsiella
pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.
-administrarea se face oral, 600 mg/zi, în 2-4 părţi egale.

• MINOCICLINA (DCI); AMINOCICLINA (DCI)

H3C CH3 CH3 CH3
N N N
CH3 CH3
OH OH
+
C NH2 C NH2
H2N OH
OH O O
OH O OH O OH O OH O
Minociclina Aminociclina

Minociclina importantă în cazul infecţiilor cu stafilococi rezistenţi la alte

tetracicline. Este tot o tetraciclină retard.
Administrare: 200 mg în prima zi şi 100 mg în zilele următoare
12
Grupa B
Cele mai importante tetracicline de semisinteză din grupa B sunt rolitetraciclina,
limeciclina, piperaciclina, rezultate prin substituirea la grupa carbamoil.

• ROLITETRACICLINA (DCI); Transciclină;

Se obţine printr-o reacţie de tip Mannich din tetraciclină, formaldehidă şi

pirolidină, în soluţie alcoolică.

CH3
HO CH3 N
CH3
OH
C NH CH2 N
OH O
OH O OH O

Rolitetraciclina (pirolidinilmetiltetraciclina)
13
- Se foloseşte mai ales pentru cazuri de urgenţă pentru combaterea stafilococilor
rezistenţi.

• LIMECICLINA (DCI); Tetralisal; L-Lisilmetiltetraciclina

- se obţine prin condensarea tetraciclinei cu formaldehidă şi L-lisină.

CH3
HO CH3 N
CH3
OH
C NH CH2 N (CH2)4 CH COOH
H
OH O NH2
OH O OH O

- este preferată celorlalte tetracicline în cazurile grave, în patologia

respiratorie, urinară, hepatobiliară, afecţiuni ginecologice şi dermatologice.

14
• T.C.M.; Bis-(2-cloretil)-aminometiltetraciclină

CH3
HO CH3 N
CH3
6 OH CH2-CH2-Cl
C NH CH2 N
OH CH2-CH2-Cl
OH O OH O O

Are acţiune citostatică.

15
 • PIPERACICLINA

Se obţine din tetraciclină, formaldehidă şi N-(2-hidroxietil)-piperazină

CH3
HO CH3 NH
CH3
OH
C NH CH2 N N CH2-CH2-OH
OH O
OH O OH O

16
 Relaţii între structura chimică şi activitatea antibiotică a tetraciclinelor

- în oxitetraciclină prezenţa OH la C5 determină o activitate mai pronunţată

asupra bacilului piocianic, faţă de care alte tetracicline sunt mai puţin active.

Eliminarea OH la C6 determină o stabilitate mai mare.

Demetilarea la C6 permite obţinerea de tetracicline retard, cu activitate
prelungită.
Înlocuirea ambilor substituenţi de la C6 cu o grupă metilenică determină o
activitate prelungită şi o acţiune mai puternică faţă de germenii frecvenţi în
infecţiile respiratorii.
Prin eliminarea completă a substituenţilor de la C6, apar structuri care
păstrează activitatea antibiotică.

Un halogen la C7 (clortetraciclina, bromtetraciclina, meclociclina) determină

activitatea antibacteriană mai intensă asupra cocilor Gram (+), dar şi o
toxicitate mai mare decât a tetraciclinelor fără halogen.

17
- introducerea grupei N(CH3)2 la C7 măreşte acţiunea asupra stafilococilor
rezistenţi la alte tetracicline şi determină o acţiune prelungită.

- înlocuirea grupei N(CH3)2 de la C4 cu alte grupe sau eliminarea ei determină

pierderea activităţii in vivo, cuaternizarea grupei N(CH3)2 nu modifică activitatea
antibacteriană a tetraciclinelor.

- înlocuirea grupei carbamoil cu -C≡N sau cu –COCH3, duce la o micşorare

considerabilă a activităţii antibacteriene.
- înlocuirea hidrogenilor grupei carbamoil, conduce la compuşi foarte activi, cu
calităţi deosebite, cum ar fi solubilitatea, respectiv specificitatea.

18
 Fenicoli
-sunt antibiotice cu structură arilalchilică şi spectru larg de activitate.
-reprezentanţi: cloramfenicolul şi tiamfenicolul.

CLORAMFENICOLUL (DCI); (FRX)

- izolat pentru prima dată din mediile de cultură ale actinomicetei Streptomyces
venezuelae. NO 2

*
HO C H
*
H C NH-CO-CHCl2
CH2OH
D(-) Treo-cloramfenicol
D(-)-Treo-1-(4-nitrofenil)-2-dicloroacetamido-1,3-propandiol 19
Sinteza cloramfenicolului
Metoda Long-Troutman: foloseşte ca materie primă 4-nitroacetofenona.
NO2 NO2 NO2

+ Br2 (CH2)6N4 Reactia

Delépine
COCH3 C O C O N
+ N
CH2Br C N N Br
H2

NO2 NO2 NO2

(CH3CO)2O CH2=O Al(OC3H7)3

(NaHCO3) (NaBH4)

C O C O C O

C NH2 C NH-C-CH3 * HC N C CH3

H2 H2 H
O
O CH2OH

NO2 NO2
NO2

+ H2O + Cl2CHCOOCH3

( H Cl ) - CH3OH
* * *
HO C H HO C H HO C H
* * *
H C NH-CO-CH3 H C NH2 H C NH-CO-CHCl2

CH2OH CH2OH CH2OH

D (-) Treo D (-) Treo-cloramfenicol 20
1-(4-Nitrofenil)-2-amino-1,3-propandiol
Dacă se porneşte de la acetofenonă, trebuie urmată succesiunea de reacţii:
-
Br2 (CH2)6N4 Ac2O CH2O/B

(Délepine)

C O C O C O C O

CH3 CH2Br CH2NH2 CH2NHCOCH3

1. Reducere Ac2O HNO3

2. Separare
eritro-treo
C O HO C H HO C H

CH-NHCOCH3 H C NH-CO-CH3 H C NH-CO-CH3

CH2OH CH2OH CH2OCOCH3
Treo

NO2 NO2 NO2

H2O / H+ 1. CHCl2-COOC2H5

2. Dedublare
HO C H HO C H HO C H

H C NH-CO-CH3 H C NH2 H C NH-CO-CHCl2

CH2OCOCH3 CH2OH CH2OH
D (-) Treo-cloramfenicol 21
 Elucidarea structurii cloramfenicolului

Din punct de vedere structural, cloramfenicolul prezintă doi atomi de carbon

chiral, deci va prezenta patru enantiomeri, ce alcătuiesc două amestecuri
racemice: forma treo (±), respectiv forma eritro (±) .

Determinarea activităţii antibiotice a arătat că D (-)-treo-cloramfenicolul este

izomerul activ din punct de vedere terapeutic, iar activitatea L (+)-eritro-
cloramfenicolului este ceva mai mică, izomerii au aceeaşi configuraţie la C1.

NO2 NO2 NO2 NO2

1 1 1 1
HO C H H C OH H C OH HO C H
2 2 2 2
Cl2CH-C-NH C H H C NH-CO-CHCl2 Cl2CH-C-NH C H H C NH-CO-CHCl2

O CH2OH CH2OH O CH2OH CH2OH

L (+) D (-) L (+) D (-)

Forma eritro Forma treo

22
Structura chimică a cloramfenicolului a fost stabilită prin reacţii de degradare,
până la compuşi cunoscuţi.

- prin hidroliză acidă sau alcalină este pus în libertate acidul dicloracetic şi o
substanţă cu caracter bazic, 1-(4-nitrofenil)-2-amino-1,3-propandiolul.

NO2 NO2

+ H2O Cl
+ CH-COOH
Cl

HO C H HO C H

H C NH-CO-CHCl2 H C NH2
CH2OH CH2OH

23
Oxidarea cu acid periodic conduce la p-nitrobenzaldehidă, amoniac, aldehidă
formică şi acid formic.

NO2 NO2

HIO4
+ NH3 + CH2O + HCOOH

HO C H CHO

H C NH2
CH2OH
1-(4-Nitrofenil)-2-amino -1,3 -propandiol

Au fost puse în evidenţă în cest mod: catena de trei atomi de carbon, nucleul
aromatic, existenţa şi poziţia pe nucleul aromatic a grupei NO2.

24
Faptul că cei trei atomi de carbon formează o catenă normală a fost
demonstrat prin reducerea, în condiţii energice, la 1-(4-aminofenil)-propan.

H2N CH2CH2CH3

4-(n-propil)-anilina

25
Identificarea cloramfenicolului

La identificare se urmăreşte punerea în evidenţă a:

• grupei NO2,
• restului de CO-CHCl2,
• clorului din moleculă.

Grupa NO2

NaO
H OH
HOCH2 C C N N
H
NH-CO-CHCl2

26
Acidul dilcloracetic rezultat la hidroliza cloramfenicolului se transformă în
acid glioxilic, care poate fi identificat prin reacţia de condensare cu fenolul,
formând un compus colorat în roşu-brun cu structură p-chinoidică.

Cl
+ 2 H2O OH + 2 C6H5OH
HC HC O
Cl - 2 H Cl HC - H2O - H2O
OH
COOH
COOH COOH Acid glioxilic

+ NaOH
CH OH NaO C O
HO
COOH COONa

Clorul este pus în evidenţă după mineralizare cu hidroxid de potasiu. Prin

adăugare de acid azotic şi soluţie de azotat de argint apare un precipitat alb
de clorură de argint.

27