Antibiotice cumarinice

Novobiocina (DCI)
- izolată de Kacycka din mediile de cultură de Streptomyces spheroides

Structura novobiocinei este glicozidică:

-componentă glucidică: 3-O-carbamoilnovioza, o oză cu configuraţia L-lixozei,
- un aglicon: acidul novobiocinic.

1
 H OH CH3
6 CH
3 O O O
5 1 CH3
2 CH2-CH=C
H3C O H3C O 7
5 4 H OH
3 2
CH3
4 O N C OH
OH H
O C OH
O
NH2
3-Amino-4,7-
dihidroxi-8-metil- Acid 3-(3-metil-2-butenil)-4-hidroxibenzoic
cumarina

3-O-carbamoil-novioza Acid novobiocinic

2
Germenii cei mai sensibili la acţiunea novobiocinei sunt: Staphylococcus
aureus, Corynebacterium difteriae, Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae şi Neisseria meningitidis.

- se administrează pe cale orală, 2 g/zi, sub formă de sare sodică.

3
 Macrolide

În funcţie de structura chimică a macrociclului, se cunosc două grupe de macrolide:

• macrolide polienice, cu acţiune antimicotică;
• macrolide nepolienice, cu acţiune antibacteriană.

Macrolidele se clasifică în funcţie de modul de obţinere, în:

• macrolide naturale: eritromicina, oleandomicina, spiramicina,
midecamicina, josamicina.
• macrolide de semisinteză: claritromicina, roxitromicina, diritromicina,
azitromicina, miocamicina.

După numărul atomilor din macrociclul lactonic, macrolidele nepolienice sunt

clasificate în:
• macrolide cu ciclu de 14 atomi: eritromicina, oleandomicina, roxitromicina,
claritromicina, diritromicina;
• macrolide cu ciclu de 15 atomi: azitromicina;
• macrolide cu ciclu de 16 atomi: spiramicina, midecamicina, josamicina,
miocamicina.
4
Funcţie de particularităţile structurale şi spectrul de activitate macrolidele se
subclasifică:
• macrolide adevărate - eritromicina, spiramicina, oleandomicina, midecamicina,
josamicina;
• macrolide înrudite - lincozamidele;
• false macrolide - rifamicinele.

5
Structura heterozidică: oze cu caracter bazic (ozamine) şi oze cu caracter neutru
(dezoxioze).
- se întâlnesc două ozamine: micaminoza şi 4-dezoximicaminoza.

N(CH3)2 N(CH3)2
HO OH HO
HO O CH3 HO O CH3

Micaminoza 4-Dezoxi-micaminoza (Desozamina)

- ozele neutre sunt: L-cladinoza, L-oleandroza, L-micaroza.

OH OCH3 OH O CH3 OH OH
CH3 CH3
OH OH OH
O O O
CH3 CH3 CH3
L-Cladinoza L-Oleandroza L-Micaroza

6
 Macrolide cu ciclu lactonic de 14 atomi.
Eritromicine

Eritromicina A a fost izolată din culturile de Streptomyces erythreus, de

McGuire, în 1952.

H 3C CH3
10
11 9
HO 12
OH N(CH3)2
Eritronolida 8 CH3 2
3
13 OH 7 HO 4
H 3C O O
H3C CH3 Desozamina
6 1 5 6
H3CH2C 14 O1 5 (4-Desoximicaminoza)
O O CH3
2 4
3 3
2
O CH3
1
OH L-Cladinoza
CH3 O 5 4
6 CH3
Eritromicina

7
Eritromicinele B şi C care însoţesc eritromicina A (antibioticul principal) au
structuri asemănătoare:
-la eritromicina B lipseşte grupa OH de la C13,
- la eritromicina C, în locul L-cladinozei apare L-micaroza (grupa metoxi
din molecula cladinozei este înlocuită cu grupa hidroxil).

Spectrul de activitate al eritromicinei este asemănător cu al penicilinei.

- este indicată în toate infecţiile cu germeni Gram (+), care nu cedează la
penicilină, în special în afecţiunile produse de stafilococi, streptococi,
pneumococi şi bacili difterici.

Se administrează pe cale orală 2-4 g/zi, în doze de 0,5-1 g la 6 ore, sub

formă de drajeuri enterosolubile, pentru evitarea inactivării în prezenţa
sucului gastric

8
• PROPIONATUL DE ERITROMICINĂ (DCI); (FRX) este un compus cristalin
alb sau alb-gălbui greu solubil în apă, uşor solubil în solvenţi organici.

O CH3
H3C CH3 CH2

HO OH C=O
CH3 N(CH3)2
OH O
H3C O O
H3C CH3
H3CH2C O
O OCH3
O CH3
OH
CH3 O
CH3

Se foloseşte în tratamentul infecţiilor cu stafilococi rezistenţi la penicilină şi

la alte antibiotice întrebuinţate în mod curent.
Administrare: oral, în doze de 0,2-0,3 g (în cazuri grave chiar 0,5 g), la 6 ore.

9
• ETILSUCCINATUL DE ERITROMICINĂ (DCI); (FRX); Erythroped
- este un compus cristalin, insolubil în apă.
O

H3C CH3
CH2-CH2-COOC2H5
HO OH C=O N(CH3)2
CH3
OH O
H3C O O
H3C CH3
H3CH2C O
O OCH3
O CH3
OH
CH3 O
CH3

- poate fi administrat pe cale orală sub formă de comprimate sau suspensii

pentru copii, sau parenteral sub formă de suspensii apoase, în doze de 30
mg/kg corp/zi, fracţionate la 4-6 ore.
10
 • LAURILSULFATUL DE PROPIONILERITROMICINĂ

O CH3

H3C CH3 CH2 -

CH3(CH2)10CH2-OSO3
C=O +
HO OH
CH3 NH(CH3)2
OH O
H3C O O
H3C CH3
H3CH2C O
O OCH3
O CH3
OH
CH3 O
CH3

- spectrul său antibacterian este identic cu al antibioticului de bază.

- nu este inactivat de sucul gastric.
- administrare: oral, în doze de 0,2-0,3 g, la 6 ore.
11
• LACTOBIONATUL DE ERITROMICINĂ (DCI); (FRX)

H3C CH3
+ - CH
COO
HO OH 1
CH3 NH(CH3)2
H C OH H C OH
OH HO 2 O
H3C O O HO C H HO C H O
H3C CH3
H3CH2C O H C HO C H

O OCH3 H C
H C OH
O CH3
CH2OH CH2OH
OH
CH3 O
CH3

-este sarea eritromicinei cu acidul lactobionic [acidul 4-(β-D-galactazido)-D-

gluconic]
-se administrează intravenos, lent sau în perfuzie, în soluţie izotonică de
glucoză. Doza zilnică: 1-2 g.

12
 Observaţii asupra administrării eritromicinei şi a derivaţilor săi

- se administrează cu respectarea indicaţiilor menţionate la peniciline când

apar alergii faţă de penicilinele naturale: infecţii dentare, pulmonare,
faringite, infecţii cutanate, infecţii ORL.

-dă numeroase interacţii cu alte medicamente administrate concomitent, se

leagă puternic de citocromul P 450 şi de aceea interacţionează cu
medicamentele metabolizate sub acţiunea acestuia.
-se fixează puternic de proteinele plasmatice, determinând deplasarea
medicamentelor fixate anterior pe acest proteine, cu riscul apariţiei
fenomenului de supradozare relativă.

Reacţii adverse
- provoacă frecvent tulburări gastro-intestinale: dureri abdominale, greţuri,
vărsături, diaree.

13
• OLEANDOMICINA
Este o macrolidă naturală, izolată din mediile de cultură de Streptomyces
antibioticus.
- Structura oleandomicinei (macrolidică, glicozidică) este asemănătoare cu
structura eritromicinei.
O

H3C
10 O
11 9
12
H3C CH3 N(CH3)2
8
13 OH 7 HO
O O
14
H3 C CH3 Desozamina
6
H3 C 1O 5 O CH3
2 4 O
3
O
OH Oleandroza
CH3 O
CH3

-în poziţia 4 se leagă glicozidic oleandroza, în poziţia 6 apare aceeaşi oză ca

şi la eritromicină, iar în 9 un fragment epoximetilenic. 14
Oleandomicina este stabilă la acţiunea sucului gastric, datorită prezenţei
fragmentului epoximetilenic în poziţia 9 şi ca urmare a suprimării grupei OH din
poziţia 7 a eritromicinei.

Spectrul de activitate al oleandomicinei este asemănător cu cel al eritromicinei.

Este indicată în suprainfecţii pulmonare şi bronşite cronice.

Oleandomicina, ca şi eritromicina, dă numeroase interacţii medicamentoase.

În mod deosebit trebuie monitorizată interacţiunea cu teofilina, când cele două
medicamente sunt administrate în pneumopatii la bolnavii astmatici.

- se administrează oral, în doze de 250-500 mg la 6 ore.

- nu se administrează intravenos decât în cazurile grave şi numai sub formă
de fosfat.

15
TROLEANDOMICINA (DCI) sau triacetiloleandomicina (TAO).

- Se obţine prin esterificarea celor trei grupe OH din oleandomicină cu

anhidridă acetică.

- este activă mai ales în infecţiile cu stafilococi, streptococi, pneumococi şi

Haemophilus influenzae.

16
• ROXITROMICINA (DCI)

-face parte din macrolidele de semisinteză;

-este metoxietoximetiloxima în poziţia 10 a eritromicinei

N-O-CH2-O-(CH2)2-OCH3

H3C CH3
10
11 9
HO 12 OH
8 CH3 N(CH3)2
13 OH 7 HO
H3C O O
14
H3C
6 CH3 Desozamina
H3C-H2C 1
O 5
O OCH3
2 3 4
O CH3
OH L-Cladinoza
CH3 O
CH3

17
- este stabilă la acţiunea sucului gastric şi superioară eritromicinei prin
proprietăţile farmacocinetice.

-spectrul de activitate este identic cu cel al eritromicinei însă are o

biodisponibilitate de 5 -10 ori mai bună.
-activitate superioară faţă de Helicobacter pylori.

18
 • CLARITROMICINA (DCI); 7-O-metil-eritromicina

- se obţine prin semisinteză, prin înlocuirea grupei OH din poziţia 7 a

eritromicinei cu o grupă CH3O.

H3C CH3
O CH3
HO
CH3 N(CH3)2
OH 7 HO
H3 C O O
H3C 6 CH3 Desozamina
H3C-H2C 1 O 5 O CH3
2 4 O
3
O CH3
OH L-Cladinoza
CH3 O
CH3

19
- este stabilă faţă de sucul gastric şi activă mai ales faţă de Legionella
pneumophila, Helicobacter pylori (la pacienţii cu ulcer) şi Mycobacterium
avium intracellulare (la pacienţii cu SIDA).

20
 Macrolide cu ciclu de 15 atomi

• AZITROMICINA (DCI)

- singura macrolida nepolienică de semisinteză, cu ciclu de 15 atomi.

- înlocuirea grupei cetonice din poziţia 10 a eritromicinei cu o grupă –N(CH3)-CH2-.

CH3
H2
11 N C
H3 C 10 CH3
12 9
HO 13
OH
CH3 N(CH3)2
14 OH 8 7 HO
H3C 15 O O CH3 Desozamina
6
H3C 5
H3C-H2C 1
O
2 O O CH3
4
3
O CH3
OH L-Cladinoza
CH3 O
CH3
21
- acumularea intracelulară este mare, concentraţiile tisulare fiind de 100 de
ori mai mari decât cele serice.

- este folosită pentru tratamentul unor bronşite, pneumonii atipice, angine,

în tratamentul gastritelor, ulcerelor gastrice şi duodenale produse de
Helicobacter pylori.
- se administrează de obicei 500 mg în prima zi, apoi timp de trei zile 250
mg pe zi.

22
 Macrolide cu ciclu de 16 atomi
• SPIRAMICINA (DCI)

- separată din mediile de cultură de Streptomyces ambofaciens.

- este un amestec de trei antibiotice: 60 % spiramicina I, 25% spiramicina II şi

15% spiramicina III.

H3C
O Spiramicine R
N O I H
H3C CH 10
3 11 CH3 II COCH3
D-Forozamina 9 III COC2H5
CH2-CHO
13 8
12 7
14 6 H3C CH3
15 5 N
O O HO
16 1 34 OCH3 O CH3
O
OH
H3C O 2 OR D-Micaminoza CH3
O OH
CH3
L-Micaroza
23
Agliconul spiramicinei este substituit cu o oză denumită forozamină şi o
dioză, rezultată din micaminoză şi micaroză, două grupe alcool secundar,
una sub formă de glicozid, cealaltă liberă sau acilată, o grupă metoxi, două
grupe metil, un fragment de acetaldehidă şi două legături duble conjugate.

Spectrul de activitate al spiramicinei este asemănător cu al eritromicinei. Este

indicată în tratamentul infecţiilor cu coci Gram (+) şi mai ales cu stafilococi
rezistenţi la penicilină sau la alte antibiotice.

24
 • MIDECAMICINA (DCI)

- o macrolidă nepolienică naturală care se aseamănă, din punct de vedere

structural, cu spiramicinele şi josamicina.

HO H
CH3

CH2-CHO
H3C CH3
O CH3
N
O O HO
O O
CH3 OH
H3C O O-CO-CH2-CH3 CH3
O O-C-CH2-CH3
CH3
O

- lipseşte una din oze, forozamina şi în schimb prezintă două fragmente propionil.
- spectrul de activitate şi indicaţiile generale sunt cele menţionate la celelalte
macrolide.
25
 • JOSAMICINA (DCI)

- structura este apropiată de a spiramicinei II. Lipseşte fragmentul forozaminic

din poziţia 10, iar în restul de micaroză grupa OH din poziţia 4 este esterificată
cu acid izovalerianic.
HO H
11
CH3
10 9
12 7 CH2-CHO
8
13
H 3C CH3
14 O CH3 6
N
15 O 5 O HO
16 4 O O
CH3 OH
H3 C O 2 O-CO-CH3 CH3 CH3
1 3
O O-C-CH2-CH
CH3 CH3
O
- se foloseşte ca atare (sub formă de bază) sau ca propionat la grupa OH
a fragmentului micaminozic.

26
 Utilizările macrolidelor

Cele mai importante întrebuinţări ale macrolidelor:

• tratamentul infecţiilor genitale cu Neisseria gonorrhoeae, Ureoplasma

urealyticum (azitromicina).
• în tratamentul pneumoniilor atipice (Legionella pneumophila, Chlamydia
pneumoniae) ;
• dintre micoplasme, Mycoplasma homini nu poate fi anihilată decât cu
miocamicină;
• în tratamentul infecţiilor cu Mycobacterium avium (la bolnavi cu SIDA):
claritromicina şi azitromicina;
• ulcerul gastric produs de Helicobacter pylori : claritromicină;
• difteria şi tusea convulsivă, cauzate de bacilul difteric: eritromicină.

Cu succes, macrolidele se întrebuinţează în tratamentul infecţiilor pielii şi ale

ţesuturilor moi produse de Staphylococcus aureus şi în tratamentul diferitelor
infecţii ale căilor respiratorii şi ORL.

27
 Macrolide înrudite

1. Lincozamide

• LINCOMICINA (DCI) - derivat al prolinei (4-propilprolina sau acidul higric).

C3H7 8 CH3
4'
3' HO CH (R)
7
5' C N CH (R)
1' N 2' H6 5
O OH O
CH3
4 OH 1
2

3
S-CH3
OH

trans-1-metil-4-n-propil-L-prolina este legată amidic de α-metilmercaptoglicozidul

unei 6-amino-octapiranoze (1-dezoxi-1-metiltio-6-dezoxi-6-aminooctapiranoza).

28
 • CLINDAMICINA (DCI); 7-Dezoxi-7-clorlincomcina

C3H7 CH3
8

4' 3' H C Cl (S)

7
5' C N CH (R)
1' N 2' H6 5
O OH O
CH3
4 OH 1
2

3
S-CH3
OH

- izomerul 7S fiind mai activ decât izomerul 7R.

- datorită atomului de azot din restul prolinic, se poate realiza transformarea

lincomicinei şi clindamicinei în clorhidraţii corespunzători cu administrare
parenterală, asociat cu clorhidrat de procaină.

29
Lincozamidele prezintă activitate asupra Clostridium perfrigens, stafilococilor
şi streptococilor.
Clindamicina este activă şi faţă de Bacteroides fragilis, gonococi,
Pneumocystis carinii, Propionobacterium acnes.
Se întrebuinţează mai mult, comparativ cu lincomicina.
Lincomicina se recomandă în tratamentul infecţiilor cu coci Gram (+) sensibili,
mai ales în faringite stafilococice şi streptococice, otite cu coci Gram (+).

False macrolide. Rifamicine

- structură fals lactonică, legătura dintre grupele OH şi COOH ce conduce

la grupa lactonică –CO-O- este întreruptă de un atom de carbon.

- se clasifică, în funcţie de modul de obţinere, în:

• rifamicine de biosinteză: A, B, C, D, E;
• rifamicine de semisinteză: O, S, SV, rifampicina, riferbutina.

30
Rifamicina B, separată din mediile de cultură ale Streptomyces mediterranei .
- cu oxidanţi slabi a putut fi transformată în rifamicina O, care prin hidroliză
conduce la rifamicina S. Rifamicina S trece prin reducere în rifamicina SV.

Rifamicina B prezintă cea mai slabă activitate antibacteriană, în schimb este

cea mai puţin toxică.

Rifamicina SV se caracterizează printr-o mare activitate şi toxicitate redusă.

- în concentraţii mici, rifamicina SV este activă faţă de microorganismele
Gram (+), stafilococi, streptococi, pneumococi şi faţă de bacilul tuberculozei.
- în concentraţii mari este activă şi faţă de germenii Gram (-), Escherichia coli
şi Proteus vulgaris.

31
• RIFAMPICINA; (DCI); (FRX)

Se obţine din 3-formilrifamicina SV şi N-amino-N'-metilpiperazină, în mediu de

tetrahidrofuran.
CH3 CH3
O HO
H3C OH
CH3-C-O O
H3C C CH3
OH OH
CH3 O H3C NH

O CH=O
O OH
CH3 O
+ H2N N N CH3
- H2O
CH3 CH3
O HO
H3C OH
CH3-C-O O
H3C C CH3
OH OH
CH3 O H3C NH

O CH=N N N CH3

O OH 32
CH3 O
Spectrul de acţiune al rifampicinei este acelaşi cu al rifamicinei.
- administrare: oral, 0,45-0,9 g/zi, dozele putând fi mărite la 1,2-1,8 g/zi.
- în afecţiunile TBC se poate administra singură sau asociată cu medicamente
antituberculoase.
- se foloseşte atât pentru tratamentul tuberculozei cronice, cât şi în infecţiile cu
bacili rezistenţi la alte tuberculostatice.
- se mai întrebuinţează ca antibiotic de protecţie în cursul intervenţiilor
chirurgicale.

33
 Tetracicline

-antibiotice cu spectru larg de acţiune produse de unele specii de Streptomyces.

-denumirea este legată de prezenţa în structura chimică a patru cicluri condensate
liniar (tetracen).

Tetracicline naturale (de biosinteză)

- tetracicline naturale sunt cele trei antibiotice izolate iniţial: clortetraciclina,

oxitetraciclina şi tetraciclina.

-Clortetraciclina a fost izolată din culturile de Streptomyces aureofaciens

-Oxitetraciclina a fost izolată din culturile de Streptomyces rimosus.
-Tetraciclina a fost izolată din culturile de Streptomyces albo-niger, Streptomyces
viridifaciens şi chiar de Streptomyces aureofaciens.

34
Structura tetraciclinelor

Formula generală a tetraciclinelor:

CH3 R R'
R' HO CH3 R N
7 5a * 4a *4 CH3 Clortetraciclina H Cl
8 6* 5 OH Oxitetraciclina
* * OH H
D 12a * A 3
C C NH2 Tetraciclina H H
9 2
11 12 1
10 OH
OH O OH O O

- cele patru cicluri sunt notate cu A, B, C, D.

- cei şase atomi de carbon chiral (4, 4a, 5, 5a, 6, 12a) sunt menţionaţi cu
asteriscuri.

35
Grupe existente pe nucleul 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12 a - octahidrotetracenic:
• 2 grupe cetonice (C1, C11);
• o grupă carboxamidică (C2);
• două grupe enolice (C3, C12);
•o grupă dimetilaminică (C4);
• un radical metil (C6) orientat în spatele planului, ca şi grupa dimetilaminică,
•o grupă OH fenolică (C10);
•două grupe alcoolice (C6 şi C12 a), una dintre ele fiind orientată în spatele
planului.

Structura acestor antibiotice a fost verificată prin reducere energică, când

rezultă, ca produs final, hidrocarbura aromatică tetracen (naftacen).

36