ANTIFUNGICE

Micozele sunt infecţii produse de fungi, extinderea acestora ridicând diferite

probleme. Există:
• micoze superficiale: dermatofitoze produse de Tricophyton,
Epidermophyton şi Pityriasis versicolor;
• micoze cutanate (candidoze) care se dezvoltă la nivelul pielii, părului,
unghiilor sau mucoaselor;
• micoze profunde: candidoze sistemice (produse de Candida albicans sau
alte Candida), care pot afecta toate organele (plămâni, stomac, esofag, rinichi,
meninge), aspergiloze (produse de Aspergillus fumigatus), criptococcoze
(produse de Cryptoccocus neoformans), histoplasmoze (produse de
Hystoplasma capsulatum).
În prezent, există două categorii de antifungice: produşi naturali şi derivaţi
sintetici.

1
 Antifungice naturale

Cele mai importante antifungice naturale sunt amfotericina B, griseofulvina,

nistatina şi natamicina.
Amfotericina B şi griseofulvina sunt administrate oral, iar nistatina şi
natamicina sunt antifungice de uz local cu acţiune specifică.

NISTATINA (DCI); (FRX); STAMICIN; Mycostatine

- este un antibiotic cu structură polienică, izolat din mediile de cultură de

Streptomyces noursey

- structură glicozidică, partea glucidică fiind micozamina (3,6-didezoxi-3-amino-

D-manoza), iar agliconul un macrociclu polienic cu şase legături duble şi o grupă
lactonică denumit „nistatinolidă“.

2
 CH3
beta
29 27 25 23 21 O CH3
35 34 33 31
HO O OH
36
OH NH2
32 30 28 26 24 22 20
37 38
CH3 19 OH Micozamina
H3C OH
3 5 7 9 13 18
O1 6 8 10 12 14 16
4
Grupa 11 15 17 COOH
2
lactonica OH OH OH OH O OH
O
Nistatinolida

- este activă asupra ciupercilor patogene generatoare de micoze: Candida

albicans, Blastomyces dermatitidis, Blastomyces brasiliensis, Cryptoccocus
neoformans, Hystoplasma capsulatum.

-este practic lipsită de toxicitate.

-este recomandată în tratamentul candidozei bucale şi în profilaxia infecţiilor
fungice intestinale.
Administrarea: oral, 2 000 000-5 000 000 U. I. pe zi. Pentru aplicaţii locale se
folosesc suspensii, ovule şi unguente de concentraţii diferite.
3
 AMFOTERICINA B.; Fungizone;

- este un amestec de amfotericină A (tetraenă) şi amfotericină B (heptaenă).

Importantă din punct de vedere terapeutic este numai amfotericina B.

beta
O CH3 O CH3
O OH O OH
34 32 30 28 26 24 22 OH NH2 20 OH NH2
H3C 33
35 19 19
23 20
31 29 27 25 21
36 18 18
CH3 COOH COOH
HO OH OH OH OH O HO
37 O O
1 4 6 8 10 12 14 OH 17 12 17

H3C 38 O 2 16 OH 14 OH
3 5 7 9 11 13 15 13 15 16
OH
Grupa
lactonica Nistatina

4
-este activă faţă de Blastomyces dermatitidis, diferite specii de Candida,
Cryptoccocus neoformans, Hystoplasma capsulatum, Aspergillus fumigatus.
-este inactivă faţă de bacterii şi virusuri.

-se administrează intravenos sub formă de soluţie 0,01%, în ser glucozat 5%, în
ser fiziologic precipită în prezenţa clorurii de sodiu.
-datorită nefrotoxicităţii nu se foloseşte decât în situaţii extreme, în micozele grave.

5
 GRISEOFULVINA; (FRX); Grisefuline; Fulcine forte

(7-clor-4,6,2'-trimetoxi-6'-metilgris-2'-en-3,4'-diona)

- structural, griseofulvina conţine un sistem triciclic spiranic, denumit grisan:

4 3 2' 3'
2
5
A B 1' C 4'
6 O
7 1 6' 5'
Grisan

- structura a fost stabilită prin reacţii de degradare până la compuşi cunoscuţi.

- eterul enolic din structura sa poate fi scindat prin hidroliza acidă, când rezultă
acid griseofulvic.
O CH3 O O CH3 O CH3 O O
+
H
CH3 O
* A B C O
O CH2N2 O
H3C O H3CO
*
Cl CH3
Cl
Griseofulvinã Acid griseofulvic
6
- prin încălzirea griseofulvinei în soluţie metanolică de metoxid de sodiu se
pun în evidenţă inelul carbociclic C şi nucleul benzenic A:
CH3 O CH3
COOH
C A
CH3 O OH CH3O OH
Cl
3-Hidroxi-5-metoxitoluen Acid 3-clor-4,6-dimetoxisalicilic

- reducerea griseofulvinei cu borohidrură de sodiu (NaBH4) conduce la

griseofulvol, prin hidrogenarea grupei carbonilice de pe ciclul C.

O CH3 O O CH3

OH
H3C O O

Cl CH3
Griseofulvol
7
- prezintă acţiune specifică asupra dermatofiţilor din genurile Microsporum,
Epidermophyton, Tricophyton şi este întrebuinţată împotriva micozelor pielii,
unghiilor şi pielii capului.
Administrare: oral, 0,5-2 g/zi, în trei-patru prize.

- datorită analogiei structurale cu acidul salicilic, prezintă acţiune antiinflamatoare.

8
 Antifungice de sinteză
1. Antifungice pirimidinice

FLUCITOZINĂ (DCI); Ancotil; 5-Fluoro-citozină (derivat fluorurat pirimidinic)

NH2
F
N

HO N

Se poate obţine din 5-fluorouracil, prin următoarea succesiune de reacţii:

OH Cl NH2
F POCl3/(CH3)2NH F NH3 F H2O
N N N
- H Cl
HO N Cl N Cl N
2, 4-Diclor-5-fluoropirimidina

NH2 NH2
F F
N N

HO N O N
H
Flucitozina 9
 - se mai poate obţine din S-etiltiouree şi fluorformilacetamidă.

O NH2 NH2 NH2

NH2 H2N C F F F F
C N hidrolizã N N
+
C
C2H5-S NH C C2H5-S N O N HO N
HO H H H
Flucitozina

- prezintă acţiune optimă asupra levurilor din genurile Candida, Cryptococcus,

Aspergillus.
- se întrebuinţează în candidoze, aspergiloze, micoze cerebrale şi septicemice.

10
 2. Antifungice imidazolice (conazoli)

- reprezintă o familie importantă de derivaţi antifungici cu spectru larg, cu

administrare orală sau locală.

2.1. Derivaţi fenetil-imidazolici

• MICONAZOLUL (DCI); DAKTARIN;

1-[2-(2,4-diclorfenil)-2-(2,4-diclorfenilmetoxi]-etil-1H-imidazol

N
Cl
CH2
HC O C Cl
H2
Cl

Cl 11
- se poate obţine prin următoarea succesiune de reacţii:

N
COCH3 COCH2Br
N O
Cl Br2 Cl H NaBH4
H2C C Cl
N
Cl
Cl Cl
N Cl
Cl H2
C Cl
OH ClCH2 Cl O
H2C C Cl H2C C Cl
H
N Mediu bazic N
H Cl
Cl
N N
Miconazol

12
- are un spectru antimicrobian larg incluzând tulpini de Epidermophyton,
Tricophyton, Candida, Aspergillus, Hystoplasma.

Forulări farmaceutice: comprimate de 125 mg, ovule de 100-400 mg, gel,

loţiune, pudră, gel bucal.

13
• KETOCONAZOLUL (DCI); NIZORAL

Ketoconazolul prezintă efect antifungic asupra speciilor Candida, Cryptoccocus,

Pityrosporum, Blastomyces, Epidermophyton.

- se foloseşte în micoze sistemice, viscerale, cutanate, ale mucoaselor.

-prezintă avantajul de a putea fi administrat oral.
-forme farmaceutice: comprimate de 100-200 mg, creme, gel.

14
 2.2. Derivaţi fenilmetilimidazolici

-sunt importanţi mai ales pentru activitatea anticandidozică locală.

Cei mai importanţi sunt clotrimazolul, bifonazolul, butoconazolul, omoconazolul.

N N

N N
Cl
CH2 H3C
HC S Cl
CH2 O
Cl
CH2 CH2
CH2
O

Cl

Cl
Butoconazol Omoconazol 15
 N N

N N
C C

Cl H

Clotrimazol Bifonazol

• CLOTRIMAZOLUL (DCI); (FRX); Trimysten;

1-[(2-clorfenil)-difenilmetil]-1H-imidazol
Se obţine din difenilmetan, o-diclorbenzen şi imidazol, în mediu alcalin.

Cl N N

N NaOH N
Cl H
H
C C C
H2
- HCl
Cl Cl

Clotrimazol

16
Este activ faţă de Candida, Tricophyton, Epidermophyton, Microsporum,
Aspergillus, Trychomonas.

Se administrează local în candidoza vaginală, tricomoniază, dermatoze

superficiale.

17
3. Derivaţi triazolici

• FLUCONAZOLUL (DCI); TRIFLUCAN;

2-(2,4-difluorfenil)-1, 3-bis(1, 2, 4-triazol-1-il)-2-propanol

OH
N
N
N CH2 C CH2 N
N
N
F

F
Fluconazol

18
 - se poate obţine din bromură de 2,4-difluorfenilmagneziu, dicloracetonă şi
1, 2, 4-triazol.
OMgBr OH

MgBr O ClCH2 C CH2Cl ClCH2 C CH2Cl

F ClCH C CH2Cl F H2O F
2

- MgBrOH

F F F

OH N N OH
N
ClCH2 C CH2Cl N N CH2 C CH2 N
N
N N
F F
H
- 2HCl

F F
Fluconazol

Se întrebuinţează în candidozele bucale atrofice, candidozele orofaringiene la

bolnavii cu imunitate scăzută.
19
4. Alte antimicotice de sinteză

• Disulfura de seleniu
• Hexetidina
• Buclosamida
• Halopragin
• Polividona iodată
• Săruri cuaternare de amoniu
• Acid benzoic
• Acid salicilic

DISULFURA DE SELENIU (DCI) este folosită pentru combaterea Pityriasis

versicolor.
HEXETIDINA (DCI) se întrebuinţează pentru combaterea candidozelor
bucale.
HALOPRAGINUL (DCI) ameliorează dermatitele cutanate, iar
POLIVIDONA IODATĂ (DCI), SĂRURILE CUATERNARE DE AMONIU,
ACIDUL BENZOIC (DCI); (FRX) şi ACIDUL SALICILIC (DCI); (FRX) se
folosesc pentru tratarea micozelor superficiale.

20
• BUCLOSAMIDA (DCI); N-Butil-4-clorsalicilamidă

Se prepară prin diazotarea acidului p-aminosalicilic, sarea de diazoniu

rezultată se transformă în acid p-clorsalicilic prin reacţie Sandmeyer, după
esterificare cu alcool butilic şi încălzire în prezenţa n-butilaminei se obţine N-
butil-4-clorsalicilamida.

COOH COOH COOH

OH OH OH
HONO R. Sandmeyer + C4H9OH

H Cl ( CuCl ) H2SO4
+
NH2 N N Cl Cl

COOC4H9 O C-NH-CH2CH2CH2CH3
OH C4H9-NH2 OH

+ C4H9OH
80 º C
Cl Cl
Buclosamida

21
Prezintă acţiune antimicotică faţă de genurile Microsporum, Tricophyton,
Epidermophyton şi unele tulpini de Candida (albicans şi tropicalis).

Buclosamida se poate asocia cu acidul salicilic (care favorizează pătrunderea

substanţei în straturile profunde ale epidermei) şi cu prednisolonul, care este un
antiinflamator, antipruriginos, antialergic.

Nu se aplică pe mucoase şi trebuie evitată expunerea la soare a zonei pe

care s-a aplicat medicamentul.

22
 MEDICAMENTE ANTIVIRALE

Virusurile se clasifică în:

• virusuri mari, care de regulă răspund puţin la tratamentul cu sulfamide şi
antibiotice;
• virusuri mici (adevărate), care sunt destul de numeroase şi care, exceptând
virusul Herpes simplex, nu răspund la tratamentul cu o serie de agenţi
terapeutici.

Nucleozide de sinteză

Nucleozidele antivirale sunt analogi ai nucleozidelor naturale, care au suferit

diferite modificări structurale prin:
• modificarea bazei pirimidinice prin fixarea unui halogen sau a unei grupe
trifluormetil;
• modificarea ozei.

23
 1. Nucleozide pirimidinice

Cele mai importante medicamente din această grup sunt idoxuridina,

trifluridina, zidovudina (analogi ai timidinei) şi zalcitabina (analog al 2'-
dezoxicitidinei ).

O NH2
CH3
HN N

O N O N
HOCH2 HOCH2
O O

OH OH OH
Timidina 2'-Dezoxicitidina

24
• IDOXURIDINA (DCI); IDU; DENDRID; Iduviran; Herplex;
5-Iodo-2'-dezoxiuridină; 1-(2-desoxi-β-D-ribofuranozil)-5-iodouracil

O
I
HN 3 4
5
2
1
O N
HOCH2
O

OH

- intervine în structura acizilor nucleici, acţionând ca antimetabolit, putând fi

încorporat în locul timidinei.

- este întrebuinţată în herpesul corneei şi în alte viroze oculare.

Se administrează sub formă de colire (sol. 0,12%) sau de unguente (0,2-0,5%).

25
• TRIFLURIDINA (DCI); Trifluorotimidina; 5-Trifluormetil-2'-dezoxiuridină

O
CF3
HN

O N
HOCH2
O

OH

Sub formă de soluţie apoasă 1% se întrebuinţează în tratamentul

keratoconjunctivitelor produse de virusul Herpes simplex. Soluţiile, fiind
sensibile la lumină, trebuie păstrate la 4-8ºC şi la întuneric.

26
• ZIDOVUDINA (DCI); RETROVIR; Azidotimidină (AZT); 3'-Azido-2',3'-
didezoxitimidină

O
CH3
HN

O N
HOCH2
O

N3

- face parte din grupa nucleozidelor pirimidinice antiretrovirale.

27
 • ZALCITABINA (DCI); HIVID; DDC; 2', 3'-Didezoxicitidina

NH2

O N
HOCH2
O

- se foloseşte în tratamentul infecţiilor produse de virusul imunodeficienţei

umane (HIV). Medicamentul nu vindecă şi nici nu previne infecţia cu HIV, în
schimb împiedică reproducerea virusului în organism.
Se comercializează sub formă de comprimate de 0,375 mg, 0,750 mg.

28