MEDICAMENTE ANTIVIRALE

Virusurile se clasifică în:

• virusuri mari, care de regulă răspund puţin la tratamentul cu sulfamide şi
antibiotice;
• virusuri mici (adevărate), care sunt destul de numeroase şi care, exceptând
virusul Herpes simplex, nu răspund la tratamentul cu o serie de agenţi
terapeutici.

Nucleozide de sinteză

Nucleozidele antivirale sunt analogi ai nucleozidelor naturale, care au suferit

diferite modificări structurale prin:
• modificarea bazei pirimidinice prin fixarea unui halogen sau a unei grupe
trifluormetil;
• modificarea ozei.

1
 1. Nucleozide pirimidinice

Cele mai importante medicamente din această grup sunt idoxuridina,

trifluridina, zidovudina (analogi ai timidinei) şi zalcitabina (analog al 2'-
dezoxicitidinei).

O NH2
CH3
HN N

O N O N
HOCH2 HOCH2
O O

OH OH OH
Timidina 2'-Dezoxicitidina

Derivat de 2,4-dihidroxipirimidină Derivat de 2-hidroxi-4-aminopirimidină

(Uracil) (Citosină)

2
• IDOXURIDINA (DCI); IDU; DENDRID; Iduviran; Herplex;
5-Iodo-2'-dezoxiuridină; 1-(2-desoxi-β-D-ribofuranozil)-5-iodouracil

O
I
HN 3 4
5
2
1
O N
HOCH2
O

OH

- intervine în structura acizilor nucleici, acţionând ca antimetabolit, putând fi

încorporat în locul timidinei.

- este întrebuinţată în herpesul corneei şi în alte viroze oculare.

Se administrează sub formă de colire (sol. 0,12%) sau de unguente (0,2-0,5%).

3
• TRIFLURIDINA (DCI); Trifluorotimidina; 5-Trifluormetil-2'-dezoxiuridină

O
CF3
HN

O N
HOCH2
O

OH

Sub formă de soluţie apoasă 1% se întrebuinţează în tratamentul

keratoconjunctivitelor produse de virusul Herpes simplex. Soluţiile, fiind
sensibile la lumină, trebuie păstrate la 4-8ºC şi la întuneric.

4
• ZIDOVUDINA (DCI); RETROVIR; Azidotimidină (AZT); 3'-Azido-2',3'-
didezoxitimidină

O
CH3
HN

O N
HOCH2
O

N3

- face parte din grupa nucleozidelor pirimidinice antiretrovirale.

5
 • ZALCITABINA (DCI); HIVID; DDC; 2', 3'-Didezoxicitidina

NH2

O N
HOCH2
O

- se foloseşte în tratamentul infecţiilor produse de virusul imunodeficienţei

umane (HIV). Medicamentul nu vindecă şi nici nu previne infecţia cu HIV, în
schimb împiedică reproducerea virusului în organism.
Se comercializează sub formă de comprimate de 0,375 mg, 0,750 mg.

6
 2. Nucleozide purinice şi analogi structurali

• DIDANOZINA (DCI); VIDEX; 2', 3'-Didezoxi-inozina

O
N
HN

N N
HOCH2
O

- se foloseşte în tratamentul infecţiei produse de virusul imunodeficienţei umane

(HIV) şi nu împiedică transmiterea HIV la alte persoane.

- Efecte secundare: neuropatii periferice, pancreatite.

7
• ACICLOVIR (DCI); ZOVIRAX; 9-(2-hidroxietoximetil)guanină;

O
N
HN
H2
N N
H2N O C
C C OH
H2 H2

-proprietăţile antivirale se manifestă mai ales faţă de herpesul simplu şi mai

puţin faţă de herpesul Zoster.
-se administrează sub formă de comprimate orale, suspensie buvabilă, cremă
şi pomadă oftalmică.

8
 • VIDARABINA (DCI); 9-β-D-Arabino-furanozil-adenina; Adenin-arabinoză

NH2
N
N

N N
CH2OH
O

HO

OH

- în tratamentul keratitei herpetice, a encefalitelor herpetice.

- se administrează i.m. sau în perfuzii, iar extern se foloseşte sub formă de gel
dermic (10%) în herpesul genital.

9
 3. Antivirale diverse

• MOROXIDINA (DCI); Virugon; Virustat; N,N-anhidro-bis-(2-biguanidil)morfolina

(clorhidrat)

Se obţine din clorhidrat de morfolină şi cianguanidină, la 170-180ºC.

O O

+ N C NH C NH2
+ - NH
N Cl N
H H
C NH C NH2
+ -
Cianguanidina NH2 Cl NH
Moroxidina

- este întrebuinţată în profilaxia şi tratamentul gripei, precum şi al altor afecţiuni

virotice: oreion, varicelă, rujeolă, zona Zoster, herpes etc.

10
 • METISAZONA (DCI); Marboran; 1-Metilisatin-3-tiosemicarbazonă;

Se obţine prin condensarea N-metilisatinei cu tiosemicarbazida:

O S N NH C NH2

H2N NH C NH2
O O

N N

CH3 CH3
Metisazona

-asigură protecţia faţă de infecţia variolică şi este preventivă în varicelă.

-nu se recomandă persoanelor cu afecţiuni hepatice şi renale.

11
 • AMANTADINA (DCI); VIREGYT; 1-Aminoadamantan (clorhidrat)

Br OH

Br N C CH3 N C CH3

+ Br 2 + CH3-CN + H 2O
- HBr
- HBr

Adamantan O

HN C CH3
+ - + -
NH3 Cl NH 3 Cl

1) + NaOH

2) + HCl

Amantadina

- se foloseşte pentru profilaxia infecţiei cu virusul gripal A atunci când vaccinarea

este contraindicată.
Este mai activă la administrare orală, decât parenterală.
12
 • FOSCARNET (DCI); Foscavir; Acid fosfonoformic

OH O
HO P C OH

- activitate antivirală faţă de virusurile: Herpes simplex, varicelă, zona Zoster,

Cytomegalovirus şi retrovirus (HIV).

• FOSFONET (DCI); Acid fosfonoacetic

OH O
HO P C C OH
H2
O

13
 MEDICAMENTE ANTIMALARICE

Agentul patogen este Hematozoarul palustru, protozoar din genul Plasmodium,

familia Plasmodidae.

În etiologia malariei la om intră patru specii de protozoare: Plasmodium vivax,

Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae şi Plasmodium ovale.

1. Alcaloizi cu nucleu chinolinic

Sunt izolaţi din cojile arborilor speciilor de Cinchona, familia Rubiacee

• CHININA; 6'-metoxi-3-vinil-9-hidroxirubanul.

Izolarea chininei din coaja arborilor de chinină aparţine doctorului Gomès

din Lisabona (1811), dar impunerea sa ca medicament este datorată lui
Pelletier şi Caventou.

14
 Chinina, ca şi ceilalţi alcaloizi care o însoţesc în regnul vegetal, este un derivat al
rubanului.

Rubanul conţine nucleele chinuclidinic (un sistem biciclic hidrogenat, înrudit cu

piperidina) şi chinolinic unite printr-o punte metilenică.

4 CH=CH2
Nucleu chinuclidinic 7 3
5
8 6 HO
9 2
N HC N
H2C
5' 4' 1 Ruban H3C O
6' 3'
7' 2' N
N
8' 1'
Nucleu chinolinic Chinina

6'-metoxi-3-vinil-9-hidroxirubanul

15
Chinina şi chinidina, alcaloizi cu aceeaşi formulă structurală, diferă prin
configuraţia spaţială

H2C=CH H H2C=CH H
3
2

7 4
R OH
9
H C
N 5 N
H e
8 8
a H
HO C H 6
9

R Chinina Chinidina

În chinină, grupa legată de C8 are orientare „trans” faţă de puntea C2-C3, pe

când în chinidină are o orientare „cis.”
Chinidina este o substanţă antiaritmică (acţiune cardiacă antifibrilantă).

16
 Activitatea farmacodinamică.

Chinina exercită acţiune toxică asupra organismelor inferioare, în special,

protozoare, infuzori, amibe, spirochete.
Acţiunea sa specifică din paludism (malarie) se manifestă prin atacarea formelor
libere şi asexuate ale parazitului; Plasmodium vivax este foarte sensibil,
Plasmodium malariae mai puţin, în timp ce Plasmodium falciparum este foarte
rezistent.
Chinina are acţiune antipiretică, prin efecte inhibitoare asupra metabolismului
celular (împiedicând oxidările diminuează producerea căldurii) şi asupra centrilor
termici.
În doze mici, administrate oral, provoacă stimularea secreţiilor salivare şi
gastrice, a apetitului.
În doze terapeutice măreşte frecvenţa şi amplitudinea contracţiilor uterului, mai
ales când este gravid.
În doze mari, are efecte cardiovasculare: scăderea presiunii arteriale prin
vasodilataţie şi deprimarea inimii.
Chinina este întrebuinţată ca antimalaric, antitermic, analgezic (asociată de
obicei cu alte substanţe analgezice-antipiretice), ca ocitocic, stomahic şi tonic
amar.
Este contraindicată femeilor gravide şi celor care alăptează. 17
Chinina este întrebuinţată întotdeauna sub formă de săruri, cele mai importante
fiind cele bazice. Toate sărurile au acţiunea alcaloidului, la care se poate
adăuga acţiunea specifică anionului.
CH=CH2 CH=CH2

OH OH
+
+
N HC N
HC 2- . 2- .
H SO4 2 H2O H3C O H SO4 7 H2O
H3C O

+
N N
H
2 Sulfat neutru de chinina
Sulfat bazic de chinina

CH=CH2 CH=CH2
OH OH
+ +
HC N HC N
H -. . 2 Cl -
H3C O Cl 2 H2O H3C O H

+
N N
H
Clorhidrat bazic de chinina Clorhidrat neutru de chinina 18
Sulfatul bazic de chinină (FRX) se obţine prin tratarea chininei bază cu acid
sulfuric diluat.

În tratamentul paludismului (malariei) se administrează 1-2 g pe zi, repartizate

în doze de 650 mg, de 3 ori pe zi, după mese, timp de 7 zile.

Se asociază de obicei cu antimalarice de sinteză, în special derivaţi ai 8-

aminochinolinei, în infecţii cu Plasmodium vivax.

19
 • EUCHININA; Etilcarbonatul de chinină

Se obţine prin acţiunea cloroformiatului de etil asupra chininei anhidre.

CH=CH2 OC2H5 CH=CH2

O C
OH O

HC N HC N
OC2H5
O C H3C O H3C O
+
Cl
N N
Etilcarbonatul de chinina

- se consideră că este chiar mai eficientă decât chinina în tratamentul malariei.

Nefiind amar poate fi folosit în medicina infantilă.
Administrare: 3 g pe zi; la copii câte 0,1 g pe an de vârstă.

20
Antimalarice de sinteză
Pot fi clasificaţi în:
• derivaţi ai 8-amino-chinolinei;
• derivaţi ai 4-amino-chinolinei;
• derivaţi ai 9-amino-acridinei.

1. Derivaţi ai 8-aminochinolinei
• PAMACHINA (DCI); Plasmochină;
6-Metoxi-8-(4'-dietilamino-1'-metilbutilamino)-chinolină;

Se obţine prin încălzirea prelungită la 120-130ºC a 6-metoxi-8-aminochinolinei

cu 1-dietilamino-4-clorpentanul.
Cl
CH3O C2H5 CH3O
H3C CH (CH2)3 N
C2H5
N N
NH2 - HCl NH
C2H5
6-Metoxi-8-aminochinolina N (CH2)3 CH CH3
C2H5
21
Acţionează mai ales asupra agentului patogen al febrei terţe benigne
(Plasmodium vivax) şi maligne (Plasmodium falciparum).
Administrare: 20-40 mg pe zi.
Trebuie administrată cu prudenţă deoarece are o toxicitate mare

• PRIMACHINA (DCI);
6-Metoxi-8-(4'-amino-1'-metilbutilamino)-chinolină (clorhidrat sau fosfat);

CH3O
- -
N H2PO4 (sau Cl )
NH
+
H3C CH (CH2)3NH3
Primachina

Toxicitatea este mai scăzută, însă acţiunea antimalarică este asemănătoare.

Este activă în infecţiile cu Plasmodium vivax.

22
• PENTACHINA (DCI);
6-Metoxi-8-(5'-izopropilaminopentilamino)-chinolină (fosfat);

CH3O

N CH3
N (CH2)5 N C
H H H CH
3
Pentachina

Prezintă acţiune gametocidă, mai ales în infecţiile cu Plasmodium vivax.

23
• PLASMOCIDUL; Rhodochina;
6-Metoxi-8-(3'-dietilaminopropilamino)-chinolină;

CH3O

N C2H5
N (CH2)3 N
H C2H5

- este indicat în tratarea malariei terţe şi malariei cuarte.

24
 2. Derivaţi ai 4-aminochinolinei

• CLOROCHINA (DCI);
7-Clor-4-(4'-dietilamino-1'-metilbutilamino)-chinolina (difosfat);

C2H5
H3C CH CH2-CH2-CH2-NH
C2H5
+ NH
2

-
2 H2PO4
Cl N
Clorochina

Clorochina este unul dintre cele mai bune medicamente schizontocide (opreşte
înmulţirea protozoarelor), de aproape trei ori mai activă decât chinina.
- utilizată în poliartrita cronică evolutivă şi în lupus eritematos.

25
 • HIDROXICLOROCHINA (DCI)

Se obţine prin înlocuirea unei grupe etil din clorochină cu o grupă 2-hidroxietil.

+ CH2-CH3
H3C CH CH2-CH2-CH2-NH
CH2-CH2-OH
+ NH
2

-
2 H2PO4
Cl N

Administrare: oral, în malaria terţă benignă şi malignă (0,4-0,8 g pe zi), în artrita

reumatoidă (0,1-0,2 g) şi în lupus eritematos (0,2-0, 4 g pe zi).

26
3. Derivaţi ai acridinei

• MEPACRINA (DCI); (FRX); Atebrină;

2-Metoxi-6-clor-9-(4'-dietilamino-1'-metilbutilamino)acridină (diclorhidrat);

H + C2H5
CH3 C (CH2)3 NH
NH C2H5
O CH3
+ 2 Cl
Cl N
H
Mepacrina

Acţiunea sa antimalarică este superioară chininei, puternic schizontocidă şi se

foloseşte pentru toate formele de malarie, atât preventiv, cât şi curativ.
Prezintă şi acţiune antitricomonazică, fiind activă în teniază şi mai ales în
lambliază (infecţie a tractului intestinal).

27
4. Derivaţi ai biguanidului

• PROGUANILUL (DCI); Pladmin; Paludrină; N1-(p-Clorfenil)-N5-izopropil

biguanid (clorhidrat);
Cl

Cl
+ CH3
NH-C-NH-C-NH2-CH
CH3
NH NH
Proguanil

-este cel mai activ produs din grupa derivaţilor biguanidului.

-acţiune puternică antimalarică, se întrebuinţează pe scară largă în toate
formele de paludism, atât profilactic cât şi curativ.

28
 5. Derivaţi ai pirimidinei

• PIRIMETAMINA (DCI); Daraprim; 2, 4-Diamino-5-(4-clorfenil)-6-etilpirimidină

H2N N NH2

N
Cl
CH2

CH3

Pirimetamina

- eficientă în toate formele de malarie, având acţiune schizontocidă, de zece

ori mai puternică decât clorochina.
Este lipsită de gust amar şi de toxicitate.
Nu se administrează gravidelor, din cauza acţiunii teratogene şi pentru
evitarea avortului.

29
 6. Artemisinina şi derivaţii săi

Din anul 2001 OMS a recomandat folosirea terapiei combinate bazate pe

artemisinină (ACT) în zonele în care a apărut rezistenţa paraziţilor la
medicamentele mai vechi şi în special a Plasmodium falciparum.

În terapie se folosesc artemisinina (extrasă din planta Artemisia annua) şi

derivaţii semisintetici ai artemisininei:
-Dihidroartemisinină
-Artesunat
-Artemeter

Terapia combinată (ACT) combină activitatea rapidă a unui derivat al

artemisininei (artesunat, artemeter sau dihidroartemisinină) cu un medicament
asociat cu timp de înjumătăţire mai mare (meflochina, lumefantrina şi
piperachina).

30