ANTIMICOTICE

Clasificarea medicamentelor antimicotice:

1. Clasificare după structura chimica:
a) Antibiotice: amfotericina B, nistatina, natamicina, griseolfulvina;
b) Azoli:
 Imidazoli: ketoconazol, miconazol, econazol, clotrimazol;
 Triazoli: fluconazol, itraconazol, voriconazol, bifonazol;
c) Alilamine: terbinafina, naftifina;
d) Alte structuri: flucitozina, amorolfina, tolnaftat, tolciclat, ciclopirox.

2. Clasificare după spectrul antimicotic:

 spectru larg: amfotericina B, natamicina, ketoconazol, miconazol, econazol, fluconazol,

itraconazol, terbinafina, naftifina, amarolfina, ciclopirox;

 spectru îngust: griseolfulvina, nistatina, clotrimazol, flucitozina, tolnaftat.

I. Antibiotice cu actiune antimicotica

Amfotericina B

Identificare: Spectrofotometric, max. la 240 si 320 nm

Impurităţi: Amfotericina A – spectrofotometric
Dozare: metoda biologică

Spectru antimicotic este larg: Candida sp., Criptococcus, Histoplasma capsulatum,

Sporotrix sp., Coccidioides immitis, Aspergillus sp., Mucor sp. – fungicid sau
fungistatic ; acţiune antiprotozoarică: Leismania sp., Naeglaeria.

1
 Nistatina

Identificare: Spectrofotometric

Dozare: metoda biologică

Spectru antimicotic este îngust: levuri (Candida sp.), fungi imperfecţi

(Criptococcus, Histoplasma capsulatum), dermatofiţi.

Griseofulvina
H3 CO
O OCH 3

O
H3 CO O
CH3
Cl

7-clor-2',4,6-trimetoxi-6'-metilgrizen-2'-dion-3,4'

Identificare:
• HPLC, după timpul de retenţie
• După clor covalent
Dozare: metoda biologică, HPLC

II. Azoli antifungici

A. Derivati imidazolici

imidazol

2
 Clotrimazol

N
Micosporin
N

Cl

1[(2-clorofenil)-difenil-metil]-1H-imidazol
Identificare:

• Spectrofotometrie în IR în raport cu standardul,

• CSS, solvenţi - xilen:alcool propilic:hidroxid de amoniu (180:20:1)

• Cu H2SO4 – galben, apoi +HgO şi NaNO2 – oranj

Impurităţi: imidazol – CSS

Dozare:

 Neutralizare în mediu anhidru cu solvenţi protogeni;

 HPLC

B. Derivaţii 1,2,4-triazolului

H N4 3
N 3
4
5
1 2 N 5
1
2 N
N N
H
1,2,4-tr iazo l 1,2,4- t riazo l
(4Н - for ma) (1 Н - for ma)

Fluconazol
OH Diflucan
N N CH2 CH2 N N

N F N

F
2-(2,4-difluorofenil)-1,3- bis-(1Н-1,2,4-t riazo l-1- il)-2-propano l

3
Identi ficare:

• Spect rofotomet r ie în IR în raport cu st andardul,

• Spect rofotomet r ie în UV

Impu rităţi: HPLC

Dozare:

Neut ralizare în mediu anhidru cu so lvenţ i protogeni;

HPLC

III. Alilamine
Terbinafina

Ident ificare: Spect rofotomet rie în I R în raport cu st andardul;

Dozare: HPLC.

4
 Relații Structură-Activitate pentru medicamentele antifungice

1. Reacţii structură chimică-activitate antifungică în grupul alilaminelor

Studiul relaţiilor structură chimică-activitate antifungică efectuat pe o serie de derivaţi ai

terbinafinei a arătat că înlocuirea ciclului naftalinic cu alte structuri bisheterociclice nu modifică
substanţial afinitatea faţă de sculen-eproxidaze.
Suprimarea grupării metilenice de pe amina terţiară sau înlocuirea azotului aliminic cu
oxigen sau cu carbon conduce la compuşi cu activitate redusă sau lipsiţi de activitate
antimicotică. În plus, naftifina este mai puţin potentă decât terbinafina, fapt explicat prin
introducerea în cazul terbinafinei a substituentului terţbutil-etinilic. Acest rest este responsabil de
optimizarea unor proprietăţi farmacocinetice (absorbţie orală) şi de extinderea spectrului de
activitate antifungic.
Foarte importantă este configuraţia, izomerii E (trans) fiind mult mai activi decât izomerii
Z (cis).
Studiul mecanismului comun de acţiune al acestor compuşi a condus la încadrarea în
aceeaşi clasă a unei benzilamine terţiare, Butenafina.

CH3 CH3

N CH2 C CH3

CH2 CH3

Butenafina

2. Relaţii structură chimică – activitate antifungică în grupul imidazolilor şi

triazolilor.

Analizându-se activitatea antimicotică a Clormidazolului s-a constzatat că imidazolul

reprezintă entitatea esenţială pentru păstrarea activităţii antifungice. Cercetările efectuate au
condus la introducerea în terapie a primilor imidazoli cu acţiune antifungică : Clotrimazolul şi
Miconazolul.
Din punct de vedere structural, azolii introduşi în terapie sunt compuşi ce conţin în
moleculă un ciclu imidazolic sau un ciclu 1,2,4-triazolic.
Potrivit acestui criteriu, azolii se clasifică în:
- Imidazoli – generaţia I-a (Clotrimazol, Miconazol, Econazol, Isoconazol, Tioconazol,
Sulconazol, etc.)
- Imidazoli – generaţia a II-lea (Ketoconazol)
- Triazoli – generaţia a I-a (Fluconazol, Itraconazol)
- Triazoli – generaţia a II-a (Voriconazol)
În funcţie de structura chimică, spectrul de activitate, proprietăţile farmacocinetice,
farmacotoxicologice şi modul de utilizare a zolii antimicotici pot fi clasificaţi în :
- azoli de generaţia I-a (imodazoli): benzil-imidazoli, fenil-etil-imidazoli – conazoli generaţia
I-a, structuri varia (butoconazol, omoconazol)
- azoli de generaţia II-a (imidazoli şi tirazoli) – conazoli generaţia a II-a (fenil-etil-imidozoli şi
fenil-etil-triazoli)
- azoli de generaţia a III-a (triazoli) – conazoli generaţia a II-a (derivaţi de 1-(1,2,4-triazoli)-2-
propanol).

1
 Tabel 1. Clasificarea azolilor
Generaţie Reprezentanţi Aplicare
Benzil-imidazoli Clotrimazol local
Bifonazol local
Flutrimazol local
Miconazol local, parenteral
Econazol
Azoli gen.I-a Conazoli gen.I-a Isoconazol
(imidazoli) Fenil-etil-imidazoli Tioconazol
Sertaconazol local
Fenticonazol
Sulconazol
Oxiconazol
Imidazoli – structuri Butoconazol
varia Omoconazol
Azoli gen. a II-a Conazoli gen.a II-a Ketoconazol oral, local
(imidazoli, triazoli) Terconazol oral, parenteral
Itraconazol oral, parenteral
Azoli gen. a III-a Conazoli gen.a III-a Fluconazol oral, parenteral
(triazoli) Voriconazol oral, parenteral

Miconazolul a reprezentat modelul utilizat pentru dezvoltarea primei generaţii de imidazol

(conazoli de uz topic). Din punct de vedere structural compuşii sunt derivaţi benzil-imidazolici
si fenil-etil-imidazolici.

2.1. Studiul relaţiilor structură cimică-activitate antimicotică în grupul imidazolilor a

arătat că:
- ciclul imidazolic este important pentru activitatea antimicotică. Înlocuirea cu alte structuri
similare (benzimidazol) conduce la dispariţia activităţii antimicotice. Înlocuirea ciclului
imidazolic cu ciclul 1,2,4-triazolic conduce la compuşi activi cu stabilitate metabolică
superioară;
- activitatea antimicotică este crescută dacă se păstrează structura fenil-etilică legată de
heterociclul imidazolic sau triazolic;
- înlocuirea grupării eterice a derivaţiilor imidazolici cu o grupare aminică (derivaţi de
menzilamină) conduce la creşterea potenţialului antidermatofitic;
- înlocuirea grupărilor eterice, tioeterice, oximice, aminice cu o structură cetalică (derivaţi
dioxolanici) conduce la obţinerea unor compuşi cu biodisponibilitate crescută după
administrare orală;
- cele mai bune rezultate se obţin când se utilizează ca şi componente de condensare glicil-eteri
aromatici (derivaţi de clorfenezină);
- înlocuirea clorului din poziţia para a clorfenezinei cu alţi substituenţi (brom, para-fenil) a
condus la obţinerea unor compuşi cu activitate antimicotică şi toxicitate superioară
miconazolului;
- para-substituirea fenilului clorfenezinic cu un ciclu imidazolic sau alt heterociclu aromatic a
condus la obţinerea unor compuşi activi, dar foarte toxici. Substituirea cu heterocicli
(pirolidină, morfolină, piperazină) conduce la obţinerea unor compuşi ce păstrează spectrul de
activitate al imidazolilor din gen. I dar care sunt mult mai solubili, putând fi administraţi pe
cale orală. Cea mai favorabilă substituire s-a dovedit a fi cea cu piperazină.
- substituirea piperazinei este favorabilă. Pentru obţinerea unor compuşi cu biodisponsibilitate
crescută, activi în micoze sistemice, dacă se utilizează substituenţi polari (acetil –
Ketoconazol) sau substituenţi voluminoşi (fenil-1,3,4-triazol-2-one-Intraconazol);
2
- prezenţa ciclului pentaatomic 1,3-dioxolanic conduce la apariţia izomerilor geometrici. S-a
observat că izomerii cis prezentă „in vitro” şi „in vivo” activitate net superioară izomerilor trans.

Conazolii din generaţia a II-a prezintă o serie de dezavantaje:

- eficacitatea împotriva tulpinilor de Aspergillus este limitată (excepţie Intraconazolul);
- prin prezenţa în structură a unui ciclu imidazolic şi/sau triazolic, continuă să fie metabolic
vulnerabili (se metabolizează rapid în proporţie de 95 %);
- se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 95-99 %;
- penetrează puţin prin bariera hemato-encefalică;
- absorbţia gastrică este crescută în condiţii de pH foarte acid ceea ce împiedică utilizarea
antiacidelor în acelaşi timp cu ketoconazolul;
- administraţi sistemic inhibă puternic o serie de izoenzime de tip CytP 450,
interferând astfel cu biosinteza hormonilor steroidieni umani. Cea mai afectată este biosinteza
testosteronului şi a hormonilor corticosteroizi, consecinţa fiind apariţia unor efecte secundare
endrocrinologice de tip: ginecomastie, oligospermie, reducerea libidoului, probleme
menstruale. De asemenea datorităefectului inhibitor enzimatic interferă cu alte substanţe
medicamentoase al căror metabolism este citocrom-dependent (antihistaminice H1,
carbamazepin, ciclosporină, fenitoină, etc.). Derivatul triazolic – Intraconazol, este mai stabil
metabolic şi este un inhibitor CyP450 mai puţin potent decât derivaţii imidazolici (are în
structură două cicluri triazolice).

2.2. Azoli de generaţia a III-a (triazoli, conazoli – gen. A III-a)

În încercarea de obţinere a unor azoli antimicotici cu acţiune sistematică, cu spectru larg

de acţiune, stabili metabolic şi cu proprietăţi farmacocinetice corespunzătoare, cercetătorii de la
Pfizer au ajuns la concluzia că ciclul imidazolic este responsabil de instabilitatea metabolică.
De asemenea s-a constatat că alcoolii terţiari reprezintă ţinte interesante, mai hidrofile
decât eterii. Din vechile structuri s-a păstrat restul 2,4-diclorofenilic pe care s-a grefat un rest de
alcool terţiar (1-N-imidazolil-2-hidroxi-propan), variat substituit în poziţia 3 a restului propanic.
În vederea creşterii stabilităţii metabolice, ciclul imidazolic a fost ulterior înlocuit cu alţi
heterocicli aromatici. Dintre heterociclii testaţi numai ciclul 1,2,4-triazolic s-a dovedit a păstra
activitatea antimicotică neschimbată.
În comparaţie cu imidazolii, compuşii triazolici au prezentat activitate redusă „in vitro”
dar o activitate considerabilă „in vivo”, rămânând încă relativ instabili metabolic.
Introducerea în poziţia 3 a restului 2-propanolic a unui al doilea ciclu 1,2,4-triazolic a
condus la obţinerea unor derivaţi bis-triazolic cu activitate antimicotică crescută şi cu
stabilitate metabolică superioară.
Înlocuirea restului 2,4-dicloro-fenilic (teratogen, hepatotoxic) cu compusul semilar
diflorurat a condus la obţinerea primului azol din generaţia a III-a – Fluconazolul (figura 1)
Din punct de vedere structural azolii generaţiei a III-a sunt derivaţi triazolici ai 2-
propanolului şi sunt reprezentaţi de Fluconazol şi Voriconazol (tabel 2.)
imidazol 2-propanol 1,2,4-triazol 1,3-bistriazolo-2-propanol
OH OH OH
N N N N
N H2C - C - CH2R N H2C - C - CH2R N H2C - C - CH2 - N
N N N
Cl Cl Cl

Cl Cl Cl
OH
N N
N H2C - C - CH2 - N
Figura 1.
N N
F Schema de dezvoltare a Fluconazolului

F
Fluconazol 3
 Tabel. 2. Conazoli. Generaţia a III-a
OH R 1
N
N H2C - C - CH - R2
N
F

DCl R1 R2
Fluconazol N
H N
N
Voriconazol F
CH3
N
N

Studiul relaţiilor structură chimică-activitate antimicotică în grupul triazolilor au

arătat că:
- activitatea antimicotică este dependentă de prezenţa în structură a unei grupări hidroxilice
terţiare şi a unuia sau a doi heterocicli aromatici electrono-deficitari (tabel 2.);
- prezenţa unui heterociclu 1,2,4-triazolic conduce la obţinerea unor compuşi ce prezintă o
afinitate pentru lanosterol-demetilaza fungică de 10000 ori mai mare comparativ cu enzimele
corespunzătoare umane (toxicitate scăzută, interacţiuni reduse);
- compuşii bis-1,2,4-triazolici prezintă o stabilitate metabolică crescută (ex.fluconazolul se
elimină în proporţie de 90 % nemetabolizat);
- gruparea hidroxilică terţiară asigură o hidrofilie corespunzătoare pentru obţinerea unor
formulări orale şi parenterale;
- cei mai activi compuşi sunt cei care în poziţia 2 a restului propan-2-olic prezintă un fenil
substituit cu unul sau doi halogeni, cele mai favorabile fiind poziţiile 2 sau/şi 4;
- derivaţii 2,4-difluoruraţi sunt solubili în apă (administrare parenterală) şi prezintă o toxicitate
redusă (hepatotoxicitate şi teratogenicitate) comparativ cu cei 2,4-dicloruraţi;
- înlocuirea unui ciclu 1,2,4-triazolic cu piridina conduce la obţinerea unor compuşi cu
activitate crescută pe tulpinile de Aspergillus, dar instabili metabolic;
- înlocuirea piridinei cu un heterociclu puternic deficitar în electroni (fluoropirimidină) conduce
la obţinerea unor compuşi cu activitate crescută pe Aspergillus şi stabil metabolic
(Voriconazol) (figura 2.);
- introducerea în poziţia 3 a restului 2-propanolic a unei grupări metilice creşte potenţa
antimicotică şi creează un centru steric, respectiv 4 posibili enanteomeri. Spre deosebire de
ketoconazol, compuşii activi sunt izomerii anti-(R,S). Se pare că acest metil suplimentar
mimează gruparea metilică din poziţia 13- a lanosterolului, fiind astfel implicată în creşterea
afinităţii faţă de lanosterol-demetilază. Prin această orientare ciclul 2,4-difluoro-fenilic se va
suprapune peste ciclurile A şi B ale steroizilor, în timp ce heterociclul lateral (triazol,
pirimidină) se orientează de-a lungul catenei laterale sterolice.
OH CH3

H2C - C - CH
Ar

4
 OH CH3 OH CH3
N N N
N H2C - C - CH N N H2C - C - CH N
N N N
F F
Fluconazol

F F
syn + anti activitate anti-Aspergillus
potenta crescuta instabi metabolic

F F
OH CH3 OH CH3
N N
N H2C - C - CH N N H2C - C - CH N
N N N * * N
F F

F F
anti-(R,S)-Voriconazol activitate anti-Aspergillus,stabil metabolic
separare cromatografica a diastereoizome-
rilor separarea enantiomerilor R.S cu acid
camforosulfonic

Figura 2. Schema de dezvoltare a Voriconazolului