“Experiența nu este ceea ce i se întâmplă unui om;

ea reprezintă ceea ce face un om cu ceea ce i se întâmplă.” (Aldous Huxley)

IV. ALCALOIZI DERIVAȚI DE LA TRIPTOFAN

Compușii din această clasă se caracterizează prin originea biogenetică comună din
triptofan și prin prezența în molecula lor a aceleiași unități structurale, respectiv, nucleul
indolic; constituie grupul cel mai numeros de alcaloizi.

COOH

N NH2 N
H H

triptofan nucleu indolic

Ei au fost intens cercetați îndeosebi după izolarea în 1952 a rezerpinei, alcaloid cu

proprietăți antihipertensive din rădăcinile de Rauwolfia serpentina L., căreia i-a urmat câțiva
ani mai târziu alcaloizii dimeri citostatici, vincristina și vinblastina din Catharanthus roseus
(L.) G. Don.

Răspândire
Se întâlnesc în numeroase specii din familiile Apocynaceae, Loganiaceae și Rubiaceae,
dar sunt sintetizați și de ciuperci [Claviceps purpurea (Fr.) Tul.], iar structuri similare au fost
identificate și în unele specii animale (Bufo vulgaris).

Biosinteză
La formarea moleculei alcaloizilor din acest grup participă pe lângă triptofan și alți
precursori biosintetici, precum: acetatul, mevalonatul și secologanozida. Biogeneza
principalelor structuri de alcaloizi indolici este prezentată în detaliu la subcapitolele respective.

Clasificare
În funcție de precursorii biosintetici și de tipul de nucleu, alcaloizii derivați de la
triptofan se împart în următoarele subgrupe:
 1. Alcaloizi indolici simpli (indolalchilamine)
Sunt produși ce provin prin degradarea triptofanului sau a hidroxitriptofanului. Dintre
cele mai cunoscute structuri de acest tip menționăm: gramina (Hordeum vulgare L.), psilocina,
psilocibina (ciuperci din genurile Psilocybe, Stropharia) și bufotenina (Piptadenia sp.,
Amanita sp., secreția dermică a speciei de broaște Bufo vulgaris) (fig. 9).

OR CH3

CH3 N
N CH3

CH3 N
N
H H

gramina psilocina: R=H;

psilocibina: R = PO3H2;

CH3

HO N
CH3

N
H

bufotenina
Fig. 9 Structuri de indolalchilamine

2. Alcaloizi de tip fizostigmină (ezerină)

Rezultă din triptamină, prin ciclizare. Principalul reprezentant este alcaloidul care dă
și numele grupei, și anume: fizostigmina (Physostigma venenosum Balf.).

CH3
NH O
H3C

O N N
H CH3
CH3

fizostigmina

3. Alcaloizi carbolinici
Sunt derivați simpli ai nucleului -carbolinic și se formează prin condensarea Mannich
a triptofanului (triptamina) cu acetaldehida sau cu acidul piruvic ori acidul glutamic.
Cei mai importanți compuși de acest tip sunt alcaloizii harmanici: harmanul, harmina
(Passiflora incarnata L.) și harmalina (Peganum harmala L.) (fig. 10).

R N N
N H3CO N
H H
CH3 CH3

R=H: harman harmalina

R=OH: harmol
R=OCH3: harmina
Fig. 10 Structuri ale unor alcaloizi harmanici

4. Alcaloizi de tip ergolinic

Se formează plecând de la triptofan, acid mevalonic și metionină, iar structurile
reprezentative din punct de vedere al utilității terapeutice sunt alcaloizii lisergici din Secale
cornutum (ergometrina, ergotamina ș.a) (fig. 11).
H
OH
O
N
O NH O NH N
OH O
H H
O
CH2-C6H5

N N
CH3 CH3
H H

HN HN

ergometrina ergotamina
Fig. 11 Structuri ale unor alcaloizi lisergici din cornul de secară

5. Alcaloizii monoterpen-indolici
Reprezintă subgrupa cea mai numeroasă și cu cea mai mare varietate structurală.
Precursorii biosintetici sunt triptofanul și secologanozida, o glicozidă monoterpenică.
În funcție de structura chimică se clasifică în următoarele tipuri:
a. Alcaloizi cu schelet corinanteanic: rezerpina, iohimbina, rescinamina, ajmalicina,
serpentina (Rauwolfia serpentina L.); chinina, chinidina (Cinchona sp.);
b. Alcaloizi cu schelet stricnanic: stricnina, brucina (Strychnos nux-vomica L.);
c. Alcaloizi cu schelet aspidospermanic: vindolina, tabersonina [Catharanthus roseus
(L.) G. Don.] și de tip eburnan (vincamina);
d. Alcaloizi cu schelet iboganic: catarantina, vinblastina, vincristina (Catharanthus
roseus);
e. Alcaloizi oxindolici: gelsemina [Gelsemium sempervirens (L.) J. St.-Hil.], mitrafilina,
rincofilina (Uncaria sp.);
f. Alcaloizi cu nucleu bisindolic: toxiferine (Strychnos sp.), roxburghina D (Uncaria
tomentosa Willd. ex Schult. DC) (fig. 12).

N N
H
H

N
H H N
O H
O
H COOCH3

stricnina tabersonina

N
H3OC NH
H H
O
H
OC OCH3
H3COOC

OCH3 OCH3

OCH3

rezerpina
 H
H
H 8 N

H 9
OH N
R
NH

N COOCH3

chinina (R = OCH3) catarantina

COOCH3
N
H NH
H CH3 NH
H
O
NH
H
H H N
N
O H3COOC

mitrafilina roxburghina D
Fig. 12 Structuri ale unor alcaloizi monoterpen-indolici

Acțiune farmacologică
Activitatea alcaloizilor indolici este variată, interesând funcții și sisteme diferite ale
organismului uman. Importanță terapeutică prezintă alcaloizii ergolinici și o parte din cei
monoterpen-indolici, celelalte subgrupe fiind de interes limitat.
Cele mai importante proprietăți farmacologice de utilitate terapeutică sunt:
 acțiunea citostatică (vinblastina, vincristina, camptotecina),
 acțiunea antihipertensivă (alcaloizi de tip rezerpină),
 vasoconstrictoare (ergotamina),
 acțiunea ocitocică (ergometrina),
 acțiunea vasodilatatoare cerebrală (vincamina, ajmalicina),
 acțiunea antiaritmică (chinidina, ajmalina),
 acțiunea antimalarică (chinina).
Prin modificări structurale ale unor alcaloizi indolici s-au obținut prin semisinteză sau
sinteză molecule noi cu activitate sporită sau cu proprietăți diferite față de cele ale compusului
parental. Unele dintre cele mai cunoscute exemple sunt redate în tabelul 11.

Tabelul 11. Derivați semi/sintetici ai unor alcaloizi indolici și acțiunile lor farmacologice
Derivați naturali Derivați semi/sintetici
Compus Acțiune Compus Acțiune
parental
ergometrina ocitocică metilergometrina ocitocică mai potentă
metisergida vasoconstrictoare
ergotamina vasoconstrictoare, dihidroergotamina vasoconstrictoare
ocitocică
ergotoxina vasoconstrictoare dihidroergotoxina vasodilatatoare
ergocriptina vasoconstrictoare 2-bromergocriptina antiparkinsoniană
vincamina vasodilatatoare vinpocetina vasodilatatoare
cerebrală cerebrală
vinblastina antitumorală vindesina, vinorelbina, antitumorală;
vinflunina toxicitate mai scăzută

camptotecina antitumorală; irinotecan, antitumorală;

toxicitate ridicată topotecan toxicitate mai scăzută

Chiar dacă nu sunt relevante terapeutic, efectele halucinogene ale unora dintre
alcaloizii indolici (derivați de harman, ergina, ibogaina, psilocina, psilocibina, bufotenina)
rețin atenția prin intensitatea de acțiune și prin potențialul de farmacodependență. Aceste
substanțe ca de altfel și produsele din care se obțin sunt discutate la capitolul Alcaloizi cu
acțiune halucinogenă.

IV.1. Alcaloizi indolici simpli (indolalchilamine)

Numite și triptamine, acești compuși sunt în general derivați hidroxilați sau metilați ai
indolului.
 Răspândire
Se întâlnesc la ciuperci (Psilocybe; Stropharia) și la plante superioare din famiile
Amarylidaceae, Apocynaceae, Chenopodiaceae, Fabaceae, Loganiaceae, Poaceae, Rosaceae,
Solanaceae și Rutaceae.

Biosinteză
Triptaminele se formează prin reacții de decarboxilare, metilare și hidroxilare sub
acțiunea unor enzime specifice. Sunt considerate produși de degradare a triptofanului sau
hidroxitriptofanului.
Cei mai importanți reprezentanți sunt precizați în tabelul 12.

Tabelul 12. Alcaloizi indolici simpli

Alcaloid Structura chimică Prezenți în:
Triptamina Acacia floribunda
NH2 (Vent.) Willd., A.
pruinosa A. Cunn. ex
N Benth., Coprinus
H
micaceus,
Lycopersicon
esculentum L., Prunus
domestica L., Solanum
melongena L.
Serotonina Mucuna pruriensis (L.)
(5-hidroxitriptamina) HO NH2 DC., mamifere

N
H

Bufotenina (5-hidroxi- CH3 Piptadenia peregrina

N,N-dimetiltriptamina) HO N (L.) Benth., P.
CH3
colubrina (Vell.)
N Benth., P. macrocarpa
H
Benth., Amanita mappa
(Batsch. ex Lasch.)
Quel., A. muscaria
 (L.Fr.) Lam.,
A.pantherina (DC. ex
Fr.) Krombh., secreția
dermică a unor specii
de Bufo
5-metoxi-N,N- CH3 Virola sp., Piptadenia
H3CO N
dimetiltriptamina peregrina (L.) Benth.
CH3
N
H

Dipterina (N- Girgensohnii diptera,

metiltriptamina) H
Arthrophytum
N
leptocladum, Virola
sp., Acacia sp., Mimosa
N
H sp.

Psilocina (4-hidroxi- OH
CH3
N,N-dimetiltriptamina) N
Psilocybe sp.,
CH3
Stropharia sp.

N
H

Psilocibina (esterul OH

fosforic al psilocibinei)
O P O-

O
CH3
N
CH3

N
H

N,N-dimetiltriptamina CH3 Piptadenia peregrina

N
CH3 (L.) Benth,
P.macrocarpa Benth.,
NH
Lespedeza bicolor L.,
Mimosa hostilis L.,
 Prestonia amazonica
J.F. Macbr.
Gramina (-indolilmetil- CH3 Hordeum vulgare L.
N
N,N-dimetilamina)
CH3
N
H

Hipaforina (N- COO- Erythrina sp., Beta

metilbetaina vulgaris L.
triptofanului) NH N(CH 3)3
+

Abrina COOH Abrus precatorius L.

NH NHCH 3

Metilesterul N(b)- COOCH3 Pultenaea altissima

dimetiltriptofanului Benth.
NH N(CH 3)2

Acțiune farmacologică
La om serotonina este un neurotransmițător important care acționează atât asupra
SNC, cât și în periferie. De asemenea, funcționează ca substanță tisulară activă (autacoid).
Ea intervine în reglarea stării de veghe și de somn, a activității mintale și neuromotorii,
a unor funcții vegetative, endocrine și senzitiv-senzoriale. Contribuie la reglarea tonusului
vascular și a presiunii arteriale. Asupra inimii are efecte slabe inotrop și cronotrop pozitive.
Provoacă contracția mușchilor netezi ai aparatului digestiv și favorizează apariția durerii. În
patologie, serotonina este incriminată în migrenă, alergii, stări inflamatorii, sindrom carcinoid.
Nu se folosește în terapeutică, dar antagoniștii săi au aplicații clinice utile.
În produsele vegetale în care se găsește, serotonina le conferă acestora proprietăți
alergizante și iritante dermic.
Psilocina, psilocibina și bufotenina au proprietăți halucinogene și nu se utilizează în
terapeutică. În schimb, produsele vegetale cu triptamine halucinogene au fost și continuă să
fie utilizate în unele zone din America de Sud în diferite ritualuri religioase, sacre sau de
vindecare.
Produsele vegetale împreună cu principale lor structuri de tip indolalchilamine sunt
discutate pe larg la capitolul Alcaloizi cu acțiune halucinogenă.

IV.2. Alcaloizi de tip fizostigmină

Sunt reprezentați de ezerină (denumită și fizostigmină) și derivații săi; prezintă un
interes terapeutic limitat.
Au fost izolați din semințele speciei Physostigma venenosum Balf. (Fabaceae).
Din punct de vedere chimic, nucleul ezerinic este un triciclu format dintr-un nucleu
indolic hidrogenat și altul pirolidinic, ambele N-metilate, condensate prin legătură C-C (fig.
13).

N N

CH3 CH3

Fig. 13 Nucleul ezerinic

Principalii derivați ai ezerinei sunt genezerina și ezerolina.

CH3
CH3
NH O NH O
H3C H3C

O N
N N O N O CH3
H H
CH3 CH3 CH3

ezerina genezerina
 CH3
HO

N N
H
CH3 CH3

ezerolina

Ezerina a fost izolată în 1864 de către Jobst și Hesse; structura sa a fost stabilită de
Polonowski (1916) și de Stedman și Barger (1925), fiind confirmată ulterior prin sinteză
chimică de către mai mulți autori: Julian și Pikl (1935), Ikeda și colab. (1977). Izolarea
genezerinei a fost realizată în 1915 de către Polonovski și Nitzerbg. Deși aceștia au considerat
la momentul respectiv că genezerina este N-oxidul ezerinei (afirmație greșită pe care o
regăsim în tratate mai vechi), în 1969, Hootele a stabilit că alcaloidul are o structură de 1,2-
oxazină, fapt confirmat de Robinson și Moorcroft (1970). În mediu acid, genezerina se
transformă ușor într-o structură de tip N-oxid, tautomeră.
Biogeneza, extracția, caracteristicile fizico-chimice și farmacologice ale ezerinei sunt
discutate la produsul vegetal de proveniență.

PRODUSE VEGETALE

IV.2.1. Physostigmae semen

Produsul este constituit din semințele speciei Physostigma venenosum Balf.

(Fabaceae), denumită calabar sau viță africană.
Se mai întâlnește și sub denumirea de Faba calabarica.
Planta este originară din pădurile tropicale ale Africii de Vest, fiind răspândită în
Camerun, Gabon și în delta fluviului Niger.
Este o liană volubilă ce poate atinge 15-17 m lungime. Frunzele sunt trifoliate, iar
florile de culoare roșietică sau roșie-purpurie sunt grupate în raceme. Fructele de tip păstaie,
lungi de până la 18 cm conțin 2-3 semințe. Acestea sunt mari, alungite, ovale, ușor reniforme,
cu tegumentul coriace și lucios, de culoare cafenie și cu rafeea proeminentă, negricioasă.
Produsul este lipsit de miros, gustul este slab perceptibil.
 Băștinașii din Africa tropicală foloseau semințele de calabar ca ”otravă ordalică”, în
scop justițiar, în așa-numitele ”hotărâri divine”. Presupusului vinovat i se administra un
macerat sau o cocă din semințe de Physostigma, după care, sfatul tribului aștepta efectul.
Dacă acuzatul rămânea în viață era nevinovat, iar dacă murea însemna că a fost vinovat.
Oricât de irațională ar părea la momentul actual o astfel de judecată, ea se bazează pe o
cunoaștere sigură a posibilităților drogului și pe aprecierea fină a psihologiei celui vinovat.
Astăzi se știe că în tegumentul acestor semințe se află o substanță cu proprietăți emetice.
Atunci când preparatul se administra subiecților vinovați, aceștia îl înghițeau cu reticență,
astfel încât la nivel gastric nu se realiza o concentrație suficient de ridicată de produs pentru
declanșarea efectului emetic; ca urmare, alcaloizii se resorbeau și provocau moartea
indivizilor respectivi. În schimb, persoanele nevinovate înghițeau fără nici o rezervă
preparatul pregătit, se ajungea în scurt timp la o concentrație ridicată din emeticul prezent în
tegument, și acesta determina evacuarea conținutului stomacal, eliminându-se astfel și
alcaloizii toxici.
În folclorul specific zonei de proveniență se povestește că semințele plantei se bucurau
de o apreciere deosebită din partea triburilor locale, fiind considerate de origine divină.
Locurile unde creștea planta erau păzite cu strictețe, iar dacă apărea spontan, în zone nepăzite,
planta era distrusă, pentru a nu ispiti pe cineva. Recoltarea semințelor se efectua de către
oameni care nu aveau decât această ocupație; produsul era păstrat doar de șeful tribului, care
administra semințele cu multă chibzuință, iar cele rămase din anul anterior erau distruse în
momentul apariției unei noi recolte.

Obținere
Se recoltează semințele la completa lor maturitate de la plante din flora spontană.

Compoziție chimică
Produsul vegetal conține 0,1-1,5% alcaloizi indolici triciclici reprezentați în principal
de ezerină (esterul ezerolinei cu acidul metilcarbamic); în cantități mici sunt prezenți
alcaloizii secundari, precum: genezerina, fisovenina, ezeramina, izofizostigmina și
norfizostigmina (fig. 14).
 CH3 CH3
NH O
H3C

O N N N O
H
CH3 CONHCH 3 CH3

ezeramina fizovenina
Fig. 14 Structuri ale unor alcaloizi secundari din Physostigmae semen

Semințele mai conțin ulei volatil, ulei gras (gliceride ale acizilor behenic, palmitic,
stearic, oleic), fitosteroli, amidon și proteine.
Ezerina este o substanță cristalizată, levogiră și incoloră; la aer și în prezența umidității
se descompune, colorându-se în roz sau galben-brun. Este puțin solubilă în apă, eter,
cloroform. Prin hidroliză formează ezerolina, ce este farmacologic inactivă.
În terapeutică, ezerina se folosește sub formă de săruri, cea mai stabilă și mai frecvent
utilizată fiind sarea cu acidul salicilic.

Biosinteză
Se consideră că ezerina se formează din triptofan și metionină, ultima servind ca agent
de metilare.

Izolare
Extracția alcaloizilor se realizează cu eter, în atmosferă de azot, după deplasarea
formelor bază prin alcalinizare cu carbonat de sodiu, după ce în prealabil, pulberea vegetală
s-a degresat cu eter pentru a îndepărta lipidele.
Prin adăugarea unei soluții de acid salicilic în eter, precipită salicilatul de ezerină, care
se separă și se purifică prin dizolvare în alcool și reprecipitare în eter. Se usucă la 100°C. În
timpul execuției tehnicilor de extracție nu se folosesc ustensile metalice.

Identificare
Se poate realiza prin analiza spectrală în IR sau prin următoarele reacții caracteristice:
- cu apa de brom se formează un precipitat galben de perbromură de ezerină;
- la tratarea ezerinei cu câteva picături de benzidină în acid acetic și o picătură de apă
oxigenată apare o colorație violetă, stabilă.
Dozare
Prin tratarea ezerinei cu azotit de sodiu în soluție acidă se formează o colorație galbenă,
spectrofotometrabilă la lungimea de undă () = 417 nm; colorația nu este afectată de compușii
de descompunere a ezerinei.

Acțiune și utilizări
Produsul vegetal servește doar pentru extracția ezerinei.
Ezerina este un anticolinesterazic cu acțiune reversibilă, un parasimpatomimetic
indirect, având o potență mai mare decât a pilocarpinei.
Efectele parasimpatomimetice sunt predominante la nivel intestinal și ocular și se
exprimă prin:
 bradicardie, vasodilatație și hipotensiune;
 stimularea secrețiilor glandelor exocrine (salivare, lacrimale, sudoripare,
digestive);
 activarea peristaltismului intestinal;
 bronhoconstricție;
 contracția musculaturii striate;
 mioză și diminuarea presiunii intraoculare, la aplicare oftalmică.
Acțiunea anticolinesterazică se realizează prin blocarea colinesterazei (enzimă
implicată în hidroliza acetilcolinei, mediator eliberat în cursul transmiterii influxului nervos
prin sinapsele colinergice), care formează cu ezerina un complex reversibil. Se apreciază că
ezerina are o afinitate pentru enzimă de circa 10000 de ori mai mare decât cea a acetilcolinei.
Important pentru determinarea acestei afinități și fixarea de enzimă este restul carbamic din
molecula ezerinei.
Prin blocarea acetilcolinesterazei este împiedicată hidroliza acetilcolinei și se
realizează concentrații mai mari de mediator colinergic decât cele fiziologice, la nivelul
diferitelor structuri nervoase. La doze mici, efectele sunt predominant muscarinice
(bronhoconstricție, bradicardie, hipersecreția glandelor exocrine, stimularea peristaltismului
intestinal), iar la doze mari, se adaugă și efecte nicotinice (stimularea musculaturii striate,
stimularea SNC și de tip simpatomimetic). Efectele muscarinice sunt antagonizate de atropină.
Genezerina manifestă o activitate comparabilă cu a ezerinei, dar este mai puțin toxică.
Dozele mari de ezerină (doza maximă = 3 mg/zi) determină hipertensiune arterială,
paralizia mușchilor striați, iar efectele stimulatoare asupra SNC sunt urmate de deprimare.
 Aplicarea în sacul conjunctival poate da fenomene de iritație locală și dureri în zona
sprâncenelor. La administrarea timp îndelungat produce hipertrofia foliculară a conjunctivei.
Ezerina este utilă la administrare sistemică în intoxicația cu atropină, antidepresive
triciclice, sindromul anticolinergic central din postanestezie, pareză intestinală și miastenie; la
aplicare locală sub formă de colir (în concentrație de 0,25%-1%) are acțiune benefică în
tratamentul glaucomului.
Este contraindicată administrarea ezerinei și a derivaților săi în astm, boala Parkinson,
peritonită, obstrucție urinară și a tractului digestiv.
Actualmente, ezerina a fost înlocuită în terapeutică de anticolinesterazice de sinteză:
neostigmina, piridostigmina, rivastigmina și distigmina (fig. 15).

CH3
CH3 CH3
CH3
N O N N O CH3
+
H3C + CH3 H3C N

O O

neostigmina piridostigmina

C2H5 CH3

N O
H3C
N(CH 3)
2
O

rivastigmina

O CH3
+
N N O +
H3C O N N
CH3
O
CH3

distigmina
Fig. 15 Structurile unor anticolinesterazice sintetice

Derivații de sinteză sunt recomandați în:

  diagnosticarea și tratamentul miasteniei;
 atonie intestinală postoperatorie;
 retenție urinară postoperatorie și postpartum;
 constipație atonă;
 antagonizarea curarizantelor de tip tubocurarină;
 glaucom simplu și secundar;
 stadii timpurii ale bolii Alzheimer (în această afecțiune se consideră că există o
degenerare a axonilor colinergici corticali).
Pentru ezerină și analogii săi sintetici au fost evidențiate o serie de interacțiuni la
asocierea cu diferite medicamente, după cum se observă din tabelul 13.

Tabelul 13. Interacțiuni medicamentoase specifice ezerinei și anticolinesterazicelor de

sinteză
Medicament Efecte la asociere
curarizante tip tubocurarina,  antagonizarea acțiunii curarizante și
anticolinergice (atropina) anticolinergice
chinidina  scade efectul neostigminei
parasimpatomimetice  potențarea efectelor muscarinice
(colinomimetice)
antibiotice aminoglicozidice  antagonizarea efectului deprimant respirator
(streptomicina, gentamicina, al antibioticelor
kanamicina)

Produse farmaceutice
a. cu alcaloizi naturali
- Eserine Sulphate Ointment (Iolab, SUA), unguent oftalmic cu sulfat de ezerină
0,25%;
- Isopto Eserine (Alcon, SUA), soluție oftalmică cu salicilat de ezerină 0,25% și 0,5%;

b. cu derivați de sinteză
- Kalymin (AWD, Germania), drajeuri cu 60 mg bromură de piridostigmină;
 - Kalymin forte (Germed, Germania), soluție injectabilă cu 5 mg bromură de
piridostigmină/ml;
- Miostin (Labormed Pharma, România), comprimate cu 15 mg bromură de
neostigmină;
- Miostin (Zentiva, România), soluție injectabilă cu 0,5 mg metilsulfat de
neostigmină /ml;
- Mestinon (Urgo Laboratoires, Franța), comprimate cu 60 mg bromură de
piridostigmină; soluție injectabilă cu 1 mg bromură de piridostigmină/ml;
- Prostigmin (Valeant Pharmaceuticals, SUA), comprimate cu 15 mg bromură de
neostigmină;
- Ubretid (Nycomed, Austria), comprimate cu 5 mg bromură de distigmină; soluție
injectabilă cu 0,5 mg bromură de distigmină/ml.

IV.3. Alcaloizi carbolinici

Compușii din această grupă sunt derivați simpli ai nucleului -carbolinic. Acesta este
un triciclu format dintr-un nucleu indolic sudat cu un nucleu piridinic. Mai sunt numiți și
alcaloizi harmanici, deoarece au fost izolați pentru prima dată din specia Peganum harmala L.

5 4
6 3

9 1 N
7
NH 2
8

-carbolina

Răspândire
Au fost identificați în unele specii din familiile Cyperaceae, Fabaceae, Loganiaceae,
Malpighiaceae, Passifloraceae, Rubiaceae, Rutaceae, Zygophyllaceae, dar mai ales în
Peganum harmala (Zygophyllaceae) și Passiflora sp. (Passifloraceae).
Principalii alcaloizi din acest grup sunt prezentați în tabelul 14.
 Tabelul 14. Alcaloizi -carbolinici
Alcaloid Structura chimică Proveniență
Harman Peganum harmala L.,
Passiflora incarnata L.
N
NH

CH3

Harmina Peganum harmala L.,

Banisteria caapi (Spruce ex
N
H3CO NH Griseb.) C.V. Morton,
CH3 Banisteriopsis inebrians
C.V. Morton, Cabi
paraensis Ducke,
Zygophyllum fabago L.
Harmalina Peganum harmala L.,
Banisteria caapi (Spruce ex
N
H3CO NH Griseb.) C.V. Morton
CH3

Harmol Passiflora incarnata L.,

Zygophyllum fabago L.
N
HO NH

CH3

Melinonina F Strychnos melinoniana Baill.

NCH3
NH

CH3

Eleagnina Eleagnus angustifolia L., E.

hortensis M. Bieb.,
NH
NH E.orientalis L., E. spinosa L.

CH3
Brevicolina CH3 Carex brevicaria L.
N

N
NH

CH3

Biosinteză
Nucleul -carbolinic rezultă printr-o condensare de tip Mannich a triptaminei
provenite din triptofan cu o componentă cu funcție carbonilică ce poate fi acetaldehida, acidul
piruvic sau derivați de acid glutamic.

Acțiune farmacologică
În doze mici (3- 6 mg), alcaloizii harmanici sunt excitanți ai SNC, prin inhibarea
MAO, iar în doze mari (15-35 mg) provoacă agitație motorie și stări halucinogene. Nu
prezintă interes terapeutic.

PRODUSE VEGETALE

IV.3.1. Passiflorae herba

Produsul vegetal este constituit din părţile aeriene ale speciei Passiflora incarnata L.,
din familia Passifloraceae, popular numită şi ceasornic, liană americană sau floarea pasiunii.

Passiflora provine din regiunile cu climat tropical din America de Sud, Australia, Asia,
Polinezia. Genul cuprinde peste 400 de specii, toate fiind plante agăţătoare cu tulpini şi
ramificaţii simple, prevăzute cu cârcei şi frunze profund lobate sau digitate.
În locurile de origine, Passiflora poate depăși 6 m înălţime. Florile albastre, albe sau
galbene sunt interesante prin alcătuirea lor. Fructele rotunde, verzi, galbene şi orange sunt
comestibile la unele specii.
Denumirea de maracuja se foloseşte atât pentru fructele, cât şi pentru sucul obţinut prin
stoarcerea fructelor proaspete de Passiflora incarnata sau Passiflora edulis, aceasta din urmă
fiind întâlnită în mod obişnuit în zona Amazonului. Produsul vegetal se importă din SUA şi
India.
Passiflora incarnata este o liană lungă de până la 9 m, cu tulpinile striate
longitudinal, cenuşii-purpurii. Frunzele sunt alterne, cel mai adesea trilobate. Florile sunt mari,
solitare, pe tipul 5, iar fructul este o bacă mică, ovoidă, verde-maronie, cu pulpa galbenă.
Produsul vegetal este alcătuit din fragmente de tulpini lignificate, cenuşii, cu cârcei
subţiri şi netezi, din frunze peţiolate, glabre şi divizate adânc în 3 lobi cu marginea fin
serată, lobul mijlociu fiind mai bine dezvoltat; sunt prezente de asemenea, flori lung
pedunculate, formate dintr-un caliciu cu 5 sepale groase, o corolă cu 5 petale albe ce poartă o
coroniţă dublă de filamente purpurii la bază având 3 bractei papiloase. Staminele în număr de 5
sunt mari şi proeminente, cu antere portocalii. Mirosul produsului este plăcut, uşor aromatic,
iar gustul amar.

Compoziţie chimică
Passiflorae herba conţine flavonoide (până la 2,5%), în principal C-glicozide ale
apigeninei şi luteolinei: shaftozida, isoshaftozida, vitexina, isovitexina (1,198%), orientina,
isoorientina, sau 2-vicenina (apigenin-di-C-glucozida), maltol (0,05%), alcaloizi indolici de tip -
carbolinic (harman, harmină, harmol, harmalol) (fig. 16), ulei volatil (0,1%), acizi fenolici,
cumarine, glicozide cianogenetice (ginocardina, mai puţin de 0,01%), fitosteroli (stigmasterol,
sitosterol). Conţinutul în alcaloizi este în funcţie de stadiul de dezvoltare a plantei, ei
necontribuind conform cunoștințelor actuale, la acțiunea farmacologică (sedativă) a preparatelor.

CH3
O

R N
N OH
H
CH3 O

R=H: harman maltol

R=OCH3: harmina
 OH
R2

HO O

R1

OH O

vitexina: R1=H; R2=glucozil;

izovitexina: R1=glucozil; R2=H;
Fig. 16 Constituenți chimici principali din Passiflorae herba

Acţiune şi utilizări
Produsul vegetal prezintă acțiune spasmolitică de tip papaverinic determinată de
flavonoide, sedativ-tranchilizantă și anticonvulsivantă conferită de maltol și flavonoide.
Activitatea sedativă se manifestă prin deprimarea SNC, mai ales la nivelul măduvei
spinării și centrilor somnului, fără afectarea centrului respirator, obținându-se o relaxare nervoasă
generală a organismului și chiar o oarecare acțiune analgezică, ca urmare a pierderii activității
motoneuronilor. Efectul benefic în tulburările de somn apare prin favorizarea instalării unui somn
similar celui fiziologic (efect hipnoinductor), dar și prin prelungirea duratei somnului.
Produsul nu determină farmacodependență, efect advers major al tranchilizantelor
/hipnoinductoarelor de sinteză și nu produce a doua zi fenomenul ”hang over”.
Se știe astăzi că efectul sedativ-hipnotic este datorat combinației de maltol și derivați
flavonoidici, însă mult timp s-a atribuit această acțiune alcaloizilor de tip harman, fără a se putea
explica de ce acest grup de principii active cu proprietăți stimulante (până la halucinogene) are un
efect invers în cazul pasiflorei.
Compuși flavonoidici, precum apigenina și crizina, reduc activitatea locomotorie când
se administrează la șobolani, la o doză minimă efectivă de 25 mg/kg. Efectul anxiolitic al
crizinei (blocat prin administrarea de Flumazenil) poate fi legat de activarea receptorilor
GABAA.
Studii de farmacologie experimentală și mai ales de farmacologie clinică au dovedit că
extractul apos liofilizat de Passiflora acționează sedativ-hipnotic și tranchilizant.
Extracte metanolice din tulpini, frunze și flori de Passiflora incarnata prezintă efecte
anxiolitice la 100, 125, 200 și 300 mg/kg. Extractele obținute din rădăcini sunt lipsite de
efecte anxiolitice.
 Extracte din kava-kava, Passiflora și o combinație din ambele, administrate la șoareci
detemină o reducere semnificativă a hipermotilității induse de amfetamină și o prelungire
importantă a duratei somnului indus de administrarea s.c. de barbiturice.
Deprimarea activitățiii motorii și acțiunea tranchilizantă au drept consecință și un efect
hipotensiv.
Preparatele de Passiflora sunt recomandate în tratamentul stărilor anxioase, în stări
de agitație motorie și nervoasă, ca și a tulburărilor de somn (insomnii cu dificultatea inducerii
stării de somn), stări de eretism cardiac (palpitaţii, extrasistole, tahicardie, senzaţie de anxietate),
nevralgii, sindrom de vezică urinară iritabilă (senzaţii frecvente de micţiune imperioasă), dureri şi
stări de tensiune psihică şi iritabilitate premenstruală. Se pot folosi și în tratamentul unor
tulburări gastro-intestinale sau cardiace de origine nervoasă ori pentru tratarea spasmelor
survenite pe fond emotiv la copii.
Extractum Passiflorae intră în componența unor tranchilizante de zi, dar se folosește și
seara ca sedativ și inductor al somnului. De fapt, nu este vorba de o ”inducere” a somnului cum
este cea cunoscută pentru barbiturice, ci mai degrabă de o relaxare nervoasă generală (ca la
valeriană) care favorizează instalarea somnului. Unele studii arată că, spre deosebire de
narcoticele de sinteză, somnul favorizat de Passiflora este indus normal, cu respiraţie uşoară şi cu
depresie neurologică şi mentală redusă sau absentă. După trezire pacientul nu prezintă stări de
ameţeală, confuzionale, de stupoare sau melancolie.
Singură sau în combinaţie cu alte ingrediente de origine vegetală, Passiflora se
regăsește în medicamente şi suplimente alimentare sedativ-tranchilizante, ca și în diferite
ceaiuri cu efecte calmante, sedative, astringente sau diaforetice.
Pentru prepararea unei infuzii, peste 150 ml apă fierbinte se adaugă o linguriţă de plantă
şi se lasă să infuzeze 10 minute. Se consumă 2-3 căni în timpul zilei şi o cană cu jumătate de oră
înainte de culcare.
Sub formă de tinctură, se administrează câte 0,5-2 ml, de 3 ori pe zi.
Passiflora este contraindicată în perioada de sarcină şi alăptare şi în stări alergice
dovedite. Ca reacţii adverse, pot apărea, rar, dificultăţi în respiraţie sau senzaţie de apăsare în gât
şi în piept, dureri toracice sau urticarie, erupţii cutanate, prurit şi tumefacţie cutanată, vasculite de
natură alergică. Capacitatea de conducere este limitată, putând să apară unele cazuri de
somnolenţă în perioada administrării.
La asociere cu narcotice-anestezice generale (hexobarbital, pentobarbital), preparatele pe
bază de Passiflora cresc durata somnului. La administrare îndelungată pot inhiba motilitatea
intestinală, iar dozele foarte mari pot determina deprimarea accentuată a SNC, scăderea
temperaturii corporale, paralizie motorie.
În medicina homeopată, Passiflora este folosită în insomnii, convulsii, anxietate, agitaţie.

***
Frunzele diferitelor specii de Passiflora sunt frecvent folosite în medicina tradițională
braziliană pentru proprietățile anxiolitice. Frunzele speciei P. alata Curtis (oficinală în
Farmacopeea Braziliană) se folosesc pentru tratamentul anxietății, ca antispastice și sedative,
iar P. edulis se utilizează ca sedativ, tranchilizant, în bolile inflamatorii și ca antipiretic.
Majoritatea investigațiilor farmacologice efectuate se adresează efectelor SNC:
sedative, tranchilizante și anticonvulsivante, însă dintre toate speciile studiate, P. incarnata
prezintă efectele cele mai pregnante.
Un profil anxiolitic a fost demonstrat și pentru extractele hidroalcoolice și metanolice
din P. actinia Hooker, efect realizabil și prin implicarea sistemului GABAA.
Pentru folosirea în terapeutică, Passiflora trebuie să conţină cel puţin 0,8% flavonoide
totale şi un procent mai mic de 0,01% derivaţi de harman.
Semințele fructelor de Passiflora (P. edulis) sunt bogate în lipide (24,5 g/100 g) și
fibre dietetice insolubile (64,1 g/100 g). După delipidare, fibrele insolubile devin
componenetele majore, fiind compuse în principal din celuloză, substanțe pectice și
hemiceluloză.

IV.4. Alcaloizi de tip ergolinic

Se cunosc peste 40 de compuși, derivați ai ergolinei, o structură tetraciclică,
octahidroindolochinolinică.

Răspândire
Cei mai mulți alcaloizi de acest tip au fost izolați din diverse specii de Claviceps,
ciuperci ce parazitează florile multor graminee, dar și din alte genuri de ciuperci (Aspergillus,
Penicillium) sau din semințele unor specii din familia Convolvulaceae (genurile Argyreia,
Ipomoea, Rivea și Strictocardia).

Structură chimică. Clasificare

Ergolina este formată dintr-un nucleu indolic cuplat cu unul chinolinic N-metilat, prin
atomii C3, C11 și C16 (fig.17).
 7 N
8 6
9 D5
10 4
C 3
11
12 16 2
13 A B
NH
14

Fig. 17 Nucleul ergolinei

În funcție de structura chimică imediată, se disting următoarele categorii de alcaloizi

ergolinici:
a) ergoline propriu-zise. Acestea sunt substituite la C8 (sau și la C9) cu un radical
metil (festuclavina) sau hidroximetil (dihidrolisergol);

H3C CH3
N
H

NH

festuclavina

b) derivați 8-ergolenici. Prezintă o dublă legătură C8-C9 și sunt substituiți la C8 cu

un radical metil (agroclavina), hidroximetil (elimoclavina) sau o funcție carboxil (acid
paspalic);

H3C CH3 HOOC

N CH3
N
H H
H H

NH NH

agroclavina acid paspalic

c) 9-ergolene. Includ derivații de acid lisergic din Secale cornutum;

HOOC CH3
N
H

NH

acid lisergic

d) derivați secoergolinici. Au ciclul D deschis (canoclavina I);

OH

CH3
NHCH 3
H

NH

canoclavina I

e) derivați înrudiți: dimetilaliltriptofan, acid clavicipitic I și II.

H3C CH3 COOH

NH

NH

acid clavicipitic I și II
 Biosinteză
Studiile experimentale cu atomi marcați au arătat că precursorii biogenetici ai
nucleului ergolinic sunt: triptofanul, acidul mevalonic și metionina; triptofanul furnizează
nucleul indolic și atomii C4, C5 și N6; din acidul mevalonic provin atomii C7, C8, C9, C10 și
substituentul de la C8, iar metionina (sub formă activată de S-adenozilmetionină) servește ca
agent de metilare pentru N6.
Etapele de biosinteză și compușii intermediari sunt prezentate sintetic în fig. 18.

CH3 OH
H3C
NH2
CH3
COOH NHCH 3
COOH
H

N NH2
H
NH
NH

triptofan dimetilaliltriptofan canoclavina I

H3C CH3 HO
N HOOC CH3
H CH3 N
N
H
H H

NH
NH
NH

agroclavina elimoclavina acid lisergic

Fig. 18 Biosinteza alcaloizilor ergolinici

Acțiune și utilizări
Din punct de vedere terapeutic, cei mai importanți alcaloizi sunt cei biosintetizați de
scleroții ciupercii Claviceps purpurea. Aceștia conțin în molecula lor acidul lisergic, care
imprimă de altfel și acțiunea farmacologică.
Proprietățile fizico-chimice, caracteristicile structurale, izolarea, dozarea și acțiunea
alcaloizilor lisergici sunt discutate la produsul Secale cornutum.
 PRODUSE

IV.4. 1. Secale cornutum

Reprezintă scleroții maturi ai ciupercii Claviceps purpurea (Fries) Tulasne din familia
Hypocreaceae (Clavicipitaceae). Produsul este cunoscut sub denumirea de corn de secară.
Aceasta este o ciupercă ce parazitează florile a peste 200 de specii de graminee, având
un areal mare de răspândire: Europa, Asia (India), Africa de Nord, America de Sud. Preferă
culturile de secară (Secale cereale L., Poaceae) și apare frecvent în condiții de umiditate
ridicată, primăvara și vara.
Pentru ciuperca Claviceps purpurea se cunoaște o formă vegetativă și o formă de
rezistență. Forma vegetativă este reprezentată de un miceliu ale cărui hife pătrund în ovarul
florii de secară. Forma de rezistență este reprezentată de scleroții alungiți, arcuați, aceștia
reprezentând drogul folosit în terapeutică.
Istoria cunoașterii acestui produs este foarte veche. Primele însemnări despre Secale
cornutum apar în scrierile lui Chou Kaning (1100 î.Hr.), iar într-o tăbliță asiriană datată în
jurul anului 600 î.Hr. se făcea referire la o pustulă vătămătoare în spicul grăunțelor. De
asemenea, produsul era cunoscut în Egiptul și Grecia Antice.
În Evul Mediu apar primele consemnări despre intoxicațiile determinate de Secale
cornutum, ca urmare a consumului de pâine preparată din făina de secară infestată cu
Claviceps purpurea.
De-a lungul timpului, aceste intoxicații (ergotism) colective considerate adevărate
epidemii au făcut sute de mii de victime umane. În perioada Evului Mediu erau cunoscute sub
numele de ”focul sacru” sau ”focul sfântului Anton”, după patronul ordinului religios care se
ocupa de îngrijirea celor afectați. Intoxicațiile se manifestau sub două forme:
- forma convulsivantă caracterizată prin senzație de sete foarte intensă, agitație, delir,
halucinații (subiecții adoptă comportament de pasăre), tulburări senzoriale și convulsii
dureroase;
- forma gangrenoasă, în care apăreau inflamații dureroase la nivelul extremităților,
cianoza membrelor și feței, gangrenă și desprinderea cărnii de pe oase fără sângerare.
Abia în 1676 s-a dovedit că aceste intoxicații erau produse de cornul de secară. Chiar
dacă prin cunoașterea etiologiei s-a putut realiza prevenirea intoxicațiilor, totuși și în secolul
al XX-lea, s-au semnalat epidemii de ergotism, în Irlanda (1929) și respectiv, Franța (1953).
Denumirea de ergotism provine de la numele în limba franceză al sclerotului: „ergot
de seigle”, ceea ce înseamnă pinten de cocoș (aluzie la forma sclerotului și la aspectul spicului
parazitat de secară).
Prima izolare a unei substanțe active din cornul de secară a fost realizată în 1906 de
către Barger, Carr, Dale și Kraft. La acea vreme s-a crezut că era vorba de un alcaloid pur,
fiind denumit ergotoxină; ulterior s-a constatat că de fapt compusul izolat era un amestec de
alcaloizi.
În 1920, Stoll a izolat ergotamina/ergotaminina, pentru ca în 1935, 4 colective de
cercetători care lucrau independent (Audley și Moir; Thompson, Stoll și Burckhardt;
Kharasch; Legault) să izoleze concomitent ergometrina (Anglia). Din această cauză, acest
alcaloid este cunoscut și sub denumirile de ergobasină (Germania) și ergonovină (SUA).
Alți alcaloizi precum ergozina/ergozinina și ergocristina/ergocristinina au fost izolați
de către Smith și Timmis în 1936 și respectiv, 1937.
Identificarea nucleului comun al tuturor alcaloizilor farmacologic activi din Secale
cornutum a fost efectuată de către Jacobs și Craig (1934), ei denumindu-l acid lisergic.
Structura acidului lisergic a fost confirmată prin sinteză chimică de Kornfeld și colab.
(1954).
În 1951, Hofmann și Petrzilka au stabilit structura alcaloizilor de tip peptidic din
cornul de secară. Aceasta a fost confirmată mai târziu prin sinteza totală a ergotaminei de
către Hofmann, Frey și Otto (1961).

Obținere
În trecut, scleroții ciupercii de uz terapeutic proveneau din culturile obișnuite de secară
pe care ciuperca se dezvolta prin infestări spontane. Deoarece în secolul al XX-lea, pe de o
parte, cantitatea de produs obținut din culturile de secară nu mai satisfăcea cerințele
terapeuticii, iar pe de altă parte, agricultura modernă elimina aproape în totalitate infestarea
spontană, din anii ‘60 s-a trecut la producerea scleroților prin infecție artificială (culturi
parazite) și la obținerea de culturi pe medii nutritive (culturi saprofite).
În primul caz, infestarea se face cu tulpini de ciupercă caracterizate prin rezistență
mărită și cu o capacitate crescută de a sintetiza alcaloizi. Inițial, infestarea s-a realizat pe
secară; ulterior pentru creșterea randamentului, s-a folosit un hibrid între secară și grâu,
denumit triticale. Procesul consta din mai multe etape :
 - cultivarea ciupercii într-un mediu lichid în vederea formării conidiosporilor;
- prepararea inocolum-ului;
- infestarea spicelor tinere cu ajutorul unor dispozitive speciale. Momentul optim de
infestare este stadiul de vegetație în care la cel mult 25% din plantele de secară,
spicele au ieșit din învelișul ultimei frunze;
- recoltarea scleroților. Aceasta se putea efectua după 6-7 săptămâni de la inoculare,
fiind preferabilă recoltarea manuală pentru obținerea unui produs de calitate
superioară.
În cazul culturii ciupercii pe medii nutritive, sinteza de alcaloizi este condiționată de
mai mulți factori, precum: pH-ul mediului (valoarea optimă este de 5,5), concentrația ionilor
fosfat și a unor minerale (B, Cu, Fe, Zn), oxigenarea mediului de cultură și prezența
elementelor nutritive (când mediul de cultură este sărac în anumite elemente, cantitatea de
alcaloizi sintetizați crește). Adaosul triptofanului în mediul de cultură la începutul procesului
de fermentație crește producția de alcaloizi.
Astăzi procesul de biosinteză poate fi ”dirijat” astfel încât să se obțină fie clavine, fie
alcaloizi lisergici peptidici. Prin introducerea în mediul de cultură a altor aminoacizi decât cei
implicați obișnuit în biogeneză, este posibilă formarea de alcaloizi inexistenți în cultura
normală. După îndepărtarea prin filtrare a ciupercii, mediul de cultură servește la extracția
alcaloizilor.
Scleroții se prezintă sub forma unor corpi alungiți, fuziformi, inflexibili și ușor
recurbați; la rupere trebuie să se audă o pocnitură ușoară.
Au dimensiuni cuprinse între 1-4 cm lungime și 3-7 mm grosime; scleroții de cultură
sunt întotdeauna de dimensiuni mai mari decât cei din flora spontană.
Culoarea exterioară este neagră-violacee, iar la interior, albă. O colorație galbenă sau
brună la interior denotă alterarea lor.
Au gust inițial dulceag, apoi iute-neplăcut și miros specific, de ciupercă. Apariția unui
miros dulce sau de trimetilamină (pește alterat) este un indicator al alterării produsului.
Se recomandă conservarea scleroților în vase închise și în absența umidității (în
prezența clorurii de calciu). În vasul de păstrare se poate introduce un tampon de vată îmbibat
cu cloroform pentru a distruge insectele care ar putea perfora și degrada scleroții.

Compoziție chimică
Secale cornutum conține 0,2-1% alcaloizi indolici de tip ergolinic, dintre care
importanță terapeutică prezintă derivații de acid lisergic (9-ergolene).
 Conținutul în alcaloizi și spectrul acestora variază în limite largi în funcție de factori
genetici, geografici și pedoclimatici. Scleroții obținuți prin infecție secundară sunt mai bogați
în alcaloizi decât cei rezultați din infecția primară.Totodată, conținutul în alcaloizi este mai
ridicat în scleroții mai mari și de culoare închisă decât în cei mici și de culoare cenușie.
Acidul lisergic are la bază nucleul ergolinic substituit cu o funcție carboxil la C8 și cu
o legătură dublă la C8-C9. Datorită asimetriei de la C8, molecula acidului lisergic comportă
izomerie optică. Acidul lisergic este izomerul levogir și este farmacologic activ.
În anumite condiții (conservare necorespunzătoare, umiditate, lumină, oxigenul din aer,
solvenți polari), acidul lisergic se epimerizează trecând în acidul izolisergic, dextrogir și
inactiv farmacologic.

HOOC HOOC
NCH3 NCH3
H H

NH NH

acid lisergic acid izolisergic

Alcaloizii derivați de acid lisergic se denumesc adăugând sufixul -ină la denumirea

alcaloidului, iar derivații de la acidul izolisergic prezintă sufixul -inină. Spre exemplu:
ergotamină - ergotaminină
ergocristină - ergocristinină
Alcaloizii lisergici se clasifică în 2 grupe principale:
a) alcaloizi cu structură de tip aminoalcool. Constituie aproximativ 20% din totalul
alcaloidic și din punct de vedere structural sunt amide ale acidului lisergic sau
izolisergic cu un aminoalcool. În cazul principalului reprezentant al grupei,
ergometrina, aminoalcoolul ce participă la formarea legăturii amidice este 2-
aminopropanolul. În această grupă sunt incluși și alcaloizii cu catenă simplă,
identificați și în specii din familia Convolvulaceae: ergina, metilergina, izoergina. Sunt
solubili în apă.
 O NH O NH2
OH
H H
CH3

N N
CH3 CH3
H H

HN HN

ergometrina ergina

b) alcaloizi peptidici (ergopeptide). Se caracterizează prin prezența unei catene

peptidice care se leagă printr-o legătură amidică de acidul lisergic sau izolisergic
Reprezintă 80% din alcaloizii totali și se împart în următoarele 3 subgrupe:
 subgrupa ergotaminei
ergotamina-ergotaminina
ergosina-ergosinina
ergovalina-ergovalinina
ergobina-ergobinina
 subgrupa ergotoxinei
ergocristina-ergocristinina
ergocriptina-ergocriptinina
ergocornina-ergocorninina
ergobutirina-ergobutirinina
 subgrupa ergoxinei
ergostina-ergostinina
ergobutina-ergobutinina
La formarea catenei peptidice participă 3 aminoacizi; unul dintre acești aminoacizi
este α-hidroxialanina în cazul alcaloizilor de tip ergotamină, α-hidroxivalina la alcaloizii de
tip ergotoxină sau α-metilhidroxialanina la alcaloizii de tip ergoxină. Prolina este aminoacidul
comun tuturor alcaloizilor. Cel de al treilea aminoacid din catenă este variabil, în funcție de
alcaloid putând fi leucina, fenialanina, valina sau acidul aminobutiric.
Modul de formare a catenei peptidice este exemplificat pentru ergotamină în figura 19.
 prolina
hidroxialanina
OH
O
N
CO NH
N
O
O

N CH2-C 6H5
CH3
H fenilalanina

HN

Fig. 19 Formarea catenei polipeptidice

Alcaloizii din fiecare subgrupă și aminoacizii componenți ai catenei lor peptidice sunt
prezentați în tabelul 15, iar structurile corespunzătoare în fig. 20:

Tabelul 15. Alcaloizi peptidici din Secale cornutum

Subgrupa Alcaloizi derivați Catena peptidică
acid acid aminoacid aminoacid aminoa
lisergic izolisergic specific caracteristic cid
alcaloidului subgrupei comun
I. Ergotaminei ergotamina ergotaminina fenilalanina α-hidroxialanina prolina
R = - CH2-C6H5
ergosina ergosininina leucina
R= CH2CH (CH3)2
ergovalina ergovalinina valina
R = - CH(CH3)2
ergobina ergobinina acid aminobutiric
R= -CH2CH3
II. Ergotoxinei ergocristina ergocristinina fenilalanina α-hidroxivalina
R = - CH2-C6H5
ergocriptina ergocriptinina leucina
R= CH2CH (CH3)2
ergocornina ergocorninina valina
R = - CH (CH3)2
 ergobutirina ergobutirinina acid aminobutiric
R= -CH2CH3
III. Ergoxinei ergostina ergostinina fenilalanina α-
R = - CH2-C6H5 metilhidroxialani
α-ergoptina α-ergoptinina leucina na
R= CH2CH(CH3)2
ergonina ergoninina valina
R = - CH(CH3)2
ergobutina ergobutinina acid aminobutiric
R= -CH2CH3

OH
CH3 O
N

O N N H
H O
H
O H
R

N
CH3
H

HN

I. Ergotamine

CH3 OH
O
H3C N

O N N H
H O
H
O H
R

N
CH3
H

HN

II. Ergotoxine
 CH3
OH
O
N

O N N H
H O
H
O H
R

N
CH3
H

HN

III. Ergoxine
Fig. 20 Structura alcaloizilor peptidici din cornul de secară

Alcaloizii peptidici sunt insolubili în apă.

În ergot sunt prezenți de asemenea alcaloizi de tip ergolinic fără funcție carboxil
(derivați 8-ergolenici, secoergolinici și ergolinici propriu-ziși) denumiți generic clavine. Ei nu
prezintă valoare terapeutică, dar sunt importanți în biosinteza alcaloizilor lisergici și recent s-a
demonstrat faptul că dezvoltă efecte antimicrobiene.
Produsul vegetal mai conține:
- pigmenți cu structură antrachinonică (endocrocină, clavorubină) și xantonică,
- fitosteroli (ergosterol, stigmasterol),
- aminoacizi (acizii aspartic și glutamic, fenilalanina, asparagina, histidina),
- amine (metilamina, trimetilamina, etilamina, colina, tiramina, putresceina),
- lipide (20-40%),
- glucide, săruri minerale.

Izolare
Datorită ușurinței cu care racemizează izomerii levogiri, izolarea alcaloizilor în stare
pură din Secale cornutum este problematică.
Școala lui Stoll a pus la punct un procedeu bazat pe solubilitatea selectivă a
alcaloizilor în solvenți diferiți. Se obțin astfel pe de o parte alcaloizii solubili în apă și
separat cei insolubili.
Pentru izolarea ergometrinei, pulberea de ergot degresată în prealabil cu eter de petrol
sau hexan, se alcalinizează cu hidroxid de magneziu și se extrage succesiv cu apă, iar pentru
obținerea alcaloizilor peptidici, se extrage cu eter.
 Metode actuale folosesc schimbători de ioni pe bază de rășini sintetice sau argile acide.
Schimbătorul de ioni se adaugă direct în mediul de extracție și astfel fixează alcaloizii. Rășina
sau argila se spală de ionii schimbați, apoi se eluează cu eter amoniacal, care dizolvă și separă
alcaloizii în totalitate. Pentru purificare se trece alternativ în soluție de acid succinic 1-3% și
respectiv, benzen amoniacal sau toluen cu o concentrație mică de fenol.

Identificare
Specifică alcaloizilor lisergici este reacția van Urck, care constă în obținerea unei
colorații albastre la tratarea soluției extractive acide de ergot cu o soluție sulfurică de p-
dimetilaminobenzaldehidă (PABA).

Dozare
Se poate aplica o metodă colorimetrică bazată pe reacția van Urck. Pulberea de ergot
degresată cu eter de petrol se extrage prin agitare cu eter etilic în prezență de oxid de
magneziu și apă, când alcaloizii săruri sunt deplasați sub formă de alcaloizi bază. Extractul
eteric se epuizează cu acid tartric 1%. Soluția acidă se tratează cu PABA și perhidrol și se
colorimetrează la 570 nm. Conținutul de alcaloizi totali se exprimă în tartrat de ergotamină.

Acțiune și utilizări
În 1582, A. Lonicer menționează utilizarea cornului de secară în declanșarea
travaliului, doza activă fiind considerată a fi constituită din 3 scleroți de dimensiuni medii.
Aceasta este de altfel prima consemnare europeană a acțiunii terapeutice a produsului
Secale cornutum.
Introducerea ergotului în medicina europeană se realizează mult mai târziu (abia în
secolul al XIX-lea), poate și datorită epidemiilor de ergotism cunoscute de ”lumea veche”.
Astăzi în terapeutică nu se folosește produsul ca atare și nici extractele, ci doar
alcaloizii în stare pură.
Activitatea farmacologică principală a alcaloizilor din cornul de secară se exercită la
nivelul uterului și al vaselor de sânge. Totodată, prin analogia structurală cu amine endogene
de tipul noradrenalinei, dopaminei și serotoninei, alcaloizii din Secale cornutum au afinitate
pentru receptorii specifici acestor neurotransmițători, exercitând efecte atât agoniste, cât și
antagoniste. De asemenea se pot fixa preferențial pe un anumit tip de receptor și doar în mică
măsură pe alți receptori, ceea ce explică complexitatea acțiunii farmacologice pentru cei mai
mulți dintre alcaloizi
 La nivel uterului, alcaloizii din cornul de secară stimulează contracțiile fibrelor netede
ale mușchiului uterin. Această acțiune denumită ocitocică este imprimată de legătura dublă
dintre atomii de carbon C9 și C10 ai acidului lisergic și se manifestă îndeosebi la alcaloizii de
tip aminoalcool.
La nivel vascular, dozele terapeutice de alcaloizi provoacă vasoconstricție prin efect
direct pe mușchii netezi arteriolari; la doze mari, superioare celor terapeutice, se manifestă
proprietăți α-adrenolitice. Acțiunea vasoconstrictoare este cea mai intensă pentru alcaloizii
peptidici și scade brusc pentru cei de tip aminoalcool. Dacă se hidrogenează legătura dublă
din poziția 9-10 a acidului lisergic, acțiunea ocitocică dispare la toți alcaloizii din cornul de
secară. În schimb, în special alcaloizii ergotoxinici își păstrează activitatea adrenolitică, care
este mult mai intensă și devine acțiunea lor principală la doze terapeutice.
Ergometrina prezintă efecte farmacologice multiple, însă doar acțiunea ocitocică este
relevantă din punct de vedere clinic.
La doze terapeutice influențează pozitiv toți cei 3 parametri ai contracției uterine:
tonusul, amplitudinea și frecvența. Consecutiv creșterii tonusului (acțiune uterotonică),
ergometrina închide sinusurile venoase din miometru, oprind hemoragia și dezvoltând o
acțiune hemostatică uterină.
Ergometrina se indică pentru profilaxia și tratamentul hemoragiilor post-partum și
post-abortum, în caz de involuție uterină imperfectă.
Alcaloidul poate provoca tetanie uterină, cu ruptură uterină, diminuarea circulației
utero-placentare și traumatizarea fătului (hipoxie, hemoragie intracraniană). Compusul nu se
administrează înaintea eliberării umărului anterior al copilului. Alte reacții adverse sunt:
greața, voma, fenomene alergice și creșterea presiunii arteriale (favorizată de asocierea cu alte
ocitocice sau vasoconstrictoare). Ergometrina nu se folosește pentru inducerea travaliului sau
în iminența de avort spontan, deoarece poate provoca accidente grave.
Se impune administrarea cu prudență a ergometrinei în caz de hipertensiune arterială,
boli vasculare obliterante, boli cardiace, afecțiuni hepatice și renale, stări septice.
Se utilizează sub formă de maleat, doza uzuală fiind de 0,2-0,5 mg intramuscular de 2-
4 ori pe zi sau la nevoie. În hemoragiile post-partum severe, se injectează i.v. 0,125-0,250 mg,
iar în metroragiile ușoare, se administrează oral 0,5 mg de 3 ori/zi, timp de 3 zile.
Ergotamina se comportă ca un agonist parțial sau antagonist în domeniul
noradrenergic, dopaminergic sau serotoninergic prin analogia structurală cu serotonina și
catecolaminele fiziologice.
 Administrată oral, ergotamina are o biodisponibilitate redusă (sub 1%) datorită
metabolizării la primul pasaj hepatic; asocierea cafeinei conduce la o creștere importantă a
biodisponibilității ergotaminei. Se elimină predominant biliar.
La doze terapeutice (1-2 mg/zi) determină vasoconstricție, fiind influențate mai ales
vasele cerebrale, periferice, coronare și mezenterice. Timpul de înjumătățire este de circa 2
ore, dar efectul vasoconstrictor durează 24 ore, cu posibilitatea de cumulare a alcaloidului.
Prezintă efect ocitocic durabil, acțiunea fiind mai intensă pe uterul gravid. Utilizată
post-partum, ergotamina închide sinusurile venoase uterine, oprește hemoragia și favorizează
retracția uterină. Administrarea alcaloidului se face numai după expulzia fătului și a placentei,
în caz contrar efectul ocitocic putând induce ruptură uterină.
Datorită efectului vasoconstrictor de la nivelul carotidei ce reduce distensia dureroasă
a arterelor extra- și intracraniene, ergotamina poate suprima durerea din crizele de migrenă,
fiind utilă și în alte cefalei vasculare
Ergotamina nu trebuie utilizată în cure prelungite sau la pacienții cu mai multe crize pe
săptămână, deoarece la administrarea consecutivă timp de 2 zile poate determina apariția unei
cefalei de rebound.
Reacțiile adverse frecvente sunt: greața, voma, tulburări ischemice cu parestezii și
durere. Este contraindicată administrarea ergotaminei în caz de cardiopatie ischemică, HTA,
afecțiuni vasculare obliterante, sarcină, naștere (acțiune ocitocică predominant spastică), boli
hepatice și renale.
Sub formă de tartrat, ergotamina se folosește pentru tratamentul crizei de migrenă și al
altor forme de cefalee vasculară, eficacitatea fiind cu atât mai mare cu cât administrarea se
face la începutul crizei dureroase. Doza este de maxim 6 mg/zi și 12 mg/săptămână. În
cazurile severe se injectează 0,5-1,5 mg odată și cel mult 3 mg/săptămână.
Asocierea ergotaminei cu unele medicamente, alcool sau nicotină, determină o
potențare a toxicității acesteia sau o prejudiciere a acțiunii sale (tabelul 16).

Tabelul 16. Interacțiuni ale ergotaminei

Medicament/substanță Efect
amfetamina, efedrina, adrenalina  creșterea puternică a tensiunii arteriale
dopamina  potențarea efectelor adverse ale
ergotaminei (gangrena)
antibiotice macrolide (eritromicină)  risc de accidente ischemice
alcool, nicotina  scad acțiunea ergotaminei; accentuează
cefaleea

Ergotoxina nu se folosește în terapeutică.

Derivați de semi/sinteză (fig. 21)

Metilergometrina, un derivat de sinteză, are proprietăți asemănătoare ergometrinei,
dar o potență mai mare. Se folosește sub formă de maleat sau tartrat.
Dihidroergotamina este un derivat al ergotaminei, cu acțiune vasoconstrictoare ce
interesează în special sistemul venos și care se indică în tratamentul hipotensiunii ortostatice
și al stărilor hipotensive cronice determinate de dezechilibrul mecanismelor de reglare
vegetativă și hipotonie venoasă. Datorită creșterii tonusului venos și măririi vitezei fluxului
sanguin, dihidroergotamina este utilă în profilaxia trombozelor venoase profunde
postoperatorii. Se folosește sub formă de mesilat sau bitartrat, doza recomandată fiind de
3 mg de 3 ori/zi, oral, dupa mese.
Este eficace ca antimigrenos, fiind administrată injectabil, i.m. sau i.v., în cazurile
rebele de migrenă, fără a se depăși 2 mg/zi sau 6 mg/săptămână. În scopul profilaxiei crizelor
de migrenă se poate administra oral, câte 1-2 mg de 3 ori/zi. Reacțiile adverse și
contraindicațiile sunt similare ergotaminei, cu deosebirea că dihidroergotamina nu mai
prezintă acțiune ocitocică.
Dihidroergotoxina, care reprezintă amestecul derivaților hidrogenați ai alcaloizilor
corespunzători din Secale cornutum: dihidroergocornină, dihidroergocristină și
dihidroergocriptină, determină vasodilatație și o scădere ușoară a tensiunii arteriale, cu
bradicardie.
Studii de farmacologie clinică au evidențiat că dihidroergotoxina provoacă la om o
creștere a fluxului sanguin cerebral, o intensificare a circulației retiniene și o mărire a
circulației în membre, evidentă în condiții de repaus, când tonusul simpatic al vaselor
musculare este ridicat.
Efectele vasculare ale dihidroergotoxinei se datoresc în principal blocării receptorilor
α-adrenergici, dar și unei acțiuni centrale, ce determină creșterea influențelor vagale și o
inhibiție vagală simpatică. În plus, ea acționează agonist asupra receptorilor dopaminergici și
serotoninergici. La beneficiul terapeutic contribuie și schimbările metabolice induse la nivel
neuronal, precum: creșterea consumului de oxigen, modificarea cantității de AMPc.
 Se absoarbe pe cale digestivă în proporție de 25%. Este metabolizată predominant
hepatic și se elimină prin bilă și scaun.
Dihidroergotoxina se recomandă în tratamentul aterosclerozei cerebrale la bătrâni
(acționează prin creșterea activității psihice, atenuarea unor tulburări de memorie și de
comportament, ameliorarea dispoziției afective și reducerea anxietății), accidente cerebrale
ischemice și sechelele acestora, tulburări cohleovestibulare, tulburări ale circulației retiniene.
Se administrează obișnuit oral, sub formă de mesilat (metansulfonat), 1,5 mg de
3 ori/zi, la mese sau la nevoie, intramuscular, 0,3-0,6 mg de 1-2 ori/zi.
Reacții adverse: greață, vomă, mai ales la administrarea pe stomacul gol, congestie și
obstrucție nazală. Injectarea intravenoasă în situațiile de urgență poate fi cauză de
hipotensiune și bradicardie, de aceea se face sub controlul tensiunii arteriale.
Nicergolina este un compus format din acid lisergic hidrogenat și acid nicotinic.
Prezintă efect α-adrenolitic și relaxant vascular direct musculotrop. Stimulează circulația
cerebrală, îmbunătățește procesele metabolice neuronale. Indicațiile principale de utilizare
sunt insuficiența circulatorie cerebrală și sechelele după accidente vasculare cerebrale.
Produsul nu se folosește în hipotensiune arterială, sarcină, hemoragii și în asociere cu α- sau
-adrenolitice.
Metisergida este slab vasoconstrictoare și ocitocică, inhibă eliberarea histaminei. Se
administrează profilactic în migrenă, reducând numărul și intensitatea crizelor, precum și în
alte cefalei vasculare. Compusul este contraindicat în hipertensiune arterială, insuficiență
coronariană, ulcer gastro-duodenal, insuficiență hepatică și renală, sarcină, tulburări vasculare.
Se folosește sub formă de maleat.
Bromocriptina sau 2-brom-ergocriptina acționează ca agonist dopaminergic. Inhibă
secreția de prolactină chiar la doze mici, efectul fiind favorabil în sindromul galactoree-
amenoree și în tratamentul sterilității prin hiperprolactinemie. La doze mari prezintă acțiune
antiparkinsoniană datorită stimulării receptorilor dopaminergici de la nivelul neuronilor din
corpul striat. Se indică pentru acest efect la bolnavii cu parkinsonism care nu mai pot fi tratați
eficient cu levodopa.
Dozele mari de bromocriptină provoacă greață, uscăciunea gurii, constipație, amețeli,
aritmii, hipotensiune ortostatică, spasme vasculare de tip Raynaud, tulburări psihice. Se
administrează cu prudență în hemoragie digestivă, psihoze și boli cardiovasculare grave.
Se folosește sub formă de metansulfonat.
 Pergolidul are proprietăți similare bromoergocriptinei. Sub formă de mesilat, se indică
în tratamentul bolii Parkinson, ca adjuvant al levodopei, pentru a reduce fluctuațiile
răspunsului terapeutic.
Lisuridul este un antagonist al serotoninei și agonist dopaminergic. Se indică în
profilaxia migrenei, ca inhibitor al lactației și în amenoree secundară datorită
hiperprolactinemiei. În boala Parkinson prezintă efecte comparabile cu ale bromocriptinei. Nu
se folosește în insuficiența coronariană, tulburări circulatorii periferice și sarcină.

Br

CH2-CH 3

CO-NH-CH O
H
H
CH2OH
O
H3CO
N N
CH3 CH3
H H

HN HN

metilergometrina nicergolina

OH
O
O N
NH
O NH H
OH N
H H O
H
O H

N CH3 N
CH3
H H

N HN
H3C Br

metisergida bromocriptina
 O

S
H NH N
H

H
N N
CH3
H H

HN
NH

pergolid lisurid
Fig. 21 Derivați semi/sintetici ai alcaloizilor lisergici

Produse farmaceutice
 cu alcaloizi naturali
- Cofedol (Sicomed, România), drajeuri cu 1 mg tartrat de ergotamină și 100 mg cafeină;
- Maleat de ergometrină (Zentiva, România), soluție injectabilă 0,2 mg/ml; drajeuri
0,125 mg; soluție de uz intern 0,25 mg/ml;

 cu derivați semi/sintetici
- Bromocriptin (Biofarm, România), drajeuri cu 2,5 mg bromocriptină;
- Bromocriptina (Poli. Ind. Chimica, Italia), capsule cu 5 mg, 10 mg bromocriptină;
- Co-dergocrin (Terapia Ranbaxy, România), soluție de uz intern ce conține
dihidroergotoxină 0,1%;
- Daverium (Poli. Ind. Chimica, Italia), comprimate cu 20 mg dihidroergocriptină;
- Ergoceps (Antibiotice, România), soluție de uz intern ce conține 1 mg
dihidroergotoxină/ml;
- Hydergine (Novartis Pharma, Elveția), soluție de uz intern cu 1 mg
dihidroergotoxină/ml;
- Metilergometrina (Zentiva, România), drajeuri cu 0,125 mg de maleat de
metilergometrină;
- Permax (Eli Lily, Marea Britanie), comprimate cu 0,05 mg pergolid;
- Redergin (Lek Pharmaceuticals, Slovenia), soluție de uz intern cu 1 mg
dihidroergotoxină/ml; soluție injectabilă 0,3 mg/ml;
 - Santamin (Santa, Grecia), soluție de uz intern cu 1 mg dihidroergotoxină/ml;
comprimate 1,5 mg;
- Secatoxin (Ivax, Cehia), soluție orală cu 1 mg dihidroergotoxină/ml;

IV.5. Alcaloizi monoterpen-indolici

Este un grup vast de substanțe (peste 2200 de compuși identificați) caracterizați
printr-o mare diversitate structurală.

Răspândire
Prezintă o distribuție limitată la trei familii: Apocynaceae, Loganiaceae și Rubiaceae.
Majoritatea alcaloizilor cu potențial farmacologic sau aplicații terapeutice au fost izolați din
familia Apocynaceae.

Biosinteză
Cea mai remarcabilă caracteristică a alcaloizilor din acest grup o reprezintă originea
lor biosintetică comună: precursorul unic al tuturor compușilor cunoscuți este o glicozidă,
denumită strictozidina. Aceasta se formează prin condensarea triptaminei cu o aldehidă
monoterpenică (secologanozida), sub acțiunea unei enzime specifice, strictozidin- sintaza. La
rândul său, secologanozida, rezultă prin desfacerea nucleului ciclopentanic al loganozidei
obținută pe calea dimetilalil- (DMAPP) și izopentenilpirofosfatului (IPP), din acidul
mevalonic (fig. 22).

O-PP O-PP

DMAPP + IPP
 CH2OH

geraniol

10-oxo-geranial

COOCH3
H

HO
O
H3C
H
OGlu

iridodial

COOCH3
H

HO
O

H3C H
OGlu

loganozida
 O
H
OGlu

H
O NH2
H3COOC NH

secologanozida + triptamina

9 6
8 7 5
10
18
11 1 3 NH
NH 19
12
14 15 OGlu
20
21
O
H3COOC 16
17

strictozidina
Fig. 22 Biogeneza strictozidinei (Glu=glucozil)

Structură chimică. Clasificare

Diversitatea structurală a alcaloizilor monoterpen-indolici este determinată pe de o
parte de restul de triptamină, iar pe de altă parte de nucleul monoterpenoidic, ce pot suferi
transformări și rearanjări spațiale multiple.
Există următoarele categorii structurale importante de alcaloizi monoterpen-indolici:
a) Alcaloizi cu schelet corinanteanic și stricnanic, în care unitatea monoterpenoidică
rămâne intactă (fig. 23).
Tipul corinanteanic include:
- nucleul heteroiohimbanic: ajmalicina, serpentina (Rauwolfia serpentina L.),
- nucleul iohimbanic: rezerpina, rescinamina (Rauwolfia serpentina L.), iohimbina
[Pausinystalia yohimbe (K.Schum.) Pierre],
- nucleul ajmalinic: ajmalina (Rauwolfia serpentina L.),
- nucleul rubanic: chinina, chinidina (Cinchona sp.),
Tipul stricnanic este reprezentat de alcaloizi monomeri (stricnina, brucina), ce se
întâlnesc în specii asiatice de Strychnos (S. nux-vomica L., S. ignatii Berg.), precum și de
alcaloizii dimeri (C-toxiferine), caracteristici speciilor sud-americane (S. toxifera M.R.
Schomb ex Benth.).

N
NH

schelet tip corinantean

N N
NH N
NH

O N

nucleu heteroiohimbanic nucleu iohimbanic nucleu de ruban

H
N
N
N
H H H H
CH3 OH
H3CO
H H
O
H3COOC N

ajmalicina chinina
 N
H3CO NH
H H

H
OCH3
H3COOC OCO

OCH3 OCH3

OCH3

rezerpina

OH

H
N OH
N
H
H
CH3

ajmalina

N
N
H

N
N H H
O
O
O H

schelet stricnanic stricnina

Fig. 23 Alcaloizi cu schelet de tip corinantean și stricnanic

b) Alcaloizii cu schelet aspidospermanic și eburnanic prezintă modificări la nivelul

unității monoterpenoidice.
Sunt întâlniți în familia Apocynaceae. Prima structură cu schelet de tip
aspidospermanic, tabersonina, a fost izolată din semințele de Amsonia tabernaemontana Walt.,
iar alcaloidul ce dă numele grupei, aspidospermina, a fost extrasă din scoarțele de
Aspidosperma quebracho-blanco (Schltr.) Lyons. Ulterior, tabersonina a fost identificată și în
semințele unor specii de Voacanga (V. africana Stapf., V. thouarsii Roem & Schult) sau în
Catharanthus roseus (L.) G. Don.
Alți alcaloizi de acest tip sunt: vindolina din Catharanthus roseus și vincadiformina,
vincadina, minovina, minovincina, chebrachamina din Vinca minor.
Totodată, alcalozii citostatici, vincristina și vinblastina din Catharanthus roseus, au în
molecula lor un rest de vindolină, dar și un nucleu de tip ibogainic.
Cel mai important alcaloid cu schelet eburnanic este vincamina izolată din partea
aeriană de Vinca minor L. (fig. 24).

N
N

NH

aspidosperman eburnan

N N
H

N N
H
COOCH3 OCH3 COCH3

tabersonina aspidospermina

N
H H
CH3 N
OH N
H3CO N OCOCH3 HO
H
CH3 COOCH3
COOCH3 CH3

vindolina vincamina
Fig. 24 Alcaloizi cu schelet aspidospermanic și eburnanic
c) Alcaloizii cu schelet iboganic sunt caracteristici familiei Apocynaceae. Ca și la alcaloizii
de tip aspidospermanic, unitatea structurală de natură monoterpenoidică este cea care suferă
modificări și rearanjări.
Compușii din seria iboga (ibogamina, ibogaina, catarantina) (fig. 25) au fost izolați din
specia vest africană Tabernanthe iboga (L.) Nutt. sau din Catharanthus roseus.

N
N
NH
NH
COOCH3

schelet iboganic catarantina

H3CO
N

NH

ibogaina
Fig. 25 Alcaloizi cu nucleu iboganic

În categoria structurilor indol-monoterpenice sunt incluși și alcaloizii oxindolici:

mitrafilina, rincofilina (Uncaria sp.), gelsemina, gelsemicina [Gelsemium sempervirens (L.) J.
St.-Hil.] (fig. 26).

COOCH3
H
O
O
NH
NCH3
H H N
O NH O

mitrafilina gelsemina
Fig. 26 Alcaloizi oxindolici
 Acțiune farmacologică
Alcaloizii monoterpen-indolici se caracterizează prin acțiuni variate și specifice, dintre
care cele mai cunoscute sunt:
- antihipertensivă (rezerpina),
- antiaritmică (chinidina, ajmalina),
- vasodilatatoare cerebrală (ajmalicina, vincamina),
- antitumorală (vinblastina, vincristina, camptotecina și derivații lor de semisinteză),
- stimulantă la nivel medular (stricnina),
- stimulantă SNC (ibogaina, alcaloizi harmanici),
- antimalarică (chinina),
- simpatolitică (iohimbina),
- hipoglicemiantă (alcaloizii monomeri din Catharanthus roseus),
- imunostimulatoare (alcaloizii oxindolici pentaciclici din Uncaria sp.).

PRODUSE VEGETALE

IV.5.1. Strychni semen

Reprezintă semințele speciei Strychnos nux-vomica L. (Loganiaceae).

Planta este un arbore liană ce atinge 10-25 m, care este răspândit în Asia de Sud-Est
(India, Vietnam) și în nordul Australiei.
Prezintă frunze ovale, lucioase, persistente și flori mici, albe sau alb-verzui, grupate în
cime. Fructele sunt bace sferice, având culoarea și mărimea unei portocale. La interior au o
pulpă albă în care se găsesc 3-5 semințe.
Semințele sunt dure și au formă de disc cu marginile îngroșate. Fața dorsală este ușor
concavă, iar cea ventrală, convexă. În centrul feței ventrale se observă o mică protuberanță ce
constituie hilul. De la acesta pornește către margine o linie îngustă, mai închisă la culoare,
uneori mai puțin vizibilă, care reprezintă rafeea. Ea se termină la marginea seminței printr-o
proeminență mică și ascuțită, micropilul. Produsul are un aspect lucios și catifelat datorită
numeroșilor peri îndoiți de la bază și care sunt îndreptați radiar de la centru spre periferie.
Culoarea este cenușiu-deschisă, iar atunci când sunt proaspete, cenușiu-verzuie. Gustul este
foarte amar, iar mirosul lipsește.
 Frunzele, scoarțele și semințele diferitelor specii de Strychnos au fost folosite de către
populația din locurile de origine a plantelor pentru proprietățile lor tonice și stimulante, ca și
la prepararea de otrăvuri pentru săgeți.
În Europa, produsul a fost introdus în secolul al XV-lea, fiind folosit ca otravă pentru
animalele dăunătoare (rozătoare).
Denumirea speciei ”nux vomica” nu descrie o proprietate a acestor semințe, ele
neavând acțiune vomitivă. Se presupune că această denumire ar fi trecut în mod eronat asupra
speciei descrise datorită faptului că în secolul al XV-lea și începutul secolului al XVI-lea, se
foloseau în scop emetic (vomitiv), semințele unei alte specii de Strychnos și anume, S.
potatorum.

Obținere
Se recoltează fructele mature, se îndepărtează pulpa și se scot semințele care se spală
și se usucă la soare.

Compoziție chimică
Produsul vegetal conține 1-3% alcaloizi cu nucleu stricnanic localizați în endosperm și
embrion. Alcaloidul principal este stricnina, ce reprezintă 50% din totalul alcaloidic. Alături
de aceasta în proporție aproape egală (40%) se găsește brucina care este din punct de vedere
chimic, 10,11-dimetoxistricnina.
În cantități mici (2-3% din totalul alcaloidic) sunt prezenți alcaloizii secundari
constituiți din derivații hidroxilați și metoxilați ai stricninei (α- și -colubrine,
pseudostricnina), precum și produșii de degradare a acesteia (vomicina, izostricnina, novacina)
(fig. 27).
 R2 CH3

N O N
R
H
R1 H
N
H H N
O O
H O O

stricnina: R=H; R1=H; R2=H; novacina

brucina: R=OCH3; R1=OCH3; R2=H;
α-colubrina: R=H; R1=OCH3; R2=H;
-colubrina: R=OCH3; R1=H; R2=H;
pseudostricnina: R=H; R1=H; R2=OH;
Fig. 27 Structuri ale alcaloizilor din Strychni semen

Stricnina și brucina au fost identificate și în frunzele mature și tinere ale plantei;

frunzele tinere conțin și alcaloizi secundari, dar în cantități mici.
Toți alcaloizii se găsesc în materialul vegetal sub formă de săruri cu acidul igazuric
(clorogenic).
Produsul vegetal mai conține:
- o heterozidă amară denumită loganozidă (2%), importantă în biogeneza alcaloizilor,
- ulei gras (2-5%),
- steroli,
- poliholozide (manane, xilane, arabane),
- triterpene pentaciclice (cicloartenol, α-amirenol).

Biosinteză
Din strictozidină rezultă printr-un șir de reacții care implică și -oxidarea nucleului
indolic, un intermediar denumit prekuamicină. Acesta este ulterior transformat în akuamicină
din care apoi, prin alchilare cu aceto-acetil CoA, oxidarea carbonului terminal alilic și
ciclizare reductivă, rezultă stricnina (fig. 28).
 N

NH
NH H
H H N H
OGlu
H3COOC
H
OH
H3COOC

strictozidina prekuamicina
H

N
N
H

H
N
NH
H H
O O
COOCH3
H

akuamicina stricnina
Fig. 28 Biosinteza nucleului stricnanic/stricninei (Glu = glucozil)

Izolare
Alcaloizii din semințele de Strychnos nux-vomica pot fi extrași cu cloroform după
alcalinizarea prealabilă cu apă de var a produsului vegetal. În continuare, extractul
cloroformic se agită cu acid sulfuric diluat, se separă faza acidă ce se alcalinizează, iar
precipitatul obținut după filtrare conține alcaloizii sub formă de bază.
Separarea celor 2 alcaloizi principali se bazează pe solubilitatea lor diferită în alcool
de 25%, stricnina fiind insolubilă, în timp ce brucina este solubilă.
În industrie, solventul utilizat pentru extracția alcaloizilor este benzenul.

Identificare
O secțiune transversală prin sămânță, în prealabil degresată cu eter de petrol, la tratare
cu 1-2 picături acid azotic fumans se colorează în galben-portocaliu în dreptul celulelor ce
conțin brucină.
Cu reactivul Mandelin, celulele în care este localizată stricnina se colorează în violet.
Prin reacția de precipitare cu acidul picric, stricnina formează cristale subțiri,
prismatice, în timp ce brucina conduce la cristale mai groase.
Dozare
Se poate realiza prin mai multe tehnici, în trecut fiind foarte mult folosită o metodă
volumetrică și anume, titrarea acidimetrică indirectă. În această metodă, pulberea vegetală
degresată cu eter de petrol se extrage cu amestec de eter-cloroform, în prezență de amoniac.
Soluția extractivă separată se distilă pentru îndepărtarea solventului, iar reziduul
obținut se dizolvă în alcool neutralizat, se adaugă un volum exact măsurat de HCl 0,1N și se
titrează excesul de acid cu NaOH 0,1N în prezența indicatorului roșu de metil. Rezultatul se
exprimă în amestec de părți egale de stricnină și brucină.
Pentru dozarea selectivă a stricninei, brucina se transformă în dinitrobrucină, prin
tratare cu acid azotic la rece, se alcalinizează cu carbonat de sodiu și se extrage cu cloroform
ce dizolvă numai stricnina.
În prezent sunt folosite îndeosebi metodele spectrofotometrice prin care se măsoară
absorbanța extractului alcaloidic la două lungimi de undă, 258 nm și respectiv, 300 nm.
Farmacopeile mai vechi prevedeau pentru produsul Strychni semen un minim de 2,5%
alcaloizi exprimați în părți egale de stricnină și brucină.

Acțiune și utilizări
În doze mici, produsul vegetal crește secreția gastrică, stimulează digestia, acționând
ca un tonic general al organismului, prin efectul substanțelor amare.
Stricnina, alcaloidul principal din produsul vegetal, este un stimulent medular și
bulbar. Ea determină hiperexcitabilitate reflexă secondată de crize convulsive, prin eliminarea
controlului inhibitor al diferitelor sisteme neuronale, de la nivel cerebral și medular și
antagonizează competitiv acționarea unor receptori specifici de către glicină, un
neurotransmițător ce funcționează ca inhibitor postsinaptic în trunchiul cerebral și măduvă.
A fost folosită în doze mici ca tonic muscular, stimulent al motilității gastrointestinale
în paralizii periferice de origine reumatică, infecțioasă sau toxică; de asemenea s-a utilizat ca
analeptic respirator în convalescență și drept aditiv în scăderea senzațiilor gustative și tactile,
a capacității vizuale și auditive.
Deoarece eliminarea renală este lentă, stricnina se poate cumula în organismul uman.
Este contraindicată administrarea stricninei în afecțiuni hepatice, renale, stări de
excitație și hipertonie.
Efectele toxice apar deja de la cantități de câteva mg, doza letală la adulți fiind de
0,2 mg/kg corp. În intoxicațiile cu stricnină apare o intensificare accentuată a excitabilității
reflexe, producându-se contracții musculare spastice, dilatarea pupilelor și opistotonos; de
asemenea, se înregistrează o creștere a sensibilității la lumină și zgomot. Moartea se produce
prin asfixie.
Derivații barbiturici administrați intravenos antagonizează efectele stricninei, putând fi
folosiți ca antidot în intoxicațiile cu stricnină.
Brucina prezintă aceeași acțiune ca și stricnina, dar este de 50 de ori mai puțin activă.
Nu are utilizări terapeutice, dar fiind alcaloidul cu gustul cel mai amar se folosește ca etalon
pentru stabilirea indicelui de amăreală.
Mult întrebuințat sub formă de tincturi și extracte în diferite preparate tonice și
digestive, astăzi produsul vegetal servește doar pentru extracția stricninei. Diferite specii de
Strychnos și în special S.ignatii Berg. se utilizează curent în homeopatie.

IV.5.2. Rauwolfiae radix

Produsul vegetal este constituit din rădăcinile și rizomii speciilor de Rauwolfia: R.

serpentina (L.) Benth. ex Kurz, R. micrantha Hook, R. vomitoria Afzel, R.tetraphylla L.
(specie colectivă ce include R. canescens L., R. heterophylla Roem et Schult și R. hirsuta
Jacquin), din familia Apocynaceae.
Plantele producătoare sunt răspândite în zonele tropicale și subtropicale din lume, fiind
originare din India, Indonezia, Borneo, Sri-Lanka (R. serpentina), Africa Centrală
(R.vomitoria) sau America Centrală (R. micrantha, R. tetraphylla).
Rauwolfia serpentina este un arbust sempervirescent ce nu depășește 1 m înălțime.
Prezintă un rizom dezvoltat însoțit de rădăcini numeroase, brun-negricioase, cilindrice și
torsionate, de unde și numele de serpentina.
Tulpina neramificată poartă frunze coriace, lanceolate sau oblung-ovate, dispuse în
verticile, câte 3 sau 5. Florile sunt albe sau roz, pe tipul 5, fiind grupate în cime terminale sau
axiale. Fructul este o drupă ovoidă, violet negricioasă la maturitate, cu o singură sămânță.
Toate părțile aeriene conțin un latex slab colorat ce exudă la incizare.
Produsul vegetal se prezintă sub forma unor fragmente cilindrice sau conice, îndoite
sau răsucite, lungi de 8-15 cm și groase de 0,5-2 cm. Pe suprafața externă se observă
numeroase striuri fine și crăpături longitudinale. Culoarea este galben-cenușie până la brun-
deschis, la exterior, și alb-gălbuie, la interior. Se exfoliază ușor. Gustul este amar, iar mirosul
lipsește.
 Drogul este cunoscut din cele mai vechi timpuri, în medicina ayurvedică circulând sub
numele de Sarpagandha. Produsul vegetal era folosit ca remediu antidizenteric, febrifug și în
tratarea unor boli psihice.
Sub formă de amulete sculptate însoțite de câteva mătănii, se considera că oferea
protecție față de mușcăturile de șarpe. Se spune că mangusta, micul animal ce omoară cobrele,
dacă este rănită în luptă, ingeră Rauwolfia, care conform legendei i-ar conferi imunitate față
de veninul de șarpe. De aceea, astfel de amulete rituale confecționate din Rauwolfia erau
folosite de către îmblânzitorii de șerpi. Totodată se povestește că Mahatma Gandhi (1869-
1948) bea în fiecare seară un ceai sedativ care conținea și rădăcină de Rauwolfia.
În Europa, Rauwolfia a fost adusă de portughezul Garcia da Orta, în secolul al XVI-lea,
fiind cunoscută sub numele de „poa da cobra”. A fost identificată ulterior de botanistul
Charles Plumier și a fost denumită după naturalistul Leonard Rauwolf.

Obținere
Rădăcinile și rizomii se recoltează toamna din culturi de la exemplare de 2 ani sau din
flora spontană de la plante în vârstă de 3-4 ani. După înlăturarea radicelelor și tulpinii, se
îndepărtează pământul, produsul se spală și se usucă în aer liber, la umbră. În cazul
rădăcinilor foarte groase (R. vomitoria), acestea se secționează longitudinal. Se practică și
recoltarea scoarței de pe tulpini, atunci când partea aeriană este foarte bine dezvoltată.

Compoziție chimică
Rădăcinile de Rauwolfia conțin 0,5-3% alcaloizi cu nucleu carbolinic (R.serpentina:
0,5-1,5%; R. vomitoria: 1,3-3%), localizați în special în zona corticală.
În funcție de structura chimică propriu-zisă, se disting următoarele tipuri principale de
alcaloizi:
a. derivați de tip iohimban
Reprezintă grupul cel mai important din punct de vedere farmacologic. Din punct
de vedere chimic sunt baze terțiare indolice cu o structură parțial hidrogenată de benz-indolo-
(2,3)-chinazolină. Alcaloizii principali din această subgrupă sunt:
- rezerpina,
- iohimbina,
- deserpidina (canescina),
- rescinamina (fig. 29).
 N
A NH
B C H H
N
NH
D
H

E H3COOC

OH

iohimban iohimbina

11
R1 3 N
NH
H

H 18
16
H3COOC OR2
17

OCH3

rezerpina: R1=OCH3; R2=3,4,5-trimetoxibenzoil;

rescinamina:R1=OCH3; R2=3,4,5-trimetoxicinamoil;
deserpidina: R1=H; R2=3,4,5-trimetoxibenzoil.
Fig. 29 Structuri ale alcaloizilor de tip iohimbanic

Rezerpina este alcaloidul cu activitatea farmacologică cea mai importantă dintre toți
componenții produsului vegetal. Ea reprezintă 3-6% din alcaloizii totali și din punct de vedere
chimic se deosebește de iohimbină prin prezența unui radical metoxi la C11 și o grupare
hidroxil la C18 ce este esterificată cu un acid benzoic trimetoxilat. Prin pierderea radicalului
metoxi de la C11, rezerpina formează deserpidina, iar înlocuirea acidului trimetoxibenzoic cu
acid trimetoxicinamic conduce la rescinamina. În cantități mai mici, în drog se găsesc
rezerpatul de metil, reserpoxidina, iohimbina alături de izomerii săi (α-, -, γ-iohimbina,
corinantina).
Rezerpina și rescinamina sunt baze slabe, astfel încât sărurile lor sunt solubile în
cloroform.
Prin tratare cu azotit de sodiu în prezența acidului sulfuric alcalozii de tip iohimban se
oxidează la 3,4-dehidroderivații corespunzători colorați, ce pot fi utilizați pentru dozare.
 b. derivați de tip heteroiohimbanic
Foarte apropiați structural de tipul iohimbanic, alcaloizii din această grupă se
caracterizează prin aceea că inelul E este un ciclu de dihidropiran.
La rândul lor se subîmpart în:
 baze terțiare, din care face parte ajmalicina (raubazina), alături de alcaloizii înrudiți:
rezerpinina, rezerpilina, izorezerpinina, ce predomină cantitativ și numeric. Alcaloizii
diferă între ei prin substituirea unuia sau a doi radicali metoxi la atomii C10 și C11,
prin stereoizomeria ciclurilor D și E, precum și prin poziția în spațiu a atomilor de H
de la C15 și C20 (fig. 30).

10
A B C
11 N
NH 21
D
20
15 E
16 O

heteroiohimban

N N
NH H3CO NH
H H H H

H H H
O O
H3COOC H3COOC

ajmalicina rezerpinina

H3CO

N
H3CO NH
H H

H
O
H3COOC

rezerpilina
Fig. 30 Structuri ale unor baze terțiare heteroiohimbanice
  baze cuaternare ce includ serpentina și izomerii săi, serpentinina și alstonina. Sunt
substanțe cristaline, puternic colorate în galben datorită sistemului de duble legături
conjugate din nucleul carbolinic. Ele se caracterizează ca fiind baze tari, cu valori
pK = 10-11. Nucleul de bază al acestei subgrupe de alcaloizi este tetrahidro-pirano-
indolidin-(2,3)-chinazolizidina (fig. 31).

+ _ +
N N
NH N

H
O O
H3COOC H3COOC

serpentina alstonina
Fig. 31 Structuri ale unor baze cuaternare heteroiohimbanice

Formal, acești alcaloizi generează prin hidrogenare, bazele terțiare.

c. derivați de tip sarpagină sau lochnerinic

Alcaloidul principal din acest grup este sarpagina (numele său provine din denumirea
sanscrită veche a plantei, Sarpagandha). Ea provine din nucleul iohimbanic prin introducerea
unui hidroxil la C5, ceea ce facilitează reacția cu restul acetaldehidic rezultat în urma
deschiderii ciclului E. Restul metilenic de la C16 se cuplează cu C5 și se formează un ciclu
heterociclic E sudat deopotrivă de ciclurile C și D. Concomitent are loc și metilarea nucleului
indolic (fig. 32) .

OH
5
A B C
N N
NH NH
D

E
16
CHO
 HO CH2OH

N
NH
H

sarpagina
Fig. 32 Alcaloizi tip sarpagină

d. derivați de tip ajmalinic

Sunt considerați baze terțiare indolinice, restul indolic din nucleul carbolinic fiind
parțial hidrogenat.
Alcaloizii din acest grup au reacție slab sau moderat alcalină și includ ajmalina și
izoajmalina. Ei provin din sarpagină prin cuplarea radicalului metilol (C17) cu atomul de
carbon C7, când se formează astfel un al șaselea ciclu (F) (fig. 33).

OH

7
CH2OH
F
N OH
N N
N
CH3
CH3
17

ajmalina
Fig. 33 Alcaloizi tip ajmalină

În compoziția chimică a produsului vegetal au fost identificați și alcaloizi cu structură

izochinolinică, precum tebaina și papaverina, compuși care au fost izolați pentru prima dată
din Opium, ulterior descoperindu-se și în Rauwolfia.
Alți constituenți ai produsului vegetal sunt:
- oximetilantrachinone,
- rezine,
- oze,
- fitosteroli (-sitosterol, stigmasterol),
 - flavonozide (glicozide ale cvercetolului și kemferolului),
- ulei volatil (0,22%),
- aminoacizi (acid aspartic, glutamic, serina, alanina),
- acizi grași.

Biosinteză
Prin cuplarea triptofanului cu secologanozida se formează un intermediar din
care rezultă strictozidina. Prin ciclizare aceasta conduce la pregeissoschizină și apoi
geissoschizină, compuși considerați precursorii biogenetici direcți ai alcaloizilor din
Rauwolfia. Astfel, prin ciclizarea și hidrogenarea pregeissoschizinei se formează iohimbina,
iar prin ciclizare, hidroliză, decarboxilare și hidratare, ajmalina.
Un derivat al pregeissoschizinei, și anume epipregeissoschizina generează rezerpatul
de metil din care prin esterificare cu acid veratric (acid 3,4,5-trimetoxibenzoic) se obține
rezerpina.
Din strictozidină prin hidroliză, scindarea viitorului ciclu E, reciclizare și hidrogenare
se formează ajmalicina (fig. 34).

CHO
COOH H
OGlu NH
+ NH
H H H
NH NH2 OGlu
O
H3COOC H
O
H3COOC

triptofan secologanozida strictozidina

N
N NH
NH
H
H

H
H
CH2 H3COOC
H3COOC
OH
OH

pregeissoschizina geissoschizina
 OH

N
NH
H H
N OH
H N

H3COOC CH3

OH

iohimbina ajmalina

N
N H3CO NH
H3CO NH H
H H

H
H
CH2 H3COOC OR
H3COOC

OH OCH3

epipregeissoschizina rezerpat de metil: R=H

rezerpina: R= 3,4,5-trimetoxibenzoil

NH N
NH NH
H H
H H
OGlu
H
E H
H O
O
H3COOC
H3COOC

strictozidina ajmalicina
Fig. 34 Biosinteza alcaloizilor din Rauwolfiae radix (Glu = glucozil)
Izolare
Se folosește extracția cu solvenți polari, conform schemei de mai jos:

Produs vegetal (pulbere)

Epuizare cu metanol fierbinte

Concentrare

Adaos de acid acetic 15% și

hexan

Separare

Faza hexanică
Faza acetică

Adaos de apă și dicloretan

Faza apoasă Faza organică

Alcaloizi secundari Separare selectivă cu solvenți

organici

Rezerpina Deserpidina

Schema de extracție a alcaloizilor din Rauwolfiae radix

Identificare
Rezerpina poate fi identificată printr-o reacție de culoare cu p-
dimetilaminobenzaldehida în mediu de acid sulfuric, când se obține o colorație albastră.

Dozare
O metodă specifică de determinare cantitativă are la bază reacția de culoare a
alcaloizilor baze slabe cu azotit de sodiu în prezență de acid sulfuric. Pentru dozare, alcaloizii
totali se extrag cu etanol, în aparatul Soxhlet. Solventul se distilă și prin treceri succesive în
soluție acidă și în cloroform, se purifică totalul alcaloidic. Se pregătesc 2 probe din extractul
alcaloidic evaporat la sec și reluat în alcool. Una din probe se tratează cu azotit de sodiu și
acid sulfuric 0,5 N, iar cealaltă servește drept martor. Se fotometrează la  = 530 nm.

Acțiune și utilizări
Deși renumit ca un vechi remediu ayurvedic folosit în tratarea bolilor mentale și
cardiace, Rauwolfia nu a atras atenția terapeuticii europene moderne decât după izolarea, în
1952, a rezerpinei și confirmarea acțiunii sale antihipertensive și neuroleptice.
Astăzi, produsul vegetal este recunoscut pentru proprietățile sale hipotensive și
sedative, efecte imprimate de alcaloizii rezerpinici, dar extractele ca atare nu se mai utilizează
pentru aceste indicații, datorită ofertei de substanțe de sinteză. În terapeutică se folosesc sub
formă de monopreparat sau în diverse asocieri, unii din alcaloizii componenți ca substanțe
pure, având un profil farmacologic bine conturat. Este vorba de rezerpină, ajmalicină
(raubazină) și ajmalină.
Rezerpina are proprietăți antihipertensive și neuroleptice, în funcție de doză. Dozele
mici au o acțiune hipotensivă moderată și provoacă bradicardie. Aceste efecte se instalează
lent, fiind maxime după 2 săptămâni de tratament și se mențin încă 1-6 săptămâni după
oprirea medicației.
Acțiunea antihipertensivă se exercită prin interferarea funcției sinapselor
noradrenergice din periferie, alcaloidul împiedicând recaptarea NA și a precursorilor săi
metabolici în depozite, ceea ce conduce la scăderea disponibilului de mediator (mecanism
neurosimpatolitic). La acțiunea hipotensivă contribuie și deprimarea unor centri simpatici
(mecanism central).
La doze mari, rezerpina diminuă depozitele sinaptice de NA, serotonină, DOPA în
SNC, dezvoltând o acțiune antipsihotică. Ea produce o reducere a activității psihomotorii și a
proceselor corticale, cu scăderea agresivității și restabilirea facultății de comunicare, fără
alterarea stării de conștiență. Pe baza mecanismului de acțiune, rezerpina este inclusă în
categoria neurolepticelor ”incisive” sau ”dezinhibitorii”.
Ca urmare a acțiunii neurosimpatolitice, rezerpina determină și alte efecte, precum:
- mioză,
- creșterea secrețiilor,
- stimularea motilității tractului gastro-intestinal.
Totodată, rezerpina diminuă activitatea hormonilor tiroidieni și în consecință crește
curba ponderală.
La administrare orală, alcaloidul prezintă o biodisponibilitate de 50%. Se leagă în
proporție mare de proteinele plasmatice (96%), se metabolizează în ficat și se elimină prin
urină (metaboliți) sau prin scaun (ca atare). Timpul de înjumătățire (T1/2) este de 11 zile.
Trece în circulația fetală și în secreția lactată.
Se indică în tratamentul hipertensiunii arteriale ușoare și moderate în asociere cu un
diuretic, deși prescrierea sa este extrem de limitată sau absentă, datorită existenței
numeroaselor altor medicamente antihipertensive mult mai eficace și fără reacțiile adverse
caracteristice rezerpinei. Dozele obișnuite sunt 0,25 mg-0,5 mg/zi,oral; la subdozare nu se
realizează un efect hipotensiv.
Pentru acțiunea neuroleptică se recomandă în tratamentul psihozelor ce se manifestă
prin agitație psihomotorie, confuzie, delir, halucinații sau agresivitate. În schizofrenia cronică
determină instalarea unui efect de reglare vegetativă, cu echilibrare psihică prin anxioliză și
dispariția stării tensionale. Starea de sedare nu este însă plăcută, pacienții plângându-se că au
senzația că ar intra în letargie. Dozele neuroleptice sunt de circa 10 ori mai mari decât cele
antihipertensive, astfel încât în tratamentul de întreținere se ajunge la 2,5-5 mg rezerpină/zi,
administrate sistemic.
La acest dozaj provoacă frecvent reacții adverse: sedare, tulburări de somn, bradicardie
accentuată, hipotermie, depresie, congestie nazală, retenție hidrosalină, diaree, colici, arsuri
gastrice și reactivarea ulcerului.
Este contraindicată utilizarea rezerpinei în epilepsie, sarcină, ulcer gastroduodenal,
depresie, colită ulceroasă, insuficiență renală gravă, insuficiența cardiacă, boala Parkinson,
sarcină și alăptare. Se recomandă oprirea tratamentului pe bază de rezerpină cu 2 săpămâni
înainte de intervenții chirurgicale. De asemenea, trebuie evitată asocierea rezerpinei cu
următoarele medicamente (tabelul 17):
 Tabelul 17. Interacțiuni medicamentoase ale rezerpinei
Medicament asociat Efect
anestezice generale  accentuarea efectului hipotensiv
digitalice  favorizarea aritmiilor (bradicardie severă)
-adrenolitice (atenolol, propranolol,  accentuarea efectelor de tip
metoprolol, sotalol) neurosimpatolitic
anticoagulante  potențarea acțiunii anticoagulante, la
tratament îndelungat
antidepresive triciclice  suprimarea sau inversarea efectului
hipotensiv al rezerpinei
antiepileptice  este necesară creșterea dozei de
medicament antiepileptic
neuroleptice, barbiturice  potențarea efectelor acestor medicamente

Rescinamina, deserpidina și serpentina prezintă de asemenea o acțiune hipotensivă

similară rezerpinei, dar nu se folosesc în terapeutică.
Ajmalicina sau raubazina (denumirea curentă) este un α-adrenolitic care moderează
activitatea centrilor vasomotorii; prezintă de asemenea o acțiune de stimulare a circulației
cerebrale și are și proprietăți coronarodilatatoare. Activitatea vasculară a ajmalicinei se exprimă
prin creșterea tonusului pereților vaselor capacitante și diminuarea rezistenței vasculare a rețelei
arteriale. Afinitatea sa pentru receptorii benzodiazepinici îi conferă o activitate moderat
anxiolitică și anticonvulsivantă.
Este în mod obișnuit recomandată în tratamentul tulburărilor
fiziologice/comportamentale determinate de senilitate, tulburărilor senzoriale (amețeli, zgomote
în urechi), accidentelor cerebrovasculare, traumatismelor craniene și sechelele lor neurologice.
De obicei, în produsele farmaceutice se combină cu almitrina sau dihidroergocristina.
Ajmalina prezintă o acțiune antiaritmică de tip chinidinic, fiind contraindicată în
insuficiența cardiacă, bradicardie, bloc atrio-ventricular, endocardită.
Produsul vegetal se folosește pentru extracția alcaloizilor, în principal a rezerpinei.
Datorită surselor limitate de Rauwolfia serpentina din India și dificultăților de cultivare, se
utilizează și alte specii de Rauwolfia pentru obținerea alcaloizilor, îndeosebi R. vomitoria, R.
tetraphylla. Ajmalicina se obține majoritar din părțile subterane ale diferitelor specii de
Catharanthus, în principal C. roseus.
Produse farmaceutice
- Brinerdin (Novartis Pharma, Elveția), drajeuri. Conține rezerpină (0,1 mg) asociată cu
DH-ergocristină și clopamidă;
- Neocrystepin (Zentiva, Cehia), drajeuri. Conține rezerpină (0,1 mg) alături de DH-
ergocristină și clortalidonă.

IV.5.3. Vincae minoris herba

Reprezintă părțile aeriene înflorite recoltate de la specia Vinca minor L.

(Apocynaceae), denumită popular saschiu, brăbănoc sau cununiță.
Specia este răspândită din centrul și sudul Europei până în Caucaz și Asia Mică.
Deoarece rămâne verde tot timpul anului, se cultivă mult în scop ornamental.
Vinca minor este un subarbust peren sau o plantă erbacee, cu tulpini repente, parțial
lemnoase, ce ating 1 m lungime și tulpini verticale, florifere ce nu depășesc înălțimea de 15-
20 cm. Frunzele coriace sunt opuse, persistente, oval-eliptice, cu marginea întreagă, coriace și
glabre. Au o lungime de 2-4 cm și o lățime de 2 cm. Florile de culoare albastră au un aspect
helicoidal, fiind dispuse la axila frunzelor. Caliciul glabru este format din 5 sepale acuminate;
corola este constituită din 5 petale bilobate, unite la bază într-un tub, și mai late la partea
superioară. Fructul este alcătuit din 2 folicule acuminate. Produsul vegetal are un gust amărui,
iar mirosul lipsește.

Obținere
Partea aeriană înflorită se recoltează începând din primăvară (aprilie-mai) până toamna,
în luna septembrie, preferabil după-amiaza (atunci se consideră că există un conținut maxim
în alcaloizi); se usucă în strat subțire la o temperatură de 40-50°C.

Compoziție chimică
Produsul vegetal conține în principal alcaloizi indolici (0,3-1%) de diferite tipuri.
Concentrația în alcaloizi variază în limite largi în funcție de zona geografică, organele plantei,
perioada de vegetație și alți factori. Frunzele sunt mai bogate în alcaloizi decât herba.
În funcție de structura chimică există următoarele grupe de alcaloizi:
a. alcaloizi de tip eburnan, din care fac parte: vincamina (10% din totalul alcaloidic),
epivincamina, vincina, vincinina, eburnamina, izoeburnamina, vincanorina,
eburnamenina;
 b. alcaloizi de tip aspidosperman, precum: minorina, minovincina, vincadiformina, N-
metilaspidospermina, 10-oxominovincina;
c. alcaloizi de tip chebrachaminic, cum sunt: vincaminorina, vincadina, chebrachamina,
vincamidoridina;
d. alcaloizi de tip akuamilinic și akuamicinic: vincamidina, dezacetilakuamilina, 2,16-
dihidroakuamicina (fig. 35);
e. alcaloizi cu structuri diverse. Câteva exemple sunt: perivincina, vincatina, vincesina,
vinorina, vincovina, vincorina, vinomina.

N
N
N
HO
OCH3 COCH3

eburnamina aspidospermina

COOCH3

N
N
N

NH

chebrachamina vincamidina (tip akuamilina)

H
NH

H3CO O

2,16-dihidroakuamicina (tip akuamicina)

Fig. 35 Principalele tipuri structurale de alcaloizi indolici din Vincae minoris herba

Din punct de vedere farmacologic, vincamina (minorina) este cel mai important
alcaloid.
 N
N
HO
H3COOC

vincamina

Alți constituenți ai produsului vegetal sunt:

- flavonoide (glicozide ale kemferolului și cvercetolului);
- aminoacizi liberi (în special în frunze): alanina, arginina, glicina, izoleucina, leucina,
lizina, prolina, valina;
- acizi fenolici: acid cafeic, pirocatehic;
- taninuri;
- acid ursolic;
- -fitosterol;
- săruri minerale;
- alantoina;
- vitamina C.

Biosinteză
Din triptamină și secologanozidă se formează pregeissoschizina, ce este precursorul
direct al tabersoninei. Aceasta din urmă, după reducerea dublei legături neconjugate, oxidare
la azot, reciclizare și clivaj inelar trece într-un α-cetoester, care prin ciclizare la azotul indolic
dă naștere vincaminei (fig. 36).

N
NH
H

H
O

OCH3 OH

pregeissoschizina
 N
H

N
H
COOCH3

tabersonina

N
N
HO
H3COOC

vincamina
Fig. 36 Biosinteza vincaminei

Izolare
Totalul alcaloidic se obține prin extracția cu metanol a produsului vegetal alcalinizat în
prealabil. După separarea extractului alcoolic, acesta se concentrează la 45°C, până la un
volum mic, se acidulează, apoi se alcalinizează și se extrage cu diclormetan. În continuare,
alcaloizii sunt precipitați la două trepte de pH, după care se usucă pe oxid de fosfor.

Identificare
Efectuând cromatografia pe strat subțire (adsorbant = silicagel G, faza mobilă =
metanol absolut), după revelare cu sulfat de ceriu și amoniu, soluție 1% în acid fosforic 85%,
vincamina se colorează în albastru, la un Rf = 0,50-0,55.

Dozare
Una din metodele folosite se bazează pe proprietatea alcaloizilor din Vinca minor de a
forma cu Oranj II, în mediu acid, complecși colorați în portocaliu, solubili în cloroform sau
diclormetan; extincția complexului se citește la lungimea de undă de 485 nm.
Acțiune și utilizări
În medicina populară, produsul vegetal se folosește ca hipotensiv, astringent și
antigalactagog.
Deși pentru totalul alcaloidic din Vinca minor s-au demonstrat efecte pronunțat
hipotensive, produsul vegetal sau extractele din acesta nu se utilizează în terapeutică.
Folosirea extractelor induce, mai ales la administrare necontrolată, apariția unor modificări
sanguine ce nu apar în cazul vincaminei pure.
Acțiunea farmacologică a vincaminei a fost studiată de Raymondo Hamet în 1954. În
anii ’60, vincamina a fost mult folosită ca hipotensiv. Ulterior s-a demonstrat acțiunea sa de
oxigenare și vasoreglare la nivel cerebral.
Vincamina este un vasodilatator musculotrop, îmbunătățește circulația cerebrală în
arealele ischemice, stimulează metabolismul neuronal, crește consumul de oxigen și glucoză,
scade raportul lactat/piruvat și ameliorează rezistența cerebrală la hipoxie. Influențează
pozitiv tulburările de comportament, de vorbire, durerea de cap, vertijul, pierderile de
memorie și de atenție asociate insuficienței cerebrale.
Efectul se menține circa o oră după administrarea orală.
Se indică în tratamentul tulburărilor psihocomportamentale din ateroscleroza cerebrală,
accidente cerebrovasculare ischemice, traumatisme craniene recente, sindrom postcomoțional,
tulburări retiniene și cohleovestibulare de natură ischemică.
Se administrează oral, 20 mg de 2-3 ori/zi sau i.m., 10-20 mg/zi ori în perfuzie lentă,
30-60 mg/zi.
Se folosește cu prudență la bolnavii cu sechele de infarct de miocard și la cei cu
tulburări de ritm cardiac.
Este contraindicată folosirea vincaminei în tumori cerebrale, hipertensiune
intracraniană, sarcină și la hipotensivi.
Atunci când se recurge la administrarea pe cale parenterală trebuie ca aceasta să se
facă cu precauție deosebită, dat fiind faptul că vincamina poate induce aritmii ventriculare la
injectare.
În prezent, pe lângă extracția din produsul vegetal, vincamina se poate obține prin
sinteză sau semisinteză din tabersonină, un alcaloid de tip aspidosperman izolat din semințele
speciei Voacanga africana sau din Amsonia tabernaemontana.
Derivați semisintetici ai vincaminei (fig. 37)
Unii compuși de acest tip, precum apovincamina și ftalidilvincamina, s-au dovedit a
avea în experimente in vivo, o acțiune vasodilatatoare cerebrală superioară vincaminei.
Vinpocetina, un alt derivat semisintetic al vincaminei, se folosește în terapeutică,
profilactic și curativ, în tratamentul tulburărilor circulatorii cerebrale, encefalopatiei
hipertensive, tulburărilor retiniene și cohleo-vestibulare. Ea îmbunătățește circulația cerebrală
și aportul de oxigen, ameliorează metabolismul neuronal, crește rezistența creierului la
hipoxie și inhibă agregarea plachetară.
Din Viburni cortex (scoarța de călin) a fost izolată vinburnina, un alcaloid cu
structură de tip eburnan și care prezintă o acțiune similară vincaminei, ameliorând
proprietățile reologice ale sângelui și favorizând eliberarea oxigenului din hemoglobină și
influențarea favorabilă a metabolismului neuronal. Se indică în tulburările cerebrovasculare
asociate cu îmbătrânirea, tulburări retiniene de origine vasculară.

H
N
N

ROOC

apovincamina: R=CH3

H
H
N N
N N

H5C2OOC O

vinpocetina vinburnina

Fig. 37 Derivați naturali sau semisintetici ai vincaminei

Produse farmaceutice
a) cu alcaloizi naturali
- Vincamina (Biofarm, România), drajeuri conținând 10 mg substanța activă și soluție
injectabilă 10 mg/ml;
 - Oxybral (GlaxoSmith Kline, România), sirop cu 10 mg vincamină/ml, soluție
injectabilă 15 mg/2 ml;
- Oxybral SR (GlaxoSmith Kline, România), capsule retard cu 30 mg vincamină;
- Vincamil (Farmaceutici Ecobi, Italia), comprimate cu 20 mg vincamină;

b) cu derivați semisintetici
- Vinpocetin (Laropharm SRL, România), capsule cu 5 mg vinpocetină;
- Cavinton (Gedeon Richter Ltd., Ungaria), comprimate cu 5 sau 10 mg vinpocetină
și concentrat pentru soluție perfuzabilă 10 mg/2 ml.

IV.5.4. Vincae roseae herba et radix

Sunt părțile aeriene și rădăcinile recoltate de la specia Catharanthus roseus (L.) G.

Don sin. Vinca rosea L. sin. Lochnera rosea Reichb., din familia Apocynaceae.
În literatură, se mai întâlnește și sub denumirea de Catharanthi roseae herba et radix.
Specia originară probabil din Madagascar este răspândită în zonele tropicale din Asia,
Australia, America de Sud și Africa. În Europa și America de Nord, Vinca rosea a fost
introdusă în culturi, inițial ca plantă ornamentală, apoi din considerente farmaceutice.
În flora spontană se prezintă ca un subarbust în permanență verde, ce atinge 0,5-0,8 m
înălțime; în culturi are un port erbaceu. Sistemul radicular este foarte dezvoltat, iar tulpinile
sunt lignificate la bază. Rădăcinile de culoare galben-cafenie sunt scurt-pivotante, cu
suprafața externă striată longitudinal și cu fractura fibroasă la interior.
Frunzele sunt mari, opuse, scurt pețiolate, oval-lanceolate, cu marginea întreagă și
vârful acuminat. Prezintă peri pe ambele fețe. Florile pe tipul 5 sunt solitare, dispuse axilar și
colorate în alb, roz sau violet. Fructul este o foliculă cu 12-20 semințe.
Produsul are gust amar și nu prezintă miros.

Obținere
Partea aeriană se recoltează în timpul înfloririi, iar rădăcinile, toamna sau primăvara.

Compoziție chimică
Compușii bioactivi atât din rădăcini, cât și din partea aeriană sunt alcaloizii indolici și
indolinici, monomeri și binari (dimeri) (peste 150 de structuri identificate). Conținutul
alcaloidic variază, rădăcinile fiind mai bogate (0,8-2,2%) decât herba (0,2-1%). De interes
terapeutic sunt alcaloizii binari (în număr de 20) care se găsesc îndeosebi în frunze, rădăcinile
având concentrații reduse.
Din punct de vedere chimic, alcaloizii pot fi grupați în 7 tipuri structurale, întâlnite și
la alte Apocynaceae:
a. alcalozi cu schelet aspidospermanic: lochnericină, lochnerinina, vindolina,
vindolinina, vindorozina;
b. alcaloizi cu schelet iboganic: catarantina;
c. alcaloizi cu schelet stricninic: lochneridina, akuanina;
d. alcaloizi cu schelet lochnerinic: lochnerina, akuamicina;
e. alcaloizi cu schelet periciclivinic: periciclivina, perivina, perozina, periformilina;
f. alcaloizi cu schelet tip iohimbină: rezerpina, iohimbina;
g. alcaloizi cu schelet tip tetrahidroalstonină: alstonina, ajmalicina, serpentina,
sitsirikina, dihidrositsirikina (fig. 38).

N
N

NH
NH

schelet aspidospermanic schelet iboganic

N N
NH NH

NH

schelet stricninic schelet lochnerinic schelet periciclivinic

 N N
NH NH

schelet tip iohimbină schelet tip tetrahidroalstonină

Fig. 38 Principalele tipuri structurale ale alcaloizilor din Vinca rosea

Alcaloizii binari (bis-indolici) se formează prin cuplarea unui monomer indolic de tip
velbenamină cu un monomer tip vindolină (fig. 39). La rândul său, nucleul de velbenamină
provine de fapt din structurile de tip iboganic (catarantina).
OH
N
N C2H5

H
C2H5
H3CO N NH
OCOCH3

CH3 HO COOCH3 COOCH3

vindolina velbenamina
Fig. 39 Structuri monomere importante în formarea alcaloizilor binari din Vinca rosea

Alcaloizii monomeri majori din frunze sunt vindolina, vindolinina, catarantina și

tetrahidroalstonina, iar din rădăcini, ajmalicina.
Dintre cei 20 de alcaloizi binari, doar 6 au proprietăți citostatice: vincaleucoblastina
(vinblastina), leurocristina (vincristina), leurosidina, vindesina, leurosina și carosina. În
terapeutică se folosesc doar vincristina (0,0003% în produsul vegetal) și vinblastina.
 OH

NH

H3COOC
N
H

C2H5

H3CO N OCOCH3

COOCH3
R

vinblastina: R=CH3; vincristina: R=CHO

Pe lângă alcaloizii monomeri și binari, din părțile aeriene ale plantei au mai fost izolați:
- glicoalcaloizi: vincozida, izovincozida;
- iridoide monoterpenice (loganozida, swerozida, acid loganic, secologanozida);
- acid ursolic (1,02%);
- derivați izoprenoidici glicozidați (roteozida);
- antociani (glicozide ale malvidolului, petunidolului și hirsutidinei);
- flavonoide (glicozide ale kemferolului și cvercetolului);
- enzime.

Biosinteză
Din triptamină și secologanozidă se formează prin mai multe faze pregeissoschizina și
apoi, din aceasta o structură intermediară care prin reducere, izomerizare, fragmentare și
pierderea unui proton generează un ester acrilic, precursorul direct al catarantinei și
tabersoninei.
Printr-un șir de reacții ce implică hidroxilare, metilare, oxidare alilică, esterificare și
hidroxilare, tabersonina formează vindolina. Prin cuplarea vindolinei cu intermediari generați
de catarantină rezultă leurosina sau anhidrovinblastina.
Vinblastina ia naștere din anhidro-analogul său prin hidratarea dublei legături sau
reducere și hidroxilare cu sau fără inversia configurației.
 N
NH N
H H

H
O
N
H
OCH3 OH COOCH3

pregeissoschizina tabersonina

C2H5
H3CO N OCOCH3

CH3 HO COOCH3

vindolina

NH

H3COOC
N
H

OH C2H5

H3CO N OCOCH3

COOCH3
CH3

anhidrovinblastina

vinblastina
Izolare
Pentru obținerea alcaloizilor cu acțiune antitumorală din Catharanthus roseus, s-a
elaborat o metodă de extracție în gradient de pH. În acest scop, totalul alcaloidic brut se dizolvă
într-o soluție de acid tartric 2% și se extrage cu benzen sau acetat de etil. În continuare, soluția
apoasă se alcalinizează treptat cu amoniac crescând cu câte 0,5 unități de la pH 3 până la pH 9,
după fiecare creștere de pH, efectuându-se extracția cu solventul organic. Se separă astfel
succesiv alcaloizii cu bazicitate slabă, apoi medie și în final, cei puternic bazici.
Spre deosebire de alte săruri de alcaloizi, sulfatul de vinblastină este solubil și în
solvenți nepolari (benzen, cloroform).

Identificare
După extracție cu cloroform în mediu alcalin, alcaloizii indolici se identifică prin
reacția de culoare cu dimetilaminobenzaldehida.

Dozare
Se poate aplica o metodă de dozare fitobiologică prin testul Triticum ce constă în
determinarea alcaloizilor citostatici dintr-o soluție extractivă obținută din frunzele de
Catharanthus roseus în condiții precis stabilite, soluție care este capabilă să producă după 6 ore
de acțiune, alterarea figurilor mitotice din meristemele radiculare de grâu.

Acțiune și utilizări
În medicina tradițională a țărilor de origine, rădăcinile plantei erau folosite ca
purgative, vermifuge și febrifuge, iar partea aeriană ca antidiareic și antidiabetic.
Istoria modernă a speciei a început în anii ’60, când cercetătorii americani de la Eli
Lilly Company s-au arătat interesați de efectele hipoglicemiante ale produsului vegetal.
În testările farmacologice efectuate în cadrul acestor studii, animalele cărora li se
administra intraperitoneal o infuzie de Catharanthus roseus, mureau de septicemie înainte de
terminarea experimentelor. Ulterior s-a constatat că septicemia era determinată de o specie de
Pseudomonas care pătrundea în circulația sanguină odată cu extractele vegetale supuse
testărilor. În urma administrării extractelor respective, numărul leucocitelor scădea accentuat,
ceea ce conducea la diminuarea capacității de apărare a animalelor, acestea devenind mai
sensibile față de infecția indusă cu Pseudomonas.
Vincristina și vinblastina acționează citotoxic prin blocarea diviziunii celulare în
metafază. Alcaloizii se fixează specific pe dimerii de tubulină și inhibă polimerizarea acestora,
și prin aceasta, formarea microtubulilor și a fusului mitotic. În plus, ei determină și inhibarea
unor funcții celulare (diapedeză, fagocitoză, transport axonal).
Vinblastina și vincristina se absorb incomplet și inegal din tubul digestiv. Se elimină
predominant prin bilă.
Indicațiile principale pentru vinblastină sunt: boala Hodgkin și limfoamele non-
Hodgkin, cancerul de sân care nu a răspuns la tratamentul chirurgical și hormonoterapie,
cancerul testicular și coriocarcinomul.
Vincristina se recomandă în primul rând pentru inducerea remisiunii în leucemia
limfoblastică acută, în special la copii, boala Hodgkin și limfoame nonhodgkiniene, cancerul
de sân, sarcoame, cancer pulmonar cu celule mici, neuroblastom.
Cei doi alcaloizi se folosesc sub formă de sulfați; se administrează i.v. sau în perfuzie,
doza stabilindu-se în funcție de suprafața corporală: 5-15 mg/m2 suprafață
corporală/săptămână pentru vinblastină și 0,5-2 mg/m2 suprafață corporală la 1-2 săptămâni
pentru vincristină.
Principalul efect advers al vinblastinei este deprimarea măduvei hematopoietice cu
leucopenie și trombocitopenie, leucopenia fiind un factor limitant al posologiei.
Vincristina este mai puțin toxică decât vinblastina pentru măduva hematopoietică,
fenomenele ce survin fiind de regulă ușoare și de scurtă durată, dar în schimb este puternic
neurotoxică. Alcaloidul determină dureri nevritice trecătoare, parestezii ale extremităților,
dispariția reflexelor osteotendinoase, mers dificil, ptoză palpebrală și ocazional, crize
convulsive însoțite de hipertensiune arterială. Aceste efecte sunt de cele mai multe ori
reversibile după 4-6 săptămâni de la încetarea tratamentului.
Se impune prudență la administrarea vincristinei în caz de afecțiuni neuromusculare,
iar asocierea cu medicamente neurotoxice este contraindicată.
Alte reacții adverse generale pentru cei 2 alcaloizi sunt: greața, voma, constipație (ce
poate evolua la ileus paralitic), diaree, alopecie, dureri musculare și slăbiciune musculară.
Vincristina poate influența resorbția unor medicamente. Astfel, la administrarea
concomitentă de vincristină, resorbția digoxinei este mult diminuată. În astfel de situații se
recomandă, pe cât posibil, înlocuirea digoxinei cu digitoxină, a cărei resorbție nu este
modificată. Mai mult decât atât, se pare că vincristina acționează direct pe celulele miocardice
inducând anoxie locală care poate degenera în ischemie cardiacă și infarct miocardic.
Produsul vegetal se folosește doar în industria extractivă pentru izolarea alcaloizilor
în stare pură.
 În România, specia Vinca rosea aclimatizată în cultură a fost cercetată de Prof.dr.
I.Ciulei.

Derivați semisintetici ai vinblastinei

Prin semisinteză de la vinblastină s-au obținut compuși care dezvoltă efecte citostatice
comparabile cu ale moleculei parentale, dar care au o toxicitate mai redusă (fig. 40).
Vindesina (16-amida vinblastinei), folosită sub formă de sulfat se indică în leucemia
limfoblastică acută, limfoame maligne, cancer bronhopulmonar. Determină tulburări
neurologice minore, dureri musculare, scădere în greutate, alopecie reversibilă și leucopenie
moderată. Se administrează 3 mg/m2 suprafață corporală la fiecare 7-10 zile, timp de lună, și
apoi la fiecare 15 zile.
Vinorelbina (noranhidrovinblastina) este recomandată în boala Hodgkin, cancer de
sân în fază avansată și cancer pulmonar. Fenomenele toxice hematopoietice și
neurotoxicitatea sunt mici în comparație cu cele produse de vinblastină sau vincristină. Sub
formă de bitartrat se administrează în doză de 25-30 mg/m2 suprafață corporală.
Vinflunina, derivatul difluorurat al vinorelbinei acționează citostatic, manifestând
eficacitate îndeosebi în cancerul vezicii urinare; în plus prezintă și proprietăți antiangiogene.
Se recomandă în carcinomul urotelial metastazat reticent la cisplatin.

OH

N
C2H5

H
NH

H3COOC N

H C2H5
16
H3CO N OH
H CONH2
H3C OH

vindesina
 N

NH N
COOCH3

H3CO N OCOCH3
OH
CH3 COOCH3

vinorelbina

F
N

OCH3
NH

COOCH3

N CH3

N OH

OCOCH3

OCOCH3

vinflunina
Fig. 40 Derivați semisintetici ai vinblastinei

Produse farmaceutice
a) cu alcaloizi naturali
- Sindovin (Actavis SRL, România), liofilizat pentru soluții injectabile/perfuzabile cu
1 mg vincristină;

b) cu derivați semisintetici
- Navelbine (Pierre Fabre, Franța), soluție injectabilă cu 10 mg vinorelbină/ml,
capsule moi 20, 30 mg;
 - Vinorelbin Ebewe (Ebewe Pharma GmbH, Austria), concentrat pentru soluție
injectabilă/perfuzabilă cu 10 mg vinorelbină /ml;
- Vinorelbin Teva (Teva Pharmaceuticals SRL, România), concentrat pentru soluție
perfuzabilă cu 10 mg vinorelbină/ml.

IV.5.5. Chinae cortex

Sunt scoarțele de pe trunchiurile și ramurile de la mai multe specii de Cinchona:

C. succirubra Pav. (sin. C. pubescens Vahl.), C. calisaya Wedd., C. ledgeriana Moens, C.
officinalis L. (Rubiaceae), precum și de la un număr mare de hibrizi (C. x hybrida, C. x
robusta). Produsul este cunoscut sub denumirea de coaja iezuiților sau coaja (scoarța)
peruviană.
Originare din America de Sud, unde cresc până la altitudini de 1500-3000 m, speciile
de Cinchona se cultivă în zonele tropicale ale Asiei (India, Ceylon) și Africii (Burundi,
Camerun, Kenya)
Există mai multe legende privind descoperirea acțiunii antimalarice a scoarțelor de
Cinchona. Una dintre ele arată că după ce au observat că minerii indieni ce aveau frisoane ca
urmare a expunerii în condiții de frig și umezeală se tratau cu un macerat apos din pulberea
unei scoarțe, călugării iezuiți au avut ideea, la începutul secolului al XVII-lea, de a utiliza
scoarța respectivă ca febrifug; ulterior, spaniolii au început să o folosească și în tratamentul
malariei, iar prima mențiune a produsului Chinae cortex ca fiind utilizat drept remediu
antimalaric apare într-o relatare a unui călugăr iezuit, Calancha din Lima (1633).
O altă legendă povestește că fiind bolnavă de malarie, văduva viceregelui din Peru,
contesa Anna del Chinchon ar fi fost vindecată de preoții indieni cu ajutorul pulberii obținute
din scoarța unui arbore, denumit kina. Linné, plecând de la premisa că relatarea era adevărată
a dat speciei numele vicontesei. Chiar dacă mai târziu s-a considerat că era vorba de o
mistificare, malaria nefiind cunoscută la acel moment de către băștinași, produsul a circulat
multă vreme și sub numele de ”Polvos de la Condessa” (scoarța contesei). Dacă indienii nu
cunoșteau malaria până la venirea europenilor, este posibil ca pulberea de Chinae cortex să fi
fost folosită ca febrifug pentru ca apoi să se constate eficiența față de crizele provocate de
Plasmodium.
Recunoașterea oficială a scoarței de Cinchona o constituie înscrierea sa în prima ediție
a Farmacopeei londoneze (1677), sub denumirea de Cortex Peruanus, chiar dacă identitatea
speciei producătoare era necunoscută la aceea vreme.
 Istoria clarificării originii botanice a speciei producătoare a fost destul de furtunoasă.
În secolul al XIX-lea, guvernele unor state sud-americane au impus embargo asupra
produsului Chinae cortex, din care cauză scoaterea unor semințe din țările respective era
foarte riscantă. Abia C. Ledger (1815-1905), al cărui nume a fost dat speciei Cinchona
ledgeriana, a reușit să cultive și să obțină plante după sustragerea semințelor din Peru de către
un slujitor al său, care însă a plătit cu viața această acțiune.
În 1820, farmaciștii francezi Pelletier și Caventou izolează pentru prima dată în stare
pură, chinina și cinconina, iar în 1833 este izolată și chinidina de către Pelletier și Criol.
Genul Cinchona cuprinde circa 40 de specii ce sunt arbori care ating 15-20 m înălțime
cu coroană densă și ramuri inserate pe trunchi la 90°. Prezintă frunze opuse, eliptice, coriace,
cu marginea întreagă și lung pețiolate. Florile roșii, albe sau roz, pentamere, cu petale lobate
acoperite de peri albicioși sunt grupate în cime terminale. Fructul este o capsulă mică,
oblungă, glabră și cu semințe numeroase.
Produsul vegetal se prezintă sub forma unor bucăți plate sau rulate sub formă de
jgheab. Suprafața externă a scoarțelor este uneori prevăzută cu suber, având un aspect rugos,
iar alteori sunt parțial decorticate, caz în care aspectul este neted. Suprafața internă este netedă,
fără striuri. Fractura este scurt fibroasă. Dimensiunile produsului oficinal sunt de 20-60 cm
lungime și 2-7 mm grosime. Culoarea la exterior a acestor scoarțe este în general brun-cenușie
pentru cele nedecorticate (Chinae cortex non-mundata) și roșie-brună pentru fragmentele
desuberificate (Chinae cortex mundata); la interior, culoarea variază de la galben, brun-gălbui
până la roșu-brun, în funcție de specie. Gustul este foarte amar și astringent, iar mirosul este
slab și aromat.

Obținere
Inițial recoltarea scoarțelor se făcea de pe tulpinile și ramurile mai groase ale arborilor
de 15-25 ani, care se tăiau.
Actual, produsul vegetal provine numai de la exemplare cultivate, ce pot fi valorificate
după 6-7 ani de la plantare.
Există mai multe procedee de recoltare, și anume:
- metoda prin doborâre, când arborii sunt tăiați și se efectuează decorticarea tulpinilor,
ramurilor și a rădăcinilor, ultimele după ce sunt dezgropate. În acest procedeu, plantele
sunt sacrificate și trebuie să se realizeze o nouă plantare;
- o altă metodă recurge la tăierea arborilor numai de la o anumită înălțime, ceea ce va
permite refacerea lor prin lăstărire;
 - procedeul Mac Ivor, folosit în special în India, presupune decorticare până la cambiu,
zonele decorticate fiind acoperite cu mușchi pentru a stimula procesul de refacere a
țesuturilor;
- procedeul Moens, în care decorticarea antrenează numai parenchimul cortical, fără a
include liberul; scoarța este tăiată sub formă de solzi.
După recoltare, scoarțele se usucă în aer liber și apoi la 60°-70°C.
Principalele specii de Cinchona folosite sunt:
 Cinchona succirubra Pav. Originară din Ecuador este considerată specia oficinală;
scoarțele sale au culoare roșie-brună;
 Cinchona ledgeriana Moens. Este specia care se cultivă pentru extracția chininei;
scoarțele sunt de culoare galbenă;
 Cinchona officinalis L. Răspândită în Peru și Columbia, este o specie aromatică
utilizată îndeosebi în industria băuturilor alcoolice; scoarțele sunt de culoare cenușie;
 Cinchona calisaya Wenddell. Se întâlnește în flora spontană din Peru și Bolivia și
prezintă scoarțe de culoare galbenă.

Compoziție chimică
Chinae cortex este un produs bogat în alcaloizi: scoarțele de pe tulpini conțin în medie
3-14%, iar cele de pe rădăcini, 4-11%.
Din cei peste 50 de alcaloizi izolați, cei mai importanți din punct de vedere
farmacologic sunt chinina și chinidina.
Conținutul în chinină, ca de altfel și concentrația alcaloizilor totali variază în funcție
de specie, după cum se observă din tabelul 18.

Tabelul 18. Concentrația alcaloizilor totali și a chininei în speciile de Cinchona

Specie Alcaloizi totali (%) Chinina (%)
C. succirubra 4,5-8,5 1-3
C. ledgeriana 5-14 3-13
C.officinalis 5-8 2-7,5
C. calisaya 3-7 0-4
(după Bruneton J., 1995)
 Alături de chinină și chinidină, scoarța mai conține numeroși alți alcaloizi înrudiți
structural, dintre care amintim: dihidrochinina, cinconina, cinconidina, dihidrochinidina,
epichinina și epichinidina.
Din punct de vedere chimic, alcaloizii importanți terapeutic din Chinae cortex sunt
derivați de rubanol (fig. 41). Această structură este formată dintr-un nucleu chinolinic legat de
un nucleu chinuclidinic printr-o punte metilenică ce poartă o grupare hidroxil, nucleul
chinuclidinic fiind un biciclu azotat hidrogenat.
4
7 3
5 6
8 2
9 N
HO CH 1

5'
6' 4' 3'
7' 2'
8' 1'
N

Fig. 41 Structura chimică a rubanolului

Chinina și chinidina au drept substituenți: o grupare metoxi la C6 și un radical vinil la

C3. Prezența a 4 atomi de C asimetrici (C3, C4, C8, C9) conduce teoretic la existența a 16
izomeri optici, dar datorită imobilizării C4 în sistemul biciclic al nucleului chinuclidinic,
rezultă doar 8 izomeri.
Alcaloizii principali, chinina și chinidina sunt stereoizomeri, având configurații
spațiale diferite (chinina - 8S, 9R, iar chinidina - 8R, 9S) ceea ce are implicații deosebite
asupra acțiunii lor farmacologice. Deosebirile dintre cei 2 alcaloizi apar și referitor la poziția
substituentului de la C8 față de puntea C2-C3: astfel, la chinină, grupa legată la C8 are
orientare ”trans” față de puntea C2-C3, în timp ce la chinidina, aceeași grupă este orientată
în ”cis” (fig. 42).
 H H
H
H
H 8 N N
8
9 H
H HO
OH 9 H
R R

N N

(-) chinina (8S, 9R): R= OCH3 (+)-chinidina (8R, 9S): R=OCH3

(-)-cinconidina (8S,9R): R=H (+)-cinconina (8R,9S): R=H
Fig. 42 Structurile chimice ale alcaloizilor principali din Chinae cortex

Cinconina și cinconidina sunt omologii 6’-demetoxilați ai chininei și chinidinei.

Epibazele rezultă prin inversia substituenților la C9 (fig. 43), iar hidrobazele se
formează prin reducerea radicalului vinil de la C3.

H
H H

H
H N
N
8
H
HO H
H 9 OH
H3CO H3CO

N N

epichinina epichinidina
Fig. 43 Structuri chimice ale epibazelor chininei și chinidinei

Din Chinae cortex au mai fost izolați 2 alcaloizi minori: cinconamina, ce prezintă
nucleul chinuclidinic legat de un nucleu indolic, și aricina cu nucleu carbolinic (fig. 44),
importanți doar din punct de vedere al biogenezei pe linia triptofanului.
 CH2-CH 2-OH H3CO

N
N NH
NH

O
H3COOC

cinconamina aricina
Fig. 44 Structuri ale unor alcaloizi minori din Chinae cortex

În produsul vegetal, alcaloizii se găsesc sub forma sărurilor cu acidul chinic sau
complecși chinotanici. Acidul chinotanic (4-6%) este un tanin catehic, care prin flobafenizare
formează așa-numitul ”roșu de China”.
Alți constituenți ai scoarțelor de Cinchona sp. sunt:
- polifenoli: flavan-3-oli substituiți cu acidul cafeic, derivați ai epicatehinei,
proantocianidoli dimeri și trimeri;
- principii amare de natură triterpenică (glicozide ale acidului chinovic);
- ulei volatil (0,005%), ai cărui componenți principali sunt: linalool, limonen, α-
terpineol, anhidrida 2-hexil-3-maleică;
- fitosteroli;
- gume;
- ceruri, rezine;
- antrachinone;
- glucide.

Biosinteză
Nucleul alcaloizilor chinolinici din Chinae cortex rezultă prin modificarea și
rearanjarea scheletului corinanteanic obținut din strictozidină.
Experiențele cu atomi marcați au arătat că atomul de carbon prin care se leagă cele 2
nuclee (chinolinic și chinuclidinic) este C2 al restului indolic, iar mărirea de ciclu se
realizează și printr-un intermediar de tip indoleninic.
Izolare
O metodă clasică se bazează pe extracția alcaloizilor cu tetraclorură de carbon, în
prezența laptelui de var. Din soluția organică, alcaloizii bază sunt trecuți sub formă de sare,
prin tratare cu soluție diluată de acid sulfuric.
Soluția apoasă acidă se aduce la fierbere, se neutralizează cu carbonat de sodiu și după
răcire, se depun cristalele de sulfat bazic de chinină, mai puțin solubile în apă.

Identificare
Pe lângă reacțiile generale cu reactivi generali ai alcaloizilor, produsul vegetal dă și
reacții caracteristice:
 reacția Grahe. Aceasta constă în distilarea uscată a pulberii produsului vegetal
când apar în eprubetă vapori de culoare violetă, care ”prinși” în alcool de 70°, dau
o soluție cu fluorescență albastră.
 reacția taleochinică. Aceasta presupune extracția alcaloizilor cu cloroform, după
alcalinizare, îndepărtarea solventului și reluarea reziduului cu acid clorhidric. Prin
tratare cu apă oxigenată și alcalinizare cu amoniac, soluția capătă o fluorescență
verde, iar prin acidulare cu acid clorhidric, o fluorescență roșie.
 în soluții ale acizilor oxigenați, chinina prezintă o fluorescență albastră în lumină
UV, ce dispare la adaosul de acid clorhidric.

Dozare
Se poate realiza prin diferite metode, precum:
 acidimetrică directă, ce se bazează pe titrarea bazicității alcaloizilor cu o soluție
de acid clorhidric 0,1N, în prezența indicatorului format din albastru de metilen și roșu
de metil;
 colorimetrică. Aceasta prevede extragerea alcaloizilor în cloroform în prezența
oxidului de calciu, evaporarea solventului, reluarea cu acid sulfuric 25%, încălzire la
120°C și apoi la 180°C pentru hidroliza grupului metoxi. După răcire, se diluează cu
apă, se adaugă p-nitroanilina diazotată, se alcalinizează cu hidroxid de sodiu și se
colorimetrează;
 măsurarea absorbanței la două lungimi de undă (316 nm și 348 nm) a soluției
ce conține alcaloizii totali sub formă de clorhidrați. Aceștia se obțin prin tratarea la
 cald cu acid clorhidric diluat, alcalinizare și extracție cloroformică; după evaporarea
solventului, reziduul se redizolvă în etanol, apoi în acid clorhidric 0,1N.
Farmacopeile mai vechi prevedeau pentru produsul oficinal un conținut de cel puțin
6,5% alcaloizi totali, din care nu mai puțin de 30% și nu mai mult de 60% alcaloizi de tip
chinină.

Acțiune și utilizări
Datorită chininei, produsul vegetal are acțiune febrifugă și antimalarică, multă vreme
fiind singurul remediu eficace utilizat în această afecțiune.
Alături de acțiunea principală antimalarică, produsul vegetal are și proprietăți tonice
generale și stomahice (imprimate și de principiile amare și acidul chinotanic). Datorită acestei
acțiuni, sub formă de tincturi, extracte și vinuri tonice, Chinae cortex a fost utilizată în
convalescență, debilitate fizică, stări gripale/postgripale și de astenie.
Astăzi, extracte din produsul vegetal se regăsesc în compoziția preparatelor de tip ape
tonice.
Extern, tinctura obținută din produsul vegetal intră în compoziția unor loțiuni contra
căderii părului. Totodată, produsul vegetal se mai folosește în homeopatie.
Importante sunt aplicațiile terapeutice ale celor 2 alcaloizi majori extrași din Chinae
cortex, chinina și chinidina.
Chinina este un antimalaric cu acțiune schizontocidă hematică asupra Plasmodium
vivax și Pl. malariae. Mecanismul de acțiune se bazează pe interferarea sintezei proteinelor,
alcaloidul legându-se de ADN-ul parazitului împiedicând separarea lanțurilor.
Pe lângă proprietățile antimalarice, chinina dezvoltă și alte acțiuni:
- analgezică și antipiretică slabe,
- anestezică local
- hipotensivă, la doze mari,
- micșorează excitabilitatea plăcii terminale motorii și mărește perioada refractară a
mușchilor striați, acțiunea fiind indicată în tratamentul crampelor nocturne,
- ocitocică, dar și unele efecte adverse cum ar fi:
- iritant al mucoasei gastrice,
- iritant la concentrații mari aplicate local.
Administrată oral, chinina are o biodisponibilitate medie de 76%. Se absoarbe repede
și se leagă de proteinele plasmatice în proporție mare (93%). Traversează placenta și trece în
lapte. Se epurează predominant prin metabolizare și se elimină ca atare prin urină în proporție
de 12%.
Se indică în malaria severă cu un număr mare de paraziți (peste 100000/mm 3) care
prezintă complicații cerebrale și pulmonare, în malaria cu Plasmodium falciparum rezistent la
clorochină și la pirimetamină-sulfadoxină.
În general se administrează oral, câte 650 mg sulfat de chinină de 3 ori/zi, după mese,
timp de 7 zile, iar în cazurile severe, 1800 mg diclorhidrat chinină/zi, i.v. La injectarea
intravenoasă, trebuie ținut cont de faptul că alcaloidul poate determina aritmii severe și
hipotensiune, de aceea se impune prudența și administrarea sub supraveghere medicală.
În caz de supradozare sau la idiosincrazici, apare un sindrom toxic denumit cinconism
acut. Acesta se manifestă prin vertij, surditate, tulburări de vedere, tinitus, diaree, reacții
fototoxice și în formele grave, greață, delir, deprimarea respirației, colaps; uneori se produc
leziuni renale, atrofie optică, anemie hemolitică acută, discrazii sanguine. Apariția hemolizei
impune oprirea administrării chininei. De asemenea, chinina este contraindicată în sarcină,
datorită efectului ocitocic care poate induce avort.
Chinidina este un antiaritmic din clasa IA, ce acționează asupra miocardului
stabilizând membrana celulară. Blochează canalele de sodiu, inhibând influxul de sodiu
responsabil de depolarizare.
Inhibă automatismul cardiac, încetinește viteza de conducere, diminuă responsivitatea
membranară, mărește durata potențialului de acțiune, mai ales cea a perioadei refractare (prin
micșorarea efluxului de potasiu).
Prezintă și proprietăți parasimpatolitice cu efecte cardiostimulatoare, ceea ce
determină o antagonizare sau chiar o depășire a efectelor deprimante directe cu apariția de
tahicardie importantă.
Se absoarbe bine din intestin și se leagă în proporție mare (87%) de proteinele
plasmatice. Este metabolizată predominant în ficat, dar cu variații mari individuale și se
elimină prin urină, ca atare (18%) și sub formă de metaboliți.
Chinidina se indică în fibrilația atrială, extrasistole atriale, extrasistole și tahicardie
ventriculare.
Prezintă un indice terapeutic mic și se recomandă controlul concentrației plasmatice a
medicamentului.
Obișnuit se administrează oral chinidină sulfat, în doză de 200-600 mg la fiecare 6 ore,
iar în tratamentul de durată, se indică doze mai mici, 200-400 mg la 8 ore. Există și produse
farmaceutice ce condiționează chinidina poligalacturonat, gluconat sau arabagalactan-sulfat.
 Reacțiile adverse se manifestă la circa 25% dintre pacienți și constau în: greață, vomă,
diaree, toxicitate cardiacă (bloc atrioventricular la doze mari, torsada vârfurilor și alte aritmii),
reacții alergice sau de intoleranță (febră, astm, colaps, chiar șoc anafilactic).
Este contraindicată administrarea chinidinei la pacienții cu bloc atrioventricular
complet, în insuficiență cardiacă, hipotensiune arterială, hiperkaliemie, intoxicația digitalică.
Există un număr de pacienți cu aritmii care nu răspund la tratamentul cu chinidină,
motiv pentru care creșterea dozei este ineficientă; frecvent acest tip de aritmie cedează la
administrarea de sparteină.
Chinidina poate da interacțiuni cu o serie de medicamente, după cum urmează (tabelul
19):
Tabelul 19. Interacțiuni medicamentoase ale chinidinei
Asociere Efect
fenitoină, fenobarbital, rifampicina  diminuează și scurtează efectul chinidinei
prin intensificarea metabolizării
antiaritmicului prin inducție enzimatică
(CYP 450)
bicarbonat, acetazolamida  cresc eliminarea chinidinei
digoxină  crește concentrația plasmatică a
glicozidului cardiotonic, cu risc sporit de
reacții toxice*
anticolinergice  accentuarea efectelor nedorite de tip
parasimpatolitic ale chinidinei
vasodilatatoare  crește riscul de hipotensiune
anticoagulante orale  risc de accidente hemoragice
blocante ale canalelor de calciu  crește deprimarea cardiacă a miocardului
(verapamil), rezerpina (doze mari)
* chinidina este inhibitor al enzimelor sistemului CYP450, prin intermediul cărora se metabolizează
digoxina și anticoagulantele orale, fapt ce determină creșterea nivelelor serice ale acestora, ajustate pentru
fiecare pacient în parte

Derivați sintetici ai chininei

 Clorochina și hidroxiclorochina. Au acțiune antimalarică de tip schizontocid
hematic, fiind indicate în tratamentul crizelor de malarie și pentru prevenirea
manifestării clinice a bolii. Prezintă de asemenea o activitate specifică în poliartrita
 reumatoidă, hidroxiclorochina folosindu-se mai mult în tratamentul de fond al acestei
afecțiuni.
 Meflochina. Este un antimalaric schizontocid hematic ce este activ față de tulpinile
polifarmacorezistente de Plasmodium falciparum.
 Primachina acționează schizontocid tisular, fiind utilă în tratamentul malariei cu
Plasmodium vivax și Plasmodium ovale.

CH3 OH
CH3

N(C 2H5)2 N
NH NH

Cl N
Cl N

clorochina hidroxiclorochina

HO H3CO
NH

NH
N CF3
NH2

CF3 CH3

meflochina primachina

Produse farmaceutice
a) cu alcaloizi naturali
- Chinidina sulfat (Arena Grup, România), comprimate cu 200 mg sulfat de chinidină;

b) cu derivați de sinteză
- Chloroquine (Ralet Chemical, Belgia), comprimate cu 100 mg fosfat de clorochină;
- Chloroquine phosphate (Pharco, Egipt), sirop cu 1,6 g fosfat de clorochină/100 ml;
- Hidroxiclorochin (Sicomed, România), drajeuri cu 200 mg sulfat de hidroxiclorochină.
 IV.5.6. Yohimbe cortex

Reprezintă scoarțele recoltate de pe trunchiurile și ramurile speciei Pausinystalia

yohimbe (K.Schum.) Pierre, din familia Rubiaceae.
Foarte răspândită în pădurile din Camerun, Gabon și Congo, planta este un arbore de
până la 30 m, cu frunze oblungi sau eliptice și flori galbene dispuse în raceme.
Produsul vegetal se prezintă sub formă de fragmente plate sau rulate de scoarță cu
suprafață externă acoperită cu licheni și colorată în roșu-brun; suprafața interioară este fin
striată, galben brună și cu un aspect satinat.
Întreaga plantă are un gust foarte amar, datorită alcaloizilor.

Obținere
Se recoltează scoarțele de la arborii în vârstă de 3-4 ani, prin efectuarea de incizii până
la cambiu și decojire.

Compoziție chimică
Sunt prezenți alcaloizi indolici (1-6%), cei mai mulți dintre ei fiind de tip iohimban.
Alcaloidul principal este iohimbina, care este însoțită în produsul vegetal de izomerii
săi: α-, -iohimbina, alloiohimbina, corinantina (fig. 45).

N N
NH NH
H H H
H

H H
H3COOC H3COOC

OH OH

iohimbina alloiohimbina
 N
NH
H H

H3COOC

OH

corinantina
Fig. 45 Structurile alcaloizilor iohimbanici din Yohimbe cortex

Acțiune și utilizări
Plecând de la utilizarea sa ca afrodisiac în medicina tradițională africană, Yohimbe
cortex a fost preluat în medicina occidentală ca un produs ce poate ameliora disfuncția erectilă
la bărbați; actualmente, produsul vegetal se folosește doar pentru extracția iohimbinei,
alcaloidul principal care acționează de această manieră.
Iohimbina este un simpaticolitic, inhibând selectiv receptorii α-2 adrenergici.
La doze mici, alcaloidul acționează hipertensiv, iar la doze mari determină
hipotensiune, vasodilatație periferică și vasodilatația corpului cavernos, pe acest din urmă
efect bazându-se utilizarea sa ca afrodisiac.
Crește tonusul intestinal și motilitatea. Prin inhibarea receptorilor α-2 adrenergici din
adipocite, stimulează lipoliza, dar încercările de a folosi iohimbina în tratamentul obezității
s-au soldat cu rezultate negative sau contradictorii.
Principalele indicații terapeutice ale iohimbinei sunt hipotensiunea ortostatică și
impotența de origine vasculară sau psihogenă, inclusiv cea indusă de unele medicamente
(antidepresive triciclice). Se mai folosește în xerostomie și pentru evocarea amintirilor
traumatice din tulburările de stres posttraumatic.
Este contraindicată administrarea sa în boala Parkinson, insuficiența hepatică și/sau
renală severe.
Iohimbina poate produce o serie de reacții adverse, în special la doze mari: nervozitate,
insomnie, migrene, tremor, greață, diaree, vomă, tulburări vasculare, priapism.
Supradozarea iohimbinei se manifestă prin tulburări cardiace, hipotensiune, salivație,
midriază; moartea survine ca urmare a insuficienței cardiace.
Se administrează sub formă de clorhidrat, 10 mg x 2 ori/zi în disfuncții erectile și 6 mg
x 3 ori/zi, în xerostomie. Dozele maxime sunt de 10 mg/priză și de 20 mg/zi.
 În medicina veterinară, alcaloidul se utilizează pentru a contracara efectele xilazinei,
un medicament sedativ, anestezic și analgezic folosit atât la animalele de talie mare, cât și
mică.

IV.5.7. Camptotheca acuminata

Cunoscută și sub numele de arborele veseliei sau arborele dragostei, specia

Camptotheca acuminata Decsne. (Nyssaceae) este originară din China și Tibet. Planta este un
arbore ornamental, înalt de până la 25 m și cu scoarțe de culoare cenușie; frunzele sunt mari,
oblung-ovate sau oblung-eliptice și cu un aspect pielos. Florile mici și albicioase sunt grupate
în vârful tulpinii. Fructele de culoare galben-verzuie devin brune la coacere.
Folosită intens în medicina tradițională chinezească ca remediu anticanceros,
Camptotheca acuminata a captat interesul medicinii culte după ce în 1958, Wall Monroe E. și
Wani M. au reușit să izoleze din scoarțele și tulpinile acestei specii, un alcaloid monoterpen-
indolic cu structură chinolinică, denumit camptotecina (CPT), care, ulterior, s-a dovedit a
avea puternice proprietăți antitumorale. Mai târziu camptotecina a fost evidențiată și în alte
specii de Camptotheca, precum și în plante ce aparțin unor familii diferite, mai mult sau mai
puțin apropiate din punct de vedere taxonomic:
 Camptotheca lowreyana Li., C. yunnanensis Dode (Nyssaceae);
 Ophiorrhiza mungos L., O. pumila Champ. ex Benth. (Rubiaceae);
 Mostuea brunonis Didr. (Gelsemiaceae);
 Nothapodytes foetida (Wight) Sleumer, Pyrenacantha klaineana Pierre ex Exell &
Mendoca, Merrilliodendron megacarpum (Hemsl.) Sleumer (Icacinaceae);
 Ervatamia heyneana (Wall.) T. Cooke (Apocynaceae).

Totodată din Camptotheca acuminata și speciile menționate anterior au fost izolați și

omologii naturali ai CPT, și anume: 10-hidroxicamptotecina (HCPT) și 9-metoxicamptotecina
(MCPT) (fig. ); acești compuși prezintă o acțiune antitumorală similară moleculei de bază,
camptotecina.
Concentrația camptotecinei și a derivaților săi variază în funcție de specie, dar și de
partea de plantă recoltată; astfel, spre exemplu frunzele tinere de la Camptotheca acuminata
conțin cantitatea cea mai mare de CPT: 4-5 mg/g de produs vegetal uscat (tabelul 20).
 Tabelul 20. Conținutul camptotecinoidelor din diferite specii furnizoare
Specia Organ Conținut camptotecinoide
(mg/g produs vegetal uscat)
Camptotheca acuminata Decsne. frunze tinere CPT = 4-5
HCPT =0,020-0,030
frunze bătrâne CPT = 0,482
semințe CPT = 3
HCPT = 0,025
fructe mature CPT = 2,362
scoarțe CPT = 1,8-2
HCPT = 0,002-0,090
rădăcini CPT = 0,4
HCPT = 0,013-0,020
Camptotheca lowreyana Li. frunze tinere CPT = 3,913-5,537
frunze bătrâne CPT = 0,909-1,184
Camptotheca yunnanensis Dode frunze tinere CPT = 2,592-4,494
frunze bătrâne CPT = 0,590
Ervatamia heyneana (Wall.) T. scoarțe și tulpini CPT = 1,300
Cooke
Nothapodytes foetida (Wight) tulpini ACPT = 0,00024
Sleumer lăstari CPT = 0,750
MCPT = 0,130
Merriliodendron megacarpum frunze și tulpini CPT = 0,530
(Hemsl.) Sleumer MCPT = 0,170
Mostuea brunonis Didr. planta întreagă CPT-20-O--glucozida = 0,100
Ophiorrhiza mungos Linn. frunze CPT = 0,30-0,40
rădăcini tinere CPT = 1
planta întreagă CPT = 0,30-0,51
Pyrenacantha klaineana Pierre ex tulpini CPT = 0,0048
Exell & Mendoca MCPT = 0,0016
CPT = camptotecina; ACPT = O-acetilcamptotecina; HCPT = 10-hidroxicamptotecina;
MCPT = 9-metoxicamptotecina
(după Lorence A., 2004)
Structură chimică
Camptotecina are o structură pentaciclică plană ce include:
- un rest de pirol 3,4--chinolină (ciclurile A, B, C);
- un rest de piridonă conjugată (ciclul D);
- un ciclu de α-hidroxilactonă având configurație S pentru derivatul natural (inelul E)
(fig. 46).
R

9 7
R1 10 O
A B C N
11 12 D
N
E
O
20

OH O

camptotecina (CT): R=H; R1=H; 10-hidroxi-camptotecina (HCPT): R=H; R1=OH;

9-metoxi-camptotecina (MCPT): R= OCH3; R1=H
Fig. 46 Structurile camptotecinei și ale principalilor săi derivați

Structura camptotecinei a fost stabilită prin analiza cu raze X a cristalelor sale de

iodoacetat.
Caracteristicile structurale ale camptotecinei determinante pentru activitatea
antitumorală sunt:
 planaritatea moleculei;
 ciclul hidroxilactonic;
 restul de piridonă (ciclul D);
 prezența hidroxilului la C20 și asimetria atomului de carbon C20;
 conformația la C20 este crucială pentru inducerea unei acțiuni potente; astfel,
izomerul 20 (S) este de 10-100 ori mai activ decât cel 20 (R).
S-a constatat că:
- saturarea ciclului B conduce la compuși cu activitate redusă;
- lărgirea ciclului lactonic printr-o unitate metilenică intensifică acțiunea antitumorală, așa
cum este cazul homocamptotecinelor;
- comparativ cu celelalte cicluri, ciclul chinolinic este cel mai activ;
- substituirile în pozițiile 7, 9, 10, 11 influențează pozitiv acțiunea camptotecinei, precum și
potența sau stabilitatea metabolică;
- substituirea în pozițiile 12 și 14 conduce la derivați inactivi.
Camptotecina apare sub 2 forme tautomere între care există un echilibru dinamic:
forma lactonică (închisă) și forma carboxilat (deschisă) (fig. 47).

9 7
9 7 10 O
10 O
N OH
N 11 12
11 12 N
N
OH
O 20
20

OH O
OH O

forma lactonică forma carboxilat

Fig. 47 Formele tautomere ale camptotecinei

Forma lactonică este susceptibilă la hidroliză. Totodată, deschiderea reversibilă a

nucleului lactonic este pH-dependentă. În condiții fiziologice predomină forma de carboxilat,
dar in vivo existența echilibrului între cele 2 forme depinde și de alți factori, precum: legarea
de proteine, metabolizarea sau eliminarea. Existența CPT sub formă lactonică este favorizată
de un pH acid, așa cum este cazul micromediului caracteristic unor celule canceroase.

Biosinteză
Camptotecina și omologii săi derivă din strictozidină, care la rândul său provine prin
condensarea secologanozidei cu triptamina.
Experimentele cu atomi marcați au demonstrat că strictozamida, o structură ce rezultă
prin ciclizarea intermoleculară a strictozidinei, este precursorul direct al camptotecinei.
Deși nu se cunosc exact intermediarii, s-a demonstrat că strictozamida poate conduce
la camptotecină pe 3 căi:
- oxidarea/reciclizarea nucleelor B și C,
- oxidarea nucleului D și eliminarea restului glucidic de la C21,
- oxidarea nucleului E.
 Un argument în sprijinul acestei ipoteze îl constituie izolarea 3-(S)- și 3-(R)-
deoxipumilozidei și 3-(S)-pumilozidei din Ophiorrhiza pumila, o altă plantă producătoare de
camptotecină (fig. 48).

H
O-Glu
NH
COOCH3
NH NH
O H
H NH
H O
H
COOCH3

H O-Glu

strictozidina

O
O
3 N O
NH H
N
14
15 NH
18 H
21 O O
19 H
H
O-Glu H O-Glu

strictozamida pumilozida

O
O
N
N
N
N
H O
O
H

O-Glu OH O
H

deoxipumilozida camptotecina
Fig. 48 Biosinteza camptotecinei (Glu = glucozil)
Acțiune și utilizări
Rezultatele încurajatoare obținute la testarea preclinică a camptotecinei în diferite
tumori gastro-intestinale au condus la investigații clinice ample. Datorită hidrosolubilității
scăzute a camptotecinei, în aceste studii s-a folosit sarea sa de sodiu. Eficacitatea mai scăzută
a acestei forme a CPT, ca și efectele toxice severe (cistită hemoragică, mielotoxicitate)
manifestate în timpul tratamentului au condus la suspendarea cercetărilor clinice vizând
acțiunea antitumorală.
După descoperirea faptului că ținta celulară primară a CPT este ADN-topoizomeraza I
(topo I), molecula sa a redevenit interesantă la mijlocul anilor ‘80.
Camptotecina face parte din așa-numitele toxice ale topoizomerazei I: ea se fixează
prin legături de hidrogen de enzima topoizomeraza I și ADN, formând un complex ternar și
împiedicând replicarea ADN-ului, ceea ce are ca urmare inducerea apoptozei.
Deși camptotecina și derivații săi au fost investigați în principal pentru efectele
antitumorale, diverse studii au evidențiat pentru acești compuși și alte acțiuni, cum ar fi:
- antivirală față ADN-virusuri;
- antiparazitară față de Tripanosoma și Leishmania;
- de inhibare a factorului 1 inductor al hipoxiei (HIF-1), un reglator important al
abilității celulei canceroase de a supraviețui în condițiile privării de oxigen. Dintr-un
număr de 2000 compuși testați, doar 4 au prezentat o astfel de activitate, iar 3 din
structurile respective au fost camptotecine.

Derivați semisintetici și sintetici ai camptotecinei

Prin semisinteză și sinteză chimică s-au realizat numeroși analogi ai camptotecinei, cei
mai de succes compuși obținându-se prin modificarea ciclurilor A și B. Deocamdată singurii
derivați aprobați pentru a fi utilizați clinic sunt irinotecanul și topotecanul, ceilalți fiind în
diferite stadii de cercetare clinică (fig. 49).
 Irinotecan (CPT-11)
Din punct de vedere chimic este 7-etil-10 4-(1-piperidil)-1-piperidil)-carboniloxi-
camptotecina.
În organismul uman este transformat în 7-etil-10-hidroxi-camptotecina, compusul
biologic activ, irinotecanul fiind un prodrug hidrosolubil.
În prezent, este utilizat pe scară largă în tratamentul cancerului colorectal și al celui
pulmonar.
 Reacțiile adverse caracteristice ce limitează terapia cu irinotecan sunt mielosupresia și
diareea severă, aceasta din urmă instalându-se în timp.
Intensitatea și tipul de reacții adverse diferă mult între subiecți, deoarece irinotecanul
și metaboliții săi prezintă o variabilitate largă farmacocinetică și farmacodinamică
interindividuale.
În SUA, protocolul de utilizare recomandă un dozaj de 125 mg/m2/săptămână, în
perfuzie administrată timp de 90 minute, durata seriei de tratament fiind de 4-6 săptămâni.
În Europa, se indică 350 mg/m2, în perfuzie de 60 minute, administrarea făcându-se
odată la 3 săptămâni, iar în Japonia, 100 mg/m2/săptămână.
 Topotecan
Este derivatul semisintetic ce prezintă un grup funcțional N,N-dimetilaminometil la
C9 ce conferă hidrosolubilitate moleculei.
A fost aprobat în peste 70 de țări ca terapie de linia a doua în tratamentul cancerului
ovarian cu metastaze, după eșecul unei chemoterapii inițiale și în peste 30 de țări, pentru
tratamentul pacienților sensibili la alte chimioterapice sau după eșecul chemoterapiei de primă
linie.
Se recomandă o doză inițială de 1,5 mg/m2/zi, în perfuzie de 30 minute, timp de 1-5
zile. După primele 5 zile, doza se modifică în funcție de reacția pacientului, seria de tratament
continuând până la 21 de zile.
Cele mai importanete efecte adverse ale topotecanului sunt mielosupresia și
neutropenia de grad 4.
 Exatecan
Compus hexaciclic hidrosolubil și de sinteză, exatecanul este activ în tumorile
rezistente la irinotecan și topotecan. Deocamdată se găsește în faza a doua de cercetare clinică,
nefiind aprobat pentru uz terapeutic. Reacția adversă cea mai gravă a acestui derivat este
neutropenia.
 Gimatecan
Face parte din categoria 7-oximinometildrivațior, fiind un derivat lipofil substituit în
poziția 7 a camptotecinei.
Ca și exatecanul, se află în faza a doua de cercetare clinică; testările cu acest compus
includ cancerul de colon și de sân, cancerul pulmonar și diferite tumori la copii. Prezintă un
profil toxic acceptabil.
  Kareniticina
Este un compus foarte lipofil cu un potențial citotoxic mai mare decât al camptotecinei,
atât in vitro, cât și in vivo. De asemenea prezintă o stabilitate mai mare a ciclului lactonic și o
biodisponibilitate crescută la administrare orală.
Reacțiile sale adverse includ în principal neutropenia și trombocitopenia.
 Lurtotecan
Este un analog hidrosolubil al camptotecinei; in vivo prezintă o potență similară
topotecanului.
Studiile farmacologice și toxicologice pe modele experimentale au arătat că
încapsularea lurtotecanului în lipozomi crește semnificativ indicele terapeutic (procentul de
inhibiție a creșterii tumorale) și concentrația plasmatică față de valorile înregistrate pentru
substanța liberă sau topotecan.
 Rubitecan
Din punct de vedere chimic este 9-nitro-camptotecina. Se poate administra oral și se
pretează la aplicarea transdermică sau prin inhalație.
Preclinic a manifestat activitate față de un spectru larg de tumori, in vivo și in vitro,
dar nivelul de activitate pe aceste modele nu s-a translat într-unul similar față de tumorile
umane, în testările clinice. Deoarece prezintă activitate superioară doar în cancerul pancreatic,
o boală malignă greu de tratat, rubitecanul se află actualmente în investigații clinice pentru
această indicație.

N O O
C
N
O N

OH O

irinotecan
 NH2
N

HO O O
N
N
F N
N
O
O
HO
O
OH O

topotecan exatecan

O
N N

N OH
O Si
O N
HO
O O
O

gimatecan karenitecina

N NO2

O O O
N N
O N N
O O
HO HO
O O

lurtotecan rubitecan
Fig. 49 Structuri chimice ale unor derivați semi/sintetici ai camptotecinei
 Recent a fost dezvoltată o nouă familie de derivați ai camptotecinei. Acești analogi
cunoscuți sub numele de homocamptotecine prezintă un al 7-lea atom în nucleul lactonic
(ciclul E), au o stabilitate plasmatică crescută și o acțiune mai puternică de inhibare a
topoizomerazei I, prin comparație cu derivații convenționali, la care ciclul E este hexaciclic;
un astfel de exemplu este diflomotecanul.

F O

N
F N
O
E

O
OH

diflomotecan

Actual, camptotecina necesară industriei farmaceutice provine doar prin extracția din
produsul vegetal. Se consideră astfel că 1000 kg de alcaloid se obțin din 3 milioane de
semințe ceea ce este echivalent la 750000 de arbori de 15 ani vechime sau din 9 milioane kg
de ramuri echivalent la 500000 arbori de aceeași vârstă.

Produse farmaceutice
- Camptosar (Pharmacia & Upjohn, SUA), fiole (2 ml, 5 ml) ce conțin 20 mg/ml
clorhidrat de irinotecan trihidrat;
- Campto (Rhône Poulenc Rorer, Franța), fiole 5 ml, cu 20 mg/ml clorhidrat de
irinotecan trihidrat;
- Hycamtin (GlaxoSmithkline, Marea Britanie), fiole cu clorhidrat de topotecan
echivalent la 4 mg topotecan bază; capsule cu 0,25 mg și respectiv, 1 mg topotecan.

IV.5.8. Uncariae cortex

Produsul este constituit din scoarțele rădăcinilor speciei Uncaria tomentosa (Willd. ex
Schult.) D.C., din familia Rubiaceae.
În scop terapeutic se mai prelucrează de la această specie, rădăcinile, frunzele și
scoarța de pe tulpini.
 Genul Uncaria cuprinde 34 de specii larg răspândite în regiunile tropicale, incluzând
Asia de Sud Est, America de Sud și Africa.
Specia de proveniență, Uncaria tomentosa, este originară din America Centrală și de
Sud și se prezintă ca fiind o plantă cățărătoare cu frunze simple, opuse, eliptice sau ovate;
caracteristică frunzelor este existența unor spini recubați, lemnoși, dispuși în perechi ca niște
ghimpi, de unde și denumirea de ”cat’s claw” (gheara pisicii, gheara mâței) sub care mai este
cunoscută specia. Florile hermafrodite și sesile sunt pe tipul 5, având o culoare alb-gălbuie.

Obținere
Produsul vegetal se recoltează de la plante din flora spontană și se usucă în aer liber.

Compoziție chimică
Peste 150 de compuși au fost izolați și identificați în genul Uncaria, constituenții cei
mai importanți fiind alcaloizii.
Uncaria tomentosa este specia cu numărul cel mai mare de compuși identificați (în jur
de 50).
Alcaloizii principali sunt de mai multe tipuri, și anume:
 alcaloizi oxindolici: mitrafilina, izomitrafilina, rincofilina, izorincofilina și N-
oxizii lor;
 uncarine. Reprezintă un grup aparte de alcaloizi oxindolici, având un nucleu
spirociclic cuplat cu cel indolic. Din această categorie fac parte: uncarina C
(pteropodina), uncarina E (izopteropodina), uncarina D (speciofilina), N-oxidul
uncarinei F;
 alcaloizi indolici, dintre care au fost evidențiați: dihidrocorinanteina, hirsutina
și N-oxidul acesteia, hirsuteina;
 glicoalcaloizi: lialozida, strictozamida, 3,4-dehidro-5(S)-carboxistrictozidina
(fig. 50).
Dintre toți alcaloizii, mitrafilina este cel mai cunoscut compus, fiind identificată în 20
din cele 34 de specii ale genului.
 CH3 CH3

H N O H N O

NH O H NH O H
COOCH3 COOCH3

mitrafilina izomitrafilina

CH3 CH3
H H

H N O H N O

NH O H NH O H
COOCH3 COOCH3

pteropodina izopteropodina

H3C O
H
CH3
COOCH3 H
H
N
H N O

O NH O H
NH COOCH3

speciofilina uncarina F

NH NH
N N
H H
O O
H C2H5 H C2H5
H H
OCH3 OCH3
H3COOC H3COOC

rincofilina izorincofilina
 H
N
NH H H

OCH3
H3COOC

hirsutina: R = etil; hirsuteina: R = vinil

COOH

N N
NH NH
O-Glu O-Glu

H H
O O
H3COOC H3COOC

lialozida 3,4-dehidro-5(S)-carboxistrictozidina
Fig. 50 Structurile alcalozilor principali din Uncaria tomentosa (Glu = glucozil)

Există două chemotipuri de Uncaria tomentosa care diferă prin precursorii biogenetici
ai alcaloizilor prezenți în scoarța rădăcinilor: unul dintre chemotipuri conține în principal
alcalozii oxindolici pentaciclici (pteropodina, izopteropodina, mitrafilina, izomitrafilina,
uncarina F, speciofilina), iar celălalt se caracterizează prin prezența alcaloizilor oxindolici
tetraciclici (rincofilina, izorincofilina).
Alături de alcaloizi, produsul vegetal mai conține:
- glicozide ale acidului chinovic;
- fitosteroli (stigmasterol, campesterol, -sitosterol);
- triterpene pentaciclice: acid oleanolic, acid ursolic, acizi uncarinici (acizi cu schelet de
tip ursan și oleanan);
- taninuri catehice.

Acțiune și utilizări
Uncaria tomentosa reprezintă una dintre cele mai importante plante medicinale pentru
unele populații din America de Sud, așa cum este cazul tribului Ashaninka din Peru. Preoții
tribului foloseau planta în mod exclusiv pentru a ”influența” comunicarea între dimensiunea
fizică și cea spirituală a omului. Extractele apoase din scoarțe erau utilizate ca remediu pentru
o varietate largă de afecțiuni: alergii, artrită, astm, hemoragii, reumatism, inflamații ale
tractului urinar, infecții virale, gonoree, dizenterie, tumori și în scop contraceptiv.
În medicina cultă, specia a fost obiectul a diferite studii in vitro și pe animale de
experiență, fiind investigate îndeosebi proprietățile antiinflamatoare, antitumorale,
antioxidante, antimutagene și imunostimulatoare ale produsului sau ale unora dintre
constituenții săi.

a. acțiune antiinflamatoare
 extracte apoase și cloroform-metanolice din scoarțe de U. tomentosa au demonstrat
acțiune antiinflamatoare în testul edemului labei de șobolan, indus de carrageenan;
 in vitro, pentru un extract apos din scoarțe de U. tomentosa s-a evidențiat o acțiune de
protecție față de stresul oxidativ; totodată la șobolani, extractul atenuează inflamația
intestinală cronică provocată de administrarea de indometacin;
 comparându-se acțiunea antiinflamatoare a două extracte din scoarță de U.
tomentosa, unul hidroalcoolic (etanol-apă = 4:1) și celălalt apos, s-a constatat că pe
modelul edemului labei de șoarece, extractul hidroalcoolic are o activitate mai potentă
și suprimă activarea NF-kB într-un grad mai mare decât extractul apos. De fapt se
consideră că unul din principalele mecanisme antiinflamatoare constă tocmai în
prevenirea activării factorului nuclear kappa B (NF-kB).
Se apreciază că proprietățile antiinflamatoare ale speciei rezultă dintr-un sinergism de
acțiune a constituenților săi, iar pe lângă alcaloizi, un rol important îl au și glicozidele
acidului chinovic.
Pentru obținerea produsului vegetal folosit ca antiinflamator se prelucrează și o altă
specie de Uncaria și anume, U. guianensis (Aubl.) Gmel. Aceasta din urmă s-a
dovedit mult mai activă decât U. tomentosa; deoarece conținutul său în alcaloizi
oxindolici este mai mic, s-a sugerat că acțiunea antiinflamatoare este independentă de
conținutul total de alcaloizi, important fiind fitocomplexul existent.

b) acțiune antivirală
 teste in vitro au dovedit că glicozidele acidului chinovic acționează antiviral față de
virusul stomatitei veziculare și rinovirusurilor de tip 1B.
 c) acțiune antioxidantă
 extractele metanolice obținute din scoarțele și rădăcinile de U.tomentosa au
demonstrat, in vitro, proprietăți de scavenger de radicali liberi de oxigen (inclusiv de
radicali hidroxil). Se pare că responsabili de această acțiune sunt o serie de
proantocianidoli (cinconain 1a și 1b) prezenți în aceste extracte; alcaloizii totali nu au
efect antioxidant.

d) acțiune antimutagenă
 extractele din scoarțele plantei s-au dovedit a avea, in vitro, efect antimutagen față
de fotomutageneza indusă la Salmonella typhimurium TA 102. Proprietățile
antioxidante ale speciei pot explica, cel puțin în parte, acțiunea antimutagenă.

e) acțiune imunostimulatoare
 in vitro și in vivo, U. tomentosa a demonstrat o acțiune imunostimulatoare puternică
imprimată de alcalozii oxindolici pentaciclici (POA). Aceștia stimulează eliberarea
factorului de reglare a proliferării limfocitelor de la nivelul celulelor endoteliale și
intensifică accentuat fagocitoza. Alcaloizii tetraciclici antagonizează acțiunea celor
pentaciclici. Datorită acestui fapt, amestecurile celor două chemotipuri ale plantei sunt
necorespunzătoare pentru uz terapeutic, exceptând situația în care ele conțin mai puțin
de 0,02% alcaloizi oxindolici tetraciclici.
In vitro, extracte din scoarța de pe tulpini stimulează producția de IL-1 și IL-6 în
macrofagele alveolare de șobolan, dependent de concentrație și potențează producția
acestor citokine în macrofagele lipopolizaharid-stimulate.

f) alte acțiuni
 la pisici și câini, rincofilina prezintă efecte inotrop negative, ceea ce contribuie la o
acțiune hipotensivă; de asemenea, izorincofilina dezvoltă proprietăți hipotensive la
șobolani și câini;
 totodată, rincofilina inhibă ex vivo, la șobolani și iepuri, agregarea plachetară. Ea
crește nivelul serotoninei în cortexul de șobolan și reduce concentrația dopaminei în
cortex, amigdală și măduva spinării;
 hirsutina este un blocant ganglionar puternic; inhibă canalele de calciu, în aorta de
șobolan, diminuând calciul intracelular.
 Produsul este folosit în afecțiuni inflamatorii fiind recomandat un dozaj de 250-
1000 mg pulbere/zi sau echivalent la 10-30 mg alcaloizi totali sau 60 ml decoct administrat
dimineața pe stomacul gol. Decoctul se prepară astfel: peste 30 g de pulbere se adaugă 800 ml
apă, se lasă în repaus 45-50 minute, apoi se fierbe până se concentrează la 500 ml extract;
după răcire se filtrează și se păstrează la rece.
În ceea ce privește efectele adverse ale produsului vegetal, s-a raportat un caz de
insuficiență renală acută la o pacientă peruviană cu lupus eritematos care a utilizat în același
timp un preparat pe bază de Uncaria tomentosa în paralel cu tratamentul său obișnuit
(prednison, atenolol, furosemid, nifedipin, metolazon). La o lună după întreruperea
administrării preparatului cu Uncaria, parametrii funcției renale s-au ameliorat considerabil.
La administrarea timp îndelungat (8 săptămâni) s-a constatat o reducere a nivelului de
progesteron și estradiol.
Nu există date referitoare la interacțiuni ale produsului vegetal cu alte medicamente.
Se consideră totuși că extractele obținute din chemotipul pentaciclic de Uncaria tomentosa
trebuie evitate la pacienții cu risc de reject de organ.
Utilizarea preparatelor pe bază de Uncaria tomentosa este contraindicată în sarcină,
alăptare și la copiii mai mici de 3 ani.
În medicina tradițională a diferitelor popoare se utilizează și alte specii de Uncaria,
întrebuințările fiind foarte variate, după cum se observă și din tabelul 21.

Tabelul 21. Alte specii de Uncaria folosite în lume

Specie Proveniență Utilizare
Uncaria gambier Malaiezia, Singapore,  extracția materialului
(Hunt). Roxb. Sumatra, Borneo tanant denumit gambir.
U. guianensis (Aubl.) bazinul Amazonului,  cancer,
Gmel. Bangladesh  artrită,
 diabet,
 boli inflamatorii.
U. hirsuta Havil. Taiwan, China  hipertensiune,
 component al remediului
tradițional chinezesc ”Gou-
teng”.
U. glabrata DC sin. U. Malaiezia, Sumatra, Java,  antidot în intoxicațiile
lanosa var. U. glabrata Borneo alimentare.
(Bl.) Ridsd.
U. machrophylla Wall. China  component al remediului
tradițional chinezesc ”Gou-
teng”.
U. quadrangularis Tailanda de Sud  frunzele se folosesc ca
Geddes. substitut al plantei
Mitragyna speciosa
(”kratom”).
U. rhynchophylla (Miq.) China, Japonia  component al remediilor
Miq. ex Havil. tradiționale
chinezești ”Gou-teng” și
„Kampo”,
 hipertensiune,
 convulsii infantile.
U. sinensis (Oliv.) China, Japonia  component al remediului
Havil. tradițional
chinezesc ”Chotoko”,
 spasmolitic,
 analgezic,
 hipertensiune.

Bibliografie
Alcaloizi indolici simpli
Berger M., Gray J.A., Roth B.L. The expanded biology of serotonin. Annual Review of
Medicine. 2009, 60, 355-366
Yoshida H., Tsumuki H., Kanehisa K., Corcuera L.J. Release of gramine from barley leaf
surface. Phytochemistry. 1993, 34, 1011-1013
Herbert R.B. The biosynthesis of secondary metabolites-second edition. 1989, Chapman &
Hall, London, 164-165
Husson H.-P. Simple indole alkaloids including -carbolines and carbazoles. In The
Alkaloids, vol. 36. Ed. Brossi A., Academic Press Inc., Orlando, 1985, 1-46

Alcaloizi de tip fizostigmină

Takano S., Ogasawara K. Alkaloids of the Calabar bean. In The Alkaloids, vol. 36. Ed.
Brossi A., Academic Press Inc., San Diego, 1989, 225-249

Physostigmae semen
Hunter J.M. Muscle function and neuromuscular blockade. In Textbook of anaesthesia. Eds.
Aitkenhead A.R., Smith G., Rowbotham D.J., Churchill Livingstone Elsevier, Philadelphia,
2002, 80-96
Kutalek R., Prinz A. African Medicinal plants. In Handbook of medicinal plants. Eds. Yaniv
Z., Bachrach U., Haworth Press Inc., Binghamton, 2005, 108-112
Neuwinger H.D. Africa ethnobotany. Poisons and Drugs – chemistry, pharmacology,
toxicology, Chapman & Hall GmbH, Weinheim, 1996, 699-708
Zhao B., Moochhala S.M., Tham S.-Y. Biologically active components of Physostigma
venenosum. Journal of Chromatography B. 2004, 812 (1-2), 183-192

Alcaloizi carbolinici
Brossi A. Mammalian alkaloids II. In The Alkaloids, vol. 43. Ed. Cordell G.A., Academic
Press Inc., San Diego, 1993, 122-136
Eich E. Solanaceae and Convolvulaceae secondary metabolites-biosynthesis,
chemotaxonomy, biological and economic significance, Springer-Verlag Berlin Heidelberg,
2008, 213-215
Husson H.-P. Simple indole alkaloids including -carbolines and carbazoles. In The
Alkaloids, vol. 36. Ed. Brossi A., Academic Press Inc., Orlando, 1985, 1-46

Passiflorae herba
Barceloux D.G. Medical toxicology of natural substances: foods, fungi, medicinal herbs,
plants and venomous animals, John Wiley & Sons Inc., Hoboken, 2008, 558-563
Hänsel R., Keller K., Rimpler H., Schneider G. Hagers handbuch der pharmazeutischen
praxis (drogen P-Z), Springer Verlag Berlin Heidelberg New York, 1994, 34-46
Ulmer T., Ulmer B., MacDougal J.M. Passiflora - passionflowers of the world, Timber
Press Inc., Portland, Cambridge, 2004, 66-73
Alcaloizi ergolinici, Secale cornutum
Buchta M., Cvak L. Ergot alkaloids and other metabolites of the genus Claviceps. In
Ergot - the genus Claviceps (Medicinal and aromatic plants-Industrial profiles). Eds. Křen V.,
Cvak L., Harwood Academic Publishers, Amsterdam, 1999, 173-201
De Groot A.N., Van Dongen P.W., Vree T.B., Hekster Y.A., Van Roosmalen J. Ergot
alkaloids. Current status and review of chimical pharmacology and therapeutic use compared
with other oxytocics in obstetrics and gynaecology. Drugs. 1998, 56 (4), 523-535
Eich E. Solanaceae and Convolvulaceae secondary metabolites-biosynthesis,
chemotaxonomy, biological and economic significance, Springer-Verlag Berlin Heidelberg,
2008, 215-252
Gröger D., Floss H.G. Biochemistry of ergot alkaloids – achievements and challenges. In
The Alkaloids, vol. 50. Ed. Cordell G.A., Academic Press, San Diego, London, 1998, 172-212
Keller U. Biosynthesis of ergot alkaloids. In Ergot - the genus Claviceps (Medicinal
andaromatic plants-Industrial profiles). Eds. Křen V., Cvak L., Harwood Academic Publishers,
Amsterdam, 1999, 95-165
Mingbetti A., Crespi-Perellino N. The history of ergot. In Ergot - the genus Claviceps
(Medicinal and aromatic plants-Industrial profiles). Eds. Křen V., Cvak L., Harwood
Academic Publishers, Amsterdam, 1999, 1-25
Ninomiya I., Kiguchi T. Ergot alkaloids. In The Alkaloids, vol. 38. Ed. Brossi A., Academic
Press Inc., San Diego, 1990, 1-148
Pertz H., Eich E. Ergot alkaloids and their derivatives as ligands for serotoninergic, dopa-
minergic and adrenergic receptors. Ergot – the genus Claviceps (Medicinal and aromatic
plants - Industrial profiles). Eds. Křen V., Cvak L., Harwood Academic Publishers,
Amsterdam, 1999, 411-441
Schiff P.L.Jr. Ergot and its alkaloids. Am J Pharm Educ. 2006, 70 (5), 98
Silberstein S.D., Mccrory D.C. Ergotamine and dihydroergotamine: history, pharmacology
and efficacy. Headache. 2003, 43 (2), 144-166

Alcaloizi monoterpen-indolici
Herbert R.B. The biosynthesis of secondary metabolites-second edition. 1989, Chapman &
Hall, London, 165-173
O’Connor S.E., Maresh J.J. Chemistry and biology of monoterpene indole alkaloid
biosynthesis. Nat Prod Rep. 2006, 23, 532-547
El-Sayed M., Verpoorte R. Catharanthus terpenoid indole alkaloids: biosynthesis and
regulation. Phytochemistry Reviews. 2007, 6 (203), 277-305
Zula K.K.G., Liscombe D.K., Ashihara H., Facchini P.I. Alkaloids. In Plant secondary
metabolites: occurence, structure and role in the human diet. Eds. Crozier A., Clifford M.N.,
Ashihara H., Blackwell Publishing Ltd., Oxford, 2006, 113-118

Strychni semen
Philippe G., Angenot L., Tits M., Frédérich M. About the toxicity of some Strychnos
species and their alkaloids. Toxicon. 2004, 44 (4), 405-416
Bosch J., Bonjoch J. Amat M. The Strychnos alkaloids. In The Alkaloids, vol. 48. Ed.
Cordell G.A., Academic Press., San Diego, 1996, 75-181

Rauwolfiae radix
Benzi G. Pharmacological features of an almitrine-raubasine combination activity at cerebral
level. Eur Neurol. 1998, 39, 31-38
Charveron M., Assié M.B., Stenger A., Briley M. Benzodiazepine agonist-type activity of
raubasine, a Rauwolfia serpentina alkaloid. European Journal of Pharmacology. 1984, 106
(2), 313-317
Kutalek R., Prinz A. African Medicinal plants. In Handbook of medicinal plants. Eds.Yaniv
Z., Bachrach U., Haworth Press Inc., Binghamton, 2005, 103-108
Neuwinger H.D. African Ethnobotany. Poisons and drugs – chemistry, pharmacology,
toxicology, Chapman & Hall GmbH, Weinhem, 1996, 127-136
Phillips D.D., Chadha M.S. The alkaloids of Rauwolfia serpentina Benth. Journal of the
American Pharmaceutical Association. 2006, 44 (9), 553-567
Stöckigt J. Biosynthesis in Rauwolfia serpentina. Modern aspects of an old medicinal
plant. In The Alkaloids, vol. 47. Ed. Cordell G.A., Academic Press Inc., San Diego, 1995,
116-123

Vincae minoris herba

Hyams D.E. Cerebral vasodilators and activators. In Clinical pharmacology in the elderly. Ed.
Swift C.G., Marcel Dekker Inc., New York, 1987, 365-402
Lounasmaa M., Tolvanen A. Eburnamine-vincamine alkaloids. In The Alkaloids, vol.42. Ed.
Cordell G.A., Academic Press Inc., San Diego, 1992, 2-104
Smeyers Y.G., Smeyers N.J., Randez J.J., Hernandez Laguna A., Galvez Ruano E. A
structural and pharmacological study of alkaloids of Vinca minor. Molecular Engineering.
1991, 1 (2), 153-160
Talbott S. M., Hughes K. The health professional`s guide to dietary supplements.
Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Philadelphia, 2007, 189-192
Vas A., Gulyas B. Eburnamine derivatives and the brain. Medicinal Research Reviews. 2005,
25 (6), 737-757

Vincae roseae herba et radix

Attard G., Greystoke A., Kaye S., De Bono J. Update on tubulin-binding agents. Mise au
point sur les agents antimicrotubules. Pathologie Biologie. 2006, 54, 72-84
Braguer D., Barret J.M., McDaid H., Kruczynski A. Antitumor activity of vinflunine:
effector pathways and potential for synergies. Semin Oncol. 2008, 35 (3 suppl 3), S 13-21
Cuendet M., Pezzuto J.M. Antitumour alkaloids in clinical use or in clinical trials. In
Modern alkaloid: structure, isolation, synthesis and biology. Eds. Fattorusso E., Taglialatela-
Scafati O., Wiley V.C.H Verlag GmbH &Co., Weinheim, 2008, 25-29
Duflos A., Kruczynski A., Barret J.M. Novel aspects of natural and modified Vinca
alkaloids. Curr Med Chem Anticancer Agents. 2002, 2 (1), 55-70
Farooqi A.A., Sreeramu B.S. Cultivation of medicinal and aromatic crops. Universities
Press (India) Private Limited, Hyderabad, 2004, 240-248
Frishman W.H., Grattan J.C., Mamtani R. Alternative and complementary medical
approaches in the prevention and treatment of cardiovascular disease. Current Problems in
Cardiology. 2005, 30 (8), 383-459
Hait W.N., Rubin E., Alli E., Goodin S. Tubulin targeting agents. Update on Cancer
Therapeutics. 2007, 2, 1-18
Neuss N., Neuss M.N. The therapeutic use of bisindole alkaloids from Catharanthus. In The
Alkaloids, vol. 37. Ed. Brossi A., Academic Press Inc., San Diego, 1990, 229-238
Nobili S., Lipp D., Witort E., Donnini M., Bausi L., Mini E., Capaccioli S. Natural
compounds for cancer treatment and prevention. Pharmacological Research. 2009, 59 (6),
365-378
Pearce H.L. Medicinal chemistry of bisindole alkaloids from Catharanthus. In The Alkaloids,
vol. 37. Ed. Brossi A., Academic Press Inc., San Diego, 1990, 145-200
Rahmani R., Zhou X.J. Pharmacokinetics and metabolism of Vinca alkaloids. Cancer Surv.
1993, 17, 269-281
Ross I.A. Medicinal plants of the world, vol I-chemical constituents, traditional and modern
medicinal uses, Humana Press Inc., Totowa, 2003, 175-185
Synold T.W. Vinca alkaloids. In Cancer clinical pharmacology. Eds. Schelleus J. H. M.,
McLeod H.L., Newell D.R., Oxford University Press Inc., New York, 2005, 150-160
Van Der Heijden R., Jacobs D.I, Snoeijer W., Hallard D., Verpoorte R. The Catharantus
alkaloids: pharmacognosy and biotechnology. Curr Med Chem. 2004, 11 (5), 607-628
Zhou X.J., Rahmani R. Preclinical and clinical pharmacology of Vinca alkaloids. Drugs.
1992, 44 suppl., 4, 1-16
***DAZ, 2010, 57 (1), 6-9

Chinae cortex
Frederich M., Tits M. Angenot L. Potential antimalarial activity of indole alkaloids. Trans R
Soc Trop Med Hyg. 2008, 102 (1), 11-19
Golan D.E., Tashjian A.H.Jr., Armstrong E.J., Armstrong A.W. Principles of
Pharmacology the pathophysiologic basis of drug therapy - second edition. 2008, Lippincott
Williams & Wilkins, Baltimore, 307-329
Harvey R.A., Champe P.C. Pharmacology 4th edition. 2009, Lippincott Williams & Wilkins,
Baltimore, 417-431
Oliveira A.B., Dolabela M. F., Braga F.C., Ja’Come R. L., Varotti F. P., Po’voa M.M.
Plant-derived antimalarial agents: new leads and efficient phytomedicines. Part I. Alkaloids.
An Acad Bras Cienc. 2009, 81 (4), 715-740

Yohimbe cortex
Barceloux D.G. Medical toxicology of natural substances: foods, fungi, medicinal herbs,
plants and venomous animals, John Wiley & Sons Inc., Hoboken, 2008, 627-632
Szántay C., Blasko G., Honty K., Dörnyei G. Corynantheine, yohimbine and related
alkaloids. In The Alkaloids, vol. 27. Ed. Brossi A., Academic Press Inc., Orlando, London,
1986, 131-146; 251-257
Talbott S. M., Hughes K. The health professional`s guide to dietary supplements.
Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Philadelphia, 2007, 363-366

Camptotheca acuminata
Asano T., Sudo H., Yamazaki M., Saito K. Camptothecin production by in vitro cultures
and plant regeneration in Ophiorrhiza species. Methods Mol Biol. 2009, 547, 337-345
Basili S., Moro S. Novel camptothecin derivatives as topoisomerase I inhibitors. Expert Opin
Ther Pat. 2009, 19 (5), 555-574
Cuendet M., Pezzuto J.M. Antitumour alkaloids in clinical use or in clinical trials. In
Modern alkaloid: structure, isolation, synthesis and biology. Eds. Fattorusso E., Taglialatela-
Scafati O., Wiley V.C.H Verlag GmbH &Co., Weinheim, 2008, 29-33
Hotta K., Ueoka H. New cytotoxic agents: a review of the literature. Critical Reviews in
Oncology/Haematology. 2005, 55, 45-65
Jazieh A.R., Komrokji R., Gupta A., Patil S., Flora D., Knapp M., Issa M., Abdel Karim
N. Phase II trial of thalidomide, irinotecan and gemcitabine in chemonaive patients with
advanced non-small cell lung cancer. Cancer Invest. 2009, 27 (9), 932-936
Kroep J.R., Gelderblom H. Diflomotecan, a promising homocamptothecin for cancer
therapy. Exper Opin Investig Drugs. 2009, 18 (1), 69-75
Liew S.T., Yang L.X. Design, synthesis and development of novel camptothecin drugs. Curr
Pharm Des. 2008, 14 (11), 1078-1097
Liu W.Z., Wang Z.F. Accumulation and localization of camptothecin in young shoot of
Camptotheca acuminata. Zhi Wu Sheng Li Yu Fen Zi Sheng Wu Xue Xue Bao. 2004, 30 (4),
405-412
Lorence A., Nessler C.L. Camptothecin, over four decades of surprising findings.
Phytochemistry. 2004, 65, 2735-2749
Oberlies N.H., Krole D.J. Camptothecin and taxol: historic achievements in natural products
research. J. Nat. Prod. 2004, 67 (2), 129-135
Pérez Martinez A., Contra T., Scaglione C., Diaz Pérez M.A., Madero López L.
Topotecan for pediatric patients with resistant and recurrent solid tumors. An Pediatr. 2003,
59 (2), 143-148
Ping Y.H., Lee H.C., Lee J.Y., Wu P.H., Ho L.K., Chi C.W., Lu M.F., Wang J.J.
Anticancer effects of low-dose 10-hydroxycamptothecin in human colon cancer. Oncol Rep.
2006, 15 (5), 1273-1279
Pommier Y. DNA topoisomerase I inhibitors: chemistry, biology and interfacial inhibition.
Chem Rev. 2009, 109 (7), 2894-2902
Pratesi G., Beretta G.L., Zunino F. Gimatecan, a novel camptothecin with a promising
preclinical profile. Anticancer Drugs. 2004, 15 (6), 545-552
Robati M., Holtz D., Dunton C.J. A review of topotecan in combination chemotherapy for
advanced cervical cancer. Ther Clin Risk Manag. 2008, 4 (1), 213-218
Robert J., Rivory L. Pharmacology of irinotecan. Drugs Today. 1998, 34 (9), 777-803
Sirikantaramas S, Asano T., Sudo H., Yamazaki M., Saito K. Camptothecin: therapeutic
potential and biotechnology. Curr Pharm Biotechnol. 2007, 8 (4), 196-202
Sriram D., Yogeeswari P., Thirumurugan B., Bal T.R. Camptothecin and its analogues: a
review on their chemotherapeutic potential. Nat. Prod Res. 2005, 19 (4), 393-412
Teicher B.A. Next generation topoisomerase I inhibitors: rationale and biomarker strategies.
Biochem Pharmacol. 2008, 75 (6), 1262-1271
Torck M., Pinkas M. Camptothecin and derivatives: a new class of antitumor agents. J
Pharm Belg. 1996, 51 (4), 200-207
Srivastava V., Negi A.S., Kumar J.K., Gupta M.M., Khamja S.P. Plant based anticancer
molecules: a chemical and biological profile of some important leads. Bioorg Med Chem.
2005, 13 (21), 5892-5908
Valletta A., Santamaria A.R., Pasqua G. CPT accumulation in the fruit and during early
phases of plant development in Camptotheca acuminata Decaisne (Nyssaceae). Nat Prod Res.
2007, 21 (14), 1248-1255
Yamazaki Y., Urano A., Sudo H., Kitajima M., Takayama H., Yamazaki M., Aimi N.,
Saito K. Metabolite profiling of alkaloids and strictosidine synthase activity in camptothecin
producing plants. Phytochemistry. 2003, 62 (3), 461-470
Zhang J., Yu Y., Liu D., Liu Z. Extraction and composition of three naturally occuring anti-
cancer alkaloids in Camptotheca acuminata seed and leaf extracts. Phytomedicine. 2007, 14
(1), 50-56

Uncariae cortex
Amaral S., Mira L., Nogueira J.M., da Silva A.P., Florêncio H.M. Plant extract with anti-
inflammatory properties - a new approach for characterization of their bioactive compounds
and establishement of structure-antioxidant activity relationships. Biorg Med Chem. 2009, 17
(5), 1876-1883
Barnes J., Anderson L.A., Phillipson J.D. Herbal Medicines 3rd edition. 2007,
Pharmaceutical Press, Grayslake, 132-135
Carvalho M.V., Penido C., Siani A.C., Valente L.M., Henriques M.G. Investigations on
the anti-inflammatory and antiallergic activities of the leaves of Uncaria guianensis (Aublet.)
J.F. Gmelin. Inflammopharmacology. 2006, 14 (1-2), 48-56
Cisneros F.J., Jayo M., Niedziela L. An Uncaria tomentosa (cat’s claw) extract protects
mice against ozone-induced lung inflammation. J. Ethnopharmacol. 2005, 96 (3), 355-364
Erowele G.I., Kalejaiye A.O. Pharmacology and therapeutic uses of cat’s claw. Am. J.
Health Syst Pharm. 2009, 66 (11), 992-995
Hardin S.R. Cat’s claw: An Amazonian vine decreases inflammation in osteoarthritis.
Complement Ther Clin Pract. 2007, 13 (1), 25-28
Heitzman M.E., Neto C.C., Winiarz E., Vaisberg A.J., Hammond G.B. Ethnobotany,
phytochemistry and pharmacology of Uncaria (Rubiaceae). Phytochemistry. 2005, 66 (1), 5-
29
Gonçalves C., Dinis T., Batista M.T. Antioxidant properties of proanthocyanidins of
Uncaria tomentosa bark decoction: a mechanism for anti-inflammatory activity.
Phytochemistry. 2005, 66 (1), 89-98
Kitajima M., Hashimoto K., Sandoval M., Aimi N., Takayama H. New oleanan-type
triterpene and cincholic acid glycosides from Peruvian “Una de Gato” (Uncaria tomentosa).
Chem Pharm Bull. 2004, 52 (10), 1258-1261
Laus G. Advances in chemistry and bioactivity of the genus Uncaria. Phytother Res. 2004,
18 (4), 259-274
Mur E., Hartig F., Eibl G., Schirmer M. Randomized double blind trial of an extract from
the pentacyclic alkaloid chemotype of Uncaria tomentosa for the treatment of rheumatoid
arthritis. J. Rheumatol. 2002, 29 (4), 678-681
Pilarski R., Zielinski H., Ciesiolka D., Gulewicz K. Antioxidant activity of ethanolic and
aqueous extracts of Uncaria tomentosa (Willd.) D.C. J. Ethnopharmacol. 2006, 104 (1-2), 18-
23
Reinhard K.H. Uncaria tomentosa (Willd.) D.C.: cat’s claw, ũna de gato or savéntaro. J
Altern Complement Med. 1999, 5 (2), 143-151
Sandoval M., Okuhama N.N, Zhang X. J., Condolezo L.A., Lao J., Angeles F.M., Musah
R.A., Bobrowski P., Miller M.J. Anti-inflammatory and antioxidant activities of cat’s claw
(Uncaria tomentosa and Uncaria guianensis) are independent of their alkaloid content.
Phytomedicine. 2002, 9 (4), 325-337
Shi J.S., Yu J.X., Chen X. P., Xu R.X. Pharmacological actions of Uncaria alkaloids,
rhynchophylline and isorhynchophylline. Acta Pharmacol Sin. 2003, 24 (2), 97-101
Xin W.B., Gu P., Chou G.X., Wang Z.T. Studies on alkalodial constituents in leaves of
Uncaria hirsuta. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2008, 33 (17), 2124-2128
Yuan D., Ma B., Wu C., Yang J., Zhang L., Liu S., Wu L., Kano Y. Alkaloids from the
leaves of Uncaria rhynchophylla and their inhibitory activity on NO production in
lipopolysaccharide-activated microglia. J Nat Prod. 2008, 71 (7), 1271-1274
Zeng K., Thompson K. E., Yates C.R., Miller D.D. Synthesis and biological evaluation of
quinic acid derivatives as anti-inflammatory agents. Bioorg Med Chem Lett. 2009, 19 (18),
5458-5460.