DERIVATI AI METABOLISMULUI

AMINOACIZILOR
Sant substante organice de origine vegetala cu o structura chimica foarte
variata avand o origine biogenetica comuna: aminoacizii. Din aceasta grupa fac parte:
- Alcaloizii
- Tioglicozidele (glicosinapidele)
- Heterozidele cianogenetice

ALCALOIZII
Sant substante naturale de origine vegetala care contin azot in molecula
(heterociclic) avand o activitate farmacologica intensa si o toxicitate mare.In urma
cercetarilor efectuate asupra compozitiei chimice a plantelor medicinale au fost izolate
un numar mare de substante azotate care prezinta importante propietati farmacologice
dar care nu sant incluse in grupa alcaloizilor: aminele biogene, proteinele, vitaminele,
lecitinele, antibioticele.
Dupa Hegnauer alcaloizii se clasifica in:
- Alcalozi propriu-zisi: din aceasta grupa fac parte substantele naturale vegetale
care contin azotul intr-un heterociclu si care includ in structura lor nuclee ale unor
aminoacizi ciclici: prolina, histidina, fenilalania si triptofanul;
- Protoalcaloizii sant substante de origine vegetala la care azotul se afla in afara
ciclului denumite amine biogene si care din punct de vedere biogenetic provin prin
decarboxilarea aminoacizilor: efedrina, mescalina;
- Pseudoalcaloizii sant substante de origine vegetala la care azotul se afla intr-
un heterociclu dar care din punct de vedere biogenetic nu se formeaza din aminoacizi
(alcaloizii terpenici si sterolici).
Denimirea de alcaloid a fost folosita pentru prima data de Meissner si are la
origine 2 cuvinte grecesti: alkali – alcalin si eidas – asemanator sublinind astfel
caracterul bazic al acestor substante.
 Nomenclatura
In general denumirea alcaloizilor provine de la numele genului sau speciei
vegetale din care au fost izolati la care se adauga sufixul “ina”. Ex: atropina,
berberina, cocaina, papaverina, beladonina.
Unii alcaloizi au fost denumiti dupa actiunea lor farmacologica de ex:emetina,
morfina, altii dupa numele persoanei care i – a descoperit cum ar: peletierinele
descoperite de Touret in cinstea lui Pelletier considerat unul din parintii chimiei
alcaloizilor, nicotina de catra Nicot sau dupa propietatile fizice: higrina. Deoarece in
aceeasi planta alaturi de alcaloizii principali se gasesc si alcaloizi secundari acestia din
urma au fost denumiti adaugandu – se fie un prefix fie un sufix la numele alcaloidului
principal:
Ex: chinina – chinidina
efedrina –pseudoefedrina.
Bazele izomere sant denumite in general folosindu – se diverse prefixe cum ar
fi: pseudo, izo, neo, epi, allo, uneori folosindu – se si litere grecesti α si β
Ex: α si β colubrinele din semintele de Strychnos nux vomica
Pentru derivatii demetilati la azot se foloseste prefixul nor
Ex: nicotina – nornicotina

Raspandire
In prezent sant cunoscuti aproximativ 6000 de compusi. Alcaloizii sant
raspanditi neuniform in regnul vegetal cu exceptia algelor, muschilor si lichenelor in
care lipsesc; la ciuperci sant putin raspanditi(ex;Claviceps purpurea, Psylocybe
mexicana) la Pteridophytae se gasesc la familiile Equisetaceae si Lycopodiaceae.La
Gymnospermae se gasesc la familiile Ephedraceae si Taxaceae. La Angiosperme in
monocotiledonate se gasesc putine specii cu alcaloizi si pseudoalcaloizi (ex;
Liliaceae) la dicotiledonate sant foarte raspnditi in special la familiile: Papaveraceae,
Solanaceae,Rutaceae, Ranunculaceae, Compositae; toate speciile familiei
Papaveraceae contin alcaloizi.De obicei aceeasi planta contine mai multi alcaloizi cu o
structura asemanatoare.Astfel Opium contine 40 de alcaloizi, Strychni semen 8
alcaloizi, Chinae cortex peste 23 alcaloizi; la fel Cocae folium,fiind foarte rare speciile
care contin un singur alcaloid. La unele specii predomina cantitativ unul sau mai multi
alcaloizi care se numesc alcaloizi dominanti sau principali;
Ex: in Opium – morfina
in Strychni semen – stricnina si brucina
in Chinae cortex – chinina si chinidina
 Intre alcaloidul principal si alcaloizii secundari exista o inrudire avand la baza
structurii lor acelasi nucleu chimic; in Opium morfina, codeina, tebaina sant inrudite
prin nucleul morfinanic iar noscapina si papaverina prin nucleul izochinoleinic. In
Secale cornutum toti alcaloizii sant inruditi prin nucleul lisergic.
Unii alcaloizi cu structuri complexe se gasesc numai in anumite specii sau
genuri,de ex.morfina se gaseste numai in Papaver somniferum, chinina in specii de
Cinchona, altii cum ar fi hiosciamina si scopolamina se gasesc in cateva plante din
familia Solanaceae; unii alcaloizi se gasesc in specii apartinand unor familii diferite de
ex. berberina(Berberidaceae, Ranunculaceae, Rutaceae), nicotina este intalnita in
specii apartinand la 13 familii.
Continutul de alcaloizi in produsele vegetale este de obicei sub 1-3%, rar intre
3-5% si in cazuri exceptionale depaseste 10%(Chinae cortex). Acesta este influentat in
mare masura de factori externi (lumina, temperatura, natura solului, perioada de
vegetatie).Cele mai bogate specii in alcaloizi se gasesc in regiunile tropicale si
subtropicale.Varsta joaca un rol important in elaborarea alcaloizilor; la plantele
tinere de Datura predomina scopolamina,iar cele mature sant mai bogatein
hiosciamina.In ceea ce priveste locul de formare acesta difera de la o planta la alta de
ex. la Solanaceae se formeaza in radacini.Din punct de vedere al repartitiei pe organe
alcaloizii se gasesc in toate organele plantei dar in cantitati diferite.Uneori predomina
in;
- radacini si rizomi: Aconitum, Atropa, Rauwolfia
- frunze: Datura, Atropa, Nicotiana, Pilocarpus
- scoarte: Berberidis, Chincona
- fructe: Papaver somniferum
- seminte: Cola, Coffea, Strychnos nux vomica
La aceiasi planta predomina intr-un anumit organ lipsind sau gasindu-se in cantitati
reduse in celelalte.
In multe cazuri locul de depozitare nu corespunde cu locul de formare ; in
organul de depozitare alcaloizii au o predilectie fata de anumite celule; la Datura
stramonium alcaloizii(hiosciamina si scopolamina) se depun de-a lungul petiolului
frunzelor si a nervurii mediene.
Alcaloizii se gasesc in sucul celular sub forma de baze, dar mai ales sub forma
de saruri ale acizilor organici obisnuiti : acidul citric, oxalic, malic, tartric,tanic;
rareori se gasesc ca saruri ale acizilor anorganici; foarte frecvent se gasesc sub forma
de combinatii cu taninurile.
 Biogeneza alcaloizilor

In plante alcaloizii se formeaza in urma unor procese enzimatice complicate;

dar sant si cazuri cand acestia se formeaza spontan .La plantele tinere alcaloizii sant
localizati in organele vegetative in punctele de crestere in zone cu activitate
fiziologica intensa; la unele specii se formeaza in radacini de unde migreaza la
celelalte organe (Atropa ,Hyosciamus, Berberidis). La Papaver somniferum alcaloizii
apar dupa 3-4 zile de la germinare in radacini iar dupa alte cateva zile si in latexul din
tulpina .
La formarea alcaloizilor in procesele de biosinteza care au loc in plante
participa 2 grupe mari de compusi:

A.Compusi azotati:

- aminoacizi alifatici: glicocol, lizina ,ornitina

- aminoacizi aromatici neheterociclici : fenilalanina, tirozina

- aminoacizi heterociclici: triptofan ,prolina, histidina

- alti compusi azotati: acid nicotinic, acid antranilic, xantina

 COOH

CH2
NH2 NH 2
H2 N COOH H2 N H 2 N COOH

glicocol ornitina lizina

COOH
COOH
NH 2 NH 2
HO

fenilalanina
tirozina

COOH
COOH
NH2 NH 2
N COOH

triptofan prolina histidina

COOH OH
COOH
N
N
N
NH2 OH N N
acidul nicotinic
acidul antranilic H

xantina
B.Compusi neazotati:

- grupari C1- metil

- grupari C2- acetat

-grupari C5- hemiterpene sau dimerii lor

- grupari C6- C3 acid cinamic sau derivati

-grupari C6- C1 acid benzoic sau derivati

- grupari C6-C2 fenilpropan prin scurtarea catenei

Cele mai importante reactii care au loc in cursul biosintezei alcaloizilor sant:

- Formarea unei baze Schiff

- Condensarea de tip Mannich

- Formarea unei ciclopeptide

- Formarea unor amide

- Reactii de transaminare

1.Formarea unei baze Schiff

Pentru formarea bazelor Schiff este nevoie de functia carbonilica si o amina

primara

O
R CH2 C R1 N R2 N R2
R CH2 C R1 R CH C R1
H2 N R 2

sinteza nicotinei

2.Condensarea de tip Mannich

Are loc intre o amina , o aldehida si un compus capabil de a se ioniza

eliminand un proton.
 R2
RH + R 1 CHO + R 2 NH R CH N
R3 R1 R3

ciclizare

H HOOC CH 2
H2 C CHO
+ N CH3 + C O N CH 3 O
H2 C CHO
H HOOC CH2

succinil- tropinona
metilamina acid acetondicarboxilic
aldehida

Reactia Mannich constitue una din cele mai importante modalitati de

condensare pentru biosinteza alcaloizilor.

3.Formarea unei ciclopeptide

Reprezinta o alta modalitate intalnita in natura pentru inchiderea unor

heterocicluri alcaloidice de ex. formarea catenei polipeptidice din structura
alcaloizilor ergotinici.

4.Formarea unor amide are loc prin eliminarea unei molecule de apa si
includerea azotului amidic sub actiunea catalitica a unei amidaze .

NH3 a mida za
R C O R C O
-
H2 O
OH NH2

amida

Ex: capsaicina si dihidrocapsaicina

5.Reactia de transaminare reprezinta un alt mijloc de introducere a azotului

alcaloidic in molecula acestora; aceasta reactie poate fi insotita sau nu de
decarboxilare rezultand fie aminoacizi ,fie amine biogene.Transaminazele
specifice sant localizate in mitocondrii, sediul metabolizarii aminoacizilor fiind
in cloroplaste.

Structura chimica
Alcaloizii sant substante organice complexe care contin in molecula lor carbon,
hidrogen, azot si de cele mai multe ori oxigen. Alcaloizii pot avea in molecula
lor unul sau mai multi atomi de azot sub forma de amine primare, secundare,
tertiare sau cuaternare. In cazul protoalcaloizilor azotul se gaseste in afara
ciclului; acestia pot fi amine sau amide:

CH3
CH2 NH OC ( C H2 )4 CH CH CH
CH3
HO CH
HC NH
CH3 CH3 CH3
OH

efedrina capsaicina

Frecvent atomul de azot este inclus intr-un heterociclu.Principalele heterocicluri

care stau la baza structurii alcaloizilor sant:

N N
N N

piperidina piridina pirolidina

tropan
 N N N N
N
N
N
indol
chinolizidina pirolizidina
purina

N N N

chinolina izochinolina imidazol

De asemenea unii derivati purinici (cafeina, teofilina, teobromina) sant inclusi

in grupa alcaloizilor.

O CH3 O
O H CH3
H3 C N
N H N N
N H3 C N

N O N N N
O N O N
H CH3 H
CH3 CH3

teofilina teobromina cafeina

Daca atomul de azot din heterociclu se gaseste sub forma unei baze cuaternare
de amoniu alcaloidul respectiv prezinta o bazicitate crescuta.
 N O
N
N
O

O OCH 3
H 3 COOC

OCH 3

serpentina
berberina

Alcalinitate crescuta prezinta si alcaloizii neoxigenati desi nu sant saruri

cuaternare de amoniu.Acestia prezinta unele caracteristici:

- se gasesc sub forma lichida

- sant volatili fiind antrenabili cu vapori de apa

- albastresc hartia de turnesol

N
CH 3

nicotina

Majoritatea alcaloizilor contin oxigen in molecula iar atomul de azot este

trivalent ;acestia au o alcalinitate redusa care poate fi si mai mult diminuata in
functie de natura sustituentilor grefati.Astfel in cazul morfinei prezenta
gruparilor OH fenolice imprima acesteia un caracter usor acid.
 HO

N CH3
O

HO

morfina

Alcaloizii prezinta izomerie optica si geometrica .

Izomeria optica se datoreaza atomilor de carbon asimetrici; in natura se gasesc

izomerii levogiri care sant activi din punct de vedere farmacodinamic, cei
dextrogiri fiind inactivi

Ex: acidul lisergic (forma levo)- activ

acidul izolisergic (forma dextro) –inactiv

Derivatii acidului lisergic se gasesc in Secale cornutum; intr-un an in produsul

vegetal 50% din derivatii acidului lisergic se transforma in derivati ai acidului
izolisergic, prezenta acestuia nu poate fi dovedita prin reactii chimice ci numai
prin analize farmacologice pe animale de laborator motiv pentru care dupa
aceasta perioada produsul vegetal se arunca.

In Atropa belladonna se gaseste l-hiosciamina care este de 10 ori mai activa

decat atropina si de 5 ori mai putin toxica decat aceasta; atropina este racemicul
care nu exista in produsul vegetal formandu-se in timp pe perioada depozitarii
produsului vegetal sau in urma proceselor de extractie.Farmacopeea Europeana
nu mai admite prezenta atropinei in medicamentele obtinute prin extractie.

Izomeria geometrica este foarte importanta pentru propietatile alcaloizilor;

orientarea diferita a unor substituenti in spatiu confera acestora activitati
farmacodinamice diferite;
Chinina – febrifuga , antimalarica

Chinidina - antiaritmica

Prin cromatografie pe strat subtire chinina si chinidina se separa datorita

solubilitatii diferite.

Derivatii de tropanol care se gasesc in atropina prezinta propietati antispastice

Derivatii de pseudotropanol care se gasesc in cocaina prezinta propietati

anestezice

In plante alcaloizii se gasesc de obicei sub forma de saruri si mai rar sub forma
de baze.Alcaloizii sub forma de baze sant lipofili cei sub forma de saruri fiind
hidrofili. In organism sant folositi alcaloizi sub forma de saruri care sant
solubile in citosol cei aflati sub forma de baze contituind substante de
rezerva.Acizii care intra in compozitia sarurilor pot fi de natura anorganica ;de
ex.H2SO4 – sulfatul de atropina , cele mai multe saruri se formeaza cu acizii
organici care la randul lor pot fi dintre cei intalniti in mod obisnuit ;ac. tartric,
ac. citric, ac.malic, ac. oxalic sau acizi speciali cum ar fi ac.aconitic ,ac.cafeic,
ac.sinapic, ac.veratric, ac.meconic sau ac.chinic.

Unii alcaloizi care poseda functii OH grefate pe molecule se gasesc sub forma
de esteri ai unor acizi obisnuiti sau speciali; in acest caz alcaloidul alcool care
formeaza combinatia esterica se numeste alcamina.Ex; protoveratrina A.Alti
alcaloizi esteri :aconitina, atropina, scopolamina, cocaina.Cand functiile OH
grefate pe molecula formeaza combinatii glicozidice cu una sau mai multe oze
se formeaza glicoalcaloizi; ex. tomatina din frunzele de tomate.

Clasificarea alcaloizilor
Se face dupa originea biogenetica in functie de aminoacidul
precursor ,produsele vegetale fiind apreciate dupa alcaloidul principal.Se
cunosc 5 grupe de alcaloizi

I.Alcaloizi derivati de la glicocol

1.Alcaloizi cu nucleu imidazolic

2.Alcaloizi cu nucleu purinic

3.Alantoine

O H
N
H 2N
C O
C
N N
O H H

II.Alcaloizi derivati de la triptofan

COOH

NH 2
N
H

4.Alcaloizi cu nucleu indolic

N
H

5.Alcaloizi cu nucleu carbolinic

N
N
H
6.Alcaloizi cu nucleu chinolinic

III.Alcaloizi derivati de la fenilalanina

COOH

NH2

7.Amine si amide subsituite la nucleul benzenic (efedrina si capsaicina )

8.Alcaloizi cu nucleu izochinoleinic si benzilizochinoleinic

9.Alcaloizi cu nucleu aporfinic

NH

10.Alcaloizi cu nucleu morfinanic

NH
11.Alcaloizi cu nucleu diizochinoleinic

12.Alcaloizi cu nucleu fenantridinic

NH

13.Alcaloizi cu nucleu tropolonic

IV.Alcaloizi derivati de lizina- ornitina

COOH COOH
NH2
NH 2 NH 2 NH2

lizina ornitina

14.Alcaloizi cu nucleu tropanic

H
N
OH

15.Alcaloizi cu nucleu pirolidinic

16.Alcaloizi cu nucleu piridinic si piperidinic

 N N

17.Alcaloizi cu nucleu pirolizidinic

18.Alcaloizi cu nucleu chinolizidinic

V.Alcaloizi derivati de acetil-CoA

19.Alcaloizi cu nucleu diterpenic

20.Alcaloizi cu nucleu sterolic

Rolul alcaloizilor in plante

Exista mai multe teorii referitoare la rolul alcaloizilor :

- alcaloizii constitue materie prima pentru sinteza proteinelor ,ceace este putin
probabil intrucat cu unele exceptii acestia se gasesc in cantitati foarte mici

- reprezinta produsi de excretie proveniti prin degradarea catabolica a

substantelor proteice

- rol de stimulatori biogeni asemanatori cu hormonii din organismele animale

- mijloace de aparare a plantelor impotriva animalelor ;exista unele

obiectii,astfel Atropa belladonna este toxica pentru o serie de animale,insa
pentru iepure nu este toxica deoarece stomacul acestuia contine o enzima care
inactiveaza alcaloidul; semintele de Strychnos nux vomica nu sant toxice
 pentru pasarile care le consuma insa carnea acestora dupa consumul acestor
seminte este toxica pentru om

Actiune si intrebuintari
Alcaloizii sant substante care in cantitati mici exercita o actiune
farmacodinamica marcata ;actiunea lor este specifica si se exercita la nivel
central sau asupra organelor periferice. Aceste actiuni vor fi studiate in cadrul
monografiilor respective.

Genalcaloizi
Sant substante de origine naturala sau sintetica fiind aminooxizii unor alcaloizi
in care atomul de azot trivalent al alcaloidului devine pentavalent prin fixarea
unui atom de oxigen:

O
R N R N O

Primul genalcaloid descoperit in plante este generezina din Physostigma

venenosum(vita salbatica )in 1915.Exemple de alti genalcaloizi:
genhiosciamina, genmorfina, genstricnina.

Sant baze foarte slabe fiind mai solubile in apa decat alcaloidul corespunzator;
nu dau saruri cristalizate cu acizii.Se pot obtine si in stare hidratata sub forma:

R N OH
OH

Prezinta aceeasi actiune farmacodinamica ca si alcaloizii respectivi,avand insa o

toxicitate mult mai redusa ceeace permite administrarea lor in doze mai mari
atunci cand este necesar.In organism sant redusi sub actiunea reductazelor.