PRODUSE NATURALE MEDICINALE ACTIVE

PRIN COMPUŞII AZOTAŢI

compuşi naturali cu azot:
- aminoacizi –proteine
- vitamine
- antibiotice
- betacianine
- alcaloizi

1
 CLASIFICAREA PIGMENTILOR VEGETALI

• Clorofile – pigmenţi verzi

• Carotenoide – pigmenţi galbeni-portocalii-roşii
• Antociani – pigmenţi roşii, violet, albaştri
• Xantone – pigmenţi galbeni
• Antrachinone – pigmenţi roşii, bruni
• Flavonoide – pigmenţi galbeni
• Catechine – pigmenţi bruni
• Betacianine – pigmenţi roşii-violacei
• Betaxantine – pigmenţi galbeni

2
 BETACIANINE

Structura chimica
–derivate de dihidroindol şi piridină
-structură şi biogeneză diferite faţă de antociani
-44 betacianine cunoscute în regnul vegetal
-biogeneza: din aminoacizi – l-DOPA;
-betaxantinele – aceeaşi origine biogenetică,
structură ~, dar coloraţie galbenă;
-betacianinele = cromoalcaloizi utilizati ca si coloranti
alimentari (E162) stabili la pH = 3,5-7.

3
pH 1 7 10 1 7 10

4
 Mirabilis jalapa

Amaranthus
caudatus

Phytolacca Mammilaria sp.

americana - cactus Portulaca grandiflora

5
 ALCALOIZI
Subst. organice cu N în moleculă, cu proprietăţi farmacologice
intense şi variate

alkali (lat.)= alcalin; eidos (gr.)= aspect

C.F. Meisner – sec. XIX –

“alcaloid” – substanţă naturală care reacţionează ca alcaliile

Alcaloizi propriu-zişi
Pseudoalcaloizi
Protoalcaloizi

6
 Alcaloizi propriu-zişi
- N în heterociclu, caracter bazic, activitate
farmacologică intensă
- biosintetic provin din AA

pilocarpina
ergometrina atropina

7
 Pseudoalcaloizi
- nu derivă biogenetic din AA

- sesquiterpenici (Nymphaeaceae)
alcaloizi terpenici: - diterpenici (aconitina)
- steroidici (solasodina)

aconitina solasodina

8
 Protoalcaloizi
-amine simple – N în catena laterală
- provin biosintetic din AA prin decarboxilare
efedrina, colchicina

efedrina colchicina

9
 Genalcaloizi
-aminooxizi ai unor alcaloizi
-N trivalent → pentavalent (N → O)

se pot forma în plantă sau se obţin prin semisinteză

solubili în apă
 mai puţin toxici
 nu dau obişnuinţă
ex. genmorfina, geneserina, genhiosciamina,
genstricnina

10
ALCALOIZI
ISTORIC
• sec. VII î.e.n. - opiul - analgezic

• Evul Mediu - elemente de cult (Mandragora officinalis,

Hyoscyamus niger)
• Opium, E. coca, Aconitum sp., Atropa belladonna,
Colchicum autumnale, Cinchona sp., Ipeca, Curara
Epoca cercetării ştiinţifice a alcaloizilor

1803 – farm. fr. Ch. Derosne 1804-1806 - Serturner

”Sel de Derosne” - ”morphium”
(narcotină + morfină)

11
 ALCALOIZI
• 1818

Pierre Joseph Pelletier

Joseph Bienaimé Caventou :

– chinina şi cinconina (1818)

– stricnina şi brucina (1818-1819)

– cafeina (1821)

– emetina

12
ALCALOIZI
– coniina (Giesecke 1827)

– atropina (Geiger,Hesse 1831),

– scopolamina (Schmidt 1892)

– codeina (Pierre Robiquet 1832)

– teobromina (Voskressenski 1842), teofilina (Kassel 1888)

– papaverina (Merck 1848)

– cocaina (Wöhler 1862)

– pilocarpina (Gérard, Hardy 1875)

– alcaloizii din cornul de secară (Jacobs, Stoll 1918-1950)

– rezerpina (Schlittler 1954)

13
 ALCALOIZI

obţinerea de compuşi noi de semisinteză sau sinteză:

- cocaina - anestezice locale
- atropina - antispastice
- morfina - analgezice

molecule originale introduse în terapie

– ex. vincristina şi vinblastina - Catharanthus roseus

- colchicina, chinina OH
CH3
O N
analogi structurali H

– derivaţi ai alcaloizilor din cornul de secară

N
H

Direcţii de cercetare:
ACID LISERGIC

• izolare, sinteză, relaţii structură/activitate, mecanisme de

acţiune, receptori etc.

14
ALCALOIZI
RĂSPÂNDIRE
• bacterii: piocianina - Pseudomonas aeruginosa
• ciuperci: psilocina - Psylocybe mexicana

– alcaloizii ergolinici din Claviceps purpurea

• Pteridofite - Equisetaceae şi Lycopodiaceae

• Gimnosperme – Ephedraceae, Taxaceae

• Angiosperme

– monocotiledonate: Amaryllidaceae, Liliaceae

– dicotiledonate: Apocynaceae, Berberidaceae, Solanaceae ,

Erythroxylaceae, Lauraceae, Loganiaceae, Papaveraceae,
Ranunculaceae, Rubiaceae, Rutaceae

15
ALCALOIZI

Organisme animale

• castoramina (castorul canadian)

• alcaloizi pirolizidinici
– fluturi
– amfibieni - genul Bufo, Phyllobates, Dendrobates - în glande
exocrine
- semnale chimice (volatili)
- elemente de apărare (alomoni)
- comunicare (feromoni)
Organisme marine

- spongieri - structuri heterociclice azotate

16
 ALCALOIZI
Conţinutul în alcaloizi:

• sub 1% - Catharanthus roseus

(1000kg frunze - 3g vinblastină)

• 15% - alcaloizii din Cinchona ledgeriana

• amestec complex

• repartizare diferenţiată în organe

17
ALCALOIZI
LOCALIZARE
• săruri cu acizi organici: ac. cafeic, citric, malic, oxalic, chinic,
tartric, meconic, chelidonic

• combinaţii cu taninurile

• în ţesuturi periferice, în scoarţe de tulpini şi de rădăcini, în

tegumentul seminţelor

• în vacuole celulare, specifice (laticifere) sau nu

18
ALCALOIZI

DENUMIRE
• după numele genului, speciei + “ina”

– atropina, berberina, papaverina, vincamina, stricnina

– cocaina, beladonina, boldina

• din numele comun al produsului natural: ergotamina

• după acţiunea farmacologică: emetina

• alcaloizi secundari - din alcaloidul principal:

– ex. chinină – chinidină; efedrină – pseudoefedrină

• izomeri - prefixe: pseudo-, izo-, neo-, epi-, allo-, nor-.

19
ALCALOIZI STRUCTURI CHIMICE
• nuclee heterociclice

 funcţiuni chimice: alcooli, esteri, amide, fenoli

 alcaloizi glicozidaţi (glicoalcaloizi sterolici: tomatina, solanina)

HO

N CH3
O

HO

efedrina atropina morfina

H
O N
OH
H

N
CH3
H

HN ergometrina
ERGOMETRINA

20
 Structuri heterociclice de bază ale
alcaloizilor

N
N N N N
H H H
PIROL PIROLIDINA PIPERIDINA PIRIDINA PIROLIZIDINA

N
N CH3
N N N
H H
IMIDAZOL TROPAN INDOL CHINOLINA

N N

N
N N N
H
IZOCHINOLINA PURINA CHINOLIZIDINA

21
ALCALOIZI
BIOGENEZA ALCALOIZILOR
• aminoacizi:

– ornitină (alcaloizi tropanici, pirolidinici, pirolizidinici)

– lizină (alcaloizi chinolizidinici)

– fenilalanină – tirozină (alcaloizi izochinolinici, tropolonici)

– triptofan (alcaloizi indolici)

– histidină (alcaloizi imidazolici)

• alte elemente: - acetat (alcaloizi tropanici)

- dimetil-alilpirofosfat (ergoline)

22
Aminoacizi care stau la baza biogenezei
structurilor heterociclice
COOH
ACID  CETO GLUTARIC ACID GLUTAMIC
N N
ACID NICOTINIC PIRIDINA

PIROLIDINA
N
H
ACID GLUTAMIC H2N COOH PIROLIZIDINA
H2N N
ORNITINA
N TROPAN

N
COOH H
N IMIDAZOL
NH2
N
H
HISTIDINA NH
N
[nucleotide]
N N
PURINA

23
Aminoacizi care stau la baza biogenezei structurilor heterociclice
ACID  CETO GLUTARIC ACID  AMINO ADIPIC

H2N
H2N COOH
ACID ASPARTIC ACID DIAMINOPIMELIC
LIZINA

N N
INDOLIZIDINA CHINOLIZIDINA

COOH

NH2
ACID SHIKIMIC ACID CORISMIC
N
CHINOLINA
ACID ANTRANILIC
ACID PREFENIC N

N
CHINAZOLINA
COOH COOH
NH2 O
R NH2
FENILALANINA N
TIROZINA H N
H
TRIPTOFAN
BENZOXAZINA

N INDOL
IZOCHINOLINA N
H

24
ALCALOIZI
PROPRIETĂŢI FIZICO-CHIMICE

• alcaloizi lichizi - baze neoxigenate - nicotina, sparteina, coniina

• alcaloizi solizi - oxigenaţi, cristalizabili, rar coloraţi

• izomerie optică - levogiri (racemici)

• baze alcaloidice –

– insolubile/greu solubile în apă

– solubile în solvenţi organici nepolari (eter, CHCl3, benzen,

CH2Cl2)

25
ALCALOIZI
PROPRIETĂŢI FIZICO-CHIMICE

Proprietăţi chimice

• caracter bazic → săruri (+HX, R-COOH)

solubile în apă şi alcool diluat

 insolubile în solvenţi organici nepolari

perechea de e- disponibili de la N
Caracterul bazic heterociclu
grupări electrofile adiacente N

26
ALCALOIZI IDENTIFICARE, DOZARE

• reacţii de culoare, precipitare cu reactivi specifici

Extracţie:

• cu solvenţi nepolari (cloroform, eter, benzen) – baze

terţiare

• cu solvenţi polari (apă, alcool - mediu acid) – baze

cuaternare, săruri

• antrenare cu vapori de apă – alcaloizi volatili

27
Extracţia alcaloizilor

28
 ALCALOIZI
Reacţii generale de precipitare
cu ioduri complexe:
- r. Bouchardat - iod iodurat
- r. Dragendorff – tetraiodobismutat de K
- r. Mayer -tetraiodomercuriat de K
cu săruri ale unor Me grele
cu acizi organici (acid picric)

Reacţii generale de culoare

cu permanganat de potasiu (reactiv Wenzel)
cu bicromat de potasiu (reactiv Luchini)
cu formaldehidă în acid sulfuric (reactiv Marquis)

29
ALCALOIZI

Reacţii specifice
-reacţia Vitali (alcaloizi tropanici)
-reacţia Van UrK (alcaloizi lisegici)
-reacţia murexidului (alcaloizi purinici)
-reacţia Rădulescu (morfină)
• purificare

• CSS, HPLC, UV, IR

metode gravimetrice,
DOZAREA
volumetrice, spectrofotometrice,
ALCALOIZILOR cromatografice, biologice

30
ALCALOIZI
ACŢIUNI FARMACOLOGICE
SNC
-acţiune deprimantă - morfina, scopolamina, rezerpina
-acţiune stimulentă - cafeina, stricnina

SNV
- acţiune simpatomimetică (adrenomimetică, rec. α,β)- efedrina
-acţiune simpatolitică (adrenolitică) - ergotamina
-acţiune parasimpatomimetică (colinomimetică, rec. M)
- fizostigmina, pilocarpina
-acţiune parasimpatolitică (colinolitică)
- atropina, hiosciamina

31
ALCALOIZI
Proprietăţi particulare
 antispastice (papaverina)
 uterotonice (ergometrina)
 analgezice (morfina)
 antitusive (codeina)
 antibacteriene (berberina)
 antihipertensive (rezerpina)
 diuretice (teobromina)
curarizante (tubocurarina)
anestezice locale (cocaina)
antimalarice (chinina)
antiaritmice (chinidina)
antiamoebiene (emetina)
antimitotice (vincristina)
32
ALCALOIZI

Materii prime pentru extracţia industrială a alcaloizilor:

- capsulele de mac, rădăcini de Catharanthus roseus, frunze de

Vinca minor, scoarţa de China

morfină→codeină;
compuşi de semisinteză: chinină→chinidină;
tabersonină→vincamină

• obţinere prin sinteză teofilina, papaverina, efedrina

• semisinteză sau sinteză de analogi cu proprietăţi avantajoase

33
 Alcaloizi - clasificare
• alcaloizi pirolici, pirolidinici, piperidinici, pirolizidinici
• alcaloizi tropanici
• alcaloizi indolici
• alcaloizi chinolinici N N N N
N

H H H
• alcaloizi izochinolinici PIROL PIROLIDINA PIPERIDINA PIRIDINA PIROLIZIDINA

• alcaloizi chinolizidinici
N
• alcaloizi imidazolici N CH3
N N N
• alcaloizi purinici H
IMIDAZOL TROPAN
H
INDOL CHINOLINA

• alcaloizi terpenici N N

• alcaloizi steroidici N N N
N

H
• alcaloizi tropolonici IZOCHINOLINA PURINA CHINOLIZIDINA

• fenetilamine

34