ALCALOIZI DERIVAŢI DE LA ORNITINĂ

alcaloizi cu nucleu
pirolidinic NH

H 2N COOH
H2 N H3C-N
alcaloizi cu nucleu
ornitina tropanic

alcaloizi cu nucleu
pirolizidinic
N
 Alcaloizi tropanici

• alcaloizi esteri 8
H3C-N
• nucleul tropanic este un biciclu 1 2
azotat = 8 metil-8-azabiciclo-octan N = 7
CH3 5 4
• provine prin condensarea 6
3
pirolidinei cu nucleul piperidinic
• optic activi

• in produsul vegetal proaspat se gasesc

formele levogire

• izomerii dextrogiri sunt de circa 20-30 ori

mai putin activi

• hidrolizeaza usor in mediu alcalin sau acid

 H3C-N
H3C-N

H
3 H
OCO CH C6H5
OH
CH2OH

tropanol (tropina) hiosciamina

 Stereoizomerie

H3C N
H3C N

OH
H

H
OH
tropanol pseudotropanol
(hiosciamina, atropina, (cocaina)
scopolamina)

 anestezic local
 spasmolitic
 psihotrop
 midriatic
 Alcaloizi pirolizidinici
• pyrrolizidine alkaloids - PAs

• heterociclu format din 2 cicluri pentaatomice

unite printr-un atom de carbon și un atom de azot
dispus angular

H
8 1 H
7

6 N 2
4 N
5 3 heliotridan
• esteri ai unor aminoalcooli cu nucleu
pirolizidinic (necine) cu acizi mono-sau dibazici
(acizi necici)
• necinele =derivați ai 1-metilpirolizidinei sau
heliotridanului
• acizi necici=acizi alifatici monocarboxilici sau
dicarboxilici cu 5,7,8 sau 10 atomi de carbon.
• hepatotoxici, mutageni, cancerigeni

H
OH

O
H
O senecionina
O
Ficat sanatos
N

R2
O
R1
R4
H
R5 O

HO
N R3

lasiocarpina: R1, R4=H; R2=OCH3; R3=OH; R5=O-angelil

7-acetillicopsamina: R1=OH; R2, R3, R5=H; R4=O-acetil
Elemente structurale determinante ale toxicitatii
Dubla legatura C1-2 din nucleul pirolizidinic

Substituent hidroximetil la C1 si un al doilea grup hidroxil la C7

Esterificarea gruparii hidroximetil cu un acid ramificat

mono/dicarboxilic cu cel putin 5 atomi C

www.inchem.org
 Limite tolerabile de expunere

Germania (1992): intern-1g PAs/zi (6 saptamani/an)

cutanat-100 g PAs/zi (6 saptamani/an)

Germania (2011): 0,007 g PAs/kg corp/zi

Olanda (2007): 0,1 g PAs/kg corp/zi

Marea Britanie (2008): 0,007- 0,1 g PAs/kg corp/zi

Australia: 1g PAs/kg corp/zi

 PAs

Boala veno-ocluziva
(sindromul Budd-Chiari)

hepatomegalie ascita necroza

fibroza
ciroza hepatica

edeme periferice
PRODUSE VEGETALE CE CONTIN ALCALOIZI
TROPANICI
 BELLADONNAE FOLIUM ET RADIX

Atropa belladonna, Solanaceae,

mătrăgună

• originară din Europa Centrală

• folosită ca otravă în Evul Mediu
• plantă toxică

 2-5 fructe = fatale, la copii

 10-20 fructe fatale, la adulti
Atropos
 Compozitie chimica 
 Frunze
• 0,13-0,75% alcaloizi tropanici (hiosciamina, nor-hiosciamina,
scopolamina, beladonina, apoatropina, scopina)

FR X, Ph. Eur.: min. 0,3% alcaloizi totali exprimaţi în hiosciamină

• baze volatile pirolice si pirolidinice (N-metilpirolidina, cuschigrina)

• flavonozide (glicozide ale cvercetolului si kemferolului)
• cumarine (scopoletina, umbeliferona)
• acizi fenolici
• aminoacizi liberi
• acid ascorbic
  Radacini
• 0,37-1% alcaloizi tropanici (hiosciamina, scopolamina, beladonina,
scopina)

FR X: min. 0,45 % alcaloizi totali exprimati in hiosciamina

• baze volatile (cuschigrina in cantitate mai mare)

• cumarine
• enzime

Hiosciamina
• esterul tropanolului cu acidul tropic (fenil-hidracrilic)
• izomer levogir
• putin stabil din punct de vedere chimic:

 in mediu acid sau alcalin, hidrolizeaza la acid tropic si tropanol

 la uscarea produsului vegetal sau la extractia alcaloizilor, are loc
procesul de racemizare, obtinandu-se ATROPINA (d,l-hiosciamina)

 prin incalzire se transforma in apoatropina, compus toxic, optic

inactiv; nu este admisa prezenta apoatropinei in atropina!!!

H3C - N H3C - N

H H

OCO OCO

H5C6 CH H C C6H5

CH2OH d-hiosciamină CH2OH

l-hiosciamină

d,l – hiosciamină = atropină

Planta proaspata Planta uscata

Levo-hiosciamina Atropina, racemic

H3C N H3C - N

H
H
OCO +
OCO

C H5C6 CH

CH2 atropina CH2OH

apoatropina

N CH3

H3C N

COO

beladonina
OCO
Actiune
 Alcaloizii tropanici
 parasimpatolitici (anticolinergici)
- antispastica
- diminuarea secretiei glandelor exocrine
- midriaza
 determina bradicardie, la doze mici (< 0.5 mg) si cresterea ritmului
cardiac, la doze mari
 determina stimularea centrilor nervosi superiori, la doze terapeutice

 hiosciamina este de 10 ori mai activa decat atropina, dar si mai putin
toxica

 beladonina este usor analgetica si spasmolitica

Parasimpatolitic = blocheaza receptorii muscarinici de la nivelul
organelor periferice inervate de fibrele
parasimpatice post-ganglionare

Efecte de tip litic asupra parasimpaticului:

- relaxarea musculaturii netede
- diminuarea secretiei glandelor exocrine: salivare, pancreatice,
gastrice, sudoripare, bronsice, lacrimale
- midriaza
 www.pharma-board.com
www.cnsforum.com

Acetilcolina: mioza, hipersalivatie, bradicardie, bronhoconstrictie,

stimularea motilitatii gastro-intestinale, stimularea secretiilor glandelor
exocrine EFECTE DE TIP AGONIST PE RECEPTORI
MUSCARINICI
ATROPINA = ANTAGONIST PE RECEPTORII MUSCARINICI DIN
SINAPSELE PARASIMPATICE
BLOCARE
EFECTE PARASIMPATOLITICE, ANTICOLINERGICE
ANTIMUSCARINICE

n-pharmacology.blogspot.com
Indicatii
• spasme din tulburari ale aparatului digestiv, urinar, respirator
• medicatia preanestezica
• bradicardie
• chirurgia generala (inhiba hipersecretia salivara si bronsica indusa de
anestezice generale)
• boala Parkinson

• oftalmologie

• intoxicatii cu pilocarpina, ciuperci din genul Amanita, insecticide

organo-fosforice
TABUN, SARIN, SOMAN - neurotoxine

acetilcolina

Sarin

www2.mcdaniel.edu

Tabun
Atacul cu gaz Sarin din metroul din Tokio (20 martie 1995)

stopviolence.com
Reactii adverse atropina
- retentie de urina
- cresterea tensiunii intraoculare
- actiune constipanta

Functie de cantitatea ingerata:

- puls rapid
- pupile dilatate (fotofobie)
- gura uscata
- cresterea temperaturii corporale (in special la copii)
- inrosirea pielii
- neliniste, confuzie, dezorientare.
Doze mari de produs vegetal = 50 g (echiv. 100 mg atropina)

- greutate in vorbire

- neliniste

- halucinatii

- reactii psihice anormale

- delir

- extenuare, somn.
 HALUCINATII

Atropa belladonna VIZUALE Atropina

panoramice,
caracter extrem de complexe
realist stationare/miscare
infricosatoare de la stanga la
dreapta
intunecate
extrem de vii
demonice
imagini simetrice
terifiante
culori intunecate
multiplicarea
efectele colinergice imaginilor
debuteaza inaintea
instalarii celor torent de halucinatii
halucinogene pestrite ce se
www.czytelniamedyczna.pl succed de cateva
ori/minut
 Produs vegetal

• extractie alcaloizi (radacini)

• tinctura, extracte uscate

Ph.Eur.:
-Tinctura Belladonnae folium
(0,027%-0,033% alcaloizi totali exprimati in hiosciamina)
- Extractum Belladonnae siccum (1,05% alcaloizi totali exprimati in
hiosciamina)
- Pulvis Belladonnae folium (0,28%-0,32% alcaloizi totali exprimati in
hiosciamina)
Produse farmaceutice
• Lizadon: atropina + papaverina + fenobarbital
• Distonocalm : alcaloizi totali din radacina + propranolol + amital +
alcaloizi din ergot
• Calmogen: alcaloizi totali din radacina + atropina + DH-ergotoxina
+ propranolol + hidroxizin

• Carbocif: sulf + bila bovina + fenolftaleina + carbune medicinal +

extract de crusan + atropina sulfat

• Calmogastrin: extract uscat de Belladonna + hidroxid de aluminiu

• Atropina sulfat, sol. inj. (Venena)

 HYOSCYAMI FOLIUM
Hyoscyamus niger, Solanaceae, măselariţă

• alcaloizi tropanici (0,05-0,17%):

hiosciamina si scopolamina in
proportii egale
• baze volatile
(tetrametilputresceina)
• flavonozide
• aminoacizi, colina
• cumarine (scopoletol)
• acizi fenolici (cafeic, clorogenic)
 H3C - N

H
O
OCO

C6H5 C H
scopolamina
CH2OH

Actiune si utilizari

• asemanatoare preparatelor de Atropa belladonna, dar de intensitate

mai mica, in plus,

• proprietati usor hipnotice si narcotice, deprimant-centrale

(scopolamina)
 Scopolamina (hioscina)
 parasimpatolitic de intensitate mai mica decat atropina
 deprimant SNC
 psihotrop
 combaterea raului de miscare
(de electie)
 boala Parkinson
 delirium tremens
 medicatia preanestezica
Doze maxime : 1 mg odata si 3 mg/24 ore

 Produs vegetal
 tinctura, extract uscat astazi neutilizate!!!!
 tigari antiastmatice
 Oleum Hyoscyami, analgezic
 Efectele scopolaminei asupra SNC

• doze terapeutice: sedare, somnolenta, somn fara vise

• in timp  amnezie (inabilitatea subiectului de a-si aminti

evenimentele survenite inaintea sau in timpul administrarii)

• doze mari: afectarea intelectului, halucinatii si delir (creaza

perceptia unei lumi incarcate cu energie violenta), confuzie, narcoza,
coma

- potenteaza actiunea inhibitoarelor

SNC
 Scopolamina
- profilaxia/combaterea gretei si
vertijului

Mecanism:
anticolinergic
inhibarea centrilor vestibulari
inhibarea conducerii colinergice de la
centri vestibulari la centri nervosi
superiori si de la formatiunea www.cartoonstock.com

reticulata la centrul vomei

Sistem terapeutic transdermic (STT)

Produse farmaceutice

• Bromhidrat de scopolamina, sol.

injectabila (Venena)

• Isopto Hyoscine, cps.

• Scopoderm, Transderm, sisteme

terapeutice transdermice (1,5 mg
scopolamina baza/3 zile)

• Scobutil, Buscopan (N-

butilscopolamina), cp., sup.
Brugmansia sp.
trompeta ingerilor

Paralizie musculaturii netede

Confuzie
Tahicardie
Migrena
Midriaza
Halucinatii
Amnezie
 STRAMONII FOLIUM
Datura stramonium, Solanaceae, ciumafaie

• alcaloizi tropanici (0,1-

0,5%) (75% hiosciamina si
25% scopolamina)
• total alcaloidic = daturina
• baze volatile
• cumarine (urme)
• enzime
• aminoacizi
• flavonoide
• lactone terpenoidice
 Utilizari

• extractia scopolaminei (Datura

innoxia)

Administrarea repetata a unei infuzii din Datura sp.induce:

 schizofrenie
 indiferenta fata de mediul inconjurator, midriaza
 tremor membre
 instabilitate in mers
 “sindromul liliputan”
 COCAE FOLIUM
Erythroxylum coca, Erythroxylaceae

• arbust originar din zonele tropicale si

subtropicale ale Americii de Sud

• utilizate si astazi de catre populatiile

indiene din America de Sud

• planta plantelor (indienii Aymara)

Cultură tradiţională de coca
(Bolivia)
Sec. al XVI-lea: adusa in Europa de catre
spanioli

1860 - Albert Niemann

izolarea cocainei
“On a new organic base in the coca leaves”

1862-Wilhelm Lossen
stabilirea structurii cocainei

1863: Angelo Mariani

Vin Mariani = extract din frunze in vin
de Bordeaux
tonic si stimulant
•1885, farmacistul american Pemberton a
preparat un vin de coca, tonic; ulterior a
inlocuit alcoolul cu extract de cola si apa
plata cu apa carbo-gazoasa  reteta Coca–
Cola. La inceputul sec. 20, Cocae folium
dispare din formula originala.

foodimentary.com

1891-Chandler, Coca-Cola
1884: Sigmund Freud -Über Coca

1884: Carl Koller

efectul anestezic la nivel
oftalmic al cocainei

La inceputul sec al XX-lea

reglementari
stricte privind utilizarea
cocainei
Compozitie chimica
• alcaloizi derivati de pseudotropanol (0,5-1,5%): cocaina (30-50% din
total) (metil-benzoil-ecgonina), truxiline, tropococaina
• baze pirolidinice (higrina, cuschigrina)
• flavonoide
• taninuri H3C N
COOCH3
• triterpene
• acid clorogenic OCOC6H5

COCAINA
 anestezic local (ORL, stomatologie, oftalmologie)
- blocarea canalelor de sodiu din membranele neuronale
- diminuarea permeabilitatii neuronale  intrerupe
propagarea potentialului de actiune corespunzator mesajului
senzorial
 Anestezic local = substanta care aplicata in anumite
concentratii determina blocarea
formarii/transmiterii influxului nervos cu
diminuarea/disparitia sensibilitatii nervoase.

o actiunea anestezica a cocainei este insotita

de vasoconstrictie

o efectul dureaza 30-45 min.

o sol. 4-10% (5% in chirurgia ORL), colire 1-

3%

Doza maxima sigura permisa pentru uz

medical = 3 mg/kg.
 simpatomimetic
 stimularea centrala de tip amfetaminic: senzatie de euforie,
stimulare intelectuala, hiperactivitate, hiperluciditate, diminuarea
senzatiei de oboseala, accelerare in elaborarea ideilor

 STUPEFIANT: dependenta psihica puternica

COCAINISM = intoxicatia cronica

COCAISM = mestecarea frunzelor in prezenta

varului nestins  eliberarea ecgoninei din
cocaină = nu da farmacodependenta

 50 g frunze = 2 g cocaina/24 ore

Mecanism actiune simpatomimetica

- inhibarea recaptarii NA, serotoninei, DOPA

- fixare pe transportorii specifici neuromediatorilor
- inhibarea MAO
- cresterea disponibilului de neurotransmitatori pentru
receptori
- potentarea si prelungirea actiunii centrale si periferice
monoaminelor
Efecte ale cocainei pe termen scurt
25-150 mg cocaina:
- euforie, hiperluciditate, ideatie, concentrarea crescuta
- senzatie de putere
- intensificarea tuturor simturilor
- cresterea performantelor intelectuale si motorii
- diminuarea apetitului si a nevoii de somn
- cresterea tensiunii arteriale, ritmului cardiac
- cresterea temperaturii corporale
- dilatarea pupilelor

Diferite doze de cocaina:

- dureri de cap, ameteli
- tulburari de coordonare a miscarilor
- anxietate, insomnie
- depresie, halucinatii
 Efecte pe termen lung:
- iritabilitate
- tulburari de comportament
- neliniste
- paranoia
- halucinatii auditive

- consumul continuu de doze mari de cocaina determina modificari

radicale ale comportamentului uman, tendinta spre violenta
Supradozaj cocaina:
- hipertensiune severa
- hemoragii cerebrale
- accidente cerebrale
- infarct miocardic
- convulsii, delir
- insuficienta renala
- deces

- toxicitate cardiovasculara:
- hipertensiune accentuata,
- accelerarea ritmului cardiac,
- ischemie miocardica,
- infarct
cocaina crack

Leziuni
cerebrale
determ. de
cocaina
Simptome din sindromul de abstinenta la cocaina:
- disforie
- oboseala
- retard psihomotoriu
- vise neplacute
- anxietate
- depresie
- cresterea apetitului
Produs vegetal
• extractia cocainei – legislatie restrictiva, producerea, traficul si
consumul cocainei=ilicite

Cocaina
• model structural pentru anestezice locale

NH N
N COO

O
H2N

lidocaina
procaina