Curs 10

Antiinflamatoare nesteroidiene - AINS

 Inflamația
Inflamația – proces biologic complex reprezentat de fenomene homeostatice
de reacție a organismului față de agresiuni de origine neimunitară (fizice,
chimice, infecțioase) sau imunitara (autoimunitate, alergie, etc.)

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) - substanțe care fac parte din grupa

analgezice-antipiretice-antiinflamtoare, la care predomină efectul
antiinflamator si care au efect analgezic-antipiretic mai slab.

Acțiuni terapeutice:
- acțiune antiinflamatoare;
- acțiune analgezică;
- acțiune antipiretică (nu se utilizează terapeutic);
- acțiune antiagregantă plachetară (acid acetil salicilic, indometacin);
- acțiune tocolitică (acid acetil salicilic, indometacin).
 Clasificare
I. Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generația I):
a) Acizi carboxilici:
- derivați de acid salicilic: acidul acetil salicilic, diflunisal;
- derivați de acid fenilacetic: diclofenac;
- derivați de acizi carbociclici și heterocicli acetici: indometacina;
- derivați de acid propionic: ibuprofen, ketoprofen, naproxen;
- derivați de acid fenamic (fenamați): acid flufenamic, acid meclofenamic;
b) Acizi enolici:
- pirazolone: fenilbutazona;
- oxicami: piroxicam, tenoxicam;
II. Antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective COX-2 (generația II):
a) Blocante selective: meloxicam, nimesulid;
b) Blocante specifice (coxibi): celecoxib, rofecoxib, etoricoxib.
 Mecanism de acțiune

1. Diminuarea biosintezei de PG prin inhibarea ciclooxigenazei:

- AINS clasice inhibă ambele tipuri de COX ;
- Inhibarea COX-2 explică efectele: antiinflamator, analgezic si antipiretic;
- Inhibarea COX-1 explicaă o serie de RA de felul legării mucoasei
gastrointestinale sau afectării toxice a rinichiului;
-Inhibitorii selectivi și specifici de COX-2 au proprietăți antiinflamatoare și
analgezice cu risc mai mic de RA obișnuite la AINS clasice.
2. Posibile mecanisme de acțiune adiționale:
- Inhibarea activării celulelor inflamatorii cu diminuarea formării de
endoperoxizi și radicali liberi;
- diminuarea formării și actiunii moleculelor de adeziune de către celulele
epiteliale, leucocite, plachete ;
- inhibarea chemotaxiei celulelor inflamatorii ;
- inhibarea lipooxigenazei.
 Mecanism de acțiune
Fosfolipide membranare Glucocorticoizi

Fosfolipaza A2
AINS
Acid arahidonic
Lipooxigenaza Ciclooxigenaza

Acid hiroxiperoxieicosatetraenoic Endoperoxizi intermediari

(HPETE)

Prostaciclina (PGI2) Tromboxani (TxA2)

(LT) Acid hidroxiarahidonic
(HETE)
Prostaglandine
 Derivați ai acidului antranilic
COOH COOH
forme izostere
NH2 OH
acid antranilic acid salicilic
COOH

N
H

acid fenamic
COOH COOH COOH
Cl

N N
H N
H H
H3C CH3 CF3 H3C CH3

acid mefenamic acid flufenamic acid meclofenamic

 Derivați ai acidului antranilic
COOH
derivat de acid nicotinic
Acid meclofenamic
N N
H
CF3
rest piridil
- antiinflamator, analgezic, antipiretic
- cel mai activ antiinflamator din această grupă.
 Derivaţi ai acidului fenilacetic
Diclofenacum natricum (FRX, EurPh8) – Diclofenac sodic
CH2-COOH
CH2-COOH
Cl

NH
NH2
Cl acid fenilacetic
acid 2-(2,6-dicloranilino)-fenilacetic
- pulbere cristalină albă sau alb-gălbuie, fără miros, higroscopică;
- puţin solubil în apă, solubil în alcool;
- se absoarbe rapid şi complet din tubul digestiv, biodisponibilitatea 52%;
- inhibă ambele forme izomorfe ale ciclooxigenazei;
- antiinflamator deosebit de eficace, are şi proprietăţi analgezice şi antipiretice;
- poate provoca tulburări gastrointestinale, dar riscul ulcerului şi a sângerărilor
masive este mic - este mai bine suporat ca alte AINS-uri;
- se utilizează în tratamentul simptomatic al durerilor şi inflamaţiilor.
Derivaţi ai acidului fenilacetic
Derivaţi ai acidului fenilacetic
 Acizi indolacetici

Indometacinum (FRX, EurPh8) - Indometacin

H3CO CH2-COOH

acid 1-(4-clorbenzoil)-5-metoxi-2-metil-3-indolacetic
N CH3

O C Cl indol
N
H
- derivat indolic - unul dintre cele mai potente antiinflamatoare;
- pulbere cristalină alb-gălbuie, fără miros, gust amar;
- insolubil în apă, puţin solubil în alcool, se dizolvă în hidroxizi alcalini;
- antiinflamator foarte activ şi un analgezic moderat;
- acţionează prin inhibarea neselectivă a ciclooxigenazei;
- se administrează în boli reumatismale inflamatorii (spondilita anchilopoietică,
poliartita reumatoidă, unele artroze însoțite de dureri) și afecțiuni articulare.
Acizi indolacetici
 Acizi arilpropionici
Ibuprofenum (FRX, EurPh8) - Ibuprofen

*
H3C-HC-H2C CH-COOH acid 2(4-isobutilfenil)-propionic
CH3 CH3

- prezintă un atom de carbon asimetric în catena laterală;

- in vitro enantiomerul S este mai activ decât enatiomerul R, însă in vivo diferenţa
de activitate nu mai este semnificativă, deoarece are loc bioconversia metabolică
a enantiomerului R în enantiomerul S - această bioconversie este variabilă funcţie
de individ şi răspunsurile terapeutice sunt variabile;
- pulbere cristalină albă cu miros caracteristic;
- greu solubil în apă, uşor solubil în alcool, se dizolvă în soluţii hidroxizi alcalini;
- medicament antiinflamator, analgezic, antipiretic;
- reacţiile adverse manifestate prin tulburări digestive sunt relativ reduse;
- t1/2 scurt – 2 ore – metabolizare – metaboliți inactivi.
 Acizi arilpropionici
Ibuprofen – inversie chirală
CH3 CH3
Co A
H3C-HC-H2 C COOH H3C-HC-H2C COSCoA
H H
CH3 CH3
Hidroliza
R-ibuprofen R-ibuprofenoil CoA

Racemizare

CH3 CH3

H3C-HC-H2C COOH H3C-HC-H2 C COSCoA

H H
Hidroliza CH3
CH3
S-ibuprofen S-ibuprofenoil CoA
Acizi arilpropionici
Acizi arilpropionici
 Acizi arilpropionici
benzoil Ketoprofenum (EurPh8) - Ketoprofen

*
C CH-COOH acid 2-(3-benzoil-fenil)-propionic
O CH3

- pulbere cristalină albă, puţin solubilă în apă, solubilă în alcool;

- acţiune antiinflamatoare puternică, prezintă şi efecte antipiretice şi analgezice;
- inhibitor neselectiv al ambelor forme ale ciclooxigenazei;
- se utilizează şi sub formă de enantiomer pur – dexketoprofen - enantiomerul S
al ketoprofenului.
 Acizi arilpropionici
Dexketoprofen

Flurbiprofenum (EurPh8) - Flurbiprofen

*
CH-COOH

CH3
F
acid 2 (2-fluoro-4-bis-fenil-il) propionic

- analgezic, antipiretic, antiagregant plachetar

 Acizi arilpropionici
Carprofenum - Carprofen
H
N *
CH COOH
structură heterociclică
Cl
CH3

acid 6-clor-carbazol-2-α-metil-acetic
Naproxenum - Naproxen
*
naftil CH COOH
CH3
H3CO
acid 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionic
- se utilizează sub formă de enantiomer optic pur – S(+)-naproxen.
- R(-)-naproxen – toxic hepatic;
- t ½ mai lung decât alți derivați propionici;
- combinație fixă : naproxen + esomeprazol (IPP) – reducerea riscului de de
apariție a problemelor gastrointestinale generate de AINS.
 Alți acizi
Ketorolacum - Ketorolac
O
dehidropirolizină
N COOH
benzoil

acid (R,S)-5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirolizin-1-carboxilic

- amestec racemic – S –ketorolac este mai activ;

- antiinflamator, analgezic, antipiretic;
- analgezic puternic – dureri acute;
- nu se recomandă în tratamentul cronic al durerilor reumatice;
- administrare orală, parenterală;
- inhitor al ciclooxigenazei;
- inhibă agregarea plachetară;
- antiiflamator în conjunctivite – picături de ochi.
 Oxicami
- derivaţi de 4-hidroxi-1,2-benzotiazin-3-carboxamidă, substituiţi la azotul carboxamidic
- au la bază o structură benzotiazinică;
OH

CO-NH-R

N
S CH3
O O

Piroxicamum (FRX, EurPh8) - Piroxicam

OH

CO-NH-

N N
S CH3
O O

4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamido-1,1-dioxid

- pulbere cristalină albă, puţin solubilă în apă, solubilă în alcool;

- se dizolă în acizi diluaţi şi în soluţii de hidroxizi alcalini.
 Oxicami
Metabolizare:
OH OH

CO-NH- CO-NH- OH
hidroxilare
N N N
N S
S CH3 CH3

O O O O

- inhibitor neselectiv de COX cu efect antiinflamator intens;

- are şi acţiune analgezică, antipiretică.
Oxicami
 Oxicami
Meloxicamum (EurPh8) - Meloxicam
OH
N
CO-NH-
S CH3
N
S CH3
O O

4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolidil)-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamido-1,1-dioxid
- selectivitate ridicată pentru COX-2, raportul selectivităţii COX-2/COX-1 fiind
de aproximativ 10;
- acţiune antiinflamatoare, analgezică, antipiretică.
 Coxibi
Acţionează ca inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2 (COX-2).
Au acţiune antiinflamatoare, analgezică şi antipiretică similară antiinflamatoarelor
neseteroidiene neselective tradiţionale, dar au mai puţine efecte adverse
gastrointestinale.
Rofecoxib
SO2-CH3 - retras – risc de efecte adverse cardio-vasculare.

O 4-(p-metilsulfonil-fenil)-3-fenil-2(5H)-furanonă

O
 Coxibi
Celecoxib
SO2-NH2

N
N
F3 C
4-(5-(4-metilfenil)-3-trifluormetil-pirazol-1-il)-benzensulfonamidă

CH3
 Coxibi
Etorocoxib
SO2-CH3

Cl
5-cloro-6’-metil-3-(4-metilsulfonil)fenil-2,3’-bipiridină
N

N CH3
 Alte structuri
Nimesulidum (EurPh8) - Nimesulid
NH-SO2-CH3

O
N-(4-nitro-2-fenoxifenil)-metansulfonamidă

NO2
- este un inhibitor selectiv de COX-2, raportul selectivităţii COX-2/COX-1 fiind
de aproximativ 10;
- metabolizat la nivelul ficatului, metabolitul principal, 4-hidroxi-nimesulid, fiind
activ farmacologic;
- nu se recomandă în tratamente de lungă durată – risc de toxicitate hepatică.
Vă mulțumesc pentru atenție !