Biosinteza hemoblobinei CH3 CH CH2

MITOCONDRIE
COOH Sintetaza ac. COOH
COOH Fe
2+
Amino levulinic CH3 N CH3
ALAS CH2 H
CH2 N N
CH2 + ( PLP) H
CITOSOL CH2 N CH
CH2 CH2
NH2 CH2
CH2
CoASH C O HEM
CO SCoA Globina CH2 CH3
COOH
CO2 CH2 NH2 CH2 COOH
Ac. Amino Hemoglobina Protoporfirina IX
levulinic (ALA)

COOH
HOOC CH2 CH2 CH2 COOH A P
ALA
CH2
HOOC CH2 CH2 CH2 COOH
CH2 Porfo Uro p o rfirino g e n A A
Dehidrataza CH2 N
N
+2 H bilinogen 4 s in ta za H
C O Zn-e nzim ă ( P b ) Uro p o rfirino g e n NH HN
NH2 N H
CH2 H co s in ta za P N P
CH2 NH2 2H2O
NH2 4NH3 + H 2 O

P A
Psihoze ALA ≈ GABA Uroporfirinogen III
 Reglarea sintezei hemoblobinei
și aspecte patologice
Reglarea sintezei se face inducția-represia ALA-sintetazei.
Sinteza hem-ului are loc în ficat 15% (utilizat pt. sinteza cit P450
implicat în detoxifiere) restul se sintetizează în celulele seriei
eritroide.
În ficat sinteza hemului este controlată prin: 1)inhibiție prin
produși de reacție, 2)inhibiția transportului ALA-sintetazei din
citosol în mitocondrie, 3)inhibiție prin represie la nivelul
exprimării genice
În celulele seriei eritoide, regarea are loc la mai multe nivele,
1)uroporfirinogen sintaza, 2)ferochelataza, 3)viteza de captare
a ferului. În ultimul rând se controlează sinteza globinei (1:1).
Din punct de vedere al patologiei, apar disfuncții ale sintezei
porfirinelor (PORFIRIILE).Ca simptomatologie apar 1)dureri
abdominale, 2)tulburări neuropsihice, 3)fotosensibilitate,
4)urina colorată în roșu până la negru.
 Catabolismul hemului

Eritocitele ”bătrâne” sunt

hemolizate în splină, Hb
eliberată este captată de
haptoglobină (globulină
serică). Complexul Hb/Hp
este descompus în splină și
ficat până la aminoacizi iar
HEM-ul se degradează la
bilirubuină
 Catabolismul hemului
Regiunea
Ficat, rinichi, canaliculilor
mucosa biliari
intestinală

97% din
bilirubină este
excretată sub
formă
conjugată
Catabolismul hemului patologie
Cea mai obișnuită tulburare a catabolismului hemului este
hiperbilirubinemia, care dacă depășește 1mg/dl se
acumulează în tegumente, patul unghial și sclere
- ICTERUL -
Mecanic, obstrucția ductului biliar, cancer de cap de
pancreas, litiază biliară obstructivă, bilirubina conjugată
reabsorbită în sânge
Hemolitic,
Hemolitic hemoliză accelerată, depășește capacitatea de
conjugare, bilirubina neconjugată↑, UBG urinar ↑
Nehemoloitic,
Crigler-Najjar,
Crigler-Najjar deficitul enzimei de conjugare, icter
nuclear, tulburări neurologice, heterozigoții asimptomatici
Boala Gilbert,
Gilbert cauze multiple: viteză mică de conjugare,
deficiențe de captare a bilirubinei de către celulele
parenchimului hepatic, conținut scăzut de ligandine în
citoplasma hepatocitelor
Catabolismul hemului patologie
Cea mai obișnuită tulburare a catabolismului hemului este
hiperbilirubinemia, care dacă depășește 1mg/dl se
acumulează în tegumente, patul unghial și sclere
- ICTERUL –
Nehemoloitic
Boala Gilbert,
Gilbert (ligandine – grup de proteine serice care
au capacitatea de a transfera bilirubina din plasmă în ficat)
icterul apare după 20 de ani bilirubina totală moderat
crescută, icterul se accentuează la efort, alcool, infecții,
post – caracter benign
Toxic, intoxicații cu CCl4,CHCl3, metale grele, ciuperci
(Amanita muscaria)
Neonatal,
Neonatal imaturitatea mecanismelor de captare,
conjugare și eliminare a bilirubinei. În cazul
incompatibilității Rh se intensifică datorită hemolizei ce
poate duce la encefalopatie toxică cu bilirubină
Biosinteza nucleotidelor purinice
 Transformarea nucleotidelor
purinice
O
NH2
C N Asp N
HN C N
CH
HC C N
N N N

P CH2 P CH2
O O
GTP Furamat
GDP+Pi
+
Adenzin monofosfat
Inozin monofosfat NAD AMP
IMP +
NADH+H O
O N
HN
HN N Gln
Glu O N N
H 2N N H
N
P CH2
O
P CH2
O
ATP
ADP+Pi Xantin monofosfat
XMP
Guanozin monofosfat
GMP
 Se manifestă la copii
Bz.azotate
începând cu vârsta de 2
P CH2 P CH2 Bz.azotate
O O ani, tendință de auto
Fosforibozil
P P transferaza mutilare (își mușcă
OH OH OH OH buzele și degetele), sunt
PRPP PPi Nucleotid agresivi, retard mental,
litiază renală timpurie,
care poate fi ameliorată
cu alopurinol.
 NH2 O
N HN N
N

O N O N N
N
- AMP -
O O CH2 O
O P O CH2 O P
de za m ina za
O H 2O O
NH3
OH OH OH OH
AMP IMP
 O NH3 O
H2 O
N HN N
HN Gua nin de za m ina za
( gua na za )
H2 N N O N N
N H
H H
Guanina Xantina

O O O

N N HN N
HN HN
Xantin oxidaza Xantin oxidaza O
N O N N O N N
N H H 2O H
H HO H H
2
Hipoxantina 2H Xantina 2H Ac.uric
 AMP de z am inaz a
GMP IMP AMP
H2 O H 2 O H2 O
5' nucle otidaz a 5' nucle otidaz a
NH3 H2 O
Pi Pi Pi
Gua nozina Inozina Ade noz in Ade nozina
Pi P i de z am inaz a Nucle oz idP i
Nucle oz id
fos forilaz a fos forilaz a
1-P -R 1-P -R 1-P -R
Gua nina Hipoxa ntina Ade nina
Xantin
Guanaz a oxidaz a

Xa ntina
Xantin
oxidaz a
Excre tie
Ac.uric
 PATOLOGIA CATABOLIZĂRII PURINELOR

• Mecanismele patogenice ale hiperuricemiei sunt heterogene si

complexe.
• Factorul etiopatogenic principal al hiperuricemiei este cresterea
concentratiei PRPP, metabolitul cheie in sinteza de novo și la
reutilizarea bazelor purinice.
• Mai multe deficiente enzimatice maresc fondul de PRPP:
a) varietăți ale PRPP sintetaza cu activitate catalitică crescută sau
cu sensibilitate redusă la inhibiția prin produși finali
b) deficiente de HGPRT, enzima cheie a reutilizarii guaninei si
hipoxantinei.
c) deficienta de G-6-fosfataza, enzima care elibereaza G din G-6-P
Acesta este pompat pe calea pentozofosfatilor cu producere in
exces de ribozo-5-P, materia prima din care se obtine PRPP.
 PATOLOGIA CATABOLIZĂRII PURINELOR

• Acidul uric este un compus greu solubil in apa. In conditii fiziologice

exista un amestec de urat si acid uric, predominand uratul de Na.
• Plasma, cu un continut de Na+ de 0,13 M este saturata in monourat
de Na la o concentratie de 6,8 mg/dl. Solubilitatea uratului la 30°C
este de numai 4mg/dl.
• Valorile serice ale acidului uric sunt foarte labile si pot prezenta
variiatii de la o zi la alta sau de la un anotimp la altul la aceeasi
persoana, alte cauze ale cresterilor nivelului de acid uric sunt stresul
emotional, postul negru, cresterea greutatii corporale.
• GUTA este o maladie a carei tulburare biochimica majora este
hiperuricemia.
• Nivel seric crescut al acidului uric NU stabileste diagnosticul de
guta. Acidul uric seric este normal in 30% dintre crizele de guta.
Aprox. 10% dintre adultii de sex masculin prezinta valori serice
crescute ale acidului uric.
• Doar 1-3% din pacientii cu hiperuricemie au guta.
 PATOLOGIA CATABOLIZĂRII PURINELOR

• Cresterea concentratiei uratului in sange si in lichidele interstitiale,

depasirea pragului de solubilitate, determina precipitarea uratului
monosodic.
• Cristalele de urat monosodic se depoziteaza in tesuturile avasculare
(ex. cartilaj) sau in cele relativ avasculare (tendoane, ligamente) din
jurul articulatiilor periferice distale cu temperatura locala mai
scazuta sau in tesuturi cu temperatura mai scazuta (urechile). In
formele severe, prelungite, cristalele de UMS se pot depozita in
articulatiile mari proximale sau in parenchimul unor organe – rinichii.
• Reactia inflamatorie declansata de cristalele de urat fagocitate de
leucocite sta la baza crizelor de artrita gutoasa.
 PATOLOGIA CATABOLIZĂRII PURINELOR

• Eliminarea renala a uratului de Na este un proces complex: filtrare

glomerulara, reabsorbtie tubulara, secretie tubulara si reabsorbtie
post-secretie.
• Acidifierea urinii primare are loc in tubul distal si ductul colector al
nefronului. Pe masura ce procesul de acidifiere a urinii progreseaza
uratul trece in acid uric.
• La pH = 5,75 (4,5-8) uratul si acidul uric coexista in cantitati egale
iar la pH ‹ 5 predomina acidul uric (mai putin solubil decat uratul
de 17 ori). Precipitarea cristalelor de acid uric poate fi prevenita prin
alcalinizarea urinei.
• La nivel renal este favorizata formarea de calculi de urat si in urinile
acide, calculii de acid uric.
Biosinteza nucleotidelor pirimidinice NAD
+

CITOSOL Dihidroorotat DH
NH2 +
NADH+H
Carbamil fosfat
Gln+CO2 C O + Glu O
sintetaza
O P HN
ATP
ADP Carbamil fosfat
COOH
NH2 O N
H
CH
Ac.orotic
HOOC

CH2
O
NH2 HO CITOSOL
C O
COOH H2N C H2
C O Aspartat
C CH COOH HN
P transcarbamilaza O N
O H COOH
Ac.carbamil O O N
H
Pi aspartic Ac.orotic
HN
PPi PRPP
O H 2O O COOH
HO N
C O
C CITOSOL O
H2N C H2 HN C H2 P CH2
O
C CH COOH C CH COOH HN
O N O N
H H Orotat monofosfat
Ac.carbamil O N
Ac.dihidroorotic OMP P CH2
aspartic
O
MITOCONDRIE
CO2
Uridin monofosfat
UMP
Sinteza celorlalte nucleotide
pirimidinice
UMP UDP UTP

ATP ATP
ADP ADP
NH2

N
ADP+Pi
ATP N
O
CTP sintetaza P P P CH2
UTP
O

Gln Glu
Citidin trifosfat
TMP

O O
5 10
N N metilen FH 4 CH3
HN HN
FH4
O N O N
P CH2 P CH2
O O

dUridin monofosfat dTimidin monofosfat

dUMP dUMP
 Reglarea sintezei nucleotidelor
pirimidinice, patologie
Gluta m ina
ca rba m oil fos fa t
s inte ta za
O
+
Ca rba m oil fos fa t
Aciduria orotică ereditară,
ATP
tulburări de creștere, anemie
Orota t
O
+
megaloblastică severă,
O- P RP P
orota t fos foribozil elminare de acid orotic cristalin
tra ns fe ra za
OP M
în urină, datorat absenței orotat
OMP de ca rboxila za
fosforibozil transferaza și/sau
O- orotidilat decarboxilaza.
UMP
Tratament, administrare orală
UDP de citidină și uridină
O- UTP

CTP
 Catabolismul pirimidinelor
NH2

NH3 N
FICAT
O N
O H O Timina
Uracil Citozina
HN CH3
HN

O N N
H + O +
NADPH+H H NADPH+H
H 2O H 2O
+ +
NADP NADP
O O
HO HO
C C CH3
H2N H2N

O N N
O
H H
N carbamil  Ala Ac.N carbamil
H2O  amino izobutiric
H2O

COOH

COOH [O C
NH2
OH
] CH CH3

CH2 Ac.carbamic CH2

CH2 NH2
Ac. amino izobutiric
NH2 CO2+NH3
 Ala

Succinil CoA