CHIMIE FARMACEUTICĂ II

UNITATEA DE ÎNVĂȚARE I / COMPUȘI HETEROCICLICI

SUBSTANȚE MEDICAMENTOASE, DERIVAȚI AI CHINOLINEI,

CHINUCLIDINEI ȘI IZOCHINOLINEI
_____________________________________________________________________________
UNITĂȚI DE CONȚINUT
1. Substanţe medicamentoase, derivaţi ai chinolinei şi chinuclidinei. Sărurile de chinină.
Nitroxolina.
1. Studiu individual / Substanţe medicamentoase din grupul fluorchinolonelor. Ciprofloxacina.
2. Substanţe medicamentoase, derivaţi de chinuclidină. Fencarol.
3. Substanţe medicamentoase, derivaţi ai izochinolinei. Clorhidratul de papaverină.
Clorhidratul de morfină.
5. Studiu individual / Analogi de sinteză ai morfinei. Tramadol, Loperamid. Întrebuințări în
practica medicală. Forme medicamentoase.

1. SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE, DERIVAŢI AI CHINOLINEI ŞI

CHINUCLIDINEI. SĂRURILE DE CHININĂ. NITROXOLINA.
5 4 Chinolina reprezintă o sistemă condensată, formată din nucleul
6 3

7 8 1
2 aromatic de benzen şi ciclul piridinic.
N Chinuclidina – compus heterociclic condensat, nucleul căruia este
alcătuit din două cicluri piperidinice cu atomul de azot comun.
Sursa naturală de obținere a derivaților chinolinei se consideră scoarța de china (diferite N
specii de Cinhona, familia Rubiacee, originare din America de Sud) care conține mai mult de 25
de alcaloizi cu structure apropiate (2-15%), dintre care în medicină se întrebuințază chinina și
chinidina.
Substanțele medicamentoase, derivați de chinolină pot fi divizate în următoarele grupe:
1. Derivați ai cinconanului: sărurile chininei și sulfatul de chinidină;
2. Derivați ai 4-aminochinolinei: clorochina (chingamina), tricomonacida, sovcaina;
3. Derivați ai 8-oxichinolinei: nitroxolina, clorchinaldol, chinozol, enteroseptol;
4. Derivați ai 4-chinolonei: ofloxacina, ciprofloxacina, lomefloxacina, ș.a.
5. Derivați ai chinuclidinei: fencarol (quifenandin), aceclidina, oxilidina, temehină, ș.a.
Alcaloizi cu nucleu chinolinic, derivaţi ai cinconanului. Sărurile de chinină.
Sistema heterociclică a cinconanului stă la baza structurii chimice a chininei și izomerului său
optic – chinidina.
Cinconanul este alcătuit din nucleu de chinolină, legat prin punte de metil cu nucleul de
chinuclidină, care are grupa vinil:
CH2 = CH
5 *
6
*4
3 8

2* N
7
1
9 CH2
5' 4'
6' 3'

7'
N
2' N
8 Cinconan
' 1'
Chinuclidina
Þ Fragmentul de chinuclidină conține trei atomi asimetrici de carbon în pozițiile 2,4,5.
 Substanțe medicamentoase, derivați ai cinconanului. Sărurile de chinină
Denumirea latină, română şi chimică
Descrierea / Solubilitatea
Formula de structură
Quinini hydrochloridum Pulbere albă, microcristalină, fără miros, cu
Chinini hydro chlori d gust foarte amar, eforescentă la aer uscat.
CH2 = CH
Clorhi drat de Solubilă în apă, alcool și cloroform, greu
chinină solubilă în eter.
+
HO
N pH-ul soluției apoase 6-7.
H C H Puterea rotatorie specifică – 2450 (soluție de
. Cl - . 2 H 2O
CH3O 3% în acid
e clorhidric 0,1mol/l).
N

Quinini sulfas / Chinini sulfas Pulbere albă, microcristalină, fără miros, cu

Sulfat de chinină gust foarte amar.
CH2 = CH
Puțin solubilă în apă (se dizolvă la 400C) și
alcool, foarte greu – în cloroform și eter.
+
HO
N pH-ul suspensiei 5,7 -6,6.
H C H
. SO42 - . 2 H 2O Puterea rotatorie specifică – 2400 (soluție de
CH3O 3% în acid clorhidric 0,1mol/l).
N
2

1. Atom de azot terțiar (centru bazic mai

puternic în chinuclidină)
2. Chinolina
3. Chinuclidina
4. Hidroxil alcoolic secundar
5. Metoxi-grupa
6. Gruparea vuinil (legătura dublă)
7. Sulfat - ion
Proprietăți chmice / Identificarea
Proprietăți acido-bazice. Chinina reprezintă bază bisterțiară, fapt dovedit de prezența
atomului de azot în nucleul de chinolină și chinuclidină. Azotul chinuclidinei posedă proprietăți
bazice mai puternice, deaceea în primul rind el formează săruri. Ca și sărurile bazelor azotoase,
preparatele chininei și chinidinei reacționează cu reactivii comuni de precipitare a alcaloizilor
(acid picric, tanină, diclorură de mercur, acid fosforwolframic), formînd săruri complexe
insolubile
Proprietăți oxido-reducătoare. Reacția specifică pentru identificarea sărurilor de chinină
este proba taleochininei, bazată pe oxidarea grupei metoxi-, cu obținerea produselor de oxidare,
care la interacțiune cu amoniac are loc condensarea cu formarea taleochininei, colorată în verde
ca smaraldul:

2
 Taleochinina
Pe proprietat ea de a se oxida se bazează și reacția d e form are a
eritrochin inei . Mecani smul reacției e legat de oxi darea chininei până l a
derivatul 5,8-chinoli nchino nă, care mai departe interacționează cu chinin a
nereacț ionat ă cu for mare de eritrochinină, colorată în roșu. Această reacție est e
de 10ori mai sensibi lă decât proba taleochininei, însă culoarea se menține puți n
timp: R O R
O CH3O
R R CH3O
CH3O - CH O
5
Br2 ; OH 3 N 7
N
7 - H2
H K3[Fe(CN)6] H N O
N
O R
CH3O
5

5,8-chinolinchinon H N
Eritrochinina
Fluorescența. Pentru determinarea identității chininei și chinidei se folosește
fluorescența lor în soluțiile acizilor oxigenați (H2SO4, CH3COOH, ș.a.). Această reacție este
negativă pentru alcaloizii scoarței de chinină, care nu conțin metoxi-grupa în poziția 6/.
Cu acidul picric se formează picrat de chinină de culoare galbenă.
Obținerea herepatitei. Soluțiile alcoolice a sărurilor de chinină, acidulate cu acid
sulfuric, la interacțiunea cu soluția alcoolică de iod formează sărurile de herepatită caraceristice
(în formă de frunză) de culoare verde-închis:

Reacția pentru identificarea anionilor-acizilor. Preparatele chininei dau reacții

caracteristice pentru sulfați și cloruri.
Determinarea puterii rotatorii [α]D 20. DAN prevede pentru sărurile de chinină
determinarea puterii rotatorii în soluție de acid clorhidric 0,1mol/l.
Determinarea cantitativă
1. Metoda gravimetrică după baza obținută din soluția de sare la adăugarea hidroxidului de
sodiu. Baza obținută se extrage cu cloroform (care apoi se evaporă), reziduul se usucă și se
cântărește.
2. Metoda alcalimetrică – după restul de acizi minerali (în prezență de etanol și clotroform
pentru a extrage baza organică / indicator – fenoftaleina, f1/z - 2).
3. Metoda titrării acido-bazice în mediu anhidru.

3
4. Metoda bromatometrică (gruparea vinil).
Determinarea bromatometrică a chininei se bazează pe bromurarea radicalului vinil în
fragmentul chinuclidinei: CH = CH 2 Br2 CH - CH2
HO N Br Br
HO N
H C
H C
R
R – fragmentul de chinolină al chininei R

Farmacopeea Internațională reglementează determinarea concomitentă a preparatelor de

chinină prin două metode: titrarea acido-bazică în mediu anhidru și bromatometrică. Prin
prima metodă se determină chinina împreună cu posibila impuritate – dihidrochinina (posedă în
fragmentul de chinuclidină radical de etil), iar prin a doua metodă numai chinina. Diferența între
rezultatele obținute prin aceste două metode arată conținutul de impurități de dihidrochinină în
preparate.
5. Metoda spectrofotometrică.
Proprietăți farmacologice. Chinina exercită o acțiune multilaterală asupra organismului
uman. Ea inhibă centrele termoregulatorii și micșorează temperatura corpului în maladiile
febrile, scade excitația mușchiului cardiac; excită musculatura uterului și intensifică contracțiile
lui (sensibilizează uterul gravid), contractă splina. Particularitatea de bază a preparatului este
acțiunea lui antimalarică.
În terapeutică se folosește sub formă de săruri: sulfat, hidroclorid, dihidroclorid.
Indicații. Malarie, stări febrile persistente, migrenă.
Condiții de păstrare. Preparatele chininei se conservă în recipiente colorate, fiind sensibile la
lumină, Tabelul B.
DERIVAŢI AI 8-OXICHINOLINEI. NITROXOLINA.
5 4

6 3

7 2
8 N
OH
1 8-hidroxichinolină
Denumirea latină, română şi
chimică Descrierea şi solubilitatea
Formula de structură
NO2 Nitroxolinum / Pulbere măruntcristalină galbenă sau galben-verzuie,
5
Nitroxolină fără miros, cu gust amar, practic insolubilă în apă,
puțin solubilă în alcool, benzen, acetonă, cloroform;
8 N solubilă în dimetilformamidă, acizi și baze diluate,
OH p.t. 177-1820C, cu sărurile metalelor formează
compuși chelați insolubili în apă.
Identificarea
1. La interacțiunea nitroxolinei cusoluția de clorură de fier (III), apare o culoare verde-
întunecată (grupa –OH fenolică).
2. Reacția de formare a colorantului azoic – culoare roșie-oranj (gruarea nitro).

4
3. Reacția cu soluția de hidroxid de sodiu – culoare roșie-oranj.

4. Metoda spectrofotometrică în UV
Determinarea cantitativă
Metoda acido-bazică în mediu anhidru: proba de nitroxolină pulbere se dizolvă în acid
formic, se adaugă anhidridă acetică și soluția se titrează cu acid percloric până la culoare galbenă
(indicator – soluția verde de malahit).
NO2 NO2
(CH3CO)2O
+ HClO4 . ClO4-
+
N HCOOH
N
OH OH H

În comprimate, proba de comprimate se dizolvă în dimetilformamidă, se filtrează și se

titrează cu metilat de sodiu 0,1mol/l pînă la virajul culorii de la galben la verde-închis (indicator
soluția 1% albastru de timol în dimetilformamidă.
O
NO2 CH3 NO2
HC - N
CH3
+ CH3ONa + CH3OH
N N
OH ONa

Proprietăți farmacologice. Remediu antibacterian cu spectrul larg de acțiune care cuprinde

Staphylococcus spp., inclusiv S. aureus, Streptococcus spp., inclusiv Streptococcus pneumoniae
și Enterococcus faecalis, Corynebacterium diphtheriae, Bacillus subtilis, Neisseria gonorrhoeae,
Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Enterobacter spp.
Activ și față de Mycobacterium tuberculosis, Trichomonas vaginalis, Candida spp., dermatofiți.
Indicații. Infecțiile tractului uro-genital (pielite, cistite, uretrite, prostatite, adenomul infectat
de prostată), profilaxia complicațiilor postoperatorii și după cercetările urologice (cateterizare,
cistoscopie).
Forme medicamentoase. Comprimate filmate 50mg.
Sinonime. Nitroxolin, 5-Nok, 5-Nitrox.
Condiții de păstrare. Loc ferit de lumină, tabelul B.
_____________________________________________________________________________

2. STUDIU INDIVIDUAL / DERIVAŢI AI 4-CHINOLONEI (FLUORCHINOLONE).

CIPROFLOXACINA.
Substanțele medicamentoase, derivați ai 4-chinolonei și anume fluorochinolonele prezintă
substanțe medicamentoase sintetice, cu acțiune bactericidă sau bacteriostatică asupra florei
grampozitive și gramnegative, unor protozoare și fungi.
Fluorochinolone:
I generație – ciprofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, pefloxacina, enoxacina.
II generație – gatifloxacina, moxifloxacina, levofloxacina.

5
 Þ Formula generală de structură a fluorchinolonelor
O O
F
Gruparea farmacoforă a
5 4 5 4 COOH
6
7
3 6
7 1
3

2
chinolonelor care determină
1 2 8
8
R2 N efectul antibacterian.
N
4-chinolonă R1
O R = C2H5
1 R = N N
F 2
COOH
C2H4F
N N
C6H4F N N
R
H CH3
N
NHCH3
H

Legătura dintre structura chimică și activitatea farmacologică a fluorchinolonelor:

1. Prezența grupării farmacofore determină activitatea
O antibacteriană;
F 2. Includerea în moleculă a atomului de fluor permite lărgirea
COOH
spectrului de acțiune antibacterian;
N 3. Ciclul piperazinic sau N-metilpiperazinic intensifică
N
O activitatea antibacteriană în raport cu bacteriile grampozitive și
CH3
conferă compusului proprietăți lipofile;
N
4. Inelul oxazinic mărește rezistența la metabolism, scade
CH3
toxicitatea, conferă compusului proprietăți hidrofile;
5. Combinarea oxazinei cu N-metilpirazina determină
proprietățile amfotere, îmbunătățește absorbția și distribuția în
țesuturi și focarele de infecții.

6
 Ofloxacinum / Ofloxacinum
Denumirea latină, română şi chimică
Descrierea şi solubilitatea
Formula de structură
Ciprofloxacin Hydrochloride Pulbere cristalină de culoare galben-deschids,
Ciprofloxacinum insolubilă în apă, solubilă în solvenți
organici, ușor solubilă în acizi minerali și
hidroxizi cu formare de săruri.
În practica medicală se utilizează sub formă
de hidroclorid și lactat. Sărurile de
ciprofloxacină sunt ușor solubile în apă,
solubile în etanol și insolubil în chloroform.
Identificarea
1. Prezența grupării carboxile și a atomului de azot heterociclic, preparatul posedă proprietăți
amfotere, se dizolvă în acizi și baze cu formare de săruri.
2. Fluorul poate fi identificat după trecerea lui în stare ionogenă cu ajutorul:
a) soluției de clorură de calciu – fluorura de calciu, sediment alb;
Ca2+ + 2F‾ ® CaF2↓
b) alizarinatul de circoniu – decolorarea soluției.
3. Reacția cu reactivii generali de precipitare ai alcaloizilor (Draghendorf, Șeibler, ș.a.).
4. Reacția cu 2,4-dinitrofenilhidrazină – culoare galbenă (gruparea cetonică_.
5. Reacția cu CaCl2, MgSO4 și Pb(CH3COO)2, după dizolvarea preparatului în soluție de
amoniac – sedimente albe (fruparea carboxil);
6. Reacția de formare a compusului complex cu ionii de Fe3+ de culoare roșie-închis:
O
F +
O Fe 3
C
R2 N O
3
R1
7. Reacția de identificare a clor anionului – azotat de argint (precipitat alb); lactata anionului –
decolorarea soluției de permanganat de potasiu, care în prezența acidului sulfuric la încălzire
formează acetaldehidă.
8. Metoda spectrofotometrică în UV;
9. Metoda cromatografică pe strat subțire.
Determinarea cantitativă
1. Metoda acido-bazică în mediu de dimetilformamidă (titrant – hidroxid de sodiu 0,1mol/l,
indicator– albastru de timol)
2. Metoda cromatografică
3. Metoda spectrofotometrică în UV
Proprietăți farmacologice. Antibiotic din grupul fluorchinolonelor.
Fluorochinolonă cu spectru antibacterian larg, influențează bacilul piocianic, hemofilic și
colic, shigelele, salmonelele, gonococii, meningococii, bacteriile anaerobe și stafilococii,
chlamidiile, microbacteriile, ș.a.
Indicații. Infecțiile severe ale organelor respiratorii, organelor ORL, infecțiile intestinale
(salmoneloză, shigeloză, holeră), infecțiile căilor biliare, ale pielii și țesuturilor moi, oaselor și
articulațiilor, gonoree, prostatită, meningită, endocardită, complicații infecțioase postoperatorii,
septicemie și alte procese purulent-inflamatorii.
Forme medicamentoase. Comprimate 0,1; 0,25; 0,75 și 1g; concentrat de 1% (pentru
diluare); soluție de 0,1% (picături oftalmice și otice); unguent oftalmic de 0,3%.
 Sinonime. Ceflox-250, Ceflox-500, Ciprinol, Ciprofloxacin, Ciprol, Ciprox, Floximed,
Microflox, Siprobel, Siprogut 0,3%, Ciprolex, ș.a.
Condiții de păstrare. Recipiente bine închise, la loc ferit de lumină, tabelul B.
_____________________________________________________________________________
3. DERIVAŢI DE CHINUCLIDINĂ. FENCAROL.
Chinuclidina reprezintă o sist emă het erociclică, care in clude două cicl uri
piperidinice cond ensate, având co mun atomul de azot .
4

7 3
5

6
8 2
N N
H 1

Piperidina Chinuclidina
Substanțe medicamentoase, derivați ai chinuclidinei: aceclidina, oxilidina, fencarolul, ș.a.
Denumirea latină, română şi chimică
Descrierea / Solubilitatea
Formula de structură
Quifenadinum / Quifenandin Pulbere alba, fără miros, cu gust amar, puțin
Fencarol solubilă în apă (1:500), alcool etilic și alcool
C6H5 metilic (1:350), practic insolubilă în
C C6H5 .
HCl cloroform.
OH
N
Identificarea
1. Identifi carea cu ajutorul r eactivil or de
precipit are ai al caloi zilor:
Draghendorf, Mayer, ș.a.
2. Fencarol ul se identifică cu soluția de reânecat de amoniu – precipitat cazeo s
de culoare roză, solubil ă în acet onă:

3. Prezența radicalului fenilic în fencarol se identificăprin reacția de culoare cu formaldehidă în

acid sulfuric – culoare roșie.
4. Clor-ionul se Identificarea anionului de clor cu azotatul de argint – precipitat de culoare albă.
Determinarea cantitativă
1. Metoda acido-bazică în mediu neapos: preparatul se dizolvă în amestec de acid formic
șii se titrează cu acid percloric 0,1mol/l, indicator cristalin violet (fără adăugare de acetat de
mercur).

2. Metoda spectrofotometrică (la 265nm – A 1cm1% - 465,5)

Proprietăți farmacologice. Remediu antihistaminic.
Acțiune antihistaminică, colino- și serotoninoblocantă. Spre deosebire de alte substanțe
antihistaminice, fencarolul activează histaminaza și favorizează inactivarea histaminei. Reduce
spasmul bronhiilor, înlătură vasodilatarea produsă de histamină, micșorează permeabilitatea
capilarelor.
 Indicații. Polinoze, urticaria acută și cronică, rinita alergică, dermatozele, reacții alergice la
medicamente sau alimente.
Forme medicamentoase. Comprimate 25mg, pulbere pentru prepararea soluției orale 10mg
în plicuri.
Condiții de păstrare. Recipiente bine închise, la loc ferit de lumină, tabelul B.
_____________________________________________________________________________

4. SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE, DERIVAŢI AI IZOCHINOLINEI.

CLORHIDRATUL DE PAPAVERINĂ. CLORHIDRATUL DE MORFINĂ.
Izochinolina se deosebeşte de chinolină prin poziţia atomului de azot în heterociclu:

5 4 5 4
6 3 6 3
7 8 2
1 7 8 2
N
1
N
chinolina izochinolina
Din numeroşii alcaloizi ai izochinolinei, în medicină se folosesc în deosebi derivaţii ai:
1-benzilizochinolinei, morfinanului şi aporfinei.
2
5 4
6 3 4
7 3 1
2
8 1
N A 5 3
11
4
6
12 10
CH2 B 2
13 9
1' 14 16 1
6' 2' 5 D NH 7 N CH3
C 15
3' 6 8 8
5' 11
4' 7 9 10

1-benzilizochinolină morfinan aporfină

Þ Morfinanul și aporfina se referă la derivații fenantrenizochinolinei.

Þ
Substanțe medicamentoase, derivați ai izochinolinei
1. Derivați ai 1-benzilizochinolina: clorhidrat de papaverină, clorhidrat de drotaverină.
2. Derivați ai morfinanului (fenantrenizochinolinei): alcaloizii morfina, codeina, ș.a.

SUBSTANȚE MEDICAMETOASE, DERIVAȚI AI 1-BENZILIZOCHINOLINEI

Papaverina – prima substanță vegetală în molecula căreia a fost pus în evidență nucleul
izochinolinic. Alcaloid izolat pentru prima dată în 1884 din opiu (1,5%). Preparateul
farmacopeic este clorhidratul de papaverină. Clorhidratul de drotaverină – analog sintetic al
papaverinei.
Denumirea latină, română Descrierea / Solubilitatea
Formula de stuctură
Papaverini hydrochloridum CH O Pulbere albă cristalină, fără miros.
3
Clorhidrat de papaverină Solubilă în cloroform, moderat
N
CH3O
solubilă în apă, puțin solubilă în
CH2 . HCl
alcool.

OCH3
OCH3

Drotaverini hydrochloridum (Nospanum) Pulbere cristalină galben-verzuie cu

Clorhidrat de drotaverină (Nospan) miros slab, moderat solubilă în apă,
H5C2O solubilă în alcool, ușor solubilă în
+
N
H . Cl - cloroform, puțin în acetonă. P.t.
H5C2O H
CH 208-211oC.

OC2H5
OC2H5

Proprietăţi chimice / Identificarea

Proprietăţile acido-bazice. Clorhidratul de papaverină este o sare a alcaloidului cu
proprietăţi slab bazice, insolubilă în acid acetic. De aceea la adăugarea către soluţia de
preparat a acetatului de sodiu se formează un precipitat bază - alcaloid, ceea ce permite
deferenţierea clorhidratului de papaverină de sărurile bazice tari.
DАN reglementează înregistrarea spectrelor de absorbţie în IR şi UV.
Drotaverina posedă proprietăţi bazice mai pronuntate, decât papaverina, de aceea pentru
separarea drotaverinei sub formă de bază din soluţia preparatului se adaugă soluţie de alcali.
Ambele preparate interacţionează cu reactivii comuni de precipitare ai alcaloizilor.
Exemplu: cu acidul picric papaverina formează precipitat cu p.t. = 1830C
Proprietăţile oxido-reducătoare. Proprietatea reducătoare a clorhidratului de papaverină
este condiţionaţă de prezenţa în structură a două fragmente aromatice legate prin grupa
metilenică şi a 4 grupe metoxi. Preparatul uşor se oxidează la lumină. Primii produşi de oxidare
sunt papaverinolul şi papaveraldina:
CH3O
CH3O
N
N CH3O
CH3O
C O
HC - OH

OCH3
OCH3
OCH3
OCH3 papaverinol papaveraldina
La adăugarea la clorhidratul de papaverină a oxidanţilor puternici şi la încălzire se
formează diferiţi produşi coloraţi. Astfel, interacţiunea cu acidul azotic concentrat duce la
formarea coloraţiei galbene, care trece în roşu-portocaliu la încălzire.
 La încălzire cu acid sulfuric concentrat se formează produs colorat în violet:
CH3O CH3O
+ +
N H N H
CH3O CH3O
. Cl
- H2SO4 conc. COLORAȚIE VIOLETĂ
CH2 CH2
t -
O3S

OCH3 OCH3

OCH3 OCH3

La interacţiunea cu reactivul Marquis se formează o coloraţie galbenă, care trece în

portocaliu.
CH2
OCH3 CH3O
+ +
HN OCH3 CH3O NH

CH2 CH2 2-
SO4

CH3O OCH3

OCH3 OCH3

Sulfat de metilenbispapaverină
Ca şi papaverina, drotaverina posedă proprietăţi reducătoare pronunţate. La adăugarea
acidului sulfuric concentrat şi apoi a unei picături de acid azotic diluat apare o coloraţie brună-
întunecată.
Proba carolinică:
la interacțiunea soluției de
clorhidrat de papaverină în
anhidridă acetică cu câteva
picături de acid sulfuric la
încălzire se formează
colorație galbenă cu
fluorescență verde.
Analiza cantitativă
Determinarea cantitativă a clorhidratului de papaverină şi clorhidratului de drotaverină se
efectuează (conform DАN) prin metoda titrării acido-bazice în mediu de anhidridă acetică şi acid
formic.
- Metoda argentometrică, alcalimetrică
- Metode fizico-chimice: fotometria, cromatografia lichidă de înaltă performanţă (HPLC).

Proprietăți farmacologice. Antispastic. Papaverina are o puternică acțiune spasmolitică.

• Produce relaxarea musculaturii netede gastrointestinale, biliare, bronșice și a tractului
urinar.
• Acțiune vasodilatatoare / Influența directă asupra musculaturii netede a vaselor și efecte
hipotensive moderate.
• Acționează direct pe fibrele musculare netede și miocardice fără a influența SNC.
Indicații. Spasmele vaselor cerebrale și periferice; insuficiență coronariană și hipertensiunea
arterială acută; colicele renale, biliare sau intestinale, uretrale; tratamentul infarctului miocardic.
 Forme medicamentoase. Soluție injectabilă 2%, supozitoare 20mg.
Condiții de păstrare. Recipiente bine închise, la loc ferit de lumină, tabelul B.

Clorhidratul de drotaverină. Remediu spasmolitic / antispastic / cu acțiune mai puternică

și mai prelungită decât papaverina. Relaxează musculatura netedă a organelor interne și vaselor
sanguine.
Indicații. Tratamentul simptomatic al spasmului musculaturii netede asociat bolilor căilor
biliare, tractului urinar. Se utilizează în asociere cu alte medicamente în tratamentul:
- spasmului musculaturii netede asociat bolilor tractului gastro-intestinal;
- durerilor de cap cu senzație de tensiune intracraniană;
- dismenoreei (menstruație dureroasă) asociată afecțiunilor ginecologice.
Forme medicamentoase. Comprimate 40mg, soluție injectabilă 2%.
Sinonime: No-Spa, Drotaverin, Spasverin.
 SUBSTANȚE MEDICAMENTOASE, DERIVAŢI AI FENANTRENIZOCHINOLINEI
2

3 1
A
11
4
12 10
13
B
9
N
14
5
C 16 NH
15 D
6 8
7
Morfinan Fenantren Izochinolina
Morfinanul – sistem heterociclic complicatcare conține ciclul parțial hidrogenizat de
fenantrenă condensat cu piperidina. Derivați ai morfinanului – alcaloizi: morfina, codeina, tebaina
și derivații lor sintetici.
Opiul / latexul uscat obținut din fructele necoapte de Papaver somniferum/ sursa de obținere
a alcaloizilor derivați ai benzenizochinolinei și fenantrenizochinolinei.
1803 – Chimistul francez Deron a obținut prin tratarea opiului cu apă caldă a izolat o
substanță cristalină numită ”sarea de opiu”, însă el n-a observat caracterul bazic a acestei substanțe.
1804 – morfina a fost izolată de Seguin, care însă nu și-a publicat lucrările decât zece ani mai târziu,
apoi a fost studiată de Serturner în 1806 care a obținut-o în stare pură și sub formă de săruri.
Denumirea latină, română Descrierea și solubilitatea
Formula de stuctură
Morphini hydrochloridum Cristale aciculare albe sau pulbere albă
Clorhidrat de morfină HO cristalină, la lumină se colorează.
Moderat solubilă în apă, puțin solubilă
O . Cl - . 3 H2O în alcool.
* +
* *
*
N - CH
[ ]20D de 1110 pina 1160
3

H
HO *

Proprietăţi chimice/ Identificarea

Proprietăţi acido-bazice. Proprietăţile bazice ale morfinei sunt condiţionate de prezenţa
azotului terţiar, iar proprietăţile acide ale morfinei – de prezenţa hidroxilului fenolic.
DАN reglementează identificarea clorhidratului de morfină prin interacţiunea cu soluţia de
amoniac (cade un precipitat alb al bazei). Excesul de alcalii duce la dizolvarea precipitatului
(formarea fenolatului).
Clorhidratul de morfină reacţionează cu reactivii comuni de precipitare ai alcaloizilor (Mayer,
Dragendorff, Bouchardat etc.) formând precipitate cristaline.
Proprietăţile oxido-reducătoare. Proprietăţile reducătoare a derivaţilor morfinei sunt
condiţionate de sistemul parţial hidrogenat al fenantrenului, prezenţa hidroxilului fenolic (morfină) şi
grupei alcoolice secundare.
1. Reacția de oxidare cu reactivul Frohde (soluție molibdat de amoniu în acid sulfuric
concentrat). Reacția se bazează pe proprietățile reducătoare ale morfinei (se oxidează hidroxilul fenolic
și grupa amino). Apare culoare violetă, care trece în albastru apoi în timp în verde.
 La oxidarea liberă a clorhidratului de morfină se formează dehidrodimorfina
(pseudomorfina) şi N-oxid de morfină în proporţie de 9:1:

Dehidrodimorfina (90%) N-oxid al morfinei (10%)

2. La interacţiunea morfinei cu reactivul Marquis se formează o coloraţie purpurie, care
trece în violet: OH
H-C-H
OH
4
3 H O H 3
4
2 2
O A + + A O
1 H O H 1 2 H2O

H-C-H

H H OH H O
OH OH
C C
[O]
O O O O
H2 CH2
CH2

3. La interacţiunea cu reactivul Erdman morfina formează

produşi de oxidare de HO O NO culoare roşie:
2
HO

+ HNO3
[O] ; H HO O
O
N CH3 N CH3
N - CH3

HO
morfina apomorfina
4. Reacția de formare a albastrului de Berlin. La adăugarea soluţiei de hexacianoferat (III)
de potasiu în soluţia preparatului se formează pseudomorfina şi hexacianoferatul (II) de potasiu:

4 morfină + 4K3[Fe(CN)6] → 2 pseudomorfină + 3K4[Fe(CN)6] + H4[Fe(CN)6]

Apoi la adăugarea soluţiei de clorură de fer (III) se formează albastrul de berlin:
3K4[Fe(CN)6] + 4FeCl3 → Fe4[Fe(CN)6]3 + 12 KCl
Morfina interacţionează şi cu alţi oxidanţi.
Prezenţa în moleculă a hidroxilului
fenolic condiţionează reacţiile caracteristice
pentru această grupă funcţională. Astfel, la
interacţiunea cu soluţia de clorură fierică
(III) se formează o coloraţie albastru-violetă,
care repede dispare din cauza oxidării
morfinei sub acţiunea reactivului.
 Ca şi alţi fenoli, morfina participă la reacţia de halogenare, de azocuplare cu sărurile de
diazoniu etc.

Morfina se esterifică la hidroxilul alcoolic secundar şi la cel fenolic.

DАN reglementează, de asemenea, determinarea puterii rotatorii specifice a clorhidratului de
morfină şi a spectrului de absorbţie în UV şi IR.
Determinarea cantitativă
Metodele generale pentru determinare cantitativă a preparatelor din grupul dat sânt: titrarea
acido-bazică în medii apos şi anhidru; spectrofotometria în UV.

Proprietăți farmacologice. Analgezic opioid.

Antagonist al receptorilor opioizi. Manifestă acțiune analgezică puternică și antișoc prin inhibiția
centrilor durerii. În doze mari are efect hipnotic. Provoacă toleranță, dependență psihică și
fizică!!!
Efecte adverse:
• Deprimarea excesivă a respirației și dimunuarea sectrețiilor btronșice
• Morfinomania: obișnuință, dependență fizică și psihică!
• Creșterea presiunii lichidului cefalorahidian
• Reacții alergice
Indicații. Durerea puternică (traume, operații chirurgicale, infarct miocardic). Anestezia
generală (adjuvant). Edemul pulmonar acut.
Forme medicamentoase. Soluție injectabilă 1%.
Eter ai morfinei / Codeina / Fosfat de metilmorfină (Fosfat de codeină)/ Remediu antitusiv.

Methylmorphini phosphas (Codeini phosphas)
Fosfat de metilmorfină (Fosfat de codeină)
CH3O
O . H3PO4 .
Pulbere cristalină albă, fără miros. Ușor
solubilă în apă, puțin solubilă în alcool.
[ ]20D de 1390 pina 1430 (pentru
codeină)
1,5 H2O

N - CH3

HO
Inhibiția centrului tusei, însă deprimă și centrul respirator, peristaltismul intestinal (efect
antidiareic, constipant). În administrare îndelungată provoacă dependență psihică și fizică
asemănătoare cu cea a morfinei, deoarece codeina în organism se transformă în morfină.
Forme medicamentoase. Comprimate 15mg.
________________________________________________________________________________
4. STUDIU INDIVIDUAL / ANALOGI DE SINTEZĂ AI MORFINEI.
TRAMADOL, LOPERAMID / ÎNTREBUINȚĂRI ÎN PRACTICA MEDICALĂ
Analogi de sinteză ai morfinei după acţiunea farmacologică
Cu toate avantajele morfinei ca substanșă cu acțiune puternic analgezică, datorită efectelor
secundare nedorite (deprimarea excesivă a respirației și dimunuarea sectrețiilor btronșice;
Morfinomania: obișnuință, dependență fizică și psihică!; creșterea presiunii lichidului
cefalorahidian; reacții alergice) și costului mărit au fost efectuate cercetăti în direcţia obţinerii
analogilor sintetici după acţiunea farmacologică.
Derivaţii sintetici, obţinuţi pe baza structurii chimice, în calitate de substanţe medicamentoase
posedă acţiune: analgezică (tramadol, trimepiperidină etc.); antagoniştii ai opiaceelor (nalaxonă;
naltrexon); antidiareică (loperamid).
Denumirea latină, română Descrierea și solubilitatea
Formula de stuctură
Tramalum (Tramadolum) Analgezic opioid sintetic, derivat de clohexanol. Are efect
Tramal (Tramadol) sedativ și antitusiv. Efectul analgezic începe peste 15-30
muinute și durează 3-5 ore.
OH Forme medicamentoase. Capsule 50mg, soluție injectabilă 5%.
H
. HCl
CH O CH
Specialități. Adamon, Tralgit, Tramolin, Tralgit.
3 3
CH2 - N
CH3

Loperamidum (Imodum) Antipropulsiv.

Loperamid Loperamidul inhibă motilitatea intestinală, dar stimulează
adsorbția apei și a electroliților în intestin. Loperamidul reduce
Cl OH volumul maselor fecale și pierderile de lichide și electroliți.
O
CH3 Indicații. Diareea nespecifică și diareea cronică asociată cu
C-N CH3 . HCl
N
bolile inflamatorii intestinale.
CH2 - CH2 - C
Forme medicamentoase. Capsule 2mg, comprimate 2mg,
soluție orală 1mg/5ml.
Specialități. Imodium, Loptil, Lopedium.
 SUBIECTE PENTRU DISCUȚII
__________________________________________________________________
1. Caracterizați proprietățile acido-bazice și oxido-reducătoare ale sărurilor
de chinină. Specificați reacțiile chimice utilizate pentru identificare.
2. Putem considera proba taleochinilei și reacția eritrochininei specifice
pentru determinarea identității sulfatului de chinină? Descrieți principiul reacțiilor
(reactivi, condiții semnal analitic).
3. Enumerați trei substanțe medicamentoase ce prezintă analogi de sinteză ai morfinei. Specificați
acțiunea farmacoterapeutică și formele medicamentoase.
4. Care este efectul analitic al reacției de identificare a fencarolului cu soluțiua de reânecat de
amoniu? Indicați condițiile de desfășurare a reacției.
5. Descrieți acțiunea farmacoterapeutică a clorhidratului de papaverină și clorhidratului de
drotaverină. Indicați formele medicamentoase și denumirile comerciale.
6. Ce preparate medicamentoase cu conținut de nitroxolină sunt utilizate în practica medicală?
Explicați proprietățile și indicațiile farmacoterapeutice.
7. Analizând formula de structură a morfinei, indicați grupările funcționale care conferă moleculei
proprietăți acido-bazice și proprietăți reducătoare. Propuneți reacții de identificare pe paza acestor
proprietăți.
8. Ce proprietăți farmacoterapeutice manifestă sulfatul de chinină? Specificați indicațiile terapeutice
și formele medicamentoase.
9. Propuneți o reacție chimică ce ar permite identificarea prezenței grupării nitro-aromatică din
structura chimică a nitroxolinei. Indicați condițiile de desfășurare a reacției. Scrieți chimismul
reacției.
10. Ce substanță medicamentoasă este utilizată în practica medicală ca remediu antihstaminic:
papaverina, drotaverina, nitroxolina, fencarolul, loperamidul? Specificați indicațiile terapeutice și
formele medicamentoase.
11. Ce proprietăți farmacoterapeutice manifestă clorhidratul de morfină? Specificați indicațiile
terapeutice, formele medicamentoase, condițiile de păstrare și eliberare.
12. Ce substanță medicamentoasă poate fi identificată cu ajutorul reacției de formare a albastrului de
Berlin: sulfatul de chinină, nitroxolina, clorhidratul de papaverină, clorhidratul de morfină?
Indicați condițiile de desfășurare a reacției. Scrieți chimismul reacției.
13. Explicați proprietatea clorhidratului de papaverină de a se oxida. Ce semnale analitice urmărim la
interacțiunea substanței cu acid azotic concentrat la încălzire și cu acid sulfuric?
14. Numiți metoda farmacopeică de dozare a clorhidratului de papaverină. Explicați principiul și
scrieți chimismul metodei de dozare.
15. Comprimate Sulfat de chinină 0,25g. Calculați volumul soluției de hidroxid de sodiu 0,1mol/l,
k=1,00, care se va consuma la titrarea a 0,6001h pilbere comprimate triturate. Masa medie a
comprimatelor constituie 0,300g; Mrsulfat de chinină = 783,00.
16. Comprimate clorhidrat de drotaverină 0,04g. Calculați masa pulberii de comprimate triturate care
trebuie luată pentru analiză astfel încât la titrare să se consume 6,70ml de hidroxid de sodiu
0,02mol/l, k=1,00. Masa medie a comprimatelor constituie 0,138g; Mrclorhidrat de drotaverină= 433,85.