Centrul de Excelen n Medicin i Farmacie Raisa Pacalo

Catedra Discipline farmaceutice

Disciplina Chimie farmaceutic

Substane medicamentoase, derivai ai chinolinei i chinuclidinei.

Chiinu 2016
 Planul leciei:
1. Formula de structur a chinolinei i chinuclidinei. Clasificarea substanelor medicamentoase, derivai ai
chininei i chinuclidinei.
2. Alcaloizi cu nucleu chinolinic, derivai ai cinconanului srurile de chinin.
3. Derivai ai 8-oxichinolinei nitroxolin.
4. Derivai ai 4-aminochinolinei - hingamina.
5. Derivai ai 4-chinolonei (fluorchinolone) - ciprofloxacina.
6. Derivai de chinuclidin - fencarol.
Formula de structur, denumirea latin. Proprieti fizice i chimice, reacii de identificare, metode de
determinare cantitativ. ntrebuinri n practica medical, forme medicamentoase, condiii de pstrare.

BLOC INFORMATIV
1. Formula de structur a chinolinei i chinuclidinei.
Clasificarea substanelor medicamentoase, derivai ai chininei i chinuclidinei.

5 4
Chinolina reprezint o sistem condensat, format din nucleul aromatic de benzen i
6 3
2
ciclul piridinic.
7 8 1

N
Chinuclidina compus heterociclic condensate, nucleul cruia este alctuit din dou cicluri
piperidinice cu atomul de azot comun.
Sursa natural de obinere a derivailor chinolinei se consider scoara de china (diferite
N specii de Cinhona, familia Rubiacee, originare din America de Sud) care conine mai mult de 25
de alcaloizi cu structure apropiate (2-15%), dintre care n medicin se ntrebuinaz chinina i chinidina.

Substanele medicamentoase, derivai de chinolin pot fi divizate n urmtoarele grupe:

1. Derivai ai cinconanului: srurile chininei i sulfatul de chinidin;
2. Derivai ai 4-aminochinolinei: clorochina (chingamina), tricomonacida, sovcaina;
3. Derivai ai 8-oxichinolinei: nitroxolina, clorchinaldol, chinozol, enteroseptol;
4. Derivai ai 4-chinolonei: ofloxacina, ciptofloxacina, enoxacina, lomefloxacina, .a.
5. Derivai ai chinuclidinei: fencarol (quifenandin), aceclidina, oxilidina, temehin, .a.

2. Alcaloizi cu nucleu chinolinic, derivai ai cinconanului srurile de chinin.

Sistema heterociclic a cinconanului st la baza structurii chimice a chininei i izomerului su optic
chinidina.
Cinconanul este alctuit din nucleu de chinolin, legat prin punte de metil cu nucleul de
chinuclidin, care are grupa vinil:
CH2 = CH
5 *
6
*4
3 8

2* N
7
1
9 CH2
5' 4'
6' 3'

7' 2'
N
N
8 ' 1'

Cinconan Chinuclidina
Fragmentul de chinuclidin conine trei atomi asimetrici de carbon n poziiile 2,4,5.

2
 Substane medicamentoase, derivai ai cinconanului srurile de chinin
Denumirea latin, romn i chimic
Descrierea i solubilitatea
Formula de structur
Quinini hydrochloridum / Chinini Pulbere alb, microcristalin, fr miros, cu gust
hydrochlorid foarte amar, eforescent la aer uscat.
Solubil n ap, alcool i cloroform, greu
CH2 = CH solubil n eter.
pH-ul
e soluiei apoase 6-7.
+
HO
N Puterea rotatorie specific 2450 (soluie de 3%
H C H n acid clorhidric 0,1mol/l).
. Cl - . 2 H O 2
CH3O

Quinini sulfas / Chinini sulfas Pulbere alb, microcristalin, fr miros, cu gust

Sulfat de chinin foarte amar.
Puin solubil n ap (se dizolv la 400C) i
CH2 = CH
alcool, foarte greu n cloroform i eter.
+ pH-ul suspensiei 5,7 -6,6.
N Puterea rotatorie specific 2400 (soluie de 3%
HO
H C H n acid clorhidric 0,1mol/l).
. SO42 - . 2 H 2O
CH3O

N
2

Proprietile chmice i analiza calitativ

Proprietile acido-bazice. Chinina reprezint baz bisteriar, fapt dovedit de prezena atomului de azot
n nucleul de chinolin i chinuclidin. Azotul chinuclidinei posed proprieti bazice mai puternice, deaceea
n primul rind el formeaz sruri. Ca i srurile bazelor azotoase, preparatele chininei i chinidinei
reacioneaz cu reactivii comuni de precipitare a alcaloizilor (acid picric, tanin, diclorur de mercur, acid
fosforwolframic), formnd sruri complexe insolubile

Proprietile oxido-reductoare. Reacia specific pentru identificarea srurilor de chinin este proba
taleochininei, bazat pe oxidarea grupei metoxi-, cu obinerea produselor de oxidare, care la interaciune cu
ammoniac are loc condensarea cu formarea taleochininei, colorat n verde ca smaraldul:

R Br Br R HO OH R
O O
CH3O Br2 H 2O

N H 2O N N

R- fragmentul chinuclidinic al chininei

O OH R
R H OH R
O O HO

HO N HO N
N

5,6-dioxichinolina 5,6,7 - trioxichinolina

3
 R OH O R
OH O
H
+ H N +
H
N OH N

R OH O R
N

- 2H O OH N
2 N
Taleochinina
Pe proprietatea de a se oxida se bazeaz i reacia de formare a eritrochininei.
Mecanismul reaciei e legat de oxidarea chininei pn la derivatul 5,8 -chinolinchinon,
care mai departe interacioneaz cu chinina ne reacionat cu formare de eritrochinin,
colorat n rou. Aceast reacie este de 10ori mai sensibil dect proba taleochininei,
ns culoarea se menine puin timp :
R O R
O CH3O
R R CH3O
CH3O - CH O
5
Br2 ; OH 3 N 7
N
7 - H2
H K3[Fe(CN)6] H N
N O
O R
CH3O
5

H N

5,8-chinolinchinon Eritrochinina
Fluorescena. Pentru determinarea identitii chininei i chinidei se folosete fluorescena lor n
soluiile acizilor oxigenai (H2SO4, CH3COOH, .a.). Aceast reacie este negativ pentru alcaloizii scoarei
de chinin, care nu conin metoxi-grupa n poziia 6/.
Obinerea herepatitei. Soluiile alcoolice a srurilor de chinin, acidulate cu acid sulfuric, la
interaciunea cu soluia alcoolic de iod formeaz srurile de herepatit caraceristice (n form de frunz) de
culoare verde-nchis:
[C20H24O2N2]4 ( H2SO4)(HI)2 I4 6H2O
Reacia pentru identificarea anionilor-acizilor. Preparatele chininei dau reacii caracteristice pentru
sulfai i cloruri.
Determinarea puterii rotatorii [] D 20. DAN prevede pentru srurile de chinin determinarea puterii
rotatorii n soluie de acid clorhidric 0,1mol/l.
Determinarea cantitativ
1. Metoda gravimetric dup baza obinut din soluia de sare la adugarea hidroxidului de sodiu.
Baza obinut se extrage cu cloroform (care apoi se evapor), reziduul se usuc i se cntrete.
2. Metoda alcalimetric dup restul de acizi minerali.
3. Metoda titrrii acido-bazice n mediu anhidru.
Determinarea cantitativ a clorhidratului de chinin se efectueaz n mediu anhidru la adugarea acidulului
acetic glacial, anhidridei acetice i a acetatului de mercur (II).
Prin aceast metod se efectueaz i dozarea sulfatului de chinin, ns fr adugarea acetatului de mercur:

CH2 = CH CH2 = CH
CH2 = CH

+ +
N +
N HO N
HO HSO4- HO
CH3COOH conc. H C H + -
H C H H C H ClO4
. SO42 - + 3 HClO4
(CH3CO)2O CH3O
CH3O CH3O
+
N - +
ClO4 N -
N ClO4
2 H
H 4
 2 [chinin]l- + 4 HClO4 + Hg(CH3COO)2 2 [chinin]4 lO4- + Hgl2 + 2 CH3COOH
4. Metoda bromatometric (gruparea vinil).
Determinarea bromatometric a chininei se bazeaz pe bromurarea radicalului vinil n fragmentul
chinuclidinei:
CH = CH2 Br2 CH - CH2
HO N HO Br Br
H C N
H C
R R
R fragmentul de chinolin al chininei
Farmacopeea Internaional reglementeaz determinarea concomitent a preparatelor de chinin prin
dou metode: titrarea acido-bazic n mediu anhidru i bromatometric. Prin prima metod se
determin chinina mpreun cu posibila impuritate dihidrochinina (posed n fragmentul de
chinuclidin radical de etil), iar prin a doua metod numai chinina. Diferena ntre rezultatele obinute
prin aceste dou metode arat coninutul de impuriti de dihidrochinin n preparate.
5. Metoda spectrofotometric.
Proprieti farmacologice: chinina exerxit o aciune multilateral asupra organismului uman. Ea inhib
centrele termoregulatorii i micoreaz temperatura corpului n maladiile febrile, scade excitaia muchiului
cardiac; excit musculatura uterului i intensific contraciile lui (sensibilizeaz uterul gravid), contract
splina. Particularitatea de baz a preparatului este aciunea lui antimalaric.
n terapeutic se folosete sub form de sruri: sulfat, hidroclorid, dihidroclorid.
Indicaii: malarie, stri febrile persistente, migren.
Forme medicamentoase: comprimate cte 0,25 i 0,5g de chinin hidroclorid; soluie de 50% de chinin
dihidroclorid n fiole cte 1ml.
Condiii de pstrare: preparatele chininei se conserv n recipiente colorate, fiind sensibile la lumin,
Tabelul B.
4. Derivai ai 8-oxichinolinei nitroxolin.
5 4

6 3

7 2
8 N
1
OH
8-hidroxichinolin
Denumirea latin, romn i chimic
Descrierea i solubilitatea
Formula de structur
Nitroxolinum / Nitroxolin Pulbere mruntcristalin galben sau galben-verzuie,
NO2 fr miros, cu gust amar, practic insolubil n ap, puin
5
solubil n alcool, benzen, aceton, cloroform; solubil
n dimetilformamid, acizi i baze diluate, p.t. 177-
1820C, cu srurile metalelor formeaz compui chelai
N
8
insolubili n ap.
OH

Identificarea:
1. La interaciunea nitroxolinei cusoluia de clorur de fier (III), apare o culoare verde-ntunecat (grupa
OH fenolic).
2. Metoda spectrofotometric n UV.

5
 Determinarea cantitativ
Metoda acido-bazic n mediu anhidru: proba de nitroxolin pulbere se dizolv n acid formic, se adaug
anhidrid acetic i soluia se titreaz cu acid percloric pn la culoare galben (indicator soluia verde de
malahit). NO NO
2 2
(CH3CO)2O
+ HClO4 . ClO4-
+
N HCOOH
N
OH OH H
n comprimate, proba de comprimate se dizolv n dimetilformamid, se filtreaz i se titreaz cu metilat
de sodiu 0,1mol/l pn la virajul culorii de la galben la verde-nchis (indicator soluia 1% albastru de timol n
O
dimetilformamid.
NO2 CH3 NO2
HC - N
CH3
+ CH3ONa + CH3OH
N N
OH ONa

Proprieti farmacologice: remediu antibacterian cu spectrul larg de aciune care cuprinde

Staphylococcus spp., inclusiv S. aureus, Streptococcus spp., inclusiv Streptococcus pneumoniae i
Enterococcus faecalis, Corynebacterium diphtheriae, Bacillus subtilis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia
coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Enterobacter spp. Activ i fa de
Mycobacterium tuberculosis, Trichomonas vaginalis, Candida spp., dermatofii.
Indicaii: infeciile tractului uro-genital (pielite, cistite, uretrite, prostatite, adenomul infectat de
prostat), profilaxia complicaiilor postoperatorii i dup cercetrile urologice (cateterizare, cistoscopie).
Forme medicamentoase: comprimate filmate 50mg.
Sinonime: Nitroxolin, 5-Nok, 5-Nitrox.
Condiii de pstrare: se conserv la loc ferit de lumin, tabelul B.

4. Derivai ai 4-aminochinolinei - hingamina.

NH2
5
4
6 3

7 2
N
8
1

4-aminochinolina
Denumirea latin, romn i chimic
Descrierea i solubilitatea
Formula de structur
Chloroquini diphosphas / Dihidrogenofosfat Produs cristalin alb, sau alb cu nuan glbuie, fr
de chlorochin / Chingaminum miros, cu gust amar. Uor solubil
CH3
n ap, foarte puin solubil n alcool, cloroform, benzen.
C2H5 P.t. 214,5-2180C (cu descompunere).
NH - CH - (CH2)3 - N
1' 4' C2H5
4
7 . 2 H3PO4
Cl N

Identificarea
6
 1. Reacia de precipitare a bazei preparatului la interaciunea cu soluii de hidroxizi.
2. Reacia de formare a picratului, care are culoare galben cu punctul de topire 204,5-2070C.
3. Fosfat-ionul se identific cu molibdat de amoniu precipitat galben, cristalin, solubil n amoniac:
H3PO4 + 21HNO3 + 12(NH4)2MoO4 (NH4)2PO4 . 12MoO3 + 21NH4NO3 + 12 H2O
4. Metoda spectrofotometric n UV.
Determinarea cantitativ
Metoda acido-bazic n mediu neapos: proba de hingamin se dizolv n acid acetic glacial i se titreaz
cu soluie 0,1mol/l acid percloricx pn la culoare verde, indicator cristalinul violet:
CH3
C2H5
NH - CH - (CH2)3 - N
C2H5
CH3COOH
. 2 H3PO4 + 2 HClO4
Cl N

CH3
+
C2H5
NH - CH - (CH2)3 - N
C2H5
H
+
. 2 ClO42 - + 2 H3PO4
Cl N
H
Proprieti farmacologice: remediu antimalaric, antireumatic. Ca antimalaric este foarte eficient
mpotriva formelor eritrocitare de Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, ct i asupra
anumitor forme de Plasmodium falciparium (frneaz sinteza ADN).
Indicaii: profilaxia i tratamentul malariei, dizinteria ameobian, lupusul eritematos sistemic,
sclerodermia i n special artrita reumatoid (n ultimul caz ea este vzut ca unul dintre preparatele de
baz).
Forme medicamentoase: comprimate 250mg, soluie injectabil de 5% n fiole cte 5ml.
Sinonime: Delagil, Aralen, Malarex, Nivachine, Quinachlor, Trochin, .a.
Condiii de pstrare: se conserv n recipiente bine nchise, la loc ferit de lumin, tabelul B.
5. Derivai ai 4-chinolonei (fluorchinolone): ciprofloxacina.
Substanele medicamentoase, derivai ai 4-chinolonei i anume fluorochinolonele prezint substane
medicamentoase sintetice, cu aciune bactericid sau bacteriostatic asupra florei grampozitive i
gramnegative, unor protozoare i fungi.
Fluorochinolone:
I generaie ciprofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, pefloxacina, enoxacina.
II generaie gatifloxacina, moxifloxacina, levofloxacina.
Formula general de structur a fluorchinolonelor

O O

5 4
F 5 4 COOH Gruparea farmacofor a chinolonelor
3
care determin efectul antibacterian.
6 3 6

7 7 1 2
8 1 2 8
R2 N
N
4-chinolon R1
O
R = C2H5 R = N
F COOH
1 2 N
C2H4F
N N C6H4F N N 7
R H CH3
NHCH3
N
 Legtura dintre structura chimic i activitatea farmacologic a fluorchinolonelor:
1. Prezena gruprii farmacofore determin activitatea
O antibacterian;
F COOH
2. Includerea n molecul a atomului de fluor permite lrgirea
spectrului de aciune antibacterian;
N 3. Ciclul piperazinic sau N-metilpiperazinic intensific
N
O activitatea antibacterian n raport cu bacteriile grampozitive i
CH3
confer compusului proprieti lipofile;
N
4. Inelul oxazinic mrete rezistena la metabolism, scade
CH3
toxicitatea, confer compusului proprieti hidrofile;
5. Combinarea oxazinei cu N-metilpirazina determin
proprietile amfotere, mbuntete absorbia i distribuia n
esuturi i focarele de infecii
Ofloxacinum / Ofloxacinum
Denumirea latin, romn i chimic
Descrierea i solubilitatea
Formula de structur
Ciprofloxacin Hydrochloride Pulbere cristalin de culoare galben-deschids, insolubil
Ciprofloxacinum n ap, solubil n solveni organici, uor solubil n
acizi minerali i hidroxizi cu formare de sruri.
n practica medical se utilizeaz sub form de
hidroclorid i lactat. Srurile de ciprofloxacin sunt
uor solubile n ap, solubile n etanol i insolubil n
chloroform.

Identificarea
1. Prezena gruprii carboxile i a atomului de azot heterociclic, preparatul posed proprieti amfotere,
se dizolv n acizi i baze cu formare de sruri.
2. Fluorul poate fi identificat dup trecerea lui n stare ionogen cu ajutorul:
a) soluiei de clorur de calciu fluorura de calciu, sediment alb;
Ca2+ + 2F CaF2
b) alizarinatul de circoniu decolorarea soluiei.
3. Reacia cu reactivii generali de precipitare ai alcaloizilor (Draghendorf, eibler, .a.).
4. Reacia cu 2,4-dinitrofenilhidrazin culoare galben (gruparea cetonic_.
5. Reacia cu CaCl2, MgSO4 i Pb(CH3COO)2, dup dizolvarea preparatului n soluie de amoniac
sedimente albe (fruparea carboxil);
6. Reacia de formare a compusului complex cu ionii de Fe3+ de culoare roie-nchis:
O
F +
O Fe 3
C
R2 N O
3
R1
7. Reacia de identificare a clor anionului azotat de argint (precipitat alb); lactata anionului
decolorarea soluiei de permanganat de potasiu, care n prezena acidului sulfuric la nclzire
formeaz acetaldehid.
8. Metoda spectrofotometric n UV;
8
 9. Metoda cromatografic pe strat subire.
Determinarea cantitativ
1. Metoda acido-bazic n mediu de dimetilformamid (titrant hidroxid de sodiu 0,1mol/l, indicator
albastru de timol).
2. Metoda cromatografic.
3. Metoda spectrofotometric n UV.

Proprieti farmacologice: remediu antimalaric.

Fluorochinolon cu spectru antibacterian larg, influeneaz bacilul piocianic, hemofilic i colic,
shigelele, salmonelele, gonococii, meningococii, bacteriile anaerobe i stafilococii, chlamidiile,
microbacteriile, .a.
Indicaii:
Infeciile severe ale organelor respiratorii, organelor ORL, infeciile intestinale (salmoneloz, shigeloz,
holer), infeciile cilor biliare, ale pielii i esuturilor moi, oaselor i articulaiilor, gonoree, prostatit,
meningit, endocardit, complicaii infecioase postoperatorii, septicemie i alte procese purulent-
inflamatorii.
Forme medicamentoase: comprimate cte 0,1; 0,25; 0,75 i 1g; soluie infuzabil de 0,2% n flavoane
cte 50 i 100ml; concentrat de 1% (pentru diluare) n fiole cte soluie de 0,1% (picturi oftalmice i otice)
n flacoane picurtoare cte 5 i 10ml; unguent oftalmic de 0,3% n tuburi cte 3 i 5g.
Sinonime: Ceflox-250, Ceflox-500, Cifloxinal, Cifran OD, Ciprinol, Ciprofloxacin, Ciprol, Ciprox,
Floximed, Hecipro, Indpro, Microflox, Siprobel, Siprogut 0,3%, Flaprox, Ciprolet, Ciprolex, .a.
Condiii de pstrare: se conserv n recipiente bine nchise, la loc ferit de lumin, tabelul B.

6. Derivai de chinuclidin - fencarol.

Chinuclidina reprezint o sistem heterociclic, care include dou cicluri
piperidinice condensate, avnd comun atomul de azot.
4

7 3
5

6
8 2
N N
H 1
Piperidina Chinuclidina
Substane medicamentoase, derivai ai chinuclidinei: aceclidina, oxilidina, fencarolul, temechina,
imechina, .a.
Denumirea latin, romn i chimic
Descrierea i solubilitatea
Formula de structur
Quifenadinum / Quifenandin Pulbere alba, fr miros, cu gust amar, puin solubil n
Fencarol ap (1:500), alcool etilic i alcool metilic (1:350),
C6H5 practice insolubuil n cloroform.
C C6H5 .
HCl
OH
N

Identificarea
1. Identificarea cu ajutorul reactivilor de precipitare ai alcaloizilor: Draghendorf, Mayer,
.a.
9
2. Fencarolul se identific cu soluia de renecat de amoniu precipitat cazeos de culoare
roz, solubil n aceton:
C6H5
C C6H5 . HCl + NH4[Cr(NH3)2(SCN)4]
OH
N

C6H5
C C6H5
. [Cr(NH3)2(SCN)4] - + NH4Cl
+ OH
N
H

3. Prezena radicalului fenilic n fencarol se identificprin reacia de culoare cu formaldehid n acid

sulfuric culoare roie.
4. Clor-ionul se Identificarea anionului de clor cu azotatul de argint precipitat de culoare alb.

Determinarea cantitativ
1. Metoda acido-bazic n mediu neapos: preparatul se dizolv n amestec de acid formic ii se titreaz
cu acid percloric 0,1mol/l, indicator cristalin violet (fr adugare de acetat de mercur).

C6H5
(CH3CO)2O
C C6H5 . HCl + HClO4
OH HCOOH
N

C6H5
C C6H5
. ClO4- + HCl
+ OH
N
H
2. Metoda spectrofotometric (la 265nm A 1cm1% - 465,5)
Proprieti farmacologice: antihistaminic.
Aciune antihidtaminic, colino- i serotoninoblocant. Spre deosebire de alte substane antihistaminice,
fencarolul activeaz histaminaza i favorizeaz inactivarea histaminei. Reduce spasmul bronhiilor, nltur
vasodilatarea produs de histamin, micoreaz permeabilitatea capilarelor.
Indicaii:
Polinozele, urticaria acut i cronic, rinita alergic, dermatozele, reacii alergice la medicamente sau
alimente.
Forme medicamentoase: comprimate 25mg, pulbere pentru prepararea soluiei orale 10mg n plicuri.
Condiii de pstrare: se conserv n recipiente bine nchise, la loc ferit de lumin, tabelul B.

Substane medicamentoase, derivai ai izochinolinei / Studiu independent

1. Formula de structur a izochinolinei. Clasificarea preparatelor medicamentoase derivai de izochinolin.
2. Substane medicamentoase: clorhidratul de papaverin, clorhidratul de drotaverin, clorhidratul de
morfin, codeina. Formula de structur, denumirea latin. Proprieti fizice i chimice, reacii de identificare,
metode de determinare cantitativ. ntrebuinri n practica medical, forme medicamentoase, condiii de
pstrare.
3. a) Analogi de sintez ai morfinei: promedol.
b) Antagoniti opioizi: loperamid (imodium).
ntrebuinri n practica medical, forme medicamentoase, condiii de pstrare

10
 SURSE BIBLIOGRAFICE RECOMANDATE
1. Babilev Filip, Chimie farmaceutic, Chiinu, Editura Universitas, 1994.
2. Boji Marius, Robert Sndulescu, Analiza i controlul medicamentelor, Cluj-Napoca, Editura
Intelcredo, 2003.
3. Haieganu E., Stecoza C., Chimie terapeutic, Vol. II., Bucures ti, Editura Medical, 2008.
4. .., , ,
, 2004.
5. .., , , - , 2006.
6. Uncu L., Trapiina T., Valica V., Indicaii metodice pentru studenii anului III i IV, Universitatea de
Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu, facultatea Farmacie, catedra Chimia farmaceutic
i toxiocologic.
7. Agenda lucrrilor de laborator la chimia farmaceutic.
8. Farmacopea Romn, Ediia X-a Bucureti, Editura medical, 1993
9. .. , , , - , 2006.
10. Constantin Matcovschi, Vladimir Safta, Ghid farmacoterapeutic, Chiinu, Vector, 2010.
11. Crin Marcean, Vladimir-Manta Mihilescu, Ghid de farmacologie pentru asisteni medicali i asisteni de
farmacie, Bucureti, edidura ALL, 2012.
12. Victor GHICAVI, MEDICAMENTELE - baza farmacoterapiei raionale, Chiinu, Tipografia central,
2013.

11