”Eșecul se datorează examinării obstacolelor.

Reușita se datorează examinării mijloacelor.” (Panciatantra)

III. ALCALOIZI DERIVAȚI DE LA HISTIDINĂ

Deși histidina (β-imidazolil-alanina) și amina corespunzătoare, histamina, sunt larg

răspândite în natură, alcaloizii cu nucleu imidazolic sunt destul de rari. Ei se găsesc în unele
Cactaceae (dolicotelina din Dolichothele sphaerica A. Dietr.), Rutaceae (pilocarpina din
Pilocarpus sp., casimiroedina din Casimiroa edulis La Llave), Acanthaceae (longistrobina din
Macrorungia longistrobus C.B.Clarke), Urticaceae sau Fabaceae. Din punct de vedere
structural, alcaloizii din acest grup pot fi histamine substituite (dolicotelina) sau nucleul
imidazolic se poate cupla cu alte heterocicluri, direct sau prin intermediul unei punți
metilenice (pilocarpina).

COOH NH2
N N

NH NH2 NH

histidina histamina

CH2-CH 3
H3 C
NH
N N
O
O O
NH N

dolicotelina pilocarpina
O

OH N
CH3
N

longistrobina
 Pentru terapeutică, un singur alcaloid contează și anume, pilocarpina extrasă din
frunzele unor specii de Pilocarpus.

PRODUSE VEGETALE

III.1. Jaborandi folium

Produsul este format din foliolele recoltate de la diferite specii de Pilocarpus, în

principal: P. jaborandi Holmes, P. microphyllus Stapf., P. pennatifolius Lemaire, P.
trachylophus Holmes și P. racemosus Vahl. (Rutaceae).
Originare din America Centrală și de Sud, speciile de proveniență sunt arbori sau
arbuști, înalți de 3-7,5 m, cu ramuri glabre (la îmbătrânire) și flori numeroase, pentamere și
grupate în raceme axilare sau terminale. Frunzele coriace și imparipenat compuse prezintă
foliole eliptice, sesile, cu margini ușor recurbate și nervație penată. Frunzele uscate de culoare
la început verde-gălbuie, devin cu timpul, prin păstrare, roșietice. Gustul frunzelor este amar
și ușor aromat, provocând salivație (efect sialagog), iar mirosul este aromat.
În funcție de specia producătoare există mai multe sorturi comerciale, după cum reiese
și din tabelul 9.
Tabelul 9. Sorturi comerciale de Jaborandi folium
Sort comercial Specia producătoare Caractere de diferențiere macroscopică
Jaborandi folium de Pilocarpus - 7 foliole mici (2,5 x 1-2,5 cm)
Maranham microphyllus Stapf. - limb asimetric, aproape glabru
- vârf emarginat
-nervura principală proeminentă pe fața superioară
Jaborandi folium de P. jaborandi Holmes - foliole mari (4-12 x 2-4 cm)
Pernambuco - nervura principală proeminentă pe fața inferioară
Jaborandi folium de P. pennatifolius - limb de culoare gri-verde, cu o textură de hârtie,
Paraguay Lemaire simetric la bază
- pe fața inferioară, limbul este glabru (var.
pennatifolius) sau pubescent (var.pilosus Kaastra)
Jaborandi folium de P. trachylophus - foliole mai mici comparativ cu P. jaborandi
Ceara Holmes - limb acoperit cu peri tectori curbați, în special pe
fața inferioară
 Jaborandi folium de P. racemosus Vahl. - foliole ovate, mari (17 cm lungime sau chiar mai
Guadaloupe mult)
Jaborandi folium de P. selloanus Engler - foliole asemănătoare celor de la P. jaborandi,
Rio Janeiro dar mai obovate

Unul din principalii furnizori ai produsului Jaborandi folium este Brazilia.

Compoziție chimică
Principalele componente bioactive ale produsului vegetal sunt reprezentate de
alcaloizii imidazolici (0,7-0,8%) (în produsul proaspăt se găsesc în cantități mai mari)
pilocarpina, izopilocarpina, pilocarpidina, pilozina și derivații lor. Distribuția acestor compuși
în speciile de Pilocarpus variază după cum urmează (tabelul 10):

Tabelul 10. Distribuția alcaloizilor imidazolici în Pilocarpus sp.

Alcaloid Specie
pilocarpina P. jaborandi, P. microphyllus, P. pennatifolius,
P. racemosus, P. trachyllophus, P. riedelianus
izopilocarpina P. jaborandi, P. microphyllus, P. pennatifolius
pilocarpidina P. jaborandi
izopilocarpidina P. jaborandi
pilozina P. jaborandi, P. microphyllus
izopilozina P. jaborandi
epiizopilozina P. jaborandi
epiizopiloturina P. jaborandi
13-nor-7 (11)-dehidro-pilocarpina P.trachyllophus

Alcaloidul major atât cantitativ, cât și din punct de vedere terapeutic este pilocarpina.
Aceasta este formată dintr-un nucleu imidazolic legat printr-o punte metilenică de o lactonă
pentaciclică și a fost izolată în 1875 de Gerrard W. și Hardy E., în mod independent unul de
celălalt; sinteza sa a fost realizată în 1972 de Link H. și de Bernauer K.
Datorită carbonilor asimetrici C3, C4 există două serii de alcaloizi: normală (3S, 4R)
și izo (3R, 4R), formele izo fiind mai stabile. Pilocarpina naturală aparține seriei normale și
este un lichid uleios, higroscopic și foarte instabil. În mediu apos, aceasta se poate izomeriza
la izopilocarpină sau hidrolizează foarte ușor, rezultând acidul pilocarpic, inactiv
farmacologic. În mediu alcalin, are loc un proces de epimerizare, ce implică formarea unui
enolat, stabilizat prin mezomerie.
La deschiderea ciclului lactonic, acțiunea farmacologică dispare.

H H H H

N N
3 4

O N O O N
O

(3S,4R)-pilocarpina izopilocarpina: (3R,4R)-pilocarpina

H OH
H H
H3 C H3C
H
N N
COOH O
H
N OH N O

acid pilocarpic pilozina

Cercetările privind compoziția chimică a frunzelor provenite de la specii de Pilocarpus

au evidențiat, pe lângă alcaloizii imidazolici, prezența a numeroși alți constituenți, cu o
repartiție foarte variată în funcție de specie:
- ulei volatil (0,5%) format din monoterpene (mircen, ocimen, limonen) și
sescviterpene (derivați de germacren și de cariofilen, selinen, β-elemen, -
cadinen, spatulenol),
- alcaloizi derivați de triptofan. Au fost evidențiați în Pilocarpus organensis
Occhioni & Rizzini (N, N-dimetil-5-metoxi-triptamina și N,N-dimetil-
triptamina, cu acțiune halucinogenă) și P. grandiflorus Engl.(dictamina,
alcaloid cu structură chinolinică și proprietăți fotosensibilizatoare),
- cumarine: simple (scopoletina) sau complexe de tip pirano/furanocumarine
(bergapten, 8-metoxipsoralen, xantiletina, 3-metoxiangelicina); se găsesc
îndeosebi în speciile P. racemosus Vahl., P. gondotianus și P. riedelianus
Engl.,
- flavonoide: hesperidina, 3,4',5,7-tetrahidroxi-3',6-dimetoxi-flavon-3-O-β-
rutinozida, 3,4',5,7-tetrahidroxi-6-dimetoxi-flavon-3-O-β-rutinozida. Au fost
identificate doar în P. trachyllophus Holmes,
 - lignane: lirioresinol B (P. grandiflorus) și (-)-episesamina (P. trachyllophus),
- diterpene: angustifolina (P. riedelianus), sandaracopimaradiena (P.
jaborandi Vahl.)
- triterpene: derivați de epoxidamaran (P. spicatus St.-Hil.), ocotilona și
germanicol (P. grandiflorus),
- steroli (P. grandiflorus): β-sitosterol, β-sitosterona, 7-oxo-β-sitosterol,
- poliprenoli (P. trachyllophus).

Extracția alcaloizlor din produsul vegetal se poate efectua folosind următoarea metodă:
se face o primă extracție a materialului vegetal, cu alcool la cald. Prin distilare se îndepărtează
cea mai mare parte a alcoolului, după care se adaugă parafină topită peste extractul concentrat
prin distilare. Prin răcire, aceasta înglobează lipidele și substanțele rezinoase care se
îndepărtează, faza alcoolică alcalinizându-se cu carbonat de sodiu, când alcaloizii sunt trecuți
în forma de bază extractibilă în cloroform.

Acțiune și utilizări
Astăzi, produsul vegetal se mai folosește doar pentru extracția pilocarpinei, dar în
secolul trecut a fost mult utilizat pentru efectul sialagog (de creștere a secrețiilor glandelor
salivare).
Pilocarpina este un parasimpatomimetic cu acțiune directă. Ea stimulează secrețiile
glandelor exocrine cu inervație parasimpatică (salivare, sudoripare, lacrimale, gastrice,
intestinale, bronșice, pancreatice) și motilitatea musculaturii netede a tractului gastro-
intestinal (inclusiv la nivel biliar); de asemenea, provoacă bronhoconstricție și bradicardie.
Administrată în sacul conjunctival determină mioză, contracția mușchiului ciliar și
scăderea tensiunii intraoculare.
Datorită indicelui terapeutic mic, pilocarpina se folosește doar prin aplicare locală, la
nivel oftalmic.
Deși pilocarpina nu este un antidot complet, ea se administrează sistemic doar în
intoxicațiile cu atropină sau alte parasimpatolitice, când antagonizează doar efectele periferice,
nu și pe cele centrale.
Prin aplicarea în sacul conjunctival în concentrații terapeutic, pilocarpina determină
reducerea presiunii intraoculare, foarte evidentă la persoanele cu glaucom. Efectul se menține
4-8 ore și este însoțit de mioză și spasm de acomodație.
 Ca urmare, pilocarpina este indicată în tratamentul glaucomului cu unghi deschis, alte
forme de hipertensiune intraoculară cronică și în terapia de urgență a glaucomului cu unghi
închis, înaintea intervenției chirurgicale sau cu laser. Se administrează sub formă de clorhidrat
sau azotat, în soluțiii oftalmice 0,5-4%, gel oftalmic 4% sau forme farmaceutice de depozit
care introduse în sacul conjunctival asigură eficacitatea terapeutică timp de 7 zile.
Preparatele cu pilocarpină pot da dureri în zona sprâncenelor la începutul tratamentului,
edem corneean, iar cu timpul se poate dezvolta o toleranță la efectele oculare.
Administrat p.o. (5 mg x 3 ori/zi), clorhidratul de pilocarpină se indică ca sialagog în
xerostomia apărută ca urmare a radioterapiei la bolnavii cu cancer buco-faringian sau de altă
etiologie.
Intoxicația cu pilocarpină se caracterizează prin: hipersalivație, sudorație,
bronhospasm, colici abdominale, greață, vomă, dispnee, bradicardie, colaps. Ca antidot în
aceste intoxicații se poate folosi atropina.
Doza letală este de 40-60 mg pilocarpină, respectiv 5-10 g produs vegetal.

Produse farmaceutice
- Apicarpin (Amman Pharma, Iordania), picături oftalmice-soluție 2%;
- Dropil (Bruschettini, Italia), picături oftalmice-soluție 2%;
- Isoptocarpine (Alcon, Belgia), picături oftalmice-soluție 2%;
- Pilocarpin (Terapia Ranbaxy, România), picături oftalmice-soluție 2%.

Bibliografie
Hill R.K. The imidazole alkaloids. In Alkaloids: chemical & biological perspectives, vol. 2.
Ed. Pelletier S.W., Elsevier Science Ltd., Oxford, 1999, 49-105

Jaborandi folium
Hänsel R., Hölzel J. Lehrbuch der pharmazeutischen biologie, Springer Verlag Berlin
Heidelberg New York, 1996, 325-326
Hänsel R., Keller K., Rimpler H., Schneider G. Hagers handbuch der pharmazeutischen
praxis (drogen P-Z), Springer Verlag Berlin Heidelberg New York, 1994, 127-135
Johnson J.T., Ferretti G.A., Nethery W.J., Valdez I.H., Fox P.C., Ng.D., Muscoplat C.C.,
Gallagher S.C. Oral pilocarpine for post-irradiation xerostomia in patients with head and
neck cancer. The New England Journal of Medicine. 1993, 329 (6), 390-395
Sandberg F., Corrigan D. Natural remedies their origins and uses, Taylor & Francis,
London, 2001, 129
Santos A.P. Hrihorowitsch Moreno P.R. Pilocarpus spp.: a survey of its chemical
constituents and biological activities. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2004, 40
(2), 115-137
Testa B., Mayer J.M. Hydrolysis in drug and prodrug metabolism. Chemistry, biochemistry
and enzymology, Verlag Helvetica Chimica Acta, Postfach, 2003, 403.