I.5.

PSIHODISLEPTICE

Majoritatea psihodislepticelor nu prezintă interes din punct de vedere terapeutic,

dar prezintă o importanţă deosebită pentru toxicologie, datorită efectelor toxice pe
care le produc şi mecanismului de acţiune, de aceea sunt prezentate în această
monografie la acest capitol.
Psihodislepticele sunt substanţe care produc perturbări grave ale activităţii psihice,
substanţe care deviază judecata în mod delirant. În general efectele lor se
caracterizează prin cîteva trăsături comune, producînd stări de depersonalizare,
perceperea anormală a timpului şi spaţiului şi halucinaţii. Aceste substanţe se mai
denumesc şi substanţe halucinogene, fantastice, depersonalizante,
schizofrenomimetice etc.
Efectele multor substanţe naturale de acest tip au fost conoscute încă din timpuri
îndepărtate, pe baza observaţiei empirice şi a legăturii de cauzalitate între efectele
psihodisleptice şi ingerarea unor produse vegetale. Omul primitiv a atribuit puteri
miraculoase plantelor respective, astfel încît s-au creat veritabile culte religioase în
legătură cu utilizarea acestor plante. Cele mai multe substanţe psihodisleptice
sunt naturale, în majoritate de origine vegetală (ciuperci, liane, cactuşi etc.) şi în
număr mai redus de origine animală (veninul unor broaşte). În ultimul timp s-au
sintetizat substanţe halucinogene cu structuri chimice analoage substanţelor
naturale. Aceste substanţe au o utilizare terapeutică extrem de restrînsă (pentru
diagnosticarea unor boli psihice latente).
Substanţele psihodisleptice au implicaţii toxicologice deosebite, efectele
lor fiind manifestarea acţiunii toxice la nivelul sferelor superioare ale psihi-
cului. Multe dintre ele induc dependenţă psihică puternică, deci
toxicomania respectivă. Dozele halucinogene sunt în general mici (uneori
sub 1 mg), astfel încît pot produce intoxicaţii acute cu sfîrşit letal prin
depăşirea dozelor. Unele au efecte teratogene. Psihodislepticele prezintă
implicaţii sociale grave prin consumul mare pe plan mondial, în special la
tineret, degradarea morală a subiecţilor consumatori şi producerea a
numeroase acte antisociale. Multe substanţe psihodisleptice sunt cuprinse
în grupul claselor noi de substanţe toxice de luptă. Substanţele
halucinogene prezintă structuri chimice diferite[1].

[1] Aurelia Nicoleta Cristea - Tratat de Farmacologie Ed. Medicală, Bucureşti 2005.
I.5.1. SUBSTANŢE HALUCINOGENE DE ORIGINE NATURALĂ CU AZOT ÎN
MOLECULĂ
I.5.1.1. Derivaţi ai feniletilaminei. Mescalina

NH 2

O O

Fig. I.25. Mescalina

Mescalina, 3, 4, 5-trimetoxi-feniletilamina, este principiul activ halucinogen din
cactusul Lophophora wiliamsii originar din Mexic şi sudul S.U.A. Aztecii au
atribuit acestei plante puteri supranaturale, considerând-o planta sacră,
plantă care înlătura teama şi orice pericol, folosind-o după prelucrarea în cadrul
unor ceremonii religioase. Prin prelucrarea capului globulos al cactusului se
obţine „Peyotl” sau „Mescal buttons", care se consumă prin ingerare sau în
băuturi alcoolizate. Mescalina se prezintă sub forma unui lichid uleios, cu reacţie
alcalină.

Farmacocinetică. În organism se biotransformă prin dezaminare oxidativă (se

formează acidul 3, 4, 5-trimetoxifenilacetic) şi O-demetilare (în diferite poziţii)
urmată de conjugare. Se elimină prin urina. Traversează bariera pla-centară.

Acţiunea toxică. Acţiunea la nivelul SNC se manifestă printr-o faza de excitare

urmată de deprimare. Mescalina în doze. de 150 mg determină o profundă
alterare a personalităţii, cu halucinaţii vizuale. La doze mari centrii vitali sunt
deprimaţi. Compusul de sinteză α-metilmescalina este de două ori mai activ. Se
admite că mescalina are acţiune teratogenă. Nu produce dependenţă psihică
puternică, dar plăcerea cauzată de efectele psihodisleptiee (în special
halucinaţiile vizuale) poate conduce la instalarea peyotlomaniei.
Simptomatologie. Faza de excitaţie, denumită beţie peyotlică, se caracterizează
printr-o stare de mulţumire. în faza de deprimare se produc perturbări senzoriale
(modificarea perceperii distanţelor, a formei obiectelor), dedublarea personalităţii
şi halucinaţii vizuale (desene geometrice colorate, viziuni de obiecte, peisaje
cunoscute cu elemente de fantezie şi viu colorate). Efectele durează 12—24 ore,
după care intoxicatul îşi revine. Uneori se produc colaps cardiovascular şi exitus
prin oprirea respiraţiei.

Tratament. Se aplică sedare (cu fenotiazine, benzodiazepine) şi asistenţă

respiratorie şi cardiocirculatorie.

Analiză toxicologică. Izolarea mescalinei se face prin extracţie cu cloroform sau

diclormetan din mediu alcalin. Se identifică prin C.S.S., folosindu-se pentru
revelare iodoplatinat de potasiu, ninhidrina sau clorură de p-
nitrobenzendiazoniu. Pentru dozare se aplică reacţia de formare a azoderivatului
prin cuplare cu clorura de p-nitrobenzendiazoniu în mediu alcalin. Dintre metodele
moderne se foloseşte gazcromatograîia cuplată cu spectrometria de masa, după
transformarea mescalinei în izotiocianatul respectiv prin intermediul CS2. În
corpurile delicte se poate cerceta prezenţa mescalinei, precum şi a celorlalţi
alcaloizi (fără acţiune halucinogenă) cu nucleu indolic, în special pe baza funcţiei
fenolice, pe care o poseda unii dintre ei.
 I.5.1.2. Substanţe halucinogene cu nucleu indolic
I.5.1.2.1 Psilocina şi psilocibina

Psilocina, 4-hidroxidimetil-triptamina şi psilocibina, esterul fosforic al psilocinei

sunt prezente în multe ciuperci din familia Agaricacec (24 specii printre care cea
mai răspîndită este Psglocybe mexicana).

OH
N HO N
P
OH O
O

N N
H H

Psilocina Psilocibina
Se obţin şi pe cale sintetică. De altfel multe ciuperci conţin substanţe
halucinogene cu structuri chimice diferite. În organism psilocibina se
biotransformă în psilocină. Biotransformarea are loc şi prin N-demetilare şi
glucuronoconjugare. Pentru efectele halucinogene ciupercile se consumă
proaspete, uscate sau în băuturi fermentate. Doza halucinogenă este apreciată
la 8— 10 mg. În afară de efectele asupra psihicului (halucinaţii vizuale,auditive,
olfactive, perturbarea perceperii timpului şi spaţiului, accese de rîs sau spaimă,
depersonalizare), mai produc midriază intensă, astenie, ameţeli, cefalee,
tremurături ale extremităţilor, furnicături, mers ebrios, hipotensiune, transpiraţii
cu senzaţia de rece şi cald.
 I.5.1.2.2. Bufotenina

H
N

HO

Fig. I.28. Buf otenina

Bufotenina, dimetilserotonina este prezentă în Piptadenia peregrina, Amanita
muscaria, precum şi în veninul unor broaşte (Bufo marinus). Se obţine şi pe cale
sintetică. Efectele sunt asemănătoare mescalinei, tabloul clinic fiind dominat de
starea de agitaţie. Doza halucinogenă este de 60 mg.
Multe plante din America Centrală conţin principii active halucinogene cu nucleu
indolic : dimetiltriptamina cu doza halucinogenă de 1—2 mg i.m. ;
dietiltriptamina, cu doza halucinogenă de 60 mg i.m. ; N-metiltriptamina şi altele.

H
N

Fig. I.29. Dimetiltriptamina

 I.5.1.2.3. Harmina și harmalina

Harmina și harmalina, alături de alţi alcaloizi cu structură chimică

asemănătoare,6-metoxitetrahidroharman,tetrahidroharmina,6-metoxiharmalan
se găsesc în Peganum harmala, Banisteria caapi şi alte plante din America de
Sud şi Africa. Dozele halucinogene sunt de 250—300 mg pentru harmalina,
150—200 mg i.v. pentru harmina, 100 mg oral (1,5 mg/kg corp) pentru 6-
metoxitetrahidroharman, 50 — 100 mg i.v. pentru tetrahidroharmină şi 1,5
mg/kg corp oral pentru 6-metoxiharmalan. Efectele psihodisleptice se
manifestă prin halucinaţii vizuale colorate în albastru. La doze mari produc
delir furios, cu creşterea forţei fizice. Intoxicatul are impresia că a devenit un
animal, aleargă şi imită strigătele animalului pe care crede că îl întruchipează.
 H
H N
N
N
N
O
O

Harmina Harmaline

H H
N N
NH NH

O O

6-metoxitetrahidroharmanul Tetrahidroharmina

H
N
N

6-metoxiharmalan
 O

N N

NH

Fig. I.31. Ergina

Ergina, amida acidului lisergic, se găseşte alături de lisergol şi ergometrină (ergoalcaloid

prezent în Claviceps purpurea) în Rivea corymbosa şi Iponoea sidefolia din familia
Convolvulacee, precum şi în unele specii de ciuperci (Aspergillus, Rhizops).
Aceşti alcaloizi prezintă asemănări structurale cu substanţele halucinogene din grupa
LSD25. Doza halucinogenă pentru ergină este de 2 mg. în afară de efectele generale
psihodisleptice determină dezvăluirea subconştientului, tradusă prin retrăirea intensă cu
aceleaşi emoţii şi sentimente a unor episoade din trecut, uitate sau refulate.
Produsele obţinute din aceste plante erau utilizate de azteci ca băutură magică. După
ocupaţia spaniolă s-au folosit ca „ser al adevărului", întrucît după administrarea pro-
dusului respectiv subiecţii treceau într-o stare de semihipnoza, cu pierderea
autocontrolului.
I.5.2. SUBSTANŢE HALUCINOGENE DE ORIGINE NATURALĂ FĂRĂ AZOT ÎN
MOLECULA.

I.5.2.1. TETRAHIDROCANABINOLUL (THC)

OH

Fig. I.32. Tetrahidrocarbinol

Tetrahidrocanabinolul este principalul principiu activ halucinogen prezent in
vîrfurile florale ale plantei Cannabis sativa varietatea indica (cînepa indiană),
precum şi în toate părţile acestei plante. Efectele ei psihodisleptice au fost
cunoscute cu multe secole înaintea erei noastre, fiind utilizate în special în cadrul
ceremoniilor religioase din ţările asiatice, mai ales în India. Drogurile obţinute din
cînepa indiană poarta diferite denumiri (după regiunea geografică în care este
recoltată şi partea de plantă folosită), dintre care cele mai răspândite sunt haşiş
pentru rezină şi marihuana pentru flori (care sunt amestecate cu frunze şi alte părţi
ale plantei). Toxicomania indusă de drogurile obţinute din cînepa indiană,
„canabismul", este o toxicomanie majoră, cu o extindere mare pe plan mondial,
fiind considerată ca un flagel social, care vizează într-o mare măsură tineretul. Din
acest motiv, în marea majoritate a ţărilor cultura cînepei indiene este interzisă.
Tetrahidrocanabinolul a fost obţinut şi pe cale sintetică. Produsele obţinute din
cînepa indiană se folosesc prin fumat (haşişul în pipe, marihuana în ţigări), uneori
prin inhalaţii (sub forma uleiurilor), sau prin ingerare (în băuturi sau alte
preparate). Tetrahidrocanabinolul este un ulei levogir.

Farmacocinetică. Se absoarbe pe cale respiratorie şi digestivă. Se biotrans-

formă prin hidroxilare (metaboliţii hidroxilaţi în 7 şi 11 sunt activi), urmată de
conjugare. Se elimină prin fecale şi urină. Traversează bariera placentară.
Acţiunea toxică exercitată la nivelul SNC se manifestă prin efecte excitante şi
deprimante. Se mai înregistrează creşterea ritmului cardiac şi deprimarea
respiraţiei.
Experimental s-a dovedit acţiunea embriotoxică.
Doza halucinogenă pentru THC este de 30 mg.

Simptomatologie. Efectele THC apar după cîteva minute cînd este inhalat şi
după 30—60 minute cînd este ingerat. După o singură priză iniţial se instalează
o stare de mulţumire, de bucurie intensă, însoţită de rîs nestăpînit. Urmează o
fază de dezorganizare a gîndirii, inteligenţei şi perceperii senzaţiilor. în această
fază atenţia este estompată, gîndirea fuge de la o idee la alta, imaginaţia şi
instinctele sunt exaltate ; timpul şi spaţiul cresc în dimensiuni (minutele par ore,
obiectele apropiate par îndepărtate) ; răspunsurile reflexe sunt întîrziate : se
produc modificări calitative şi cantitative în perceperea senzaţiilor auditive, iar
impulsurile îşi iau frâu liber ; se produc halucinaţii (vizuale, tactile etc), iluzia de
persoană dublă. Uneori se instalează delirul, care poate conduce ia acte
iraţionale şi ireparabile. Instinctul de autoconservare este diminuat sau absent. în
final se instalează coma.
Canabismul se caracterizează printr-o dependenţă psihică puternică şi o
toleranţă minimă. În timp, în cadrul acestei toxicomanii se produc o serie
de tulburări neuropsihice (insomnii, persistenţa halucinaţiilor, stări de
dezorientare, o atitudine pasivă cu urinări negative în viaţa socială şi
familială) şi digestive (pierderea ponderală exagerată pîiiă la caşexie),
ajungîndu-se in final la degradare fizică şi psihica. Alterarea profundă a
psihicului conduce la producerea unor acte ireparabile. Consumul
drogurilor obţinute din cînepa indiană reprezintă un pericol social prin
numărul mare de toxicomani pe plan mondial, prin actele antisociale la
care se pretează aceste persoane cu psihicul alterat, precum şi prin
tentaţia de a se trece la toxicomanii şi mai grave.

Tratament. În intoxicaţia acută se aplică sedarea (barbiturice,

benzodiazepine) şi, după caz, asistenţa respiraţiei şi circulaţiei.
Analiză toxicologică. Izolarea THC din ţigări sau alte produse se face
prin extracţie cu n-hexan sau eter de petrol, iar din medii biologice cu
aceiaşi solvenţi din mediu acid, sau cu n-hexan după deshidratare cu
sulfat de sodiu anhidru. Pentru identificare se aplică reacţiile cu FeCl3,
cu 2,6-diclorchinon-clorimida (reacţia indofenolului), cu p-
dimetilaminobenzaldehidă în mediu de acid sulfuric, sau cu R. vanilină-
acetaldehidă în etanol. Separarea THC de celelalte substanţe extrase
(acid canabidiolic, canabidiol, canabinol) se face prin C.S.S., folosindu-
se pentru revelare p-dimetilaminobenzaldehida sau R. vanilină-
acetaldehidă. Se dozează fotometric prin intermediul reacţiei
indofenolului, prin cuplare cu sărurile de diazoniu ale p-nitroanilinei,
sulfanilamidelor, sau prin gaz-cromatografie.
 I.5.3. SUBSTANŢE HALUCINOGENE DE SINTEZĂ

I.5.3.1. Dietilamida acidului lisergic (LSD)

Dietilamida acidului lisergic (LSD) este cel mai puternic halucinogen. Efectele
sale psihodisleptice au fost observate de Hoffman în anul 1943, în cadrul
studiilor asupra alcaloizilor din secara cornută şi în special asupra proprietăţilor
terapeutice ale ergometrinei. Hoffman a sintetizat numeroşi compuşi, printre care
şi dietilamida acidului lisergic, presupunînd iniţial că ar putea să aibă o acţiune
analeptică (prin analogie structurală cu coramina, dietilamida acidului nicotinic).
Într-una din zile simte o stare bizară, delirantă, cu viziuni încântătoare. Făcînd
legătura de cauzalitate cu absorbţia unei doze minime din substanţa cu care
lucra, Hoffman face un autoexperiment cu o doză de 250 mg, cînd constată
efecte halucinogene intense pe care le-a descris amănunţit. În urma acestei
descoperiri s-a dezvoltat un nou flagel social prin apariţia unei noi toxicomanii
majore, cu toate implicaţiile ei negative asupra stării de sănătate a subiectului,
precum şi a relaţiilor sociale. Compusul se numeşte LSD25, fiind al 25-lea
compus sintetizat dintr-o serie de 27. Toxicomania faţă de LSD s-a dezvoltat în
S.U.A., cuprinzînd tot mai multe cercuri şi din Europa occidentală. S-a răspîndit
în special în rîndurile intelectualilor, artiştilor, studenţilor.
 O

R2
N N

NH
R1
LSD25
Implicaţiile toxicologice rezidă în toxicomania majoră indusă şi prin
embriotoxicitate.
Structura chimică este asemănătoare cu ergina. Se cunosc şi alţi compuşi de
sinteză ai acidului lisergic. Compusul cu R1 = - CH3 are acţiune halucinogenă
apropiată de 1 /2 faţă de LSD ; compusul cu R1 = - COCH3 are acţiune
identică cu LSD.
Compusul cu R1= -COOCH3 şi R2= -HN-C2H5 este slab activ iar
compusul R2= -N(CH3)2 are acţiune asemănătoare compusului natural
ergina. LSD se prezintă ca substanţa cristalină cu reacţie alcalină. Din cei
patru stereoizomeri ai LSD cel mai activ este d-LSD.

Farmacocinetică. Se. absoarbe rapid. Concentraţia tisulară maximă se rea-

lizează în ficat. Se biotransformă prin hidroxilare şi ulterioară conjugare.
Metabolitul 2-hidroxi-LSD este lipsit de activitate psihodisleptică. Se elimină pe
cale renală şi prin bilă (şi în continuare prin fecale). Traversează bariera
placentară.
Acţiunea toxică se manifestă la nivelul SNC prin efecte excitante şi deprimante.
Se presupune că LSD acţionează asupra mecanismelor enzimatice care
transformă adrenalina în adrenocrom (care ar avea acţiune halucinogenă) ; alte
ipoteze încearcă să explice mecanismul de acţiune prin antagonismul faţă de
serotonină. LSD influenţează metabolismul fosfaţilor (scad fosfaţii eliminaţi renal),
inhibă activitatea colinesterazei, conducînd la o creştere a concentraţiei de
acetilcolină din creier. LSD prezintă embriotoxicitate. Sunt raportate mai multe
cazuri de malformaţii congenitale, în special la picioare, malformaţii care sunt puse
în raport de cauzalitate cu consumul cîtorva doze de. LSD în perioada formării
membrelor foetusului. Experienţele efectuate pe animale (şobolani, hamsteri etc.)
au confirmat acţiunea teratogenă. De asemenea s-au constatat, anomalii
cromozomiale la subiecţii intoxicaţi. Doza halucinogenă la adult este apreciată de
la 50 mg. Pentru a sublinia puternica sa acţiune halucinogenă se admite că 1 kg
ar putea produce efecte la toată populaţia Parisului. De altfel LSD este cuprins în
lista substanţelor toxice de luptă.
LSD se foloseşte prin administrare orala şi i.v. Oral, se suge o bucată de zahăr
sau se mestecă un ghemotoc de hîrtie impregnate cu LSD. Efectele se produc
imediat (i.v.) sau după 45 minute (oral).
Simptomatologie. Manifestările au fost descrise de Hoffman după o doză de 250
mg. La un timp scurt s-au produs vertije, tulburări vizuale şi dorinţa nestăpânită
de râs. În continuare au survenit greutate în vorbire şi scris şi tulburări vizuale
intense. Cu toate că se deplasa cu bicicleta avea impresia că stă pe loc. Efectul
de depersonalizare s-a produs prin impresia că era mort, că nu mai era el, că
exista în afara corpului. Halucinaţiile, în special vizuale, s-au manifestat prin
viziuni neplăcute şi colorate mai ales în albastru şi verde, imaginile obiectelor
asemănîndu-se cu cele din apa agitată iar cele ale oamenilor cu măşti groteşti
asemănătoare celor date de oglinzile deformante. Efectul halucinogen s-a
menţinut peste 6 ore. La închiderea ochilor apăreau imagini fantastice,
schimbătoare şi colorate. în final s-a produs un somn profund, iar la trezire,
astenie. Intoxicaţia acută cu LSD se caracterizează prin profunde modificări
psihice (tulburări de conştiinţă şi de gîndire, depersonalizare cu impresia de
desomatizare, halucinaţii, tulburări în perceperea timpului şi spaţiului), tulburări
neurologice (vertije, hiperter-mie, midriază), cardiovasculare (hipertensiune,
uneori hipotensiune, tahicardie).
Moartea se produce prin insuficienţă respiratorie. Printre sechele se înscriu
tulburările neuropsihice care uneori pot conduce la tendinţa de sinucidere.
Modificările psihice produse de LSD determină dependenţă psihică puternică; LSD
nu produce dependenţă fizică. Afirmativ, efectele halucinogene au loc dacă se
respectă o pauză de 5 zile între două prize. Această toxicomanie este foarte gravă,
determinînd o alterare profundă a psihicului consumatorului, o decădere fizică,
prezentând totodată şi numeroase implicaţii sociale.

Tratament. Se practică sedare cu derivaţi barbiturici, tranchilizante majore

(Clorpromazin, Levomepromazin) sau minore (Diazepam).

Analiză toxicologică. Se izolează prin extracţie cu cloroform din mediu slab

alcalin. Se identifică prin C.S.S., revelarea efectuîndu-se cu PDAB în etanol şi
HCl (apar spoturi violete). Pentru identificare şi dozare se folosesc tehnici ultra
sensibile (gazcromatografie), întrucît dozele halucinogene sunt foarte mici, iar
nivelul sangvin este foarte scăzut (de ordinul picogramelor).
I.6. EXCITANŢI MEDULARI ŞI BULBARI
I.6.1. STRICNINA

N
O

Fig. I.33. Stricnina

Stricnina este principalul alcaloid prezent în seminţele de Strychnus nux
vomica, S. ignati, unde se găseşte alături de brucină (2,3-dimetoxi-- stricnina)
şi alţi alcaloizi. Se utilizează ca stimulent general sub formă de soluţii
injectabile, granule, siropuri (în doze de 1—4 mg/24 ore). Se mai utilizează ca
pesticid.
Fiind un alcaloid foarte toxic prezintă implicaţii toxicologice, mai ales prin
intoxicaţiile acute produse sub forma accidentelor, sinuciderilor şi chiar a
crimelor. Intoxicaţiile acute cu stricnina survin în special prin procurarea acestui
toxic în cadrul utilizării ca antidăunător (sub formă de pilule, capsule, paste,
biscuiţi etc), deci de la agenţii veterinari, ocolurile silvice etc.
Proprietăţi. Este o substanţă cristalină, cu gust foarte amar. Este o bază
monoacidă, insolubilă în apă, solubilă în solvenţi organici (cloroform, eter).
Farmacocinetică. Stricnina se absoarbe rapid, nivelul sangvin scăzînd repede,
localizându-se în organele interne.
Se biotransformă pe cale oxidativă şi se elimină pe cale renală, prin bilă şi alte
secreţii.
Acţiunea toxică. Stricnina acţionează în special prin excitarea reflectivităţii
medulare, prin scăderea pragului de excitabilitate şi declanşarea unor
răspunsuri exagerate, pînă la convulsii, la excitaţiile externe. Împiedică neuronii
intercalari în controlul asupra intensităţii răspunsurilor. La nivelul bulbului produce
deprimarea centrilor vitali (respiratori şi cardio-circulatori). La nivelul nervilor
periferici .scade cronaxia, în doze foarte mari avînd acţiune curarizantă.
Doza letală la adult este 0,05 g. Se admite că în farmacodependenţa barbiturică şi
alcoolism dozele letale sunt mai mari.
Simptomatologie. Primele semne clinice în intoxicaţia acută sunt rigiditatea
muşchilor gîluiui şi feţei, urmate de reactivitatea reflexă intensă, cel inai mic stimul
determinhid tremorul extremităţilor. În continuare se declanşează convulsii
tonicoclonice. Corpul este arcuit în hiperextensie (opistotonus), maxilarele intens
încleştate, faţa cianotică, respiraţia superficială, iar pulsul accelerat. La nivelul
ochilor se constată midriază şi privire fixă. Bolnavul are capacitate exagerată de
percepţie faţă de, toate senzaţiile, prezentînd teama de. moarte. Se mai
înregistrează hipertermie. Criza convulsivă, foarte dureroasă, este întreruptă de. o
perioadă de relaxare
Cel mai mic stimul (lumină puternică, zgomot) provoacă o nouă criză
convulsivă, uneori mai puternică. în timpul crizei diafragma poate prezenta o
contracţie generalizată, care împreună cu spasmul musculaturii toracice poate
determina oprirea respiraţiei. Cînd crizele se intensifică şi se succed la intervale
scurte, survine moartea prin apnee (consecutiv contracţiei muşchilor respiratori
şi paraliziei centrilor respiratori). În funcţie de intensitatea crizelor convulsive,
moartea survine între a doua şi a zecea criză. Cînd crizele, sunt mai puţin
intense iar bolnavul rezistă 10—12 ore, vindecarea este sigură.

Tratament. Bolnavul se instalează într-o cameră întunecoasă, ferită de

zgomote. Se scot protezele dentare, iar între arcadele dentare se introduce un
obiect netraumatizant. Măsura de tratament de maximă urgenţă este sedarea
puternică cu cloralhidrat, eter, derivaţi barbiturici cu acţiune rapidă (pentothal).
Pentru prevenirea insuficienţei respiratorii bolnavul se intubează şi se aplică
oxigenoterapie. În continuare se recurge la epurare gastrică. Sunt
contraindicate opiaceele. Hipertermia se tratează prin răcire activă (împachetări
reci)
Analiza toxicologică se face pe corpuri delicte şi medii biologice. Izolarea se
efectuează prin extracţie cu solvenţi organici (cloroform, eter etilic, benzen) din
mediu alcalin (pH = 10). Este extrasă parţial şi cu eter de petrol. Se mai poate
izola şi prin metoda Florence. Se identifică pe reziduu cu H2S04 şi K2Cr207,
cînd se obţin striaţiuni violacee fugace. Dicromatul de potasiu poate fi înlocuit cu
alţi oxidanţi : Pb02, Mn02, Ce02, Ce(S04)2, NH4N03. Aceste reacţii pot fi
interferate de alţi alcaloizi şi de fenotiazine, imipramine, picrotoxină. Se mai
identifică prin reacţia hidrostricninei, după reducere cu hidrogen născând, când
stricnina la tratare cu reactivi oxidanţi (NaN02, NaN03 , H2S04) formează un
compus colorat roşu-violaceu. Pentru brucina reacţia cea mai specifică este cu
HN03, cînd se obţine o coloraţie roşiatică (iniţial brucina se dezetilează la
difenolul respectiv, care în continuare se oxidează la chinonă şi se nitrează,
fonnîndu-se compusul ortonitrochinonic). Se separă prin C.S.S., revelîndu-se cu
R. Dragendorf, iodoplatinat de potasiu, R. Mandelih, iar brucina cu HN03, H2S04
diluat + NaN02. Cu H3P04 + KCl03 ambii alcaloizi dau spoturi roşii. Se dozează
spectrofotometric în U.V. sau gazcromatografic. Experimentul fiziologic (pe
broască) este specific. După administrarea stricninei membrele posterioare sunt
în extensie puternică, iar cele anterioare se strîng pe torace : la stimuli
zgomotoşi se produc convulsii. Interpretarea rezultatelor analizei toxicologice nu
prezintă dificultăţi, întrucât reacţiile amintite anterior sunt pozitive numai la doze
toxice.
 I.6.2 PICROTOXINA

HO
O
O

O
O
O

OH

Fig. I.34. Picrotoxina

Picrotoxina se găseşte în fructele arbustului Anamirta coculus, originar din
India şi Indonezia. Efectele puternic toxice ale acestui fruct au fost cunoscute
din timpuri îndepărtate. Implicaţiile toxicologice rezidă în intoxicaţiile acute
produse prin confuzie, utilizarea în braconaj, sau pentru corectarea falsificată a
gustului berei, citîndu-se chiar şi intoxicaţii criminale. Picrotoxina este un
amestec echimolecular de picrotină, inactivă, şi picrotoxinină, activă, compuşi
cu structură lactonica.
Picrotoxina este o substanţă cristalină, cu gust amar. cu reacţie neutră, solubilă
în soluţii apoase alcaline şi în solvenţi organici. Are proprietăţi reducătoare.
Farmacocinetică.Se absoarbe rapid, nivelul sangvin scade repede şi nu se
biotransformă. Se elimină pe cale renală.
Acţiunea toxică. Efectele toxice sunt consecutive acţiunii puternice exercitante
asupra SNC (în special mezencefalul şi bulbul).
Doza letală la adult, este de 0,15 g.
Simptomatologia intoxicaţiei se manifestă prin tulburări digestive (consecutiv
excitării formaţiilor colinergice şi stimulării centrului vomei), convulsii clonice,
care se succedă la intervale de cîteva minute, tulburări respiratori (consecutiv
contracţiei musculaturii respiratorii), hipertermie şi tulburări cardiace (tahicardie).

Tratamentul se realizează prin administrare de anticonvulsivante.

Analiză toxicologică. Se izolează cu solvenţi organici din mediu acid sau

alcalin. Se identifică cu R. Fehling, azotat de argint amoniacal, AuCl3 (pe baza
proprietăţii reducătoare). Experimentul fiziologic pe broască este caracteristic
(poziţia picrotoxinică): toracele este umflat, membrele puternic întinse, cele
posterioare făcînd un unghi de 90° cu axul corpului
 I.7. ANTICONVULSIVANTE

Antiepilepticele sau anticonvulsivantele:

experimental, suprimă sau diminua intensitatea convulsiilor produse prin
electroşoc sau prin excitante SNC (pentetrazol, stricnina);
clinic, suprimă sau diminua convulsiile din diferite stări patologice (traumatisme,
tumori, edem cerebral, tetanos, etc.) şi reduc numărul şi intensitatea atacurilor
convulsive din boala epileptică.
Medicamentele anticonvulsivante prezintă implicaţii toxicologice prin intoxicaţiile
acute (cu o incidenţă redusă) accidentale sau sinucideri, precum şi prin efectele
adverse, unele avînd efecte teratogene. Anticonvulsivantele au structuri chimice
diferite. Cele mai utilizate sunt : Fenobarbilal, Fenacemid, fenilacetiluree;
Fenitoin, difenilhidantoina; Trepal, 3, 5, 5-trimetil-oxazolidin-2,4-dionă; Primidon,
5-etil, 5-fenil-4,6-di-cetohexahidropirimidină; Tegretol, 5-carbamoil-5-H-
dibenzoazepină; diazepam, carbamazepina
Se întîlnesc condiţionate mai ales sub formă de comprimate.
 H
O N
H
N O

NH

NH

O O

Fenitoin Primidona

N
O
N
O
O
H 2N
Trepal Tegretol
Farmacocinetică. Anticonvulsivantele se absorb bine la nivelul tubului
digestiv cu excepţia hidantoinelor care se absorb lent. În cazul
difenilhidantoinei raportul concentraţie. tisulară/concentraţie sangvină este
mult supraunitar. Biotransformarea are loc pe mai multe căi, în funcţie de
structura chimică a anticonvulsivantului: prin hidroliză (uneori cu clivajul
ciclului), oxidare, N-demetilare, conjugare.Fenilacetilureea prin hidroliză
formează acidul fenilacetiluric care se conjugă cu glicina.
Difenilhidantoina se biotransformă pe cale hidrolitică, cu ruperea ciclului după
cum este prezentat în figura următoare:

C 6 H5

C COOH
H
N O C 6H 5 C 6 H5
NH
C COOH
NH C O
C 6H 5
NH2
O NH2

Acid Hidantoic Acid a-amino-

Dif enilhidantoina dif enilacetic

Biotransf ormarea dif enil hidantoinei

Biotransformarea difenilhidantoinei se mai realizează şi prin parahidroxilarea
ciclurilor aromatice, urmată de conjugare. Primidona se boitransformă prin
oxidare la fenobarbital, urmată de căile de biotransformare ale
acestuia.Trepalul se biotransformă prin N-demetilare (rezultând un metabolit
care se cumulează) şi prin clivajul hidrolitic al ciclului. Fenitoina este
biotransformată de către sistemul oxidazic microzomal hepatic (SOMH)
dependent de citocromul P450 şi anume pe calea hidroxilării. Această cale
enzimatică are capacitate limitată de metabolizare şi poate fi saturată relativ
uşor. în consecinţă, la doze terapeutice mici şi medii, fenitoina nu saturează
sistemul enzimatic şi viteza de biotransformare urmează o cinetică de ordinul
1, dependentă gradat liniar, de concentraţie. La doze terapeutice mari de
fenitoina, ce depăşesc capacitatea de epurare a sistemului, viteza de
biotransformare urmează o cinetică de tip Michaelis - Menten. În acest tip de
cinetică combinată, în prima etapă, de saturaţie, viteza de biotransformare
urmează o cinetică de ordinul zero, non liniară, independentă de concentraţie
şi se menţine constant egală cu viteza maximă a sistemului. în această etapă,
creşteri mici ale dozelor antrenează creşteri mari ale concentraţiilor
plasmatice, făcând greu maniabilă posologia (fig. I.37).
Fig. 1.37. Cinetica de tip Michaelis-Menten (combinată: liniară, doză
dependentă şi neliniară, de saturaţie), a antiepilepticului fenitoina (după
Mycek.1. Mary şi colab., Lippincott's; modificat)
Această particularitate farmacocinetică a fenitoinei face ca timpul de
înjumătăţire să aibă o mare dispersie (T 1/2 cea. 6-24 ore, funcţie de doză).
Starea de echilibru (steady state) se atinge la 1 - 6 zile de tratament.
Corelaţia între concentraţiile plasmatice şi eficacitate, respectiv toxicitate, este
bună. De aceea este recomandată optimizarea posologiei, prin feed-back, pe
baza nivelurilor plasmatice ale fenitoinei, determinate la pacient.
Interacţiunile la asocierea cu alte antiepileptice, datorate fenomenelor de
inducţie şi inhibiţie enzimatică, sunt prezentate în tabelul I.8.

Efecte toxice:
tulburări nervoase (nervozitate, confuzie, halucinaţii; ataxie; dizartrie);
tulburări de vedere, cataractă, nistagmus, diplopie;
anemie megaloblastică, prin lipsă de acid folic (datorită interferenţei cu
metabolismul vitaminei B12); se continuă fenitoina, sub tratament cu acid folic;
hiperplazia gingiilor;
distensie abdominală, până la ileus paralitic letal ;
gastralgii, hematemeză;
icter;
hiperglicemie şi glicozurie, prin inhibiţia secreţiei de insulina;
sindrom lupoid;
efecte toxice cutanate (dermatită exfoliativă; raş morbiliform);
hirsutism;
Efecte teratogene manifestate prin sindromul hidantoinic fetal (fisuri palatine,
anomalii cardiace, creştere retardată, deficit mental).
In sarcină se administrează, dacă este strict necesară pentru controlul
episoadelor convulsive, dar în dozele minime posibile.

Administarte i.v., doze mari, rapid, pot declanşa:

hTA, deprimare respiratorie;
fibrilaţie ventriculară (în caz de tahicardie ventriculară);
oprirea inimii.

Acţiunea toxică. În intoxicaţia acută acţiunea toxică se manifestă prin

deprimarea SNC. Unele anticonvulsivante (Fenacemid, hidantoine) produc
puternice efecte iritative la nivelul tubului digestiv. Efectele adverse se produc
prin acţiune iritantă la nivelul tubului digestiv, uşoara hepatotoxicitate, neuro-
toxicitate, nefrotoxicitate (prin iritarea membranei glomerulare — Trepal,
Fenacemid, mai slab hidantoine — şi celulelor tubulare) gravă în cazul oxa-
zolidindionelor, hematotoxicitate (mai ales prin mecanism mielotoxic) şi em-
briotoxicitate.
Doza letală la adult este apreciată la 5 g pentru Fenacemid, Fenitoin, Primidon.
Simptomatologie. Intoxicaţia acută se caracterizează prin tulburări digestive
(fenacemid, hidantoine ; în cazul hidant oinelor se pot produce hemoragii
digestive), tulburări neuropsihice (astenie, confuzii, halucinaţii, comă), tulburări
cardiovasculare şi respiratorii.
Efectele adverse se traduc prin manifestări digestive (greţuri, vărsături, dureri
epigastrice, scăderea apetitului: Primidona determină întîrzierea tranzitului prin
mecanism M-colinolitic, iar hidantoinele hemoragii digestive (şi gingivite) ;
tulburări hepatice (pozitivarea probelor funcţionale hepatice la Fenacemid şi icter
cu incidenţă redusă la hidantoine) ; tulburări neuropsihice somnolenţă sau
insomnie, cefalee, ameţeli, apatie, tremurături, modificări de personalitate la
Fenacemid, tulburări de vedere, înceţoşarea vederii şi diplopie la hidantoine,
perceperea alterată a formei şi culorii obiectelor la Trepal) ; tulburări renale
(albuminurie, glicozurie la Fenacemid, oligurie la Primidona, sindrom nefrotic cu
edeme, albuminurie, cilindrurie, leziuni degenerative ale membranelor bazale
glomerulare la oxazolidindione : se impune examinarea periodică a sumarului de
urină); tulburări hematologice (leuco-penie, rar agranulocitoză, anemie, rar
trombocitopenie cu tendinţa spre hemoragii la Fenacemid, oxazolidindione,
Tegretol) ; manifestări cutanate prin mecanism alergic. Hidantoinele determină
hirsutism şi tumefierea feţei (prin mecanism endocrin cortico-suprarenal).
Asocierea Fenitoinei cu Cloramfenicol sau Antabuz, prin creşterea T 1 /2 a
hidantoinei, poate conduce la manifestări de intoxicaţie acută. Asocierea
hidantoinelor cu H1N determină tulburări neurologice şi hepatice.
Administrarea Fenitoinei la copii produce o multitudine de efecte caracteristice
intoxicaţiei acute. Este necesar mai ales la sugari să se instituie un tratament
judicios pentru evitarea acestor efecte produse la doze terapeutice.
Embriotoxicitatea este dovedita în cazul Fenitoinei şi Primidonei. Se citează
cazuri de buză de iepure, gură de lup, aberaţii cromozomialc în tratamente cu
Primidonă şi un caz de organe genitale ambigene după asocierea ei cu alte
anticonvulsivante. în cazul Fenitoinei, experimental, pe şoareci, s-au produs
buză de iepure, lipsa vălului palatin, scurtarea oaselor, anomalii scheletice,
hidrocefalie.
Principii de tratament al epilepsiei:
individualizarea antiepilepticului şi dozelor; dozele de întreţinere variază larg,
interindividual;
la nevoie, se asociază 2-3 antiepileptice;
dozele mici incipiente sunt crescute gradat;
intervalul dintre doze este în funcţie de T1/2;
optimizarea posologiei, prin monitorizarea concentraţiei plasmatice (Cp) a
antiepilepticului, posibilă datorită corelaţiei bune între Cp şi efectul terapeutic
(95 % din bolnavii echilibraţi clinic au Cp apropiate, chiar dacă dozele
administrate sunt diferite);
monitorizarea efectelor adverse, pe parcursul tratamentului;
întreruperea tratamentului, numai prin reducerea treptată a dozelor;
întreruperea bruscă, declanşază crize convulsive grave;
calea de administrare în status epilepticus este i.v., dar lent (doze mari,
administrate rapid, pot provoca deces); în stare gravă, refractară la
antiepileptice, se recurge la anestezie generală.

Interacţiuni
Asocierea medicamentelor antiepileptice cu alte medicamente sau între ele
poate genera interacţiuni cu mecanism atât farmacodinamic cât şi
farmacocinetic.
Tabelul 1.8. Interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic în grupa
antiepilepticelor (după Stroescu V, 2001; modificat)

Antiepilepticul Antiepilepticul care suferă Modificarea Influenţarea Consecinţele

modificator al modificări ale cineticii farmacocinetică concentraţiei terapeutice
cineticii plasmatice şi toxice
Acid valproic Carbamazepină Fcnitoină scade metabolizarea creşte creşte eficacitatea,
Fenobarbital Lamotrigină (competiţie* şi inhibiţie toxicitatea
enzimatică)
Carbamazepină Fenitoină scade metabolizarea creşte creşte toxicitatea
(competiţie* şi inhibiţie
enzimatică)
Acid valproic creşte metabolizarea scade scade eficacitatea
Clonazepam (inducţie enzimatică)
Etosuximidă
Lamotrigină
Fenitoină Acid valproic creşte metabolizarea scade scade eficacitatea
Carbamazepină (inducţie enzimatică)
Clonazepam
Etosuximidă
Lamotrigină
Primidonă creşte metabolizarea creşte (metaboliți creşte eficacitatea,
(inducţie enzimatică) activi) toxicitatea

Fenobarbital scade metabolizarea creşte creşte eficacitatea,

(competiţie*) toxicitatea

Fenobarbital Fenitoină creşte metabolizarea scade scade eficacitatea,

Primidonă (inducţie enzimatică) toxicitatea
scade metabolizarea creşte creşte eficacitatea,
(competiţie*) toxicitatea
Interacţiunile farmacocinetice, semnificative clinic, se datorează frecvent
capacităţii de inductor sau inhibitor enzimatic a unor antiepileptice (fenobarbital,
fenitoină, primidonă, carbamazepină, acid valproic, etilfenacemidă).
La asocierea antiepilepticelor între ele, acelaşi antiepileptic poate provoca inducţie
sau inhibiţie încrucişată, în funcţie de antiepilepticul cu care este asociat (tabelul
1.8.).
La asocierea cu alte medicamente, unele dintre antiepileptice (fenobarbital,
fenitoină, primidonă, carbamazepină) se comportă ca inductori enzimatici,
antrenând, prin inducţie enzimatică încrucişată, creşterea biotransformării şi
implicit scăderea concentraţiei plasmatice şi eficacităţii medicamentelor asociate
(de ex. anticoagulante cumarinice, digitoxină, lidocaină, gluco-corticoizi, asociaţii
contraceptive estroprogestative).
Atenţie trebuie acordată de asemenea la asocierea antiepilepticelor cu alte
medicamente care au comportament de inhibitori enzimatici (de ex. cloramfenicol,
eritromicină, izoniazidă, cimetidină, paracetamol) şi care pot diminua
biotransformarea antiepilepticului, cu creşterea concentraţiei plasmatice şi
toxicităţii acestuia. In cazul fenitoinei, prudenţa trebuie să fie maximă, ţinând cont
de potenţialul farmacotoxicologic ridicat al acesteea.
Medicamente ce inhibă biotransformarea fenitoinei, având efecte de supradozare
sunt: anticoagulante cumarinice, cloramfenicol, disulfiram, izoniazidă.
Medicamente ce inhibă biotransformarea carbamazepinei, cu efecte de
supradozare sunt: cimetidină, diltiazem, eritromicină, izoniazidă, propoxifen.
Medicamente ce suportă efectele inducţiei enzimatice încrucişate provocată de
antiepileptice sunt: carbamazepină, fenotoina, fenobarbital, primidonă,
anticoagulante cumarinice, lidocaină, digitoxină, glucocorticoizi, tiroxina, tocoferol,
contraceptive orale estroprogestative.

Tratament. În intoxicaţia acută se practică epurare gastrică şi renală (diureză

osmotică neutră) şi tratament, simptomatic.
La apariţia efectelor adverse grave se întrerupe tratamentul cu anticonvulsivante.

Analiză toxicologică. Se realizează pe medii biologice şi corpuri delicte.

Anticonvulsivantele se izolează prin extracţie cu solvenţi organici din mediu acid
sau neutru. Tegretolul este extractibil din mediu alcalin. Se separă şi se identifică
prin C.S.S. Difenilhidantoinele şi Primidona dau reacţia Parri. Dozarea se
realizează spectrofotometric în U.V. sau gazeromatografic. Difenilhidantoina se
dozează spectrofotometric în U.V., după prealabilă oxidare cu KMn04 în mediu
alcalin